Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R, ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringglie dem und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4- Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichttaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenykeste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexyireste.
Nieder Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallyireste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclo'pentyl- äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent3-enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1-enyl-äthyl-, Cyclohept 1-enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenylgruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenykeste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkyfreste substituiert sein können.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxy-reste.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Monooder Dialkylaminoalkylreste, wie z.
B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenarnino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen (1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3 -Chloräthyl- oder 3 -Hydroxyäthyl-3 -aza-pentylen-( 1,5).
Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Pip eridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' -Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N' -Methyl-piperazinogrupp e oder die N' --Hydroxyäthyl) - piperazinogruppe, oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflarnmatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C Bindung, B, eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A1 eine C-C-Bindung und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe,
eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegehenenfalis C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', A,, B, und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vor zugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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worin R4, R5, A1 und Bj die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Aminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem die ss -Hydroxy-ss -[p-( 1-cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure der Formel
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und ganz besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crb- tonsäure der Formel
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die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer- Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflarnmatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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worin R, Ph, R,, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben oder in Salzen davon Y' durch Einwirkung von Hitze abspaltet.
Die Abspaltung- einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
In- erhaltenen Verbmdungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln bder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B.- ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, z. B. einer der oben genannten, oder starken Säuren, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden.Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B ein Wasserstoffatom bedeutet, einen Substituenten B einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metalfsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH, umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxygruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a"B-Doppelbindung eingeführt werden. Diese Abspaltung kann insbesondere in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoff säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann diese acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze, übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Ellzier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure in 50 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 150 ml Äther und extrahiert mit 1n Natronlauge. Die alkalische wässrige Lösung wird noch mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
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als weisse Kristalle vom F. 198-200 .
Diese Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man die p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure so lange auf 1600 erhitzt, bis die CO2-Entwicklung beendet ist.
Die in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 60 g p-Cyclohexyl-benzoesäure in
600 ml Chloroform wird mit 45 ml Thionylchlorid versetzt und während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1000 ml Benzol und leitet durch diese Benzllösung bis zur Sättigung Ammo niak. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in
1000 ml Wasser aufgeschlämmt und wieder abfiltriert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100" und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das p-Cyclohexyl-b enzoesäureamid als weisse Kristalle vom F. 213-2150.
195 g dieses Säureamides werden mit 1,2 1 Phosphoroxychlorid während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Man destilliert die Hauptmenge Phosphoroxychlorid ab, dampft im Vakuum ein und giesst den öligen Rückstand auf
500 g Eis. Man extrahiert darauf mit Methylenchlorid, wäscht mit Eiswasser und verdünnter Sodalösung, trocknet über Na triumsulfat, dampft ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das p-Cyclohexyl-benzonitril wird als schwach gelbes Öl vom Kp 110-115" (0,1 mm Hg) erhalten.
In eine Suspension von 120 g wasserfreiem Zinnchlorid in 800-ml absolutem Äther leitet man während 5 Stunden trokkenes HCl-Gas ein, bis sich zwei Schichten gebildet haben.
Man versetzt nun mit 80 g p-Cyclohexyl-benzonitril und leitet wieder während 3 Stunden trockenes HCl-Gas ein. Man rührt noch während 4 Stunden nach und lässt dann während
16 Stunden stehen. Nachdem man am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft hat, versetzt man den Rückstand mit 1000 ml Wasser, kocht während 2 Stunden am Rückfluss und extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den p-Cyclohexyl-benzaldehyd als schwach gelbes Öl vom Kp 10Q-110 (0,08 mm Hg) erhält.
In einem Rührkolben mit Rückflusskbhler und Wasserabscheider werden 10 g p-Cyclohexyl-benzaldehyd, 0,4 g p-Cyclohexyl-benzoesäure, 0,52 g Piperidin, 9,6 g Malonsäurediäthylester und 30 ml Benzol während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das sich bildende Wasser abgetrennt wird. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 60 ml Benzol und extrahiert hintereinander mit 60 ml H2O, 60 ml 1n Salzsäure und 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Benzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den p-Cyclohexyl-benzylidenmalonsäurediäthylester, der in 100 ml Äthanol gelöst, mit 25 ml 5n Natronlauge versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird.
Man dampft dann im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der Ätherrückstand liefert nach Umkristallisation aus Benzol die p-Cyclohexyl-benzylidenmalonsäure als weisse Kristalle vom F. 150 bis 154" (Zersetzung).
Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,5 g 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd, 3 ml Pyridin und 6 g Malonsäure wird während zwei Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Eiswasser, stellt mit 5n Salzsäure sauer und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Es fallen farblose Kristalle von ss-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
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vom F. 198-202 aus.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 300 g Natriumhydroxyd in 1200 ml Wasser wird auf 0 abgekühlt und innerhalb 45 Minuten mit 360 g Brom versetzt. Man erwärmt anschliessend auf 30 bis 40 und gibt tropfenweise innerhalb 75 Minuten eine Lösung von 100 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon in 800 ml Dioxan hinzu. Man lässt während 16 Stunden stehen, versetzt mit 200 g Natriumbisulfit und dampft auf ein Drittel des Volumens ein. Man versetzt nun mit 1000 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Diese werden in Chloroform gelöst; man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der feste Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther die 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoesäure vom F. 173-175".
Eine Lösung von 86,5 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoe- säure in 600 ml Chloroform wird mit 120 ml Thionylchlorid versetzt und während vier Stunden am Rückfluss gekocht.
Man dampft dann im Vakuum ein, löst das ölige Säurechlorid in 600 ml Benzol und leitet während 90 Minuten Ammoniak ein, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 60 %dem Äthanol, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 90-100 erhält man das 3-Chlor-4-cyclohexylbenzamid vom F. 180-181"
Eine Lösung von 70 g dieses Säureamides in 500 ml Phosphoroxychlorid wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann am Rotationsverdampfer im Vakuum ein, versetzt vorsichtig mit Eis und Wasser, stellt mit gesättigter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die mit Wasser gewaschene Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzonitril anfällt.
In eine Suspension von 90 g wasserfreiem Zinnchlorid in 600 ml Äther wird unter Rühren während 3 Stunden trokkenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei sich zwei Flüssigkeitsschichten bilden. Man gibt nun 60 g 3-Chlor4-cyclohexyl-benzonitril hinzu und leitet nochmals während drei Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Nachdem man während 16 Stunden stehen gelassen hat, dampft man zur Trockene ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und kocht während einer Stunde am Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält den 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd vom Kp. 100" (0,15mm Hg).
Beispiel 3
Eine Mischung von 20 g p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd, 12,3 g Malonsäure und 5 g Pyridin wird während einer Stunde auf 100" erhitzt. Nach ungefähr einer halben Stunde erstarrt der Kolbeninhalt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 200 ml 2n Salzsäure und extrahiert mit äther. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man die p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 208-2150 (Zers).
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 7 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenylbromid in 100 ml absolutem Äther wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5 mit 50 ml einer Lösung von 4,3 g n-Butyllithium in absolutem Äther versetzt. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verrührt während 30 Minuten bei 30 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 4 g N-Methyl-N-formylanilin in 50 ml absolutem Äther, wobei die innere Temperatur auf 30 steigt. Nachdem man 30 Minuten bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, giesst man die Reaktionslösung in 100 ml eiskalter 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther.
Die Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert den p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd vom Kp. 110-120 (0,2 mm Hg).
Beispiel 4
Analog wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, können auch folgende Säuren erhalten werden: ss -Hydroxy-ss -[p-(1-cyctohexenyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 118-120", ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 167-171", a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl] -butter säure, ss-Hydroxy-ss-[m-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure, ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 128-131 , ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure, fi -Hydroxy-ss -[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 128-130", Natriumsalz,
Zers. 236-2380, ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 136-138", ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cyclopentenyl) -phenylj-buttersäure,
F. 120-122", Natriumsalz, Zers. 232-234", ss-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 180-1820, ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy- 1-cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure, F. 93-94", ss-Hydroxy-ss-[p-(6-m ethyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säure,
F. 107-109 , ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säure, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -buttersäure,
F. 113-115 , a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure.
Durch Kristallisation aus Petroläther lassen sich die beiden Diastereomeren trennen, deren Schmelzpunkte 186 bis 187 und 120-122" sind.
ss-Hydroxy-ss- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure,
F. 106-108 , ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure, F. 150-153 und ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure,
F. 133-135".
Beispiel 5
Durch Veresterung nach Standardmethoden oder durch Decarboxylieren entsprechender Malonsäurehalbester lassen sich aus den in den Beispielen 1-4 beschriebenen Säuren z. B. folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[m-( 1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthyl- ester, Kp. 1800/0,1 mm Hg, ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cycloheptenyl)-phenyl] -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclopentenyl) -phenyl]-buttersäureäthyl ester,
Kp. 150-170 /0,02 mm Hg, ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-,8-[p-(2-methyl 1-cyclohexenyl) -phenyl] butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl)-phenyl] -buttersäure äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure äthylester, ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure äthylester, ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, ss-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-crotonsäure-äthylester,
F. 92-94.
Beispiel 6
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette ss-[p-( 1-Cyclohexenyl) -phenyl] -crotonsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die Masse wird durch ein Sieb von elwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
The invention relates to a process for the preparation of new β-phenyl fatty acid compounds of the formula
EMI1.1
where X is a free, esterified or amidated carboxyl group, A is a free hydroxyl group, or together with B is a second CC bond, B is a hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, a hydrogen atom or together with A is a second CC bond , R is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, Ph is a phenylene radical substituted by alkyl radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, amino groups and / or nitro groups, and R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsubstituted or substituted one or more times. They are, for example, those with 4-8, especially 5-7 ring members and especially cycloalkenyl radicals, especially 1-cycloalkenyl radicals. Examples of such radicals are optionally mono- or polysubstituted cyclobutyl or cyclooctyl or, in particular, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, or especially cyclobutenyl or cyclooctenyl, or in particular cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals, such as 3- or 4-cyclohexenyl radicals and preferably 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals.
Examples of substituents are hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms, in particular those mentioned below, especially lower alkyl radicals, or alkoxy, alkenyloxy, acyloxy, hydroxy, oxo, primary, secondary or tertiary amino groups, with as substituents those mentioned below for the carbamyl groups are suitable.
The phenylene radicals Ph are preferably meta- or, in particular, para-phenylene radicals which can be unsubstituted or carry one, two or more of the substituents mentioned. Alkyl radicals are, in particular, lower alkyl radicals.
Hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms are those radicals whose first member connected to the carbon atom is not a member of an aromatic system.
Hydrocarbon radicals whose free valences originate from non-aromatic carbon atoms are, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as z. B. phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexylene radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyir radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals.
Cycloalkyl-alkyl radicals or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned and, above all, those with the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as 1- or 2-cyclo'pentyl-ethyl-, 1-, 2 - Or 3-cyclohexyl-propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with those mentioned above, and especially those with the above-mentioned cycloalkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent3-enyl-ethyl-, 1- or 2- -Cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept 1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1- or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals which are present in the phenyl nucleus z. B. can be substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenyletheny radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Alkenyloxy radicals are primarily lower alkenyloxy radicals, for example allyloxy or methallyloxy radicals.
Acyloxy radicals are above all lower alkanoyloxy radicals, for example butyryloxy, propionyloxy or, above all, acetoxy radicals.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ethanol, propanols, butanols, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, z. B. substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals.
In the amidated carboxyl groups (carbamyl groups) the amide nitrogen atom is unsubstituted, monosubstituted by a hydroxyl or amino group or by aliphatic hydrocarbon radicals, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and / or by functional groups such as oxy, Amino, mercapto groups, or halogen atoms can be substituted, mono- or disubstituted. Examples of amide substituents are alkyl, alkenyl or alkylene radicals which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted by functional groups such as oxy, amino, mercapto groups or halogen atoms.
Particularly suitable amide substituents are: lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bonded in any position, lower alkenyl radicals, such as. B. allyl or methallyl, lower alkylene radicals, such as. B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.6) or heptylene (2.6), or corresponding radicals interrupted by said heteroatoms, such as. B. lower alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or mono or dialkylaminoalkyl, such as.
B. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methylmercaptoethyl, or dimethyl, methylethyl or diethylamino-alkyl groups, alkyleneamino-alkyl groups or oxa-, aza- or thia-alkyleneamino-alkyl groups, with alkylene radicals or oxa , Aza or thiaalkylene radicals, for example those mentioned below, or oxa, aza or thiaalkylene radicals, such as 3-oxa, 3-aza or 3-thiapentylene- (1,5), 3-methyl, 3-ethyl-3-aza-hexylene- (1,6), 3-azahexylene (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene- (2,6), or radicals of this type substituted by functional groups, like 3 -chloroethyl- or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1,5).
The amino group of the amidated carboxyl group (carbamyl group) is in particular a free, mono- or di-lower alkylated amino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) piperazino group, e.g. B. the N'-methyl-piperazino group or the N '-hydroxyethyl) piperazino group, or an amino group substituted by a hydroxy or amino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, antinociceptive and anti-inflammatory effect. For example, they show a clear effect in the writhing test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg to the mouse, and a clear anti-inflammatory effect in the kaolin edema test when administered orally at a dose of 10-100 mg / kg. The compounds can therefore be used as antiphlogistics and mild analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
wherein R1 has the meaning given above and is in particular a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R3 is an optionally, z. B. as stated for R, substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 7 ring members, Ph 'a substituted or unsubstituted m- or especially p-phenylene radical by trifluoromethyl groups, halogen atoms and / or lower alkyl groups, A1 a hydroxy group or together with B1 a CC Bond, B, a lower alkyl group or especially a hydrogen atom or together with A1 a CC bond and Rx a hydroxyl group, a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, or a free amino group,
represents a mono- or di-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl-amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-lower alkyl-piperazino or N '-hydroxy-lower alkyl piperazino group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic action are the compounds of general formula III
EMI2.2
where Ph ', A ,, B, and Rx have the meanings given above, R4 is a substituted by lower alkoxy groups and / or in particular lower alkyl groups or preferably unsubstituted 1-cycloalkenyl radical with 5, 6 or 7 ring members and R5 is a hydrogen atom or especially a lower one Represents alkyl radical.
The compounds of the general formula IV are of particular importance
EMI2.3
where R4, R5, A1 and Bj have the meanings given above and Rz stands for a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms, a free amino group or, above all, a hydroxyl group, especially the ss -hydroxy-ss - [p- ( 1-cyclohexenyl) phenyl] butyric acid of the formula
EMI2.4
and very particularly the ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crbtonic acid of the formula
EMI2.5
which, for example, in the kaolin edema test on the rat paw when administered orally in a dose of 30 mg / kg shows a pronounced anti-inflammatory effect.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that compounds of the formula
EMI2.6
in which R, Ph, R ,, A, B and X have the meanings given or, in salts thereof, splits off Y 'by the action of heat.
The cleavage of a free carboxyl group can be carried out in the usual way by decarboxylation, for. B. by gentle warming or heating.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated radical, such as. B.- is an optionally substituted cycloalkenyl radical, convert this into a corresponding saturated radical. This can be done in particular by reducing the olefinic double bond. The reduction is carried out in a customary manner, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum or palladium catalysts, or with nascent hydrogen.
In addition, radicals X in the compounds obtained can be converted into one another, for example.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, i.e. H. Carbamyl groups can in the usual way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases, e.g. B. one of the above, or strong acids, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, can be converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free carboxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. B. the sodium salt with a reactive esterified alcohol, e.g. B. a halide, such as a chloride.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups in the customary manner by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases.
A substituent B can also be introduced into compounds obtained in which B is a hydrogen atom. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or diisopropylamine, phenyl or butyllithium, and then this, preferably without isolation with a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. B. an alcohol of the formula BOH, implement. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which B stands for a hydrogen atom and A for a free hydroxyl group, an a "B double bond can be introduced by splitting off water, acid or alcohol. This splitting off can take place in particular in the presence of strong acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, or hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid.
In compounds obtained in which A stands for a free hydroxyl group, this can be acylated. The acylation is carried out in the usual way, e.g. B. by using carboxylic acids or, more advantageously, reactive functional derivatives thereof, such as halides, especially chlorides, or anhydrides.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained; H. those in which X is a free carboxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts, are converted.
Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemic mixtures or cis / trans isomer mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates or isomers in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g.
B. as Ellzier or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 5 g of p-cyclohexyl-benzylidene-malonic acid in 50 ml of diphenyl ether is refluxed for 20 minutes. It is then cooled, diluted with 150 ml of ether and extracted with 1N sodium hydroxide solution. The alkaline aqueous solution is washed with ether, acidified with 2N hydrochloric acid, the precipitated solid substance is filtered off, washed with water and dried at 60 in a vacuum. Ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -acrylic acid of the formula is obtained by recrystallization from ether-petroleum ether
EMI4.1
as white crystals from F. 198-200.
This compound can also be obtained if the p-cyclohexylbenzylidene-malonic acid is heated to 1600 until the evolution of CO2 has ended.
The p-cyclohexyl-benzylidene-malonic acid used as starting material in this example can be prepared as follows:
A solution of 60 g of p-cyclohexylbenzoic acid in
600 ml of chloroform are mixed with 45 ml of thionyl chloride and refluxed for 4 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 1000 ml of benzene and ammonia is passed through this benzene solution until it is saturated. The deposited precipitate is filtered off, in
Slurried 1000 ml of water and filtered off again. After drying in vacuo at 100 "and recrystallization from ethanol, the p-cyclohexylbenzoic acid amide is obtained as white crystals of F. 213-2150.
195 g of this acid amide are refluxed with 1.2 l of phosphorus oxychloride for 12 hours.
Most of the phosphorus oxychloride is distilled off, evaporated in vacuo and the oily residue is poured on
500 g ice. It is then extracted with methylene chloride, washed with ice water and dilute soda solution, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. The p-cyclohexyl-benzonitrile is obtained as a pale yellow oil with a boiling point of 110-115 "(0.1 mm Hg).
Dry HCl gas is passed into a suspension of 120 g of anhydrous tin chloride in 800 ml of absolute ether for 5 hours until two layers have formed.
80 g of p-cyclohexylbenzonitrile are then added and dry HCl gas is passed in again for 3 hours. The mixture is stirred for a further 4 hours and then left during
16 hours standing. After it has been evaporated on a rotary evaporator in vacuo, the residue is mixed with 1000 ml of water, refluxed for 2 hours and, after cooling, extracted with chloroform. The chloroform layer is dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum, p-cyclohexylbenzaldehyde being obtained as a pale yellow oil with a boiling point of 10Q-110 (0.08 mm Hg).
In a stirred flask with reflux condenser and water separator, 10 g of p-cyclohexylbenzaldehyde, 0.4 g of p-cyclohexylbenzoic acid, 0.52 g of piperidine, 9.6 g of diethyl malonate and 30 ml of benzene are refluxed for 4 hours, the water that forms is separated off. It is then cooled, diluted with 60 ml of benzene and extracted successively with 60 ml of H2O, 60 ml of 1N hydrochloric acid and 60 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. The benzene layer is dried over sodium sulphate, evaporated in vacuo and the oily residue is distilled in a high vacuum. The p-cyclohexylbenzylidenemalonic acid diethyl ester is thus obtained, which is dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 25 ml of 5N sodium hydroxide solution and left to stand for 16 hours at room temperature.
It is then evaporated in vacuo, diluted with 50 ml of water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. After recrystallization from benzene, the ether residue yields p-cyclohexylbenzylidenemalonic acid as white crystals with a melting point of 150 to 154 "(decomposition).
Example 2
A mixture of 7.5 g of 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde, 3 ml of pyridine and 6 g of malonic acid is heated to 1200 for two hours. After cooling, ice water is added, the mixture is acidified with 5N hydrochloric acid and the precipitated solid substance is filtered off. This is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a third of the volume. Colorless crystals of ss- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) acrylic acid of the formula fall
EMI4.2
from F. 198-202.
The 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde used as starting material in this example can be obtained as follows:
A solution of 300 g of sodium hydroxide in 1200 ml of water is cooled to 0 and 360 g of bromine are added over the course of 45 minutes. The mixture is then heated to 30 to 40 and a solution of 100 g of 3-chloro-4-cyclohexyl-acetophenone in 800 ml of dioxane is added dropwise over 75 minutes. The mixture is left to stand for 16 hours, 200 g of sodium bisulfite are added and the mixture is evaporated to a third of the volume. 1000 ml of water are then added, the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitated crystals are filtered off. These are dissolved in chloroform; the solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
After recrystallization from ether-petroleum ether, the solid residue gives 3-chloro-4-cyclohexylbenzoic acid with a melting point of 173-175 ".
A solution of 86.5 g of 3-chloro-4-cyclohexylbenzoic acid in 600 ml of chloroform is mixed with 120 ml of thionyl chloride and refluxed for four hours.
It is then evaporated in vacuo, the oily acid chloride is dissolved in 600 ml of benzene and ammonia is passed in for 90 minutes, a solid precipitate being formed. It is evaporated in vacuo on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 60% ethanol, water is added and the precipitated crystals are filtered off. After drying in vacuo at 90-100, the 3-chloro-4-cyclohexylbenzamide is obtained with a melting point of 180-181 "
A solution of 70 g of this acid amide in 500 ml of phosphorus oxychloride is refluxed for 12 hours. It is then evaporated in vacuo on a rotary evaporator, cautiously mixed with ice and water, made alkaline with saturated soda solution and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride solution, washed with water, is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, the crude 3-chloro-4-cyclohexylbenzonitrile being obtained.
Dry hydrogen chloride gas is passed into a suspension of 90 g of anhydrous tin chloride in 600 ml of ether with stirring for 3 hours, whereby two layers of liquid are formed. 60 g of 3-chloro-4-cyclohexylbenzonitrile are then added and dry hydrogen chloride gas is passed in again for three hours. After it has been left to stand for 16 hours, it is evaporated to dryness, 1000 ml of water are added and the mixture is refluxed for one hour. After cooling, it is extracted with chloroform, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is distilled in a high vacuum and 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde with a boiling point of 100 "(0.15 mm Hg) is obtained.
Example 3
A mixture of 20 g of p- (1-cyclohexenyl) benzaldehyde, 12.3 g of malonic acid and 5 g of pyridine is heated to 100 "for one hour. After about half an hour, the contents of the flask solidify. It is cooled to room temperature and mixed with 200 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Recrystallization from methylene chloride-petroleum ether gives p- (1-cyclohexenyl) -cinnamic acid of the formula
EMI5.1
as colorless crystals from F. 208-2150 (Zers).
The p- (1-Cyclohexenyl) -benzaldehyde used as starting material in this example can be prepared as follows:
A solution of 7 g of p- (1-cyclohexenyl) phenyl bromide in 100 ml of absolute ether is mixed with 50 ml of a solution of 4.3 g of n-butyllithium in absolute ether while stirring and under a nitrogen atmosphere at 5. The mixture is allowed to come to room temperature, stirred for 30 minutes at 30, then cooled to 20 and a solution of 4 g of N-methyl-N-formylaniline in 50 ml of absolute ether is added dropwise, the internal temperature rising to 30. After allowing to react for 30 minutes at room temperature, the reaction solution is poured into 100 ml of ice-cold 2N hydrochloric acid and extracted with ether.
The ether layers are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum and yields p- (1-cyclohexenyl) benzaldehyde with a boiling point of 110-120 (0.2 mm Hg).
Example 4
As described in Examples 1-3, the following acids can also be obtained: ss -hydroxy-ss - [p- (1-cyctohexenyl) -phenyl] -butyric acid,
F. 118-120 ", ss- [p- (1-Cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid, F. 167-171", α-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl ] -butyric acid, ß-hydroxy-ss- [m- (1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, ss- [m- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid, m.p. 128-131, ss-hydroxy -ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid, fi -hydroxy-ss - [p- (1-cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid,
F. 128-130 ", sodium salt,
Decomp. 236-2380, ss- [p- (1-Cycloheptenyl) -phenyl] -crotonic acid, M.p. 136-138 ", ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclopentenyl) -phenylj-butyric acid,
F. 120-122 ", sodium salt, dec. 232-234", ss- [p- (1-cyclopentenyl) phenyl] crotonic acid, M. 180-1820, ss-hydroxy-ss- [p- (4- methoxy- 1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, F. 93-94 ", ss-hydroxy-ss- [p- (6-m ethyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid,
F. 107-109, ß-Hydroxy-ss- [p- (2-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid, ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl-cyclohexyl) -phenyl ] -butyric acid,
F. 113-115, a-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid.
The two diastereomers, the melting points of which are 186 to 187 and 120-122 ", can be separated by crystallization from petroleum ether.
ss-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid,
F. 106-108, ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -crotonic acid, F. 150-153 and s-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid,
F. 133-135 ".
Example 5
By esterification according to standard methods or by decarboxylation of corresponding malonic acid half esters, the acids described in Examples 1-4 z. B. produce the following compounds: ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, a-methyl-ss-hydroxy-ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] - butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [m- (1 -cyclohexenyl) phenyl] -butyric acid ethyl ester, boiling point 1800 / 0.1 mm Hg, ß-hydroxy-ss- (m-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester , ss-hydroxy-ss- [p- (1 -cycloheptenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ss-hydroxy-ss- [p- (1 -cyclopentenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester,
Bp. 150-170 / 0.02 mm Hg, ss-hydroxy-ss- [p- (4-methoxy- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ss-hydroxy-ss- [p- (6-methyl- 1-cyclohexenyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-, 8- [p- (2-methyl 1-cyclohexenyl) -phenyl] butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- [p- (2-methyl -cyclohexyl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester, a-methyl-ss-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- (m-chloro-p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, ß-hydroxy-ss- (p-cyclohexyl-phenyl) -butyric acid ethyl ester, ss- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -crotonic acid-ethyl ester,
F. 92-94.
Example 6
Tablets containing 100 mg of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid can be produced, for example, in the following composition: Composition per tablet of ss- [p- (1-cyclohexenyl) phenyl] crotonic acid 100 mg
Milk sugar 50 mg
Wheat starch 73 mg
Colloidal silica 13 mg
Talc 12 mg
Magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve. Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed.
The mass is driven through a sieve with a mesh size of approximately 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.