Gegenstand des Patents Nr. 558795 ist die Herstellung von -(Aminophenyl)aliphatischen Carbonsäuren, worin die Aminogruppe eine cyclische tert-Aminogruppe darstellt, und deren Säurederivate. Diese Verbindungen zeigen antiinflammatorische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel
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worin die Gruppe
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einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einen aza-isocyclischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls unsubstituierten Phenylenrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe steht, oder funktionelle Derivate oder Salze davon besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.
Der Ausdruck nieder , welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Iso heptylrest.
Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder l-Pentenylgruppe,
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe enthält vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z.B.
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylgruppen, die bis zu 4, vorzugsweise
1 oder 2 Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, enthalten können.
Ein Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylrest ist eine der obgenannten, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisende Niederalkylgruppe, die in irgendeiner Position, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cyclo alkyl- oder Cycloalkenylgruppen enthält; solche Reste sind z.B.
Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenyl methyltorunuen.
Der Phenylenrest Ph, welcher die Gruppe
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2-Stellung, vorzugsweise in 3-Stellung und in erster Linie in eStellung enthält, kann in den übrigen Stellungen gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z.B. Nieder alkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder ver esterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B.
Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy oder Isobutyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z.B. Methyl mercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Halogen-, z.B.
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen,
Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Diniederalkyl amino-, z.B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino- oder
Diäthylaminogruppen, Niederalkylenamino- oder Nieder alkenylenamino-, z.B. Pyrrolidino-, Piperidino-, Pyrrolino- oder
Piperidinogruppen, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia alkylenamino-, z.B. Piperazino-, 4-Niederalkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen, oder Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, ferner Carboxyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppen, Diniederalkyl carbamoyl-, iB. Dimethylcarbamoylgruppen, -Niederalkyl- sulfonyl-, zB.
Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylgruppen, Sulfooder Sulfamoylgruppen, oder Diniederalkylsulfamoyl-, iB. Dimethylsulfamoylgruppen. Der Rest Ph bedeutet insbesondere eine 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)- t,3- oder - 1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-l,3- oder -1,4-phenylen-, (Mono- oder Dihalogen)1,3- oder -1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Diniederalkylamino)-1,3- oder -44-phenylen- oder (Niederalkylenamino)-1,3- oder -1,4-phenylengruppe.
Die Gruppe
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ist insbesondere ein Benzoalkenylenaminorest oder ein entsprechender Dihydro- oder Tetrahydrobenzoalkenylenaminorest, in welchem der Alkenylenaminoteil 5-6 Ringglieder enthält und der gegebenenfalls, z.B. wie der Phenylenrest Ph, insbesondere durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, iB. Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, ferner durch Oxo- oder Thionogruppen substituiert sein kann. Solche Gruppen sind z.B.
Indolino-, Isoindolino-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino- oder 1,2,3,4 Tetrahydroisochinolino-, sowie 4,5,6,7-Tetrahydroindolino-, 4,5,6,7-Tetrahydroisoindolino-, 4,7-Dihydroindolino-, 4,7-Dihydroisoindolino-, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrochinolino-, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroisochinolino-, 1,2,3,4,5,8-Hexahydrochinolino- oder 1,2,3,4,5,8-Hexahydroisochinolinogruppen, die gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiert sein können.
Funktionelle Derivate sind z.B. solche von Säuren der Formel I, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Derivate solcher Säuren, vorzugsweise ihre Ester, z.B.
Niederalkyl- oder Niederalkenylester. Salze sind iB. Ammoniumoder Metallsalze, sowie Säureadditionssalze.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der z.B.
von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med. , Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1%gen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.
Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in un behandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.
Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. , Bd. 21, S. 126 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml 1 %der wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer 1 %gen Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die
Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magen sonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich ge wogen und die sekundären arthritischen Läsionen dreimal wöchentlich betr. ihre Anzahl und Stärke festgestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthriti schen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen verwendet werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe
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eine gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierte, bicyclische Alkenylenaminogruppe mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe steht,
worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, sowie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylester, oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll als Verbindungen mit antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe
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- einen bicyclischen Alkenylenaminorest mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Rest und 5-6 Ringglieder in jedem Ring bedeutet, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4phenylen-, (Mono- oder Dihalogen)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3- oder - 1,4-phenylen-, (Nitro)-1,3- oder -1,4phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkylamino)-1,3- oder -1,4-phenylenrest darstellt, Rl für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, 3-7-gliedrige Cycloalkyl- oder 3-7-gliedrige Cycloalkylniederalkylgruppe steht, sowie Niederalkylester, davon oder Salze,
insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze davon.
Besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel
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worin Am für den l-lndolino-, 2-Isoindolino-, 1,2,3,4-Tetrahydrol-chinolinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinylrest steht, R, Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R'2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet, worin Cycloalkyl 3-4 Ringglieder enthält, oder Niederalkylester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyloder Isobutylester, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall-, z.B.
Natrium- oder Kalium- oder Säureadditionssalze davon.
Unter diesen Verbindungen seien insbesondere diejenigen der Formel Ia genannt, in welchen Am für die 2-Isoindolinogruppe steht, Ra Wasserstoff oder eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet und R2 für Wasserstoff oder eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe steht, sowie Methyloder Äthylester oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Ammonium-, Natrium-, Kalium- oder Säureadditionssalze davon; diese Verbindungen zeigen in den obgenannten Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis twa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin X1 eine Gruppe der Formel - C(R1)(R2) - Y1 (IIa) bedeutet, worin Y1 ein Metallatom oder eine metallische Gruppierung darstellt, mit einer metallfreien Verbindung der Formel T-Z, wobei entweder T-Z eine durch Addition an die Verbindung der Formel II eine Carboxylgruppe ergebende Verbindung darstellt oder dann, worin T ein reaktionsfähiger mit Y1 abspaltbarer Rest darstellt und Z die Carboxylgruppe oder ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in einen entsprechenden Niederalkylester oder in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt,
und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine metallische Gruppierung Y1 ist z.B. ein Alkalimetall-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zinkoder Cadmiumatom, wie eine Halogenmagnesium-, sowie eine Niederalkylzink- oder Niederalkylcadmium-, z.B. Chlor-, Bromoder Jodmagnesium-, sowie Methyl- oder Äthylzink-, ferner Methyl- oder Äthylcadmiumgruppe.
Die Metall- oder Grignardverbindung der Formel II wird mit einem geeigneten metallfreien Kohlensäure- oder Ameisensäurederivat, vorzugsweise mit Kohlendioxyd, sowie Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem entsprechenden Carbonat oder Halogenameisensäureester, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat, Halogenameisensäureniederalkyl-, -phenyl- oder -phenylniederalkylester, worin eine Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, wie Chlorameisensäureäthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-methoxy äthylester, -phenylester oder -benzylester, oder Halogencyan oder Carbamoylhalogenid, z.B. Bromcyan oder Diäthylcarbamoylchlorid, umgesetzt.
Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.
Erhaltene Ester können, z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metalloder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder entsprechenden Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, oder anderen Acylhalogeniden, zB. -chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide bzw. Nitrile übergeführt werden.
Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der Willgerodt Kindler-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.
Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.
Erhaltene Ester oder Salze, in welchen mindestens eine Gruppe R1 und R2 für ein Wasserstoff steht, können in oc-Stellung zur freien oder funktionell abgewandelten Carboxylgruppe, z.B.
durch Behandeln mit Alkalimetallen oder Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, zB. Phenyllithium oder Triphenylmethylnatrium, oder mit Alkalimetall-, wie Natriumhydriden, -amiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1 - OH und/oder R2 - CH, wie einem entsprechenden Halogenid, umgesetzt und so in o-Stellung eine organische Gruppe R1 bzw.
R2 eingeführt werden.
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph, z.B. unter Verwendung von Halogen, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, iB. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, iB.
Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z.B. Nitrosylchlorid oder -bromid, Halogen-, iB.
Bromsuccinimid oder -phthalimid, halogeniert werden.
Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ph, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, iB. in Gegenwart von Schwefel- bzw.
Trifluoressigsäure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden. Erhaltene Verbindungen mit einer primären Aminogruppe können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Amino- oder mit quaternären Ammoniumgruppen umgewandelt werden.
Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z.B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-IIhalogeniden oder -cyanid, bzw. einem Niederalkanol oder Niederalkylmercaptan, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptoverbindungen übergeführt werden können.
In erhaltenen phenolischen Produkten können die phenolischen Hydroxy- und Mercaptogruppen, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate und -thiophenolate, durch Behandeln mit Niederalkyl- oder Cycloalkylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden.
Erhaltene ungesättigte Verbindungen können wie oben beschrieben, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) unter Eliminieren von Doppelbindungen, z.B. in einer R2- und/oder Estergruppe, gesättigt werden.
In erhaltenen Verbindungen mit abspaltbaren, gegebenenfalls veresterten Hydroxygruppen im Rest
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können solche Gruppen gegebenenfalls zusammen mit Wasserstoff, d.h. unter Einführung einer Doppelbindung, z.B. wie oben beschrieben, abgespalten werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, zB. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, zB. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.
Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, zB. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder e-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)- äthylamin oder e-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, zB. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangs stoffe der Formel II oder deren Vorprodukte allgemein durch Einführen oder Aufbau der Gruppe
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- erhalten werden, z.B. indem man eine entsprechende Verbindung, die anstelle der Gruppe
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[ eine freie Aminogruppe enthält, mit einer Ver- bindung der Formel HO - A- OH (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. Ausgangsstoffe der Formel II kann man z.B. durch Umsetzen des reaktionsfähigen Esters einer entsprechenden Benzylalkoholverbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder einem Diniederalkylzink oder -Cadmium herstellen. Solche Benzylalkoholverbindungen können aus, z.B.
nach der Friedel-Crafts-Methode in einfacher Weise herstellbaren Verbindungen der Formel
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bzw. R2) (IV) hergestellt werden, indem man diese mit Lithiumaluminiumhydrid oder (R1- oder R2)-Magnesiumhalogenidverbindungen, in welchen Rl bzw. R2 einen der genannten organischen Reste darstellt, reduziert, oder Grignardverbindungen mit dem Rest der Formel
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mit einer Oxoverbindung der Formel R,-C(=O)-R2 (VI) umsetzt. In den erhaltenen Verbindungen kann die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Phosphorhalogenid, Thionylhalogenid oder Sulfonylhalogenid in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Verfahren auch ineinander übergeführt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe und Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulierbzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Ein Gemisch von 0,25 g Magnesium, 10 ml Tetrahydrofuran und 1 Tropfen Methyljodid wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3 g a-[4-(2-lsoindolinyl)phenyl]- äthylbromid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch bis zum Aulhören der Reaktion am Rückfluss gekocht. Dann lässt man unter kräftigem Rühren während 50 Minuten bei 0" Kohlendioxyd durchperlen, verdünnt mit Wasser, stellt den pH-Wert mit Salzsäure auf 4 und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-[2-(4-Iso- indolinyl)phenyl]propionsäure, F. 247-250".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2,4 g 4-(2-Isoindolinyl)acetophenon in 30 ml Äthanol wird mit 0,75 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man verdünnt wiederum mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther; der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl]äthanol.
Eine Lösung von 2,5 g a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl]äthanol in 20 ml Benzol wird mit 0,43 g Phosphorpentabromid behandelt und das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und gekühlt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl]äthylbromid, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung, wie z.B. in den nachfolgenden Beispielen illustriert wird, folgende Verbindungen herstellen: a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl]essigsäureäthylester, F. 118-120" nach
Umkristallisieren aus Äther; a-[3-Chlor-4-(l ,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureäthyl- ester, F. 107-110" nach Umkristallisieren aus Äther; a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl]propionsäureäthylester, F. 111-113" nach Umkristallisieren aus Äthanol; a-[4-( 1 ,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)phenyl]essig- säureäthylester, F. 89-91" nach Umkristallisieren aus Äthanol;
; a-[3-Chlor-4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureäthyl- ester, F. 111-113"; a-[3-Chlor-4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure,
F. 178-180"; z-[4-(l -Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]essigsäure, F. 206-208"; a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]essigsäureäthylester,
F. 111-114 ; z-[4-( 1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyqpropionsäuremethylester,
F. 129-132"; z-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)phenyl3propionsäureäthylester,
F.104-106";
a-[4-( 1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure-n-propylester,
F. 87-89"; a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureisopropylester,
F. 118-121"; a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureisobutylester,
F. 110-113"; & [3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureäthylester,
F. 67-70" und Kp. 190-200 /0,4 mm Hg.; a-[3-Chlor-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure,
F. 191-193'; a-[3-Chlor-4-( l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäureäthylester,
Kp. 230-240 /0,35 mm Hg.;
; a-[3-Chlor-4-(1 -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-a-cyclopropylessig- säure, F. 242-245"; a-[3-Chlor-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-a-cyclopropylessig- säureäthylester, Kp. 225-235 /0,33 mm Hg.; a- [4-(1 ,3-Dioxo-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindo linyl)phenyl]essig- säureäthylester, F. 197-199"; a-Cyclopropyl-a-[4-(1 -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]essigsäure,
F. 186-188"; a-Cyclopropyl- -[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]essigsäure- methylester, F. 98-101"; und z-Cyclopropyl-z-[4-( l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]essigsäureäthyl- ester, F. 111-113".
Beispiel 2: Ein Gemisch von 1 g cc- C3-Chlor-4-(2-isoindolinyi)phenyl]- propionsäureäthylester, 50 ml Äthanol und 15 ml 20%igem wässrigem Kaliumcarbonat wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit 6n. Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure, F. 148-150" Beispiel 3:
Ein Gemisch von 4,5 g a-[4(1-Oxo-24soindolinyl)phenyi]- propionsäureäthylester und 1,6 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser und 250 ml Äthanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Essigsäure äthylester umkristallisiert. Man erhält so die a-[4-(1-Oxo-2-iso- indolinyl)phenyl]propionsäure, F. 208-210 .
Beispiel 4:
Ein Gemisch von 2,1 g a-[4-(1-Oxo-24soindolinyl)phenyl]- propionsäurechlorid, 0,9 g 4Chloranilin und 1,5 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das o'-[4-(1-Oxo-24soindolinyl)phenyl]- propionsäure-N-(4-chlorphenyl)amid, F. 240-242 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 2,0 g α-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propion- säure und 25 ml Thionylchlorid wird während einer halben Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal unter jeweiliger Zugabe von Benzol zur Trockne genommen; das so erhältliche cr- a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure- chlorid schmilzt bei 129-132".
Beispiel 5:
Ein Gemisch von 4,6 g & [4-(2-Isoindolinyl)phenyl]essig- säureäthylester und 80 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxylösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so die a-[4-(2-Iso- indolinyl)phenyl]essigsäure der FormeL
EMI5.1
die bei 237-239" schmilzt.
Beispiel 6:
Eine Lösung von 0,5 g a-[4-(2-Isoindolinyl)phenyl lpropion- säureäthylester in 50 ml Eisessig wird tropfenweise mit 6 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig unter Rühren versetzt und das Gemisch dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel, wobei man ein 1: 1-Gemisch von Benzol und Hexan als mobile Phase verwendet.
Als Hauptprodukt erhält man den a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)- phenyl]propionsäureäthylester der Formel
EMI5.2
mit einem Rf-Wert von 0,30 (Ausgangsmaterial: Rf=0,26) und als zweites Produkt den a-[3,5-Dichlor-4-(2-isoindolinyl)phenyl]- propionsäureäthylester der Formel
EMI5.3
mit Rf= 0,395.
Beispiel 7:
Lässt man während 2 Stunden und unter Rühren Luft durch eine konzentrierte Lösung von x-[3-Chlnr-4(2-isoindolinyl)- phenyl]propionsäureäthylester in Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei 60 , so erhält man den a-[3-Chlor-4- (1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureäthylester der Formel
EMI5.4
welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstands isoliert wird; die Verbindung wird als die bei 200-210 /0,4 mm Hg. siedende Fraktion gewonnen.
Die & [3-Chlor-4(5-chlor- 1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]- propionsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester, oder Natriumoder Kaliumsalze davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen und illustrierten Methoden erhalten werden.
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: α-[3-Methyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure, F. 203-207" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; a-[3-Methyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure- äthylester, F. 121-123" nach Umkristallisieren aus Di äthyläther; a-[3-Methoxy-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure,
F. 221-224" nach Umkristallisieren aus Äthanol; a-[3-Methoxy-4-( l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure äthylester, F. 154-156 nach Umkristallisieren aus Essigsäure äthylester;
a-[3-Methylthio-4-(1-oxo-24-isoindolinyl)phenyl]propionsäure,
F. 214-217" nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; α-[3-Methylthio-4(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure- äthylester, F. 146-149" nach Umkristallisieren aus Essigsäure äthylester; a-E3-Trifluormethyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure,
F. 181-184" nach Umkristallisieren aus Diäthyläther; und a-[3-Trifluormethyl-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure- äthylester, F. 123-125" nach Umkristallisieren aus Diäthyl äther.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von a-(N-Heterocyclophenyl)alipha- tischen Carbonsäureverbindungen und deren funktionellen Derivaten der Formel
EMI6.1
worin die Gruppe
EMI6.2
- einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem azacycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe steht, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI6.3
worin X1 eine Gruppe der Formel -C(R1)(R2)-Y1 (IIa) bedeutet, worin Y1 ein Metallatom oder eine metallische Gruppierung darstellt, mit einer metallfreien, reaktionsfähigen Verbindung der Formel T - Z, wobei entweder T - Z eine durch Addition an die Verbindung der Formel II eine Carboxylgruppe ergebende Verbindung darstellt oder dann, worin T ein reaktionsfähiger, mit Y2 abspaltbarer Rest darstellt und Z die Carboxylgruppe oder ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest darstellt, umsetzt und eine erhaltene Verbindung in freier Form oder als Salz davon gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, in welchem eine metallische Gruppierung Yl ein Alkalimetallatom oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zink- oder Cadmiumatom bedeutet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, in welchem eine metallische Gruppierung Y1 ein Lithiumatom oder eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink oder Niederalkylcadmiumgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallfreies Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure
Kohlendioxyd, Schwefelkohlenstoff, ein Carbonat, einen Halogen ameisensäureester, Halogencyan oder Diäthylcarbamoylchlorid verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxylgruppe diese in eine veresterte Carboxylgruppe umwandelt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I, herstellt, in dem man Ausgangsstoffe verwendet, worin Xi und Y1 die im Patentanspruch I, gegebene Bedeutung haben, die Gruppe
EMI6.4
- einen gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierte, definisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem azaisocyclischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-,
Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylenrest darstellt, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in einen entsprechenden Niederalkylester oder in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, in dem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X1 und Y1 sowie die Gruppe Ph Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)-t,3- oder -1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Monooder Dihalogen)-1,3- oder 1-,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3oder -1,4-phenylen-, (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkylamino)-1,3- oder -1,4phenylenrest darstellt, Rl für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, 3-7-gliedrige Cycloalkyl- oder 3-7-gliedrige Cycloalkylniederalkylgruppe steht,
und erhaltene Verbindungengegebenenfalls in einen entsprechenden Niederalkylrester, oder in ein Alkalimetallsalz oder in ein pharmazeutisch verwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Am für den 1-Indolino-, 2-Isoindolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinylrest steht, Ra Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R'2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet, worin Cycloalkyl 3-4 Ringglieder enthält, herstellt und erhaltene Verbindungen gegegebenenfalls in einen entsprechenden Niederalkylrester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder in ein Alkalimetallsalz oder pharmazeutisch verwendbares nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia von Unteranspruch 9, worin Am für die 2-Isoindolinogruppe steht, R, Wasserstoff oder eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet und R2 für Wasserstoff oder eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe steht, herstellt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in den entsprechenden Methyl- oder Äthylester oder in ein Alkalimetallsalz
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The subject of patent no. 558795 is the preparation of - (aminophenyl) aliphatic carboxylic acids, in which the amino group is a cyclic tert-amino group, and their acid derivatives. These compounds show anti-inflammatory properties and can be used accordingly.
It has now been found that compounds of the formula
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wherein the group
EMI1.2
represents an olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-isocyclic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents an optionally unsubstituted phenylene radical, R1 represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl group, or functional derivatives or salts thereof have particularly pronounced anti-inflammatory properties.
The term lower, which is used above and below together with organic radicals, groups or compounds, means that organic radicals, groups and compounds so designated contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
A lower alkyl radical is e.g. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl , Isohexyl, n-heptyl or iso heptyl radical.
A lower alkyl radical is e.g. a vinyl, allyl, methallyl, 3-butenyl or l-pentenyl group,
A cycloalkyl or cycloalkenyl group preferably contains 3-7 ring members and can optionally be substituted by up to 4 lower alkyl groups. Such residues are e.g.
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, 2-cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl or 1-, 2- or 3-cyclohexenyl groups, up to 4, preferably
1 or 2 lower alkyl, especially methyl radicals, may contain.
A cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl radical is one of the above-mentioned lower alkyl groups, preferably having up to 4 carbon atoms, which contains one of the above-mentioned cycloalkyl or cycloalkenyl groups in any position, preferably on the terminal carbon atom; such residues are e.g.
Cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl or 3-cyclopentenyl methyltorunuene.
The phenylene radical Ph, which is the group
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2-position, preferably in the 3-position and primarily in the e-position, can optionally have one or more, preferably 1 or 2, identical or different substituents in the other positions. Such substituents are e.g. Lower alkyl groups, such as the above-mentioned free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, e.g.
Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, lower alkyl mercapto, e.g. Methyl mercapto or ethyl mercapto groups, or halogen, e.g.
Fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, trifluoromethyl groups,
Nitro groups, amino groups, preferably di-lower alkyl amino, e.g. Dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino or
Diethylamino groups, lower alkylenamino or lower alkenylenamino, e.g. Pyrrolidino, piperidino, pyrrolino or
Piperidino groups, monoaza, monooxa or monothia alkylenamino, e.g. Piperazino, 4-lower alkyl piperazino, morpholino or thiomorpholino groups, or lower alkanoylamino, e.g. Acetylamino or pivaloylamino groups, also carboxyl, cyano or carbamoyl groups, di-lower alkyl carbamoyl, iB. Dimethylcarbamoyl groups, lower alkyl sulfonyl, e.g.
Methylsulfonyl or ethylsulfonyl groups, sulfo or sulfamoyl groups, or di-lower alkylsulfamoyl, iB. Dimethylsulfamoyl groups. The radical Ph means in particular a 1,3- or 1,4-phenylene-, (lower alkyl) -t, 3- or -1,4-phenylene-, (lower alkoxy) -l, 3- or -1,4-phenylene -, (mono- or dihalogen) 1,3- or -1,4-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,3- or -1,4-phenylene-, (nitro) -1,3- or -1, 4-phenylene-, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene-, (di-lower alkylamino) -1,3- or -44-phenylene- or (lower alkylenamino) -1,3- or -1,4 -phenylene group.
The group
EMI1.4
is in particular a benzoalkenyleneamino radical or a corresponding dihydro- or tetrahydrobenzoalkenyleneamino radical in which the alkenyleneamino part contains 5-6 ring members and which optionally, e.g. like the phenylene radical Ph, in particular by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, iB. Lower alkoxy or lower alkanoyloxy groups, can also be substituted by oxo or thiono groups. Such groups are e.g.
Indolino, isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydroquinolino or 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolino, as well as 4,5,6,7-tetrahydroindolino, 4,5,6,7-tetrahydroisoindolino, 4,7-dihydroindolino, 4,7-dihydroisoindolino, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinolino, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolino -, 1,2,3,4,5,8-hexahydroquinolino or 1,2,3,4,5,8-hexahydroisoquinolino groups, which optionally, for example as indicated, may be substituted.
Functional derivatives are e.g. those of acids of the formula I, in particular the pharmaceutically acceptable, non-toxic derivatives of such acids, preferably their esters, e.g.
Lower alkyl or lower alkenyl esters. Salts are iB. Ammonium or metal salts, as well as acid addition salts.
The anti-inflammatory properties can be demonstrated on the basis of animal experiments, preferably using mammals, such as rats, as test animals. After e.g.
by Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Vol. 111, p. 544 (1962), the compounds of the present invention are in the form of aqueous solutions or suspensions, e.g. Contain carboxymethyl cellulose or polyethylene glycol as a solubilizer, with the aid of gastric tubes to adult, male and female rats in daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and primarily from about 0.001 to about 0.025 g / kg. About one hour later, 0.06 ml of a 1% suspension of carrageenin in an aqueous physiological saline solution is injected into the left hind paw of the test animal. After 3-4 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw.
The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a yardstick for the anti-inflammatory effect of the test compounds.
According to that of Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherapist , Vol. 21, p. 126 (1963), rats are sensitized under ether anesthesia by administering 0.05 ml of 1% of the aqueous carrageenin suspension to all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% gene is injected Suspension of Mycobacterium butyricum between the
Tail skin. The test compounds are administered after 7 days in the above-mentioned manner for 14 days with the aid of gastric probes. The rats are weighed once a week and the number and severity of the secondary arthritic lesions are determined three times a week.
The compounds of the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, as well as intermediates in the preparation of other pharmacologically active, valuable compounds.
Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the formula I in which the group
EMI2.1
a bicyclic alkenyleneamino group optionally substituted by 1-2 oxo groups with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents an optionally substituted by 1-2 lower alkyl, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto , Trifluoromethyl, nitro, amino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylsulphonyl, sulpho, sulphamoyl or di-lower alkylsulphamoyl groups or halogen atoms, R1 represents hydrogen or a lower alkyl group, phenylene radical substituted for hydrogen or a lower alkyl group and R2 stands for hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group,
wherein the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, as well as a lower alkyl or lower alkenyl ester, or salts, in particular the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds.
Particularly valuable as compounds with anti-inflammatory properties are compounds of the formula I in which the group
EMI2.2
- a bicyclic alkenyleneamino radical with 1-3 double bonds in the isocyclic radical and 5-6 ring members in each ring, Ph means a 1,3- or 1,4-phenylene-, (lower alkyl) -1,3- or -1,4- phenylene-, (lower alkoxy) -1,3- or -1,4-phenylene-, (mono- or dihalogen) -1,3- or -1,4-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,3- or - 1, 4-phenylene-, (nitro) -1,3- or -1,4-phenylene-, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene- or (di-lower alkylamino) -1,3- or -1,4 -Phenylene radical, Rl represents hydrogen and R2 represents hydrogen or a lower alkyl, 3-7-membered cycloalkyl or 3-7-membered cycloalkyl-lower alkyl group, and lower alkyl esters, thereof or salts,
in particular pharmaceutically usable, non-toxic ammonium, alkali metal, alkaline earth metal or acid addition salts thereof.
Compounds of the formula show particularly pronounced anti-inflammatory properties
EMI2.3
wherein Am is the 1-indolino, 2-isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydrolquinolinyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical, R, hydrogen or an alkyl or Alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, nitro or amino group or a halogen atom and R'2 is hydrogen, an alkyl group with up to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl or cycloalkylmethyl group, in which cycloalkyl contains 3-4 ring members, or Lower alkyl esters with up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl esters, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic ammonium, alkali metal, e.g.
Sodium or potassium or acid addition salts thereof.
Among these compounds there may be mentioned in particular those of the formula Ia in which Am stands for the 2-isoindolino group, Ra stands for hydrogen or a nitro or amino group or a chlorine atom and R2 stands for hydrogen or a methyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl group, and also methyl or Ethyl esters or salts, especially the pharmaceutically usable, non-toxic ammonium, sodium, potassium or acid addition salts thereof; these compounds show excellent anti-inflammatory properties in the abovementioned test systems at daily doses of about 0.001 to about 0.025 g / kg.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a compound of the formula
EMI2.4
wherein X1 is a group of the formula - C (R1) (R2) - Y1 (IIa), wherein Y1 is a metal atom or a metallic grouping, with a metal-free compound of the formula TZ, where either TZ is one by addition to the compound of the formula II represents a compound giving a carboxyl group or in which T represents a reactive radical which can be split off with Y1 and Z represents the carboxyl group or a radical which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis, and optionally converts a compound obtained into a corresponding lower alkyl ester or into a salt or converts the salt obtained into the free compound or into another salt,
and / or a mixture of isomers obtained is separated into the individual isomers.
A metallic grouping Y1 is e.g. an alkali metal, such as lithium atom, or a substituted alkaline earth metal, zinc or cadmium atom, such as a halomagnesium, as well as a lower alkyl zinc or lower alkyl cadmium, e.g. Chlorine, bromine or iodine magnesium, as well as methyl or ethylzinc, furthermore methyl or ethylcadmium group.
The metal or Grignard compound of the formula II is treated with a suitable metal-free carbonic acid or formic acid derivative, preferably with carbon dioxide, as well as carbon disulfide, but also with a corresponding carbonate or haloformic acid ester, e.g. Diethyl carbonate or diethyl thiocarbonate, haloformic acid lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl ester, in which a lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl group can optionally be substituted, such as ethyl chloroformate, tert-butyl ester, allyl ester, -2-methoxy ethyl ester, phenyl ester or - benzyl ester, or cyanogen halide or carbamoyl halide, e.g. Cyanogen bromide or diethylcarbamoyl chloride, implemented.
Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can e.g. obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide, or esterifying diazo compounds, furthermore by treatment with suitable halogenating agents, such as thionyl halides, e.g. Thionyl chloride, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. -chloride or oxychloride, convert into acid halides.
Esters obtained can e.g. hydrolyzed to free acids by treatment with suitable basic agents, such as aqueous alkali metal hydroxides, or transesterified into other esters with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as mineral acids or complex heavy metal acids, as well as alkali metal carbonates or alcoholates; by treating with ammonia or corresponding amines, esters can be converted into amides.
Acid halides obtained can be treated with alcohols, such as ammonia or amines, and metal or ammonium salts obtained with alcohols or corresponding halides, e.g. Chlorides or bromides, or corresponding chlorosulphites, thionyl halides, e.g. Thionyl chloride, phosphorus pentoxide, phosphorus pentasulphide, phosphorus halides, e.g. Phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides, e.g. Phosphorus oxychloride, or other acyl halides, e.g. -chlorides, depending on the choice of starting materials and the use of reactants, can be converted into esters, halides, anhydrides, amides, thioamides or nitriles.
Amides or thioamides obtained (products of the Willgerodt Kindler reaction) can be processed under acidic or alkaline conditions, e.g. by treatment with aqueous mineral and / or carboxylic acids, or alkali metal hydroxides, hydrolyzed, as well as alcoholized or transaminated, furthermore, e.g. desulfurized by treatment with mercury (II) oxide and lower alkyl halides, followed by hydrolysis.
Obtained nitriles can e.g. hydrolyzed or alcoholized by treatment with concentrated aqueous or alcoholic acids or with alkaline agents such as alkali metal hydroxides and alkaline hydrogen peroxide.
Esters or salts obtained in which at least one group R1 and R2 represents a hydrogen can be in the o-position to the free or functionally modified carboxyl group, e.g.
by treating with alkali metals or derivatives thereof, such as organic alkali metal compounds, e.g. Phenyllithium or triphenylmethylsodium, or with alkali metal, such as sodium hydrides, amides or alcoholates, metallized and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1 - OH and / or R2 - CH, such as a corresponding halide, and thus converted into o- Position an organic group R1 or
R2 will be introduced.
Compounds obtained can be in the aromatic radical Ph, e.g. using halogen, preferably in the presence of a Lewis acid, iB. an iron (III), aluminum, antimony (III) or tin (IV) halide, or a halogenating agent, iB.
Hydrochloric acid in the presence of hydrogen peroxide, or an alkali metal, e.g. Sodium chlorate, a nitrosyl halide, e.g. Nitrosyl chloride or bromide, halogen, iB.
Bromosuccinimide or phthalimide, halogenated.
Furthermore, a nitro group in the aromatic radical Ph, e.g. by treatment with nitric acid or with nitrate salts under acidic conditions, iB. in the presence of sulfur or
Trifluoroacetic acid. In a nitro compound obtained, the nitro group may e.g. can be reduced to the amino group by treatment with catalytically activated hydrogen or with chemical reducing agents (nascent hydrogen). Compounds obtained with a primary amino group can be reacted with reactive esters of alcohols or glycols and thus converted into compounds with secondary or tertiary amino or with quaternary ammonium groups.
Treated with nitrous acid, compounds obtained having a free amino group give diazonium salts which, according to the Sandmeyer reaction, e.g. by hydrolysis at elevated temperatures, treatment with copper (II) halides or cyanide, or a lower alkanol or lower alkyl mercaptan, preferably under neutral or weakly acidic or alkaline conditions, converted into the corresponding hydroxy, halogen, cyano, lower alkoxy or lower alkyl mercapto compounds can be.
In obtained phenolic products the phenolic hydroxyl and mercapto groups, e.g. using the corresponding metal, such as alkali metal phenolates and thiophenolates, are etherified by treatment with lower alkyl or cycloalkyl halides, sulfates or sulfonates. Phenol ethers obtained can e.g. by treatment with strong acids or acidic salts such as hydrobromic acid and acetic acid, as well as pyridine hydrochloride.
Unsaturated compounds obtained can be obtained as described above, e.g. by treatment with catalytically activated hydrogen or with chemical reducing agents (nascent hydrogen) with elimination of double bonds, e.g. in an R2 and / or ester group, are saturated.
In compounds obtained with removable, optionally esterified hydroxyl groups in the remainder
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such groups can optionally be taken together with hydrogen, i. with the introduction of a double bond, e.g. as described above, are split off.
A free acid obtained can in a manner known per se, for example. converted to a salt by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Ammonium or metal salts of this type can be treated with an acid, e.g. Convert hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid into the free acid until the necessary pH value is reached.
A basic compound obtained may e.g. by reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed, converted into an acid addition salt. An acid addition salt obtained can be treated with a base, e.g. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound.
Acid addition salts such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon - Or nicotine, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.
These and other salts, e.g. the picrates, can also be used to purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts. With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.
Isomer mixtures obtained can in a manner known per se, for example. separated into the individual isomers by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography. Racemic products can be converted into the optical antipodes, e.g. by separating, such as fractional crystallization, mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. with d- or e-tartaric acid, or with d-a-phenylethylamine, d-a- (l-naphthyl) -ethylamine or e-cinchonidine, and, if desired, releasing the free antipodes from the salts into the optical antipodes.
The above reactions are carried out by methods known per se, for example. in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.
The invention also relates to those modifications of the above process, according to which a compound formed as an intermediate product at any stage is used as starting material and the remaining stage (s) is (are) carried out therewith, or the process is interrupted at any stage, or according to which starting materials are formed under the reaction conditions or used in the form of salts or reactive derivatives.
The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. Thus, starting materials of the formula II or their precursors can generally be introduced or built up in the group
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- are obtained, e.g. by having an appropriate connection that instead of the group
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[contains a free amino group, with a compound of the formula HO - A - OH (III) or a reactive derivative thereof. Starting materials of the formula II can be e.g. by reacting the reactive ester of a corresponding benzyl alcohol compound with an alkali or alkaline earth metal or a di-lower alkyl zinc or cadmium. Such benzyl alcohol compounds can be selected from, e.g.
Compounds of the formula which can be prepared in a simple manner by the Friedel-Crafts method
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or R2) (IV) can be prepared by reducing these with lithium aluminum hydride or (R1 or R2) magnesium halide compounds in which R1 or R2 represents one of the organic radicals mentioned, or Grignard compounds with the radical of the formula
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with an oxo compound of the formula R, -C (= O) -R2 (VI). In the compounds obtained, the hydroxyl group can be added in a manner known per se, e.g. be converted into a reactive esterified hydroxy group by treatment with a phosphorus halide, thionyl halide or sulfonyl halide.
Intermediate products and starting materials obtainable by the above processes can also be converted into one another by the processes described for the end products.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Contain silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, odorants and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers.
The present pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or Coating processes, produced and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient, and can, if desired, contain other pharmacologically valuable substances.
The following examples serve to illustrate the invention.
Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
A mixture of 0.25 g of magnesium, 10 ml of tetrahydrofuran and 1 drop of methyl iodide is added dropwise with stirring with a solution of 3 g of a- [4- (2-Isoindolinyl) phenyl] - ethyl bromide in 5 ml of tetrahydrofuran and the mixture up to Cessation of the reaction boiled under reflux. Then, while stirring vigorously, carbon dioxide is bubbled through for 50 minutes at 0 ", diluted with water, the pH value is adjusted to 4 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate and gives the a- [2- (4-Iso-indolinyl) phenyl] propionic acid, m.p. 247-250 ".
The starting material can be prepared as follows: A solution of 2.4 g of 4- (2-isoindolinyl) acetophenone in 30 ml of ethanol is mixed with 0.75 g of sodium borohydride and refluxed for 2 hours, then diluted with water and under reduced pressure constricted. It is diluted again with water and extracted with diethyl ether; the organic extract is dried and evaporated under reduced pressure. A- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] ethanol is obtained in this way.
A solution of 2.5 g of a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] ethanol in 20 ml of benzene is treated with 0.43 g of phosphorus pentabromide, and the mixture is refluxed and cooled for 2 hours. It is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. This gives the a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] ethyl bromide, which is further processed without purification.
In an analogous manner, using the suitable starting materials and optionally after additional conversion, such as e.g. is illustrated in the following examples, produce the following compounds: a- [4- (2-Isoindolinyl) phenyl] acetic acid ethyl ester, F. 118-120 "according to
Recrystallization from ether; a- [3-Chloro-4- (1,3-dioxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 107-110 "after recrystallization from ether; a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester , F. 111-113 "after recrystallization from ethanol; a- [4- (1, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) phenyl] acetic acid ethyl ester, mp 89-91 "after recrystallization from ethanol;
; a- [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, m.p. 111-113 "; a- [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl ] propionic acid,
M.p. 178-180 "; z- [4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid, m.p. 206-208"; a- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid ethyl ester,
F. 111-114; z- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyqpropionic acid methyl ester,
F. 129-132 "; z- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl3propionic acid ethyl ester,
F.104-106 ";
a- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid n-propyl ester,
F. 87-89 "; a- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid isopropyl ester,
F. 118-121 "; a- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid isobutyl ester,
F. 110-113 "; & [3-Chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester,
F. 67-70 "and bp 190-200 / 0.4 mm Hg .; a- [3-chloro-4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] butyric acid,
F. 191-193 '; a- [3-chloro-4- (l-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] butyric acid ethyl ester,
Bp 230-240 / 0.35 mm Hg .;
; a- [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] -a-cyclopropyl acetic acid, m.p. 242-245 "; a- [3-chloro-4- (1-oxo-2- isoindolinyl) phenyl] -a-cyclopropylessig- säureäthylester, bp 225-235 / 0.33 mm Hg .; a- [4- (1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindolinyl ) phenyl] ethyl acetate, F. 197-199 "; a-Cyclopropyl-a- [4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid,
F. 186-188 "; α-Cyclopropyl- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid methyl ester, F. 98-101"; and ethyl z-cyclopropyl-z- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid ester, m.p. 111-113 ".
Example 2: A mixture of 1 g of cc-C3-chloro-4- (2-isoindolinyi) phenyl] propionic acid ethyl ester, 50 ml of ethanol and 15 ml of 20% aqueous potassium carbonate is refluxed for one hour and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water and the mixture with 6n. Hydrochloric acid adjusted to pH 3 and extracted with ethyl acetate.
The organic extract is dried, filtered and evaporated.
The residue is recrystallized from ethyl acetate and gives the a- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 148-150 "Example 3:
A mixture of 4.5 g of a- [4 (1-oxo-24soindolinyl) phenyi] - propionic acid ethyl ester and 1.6 g of potassium hydroxide in 2 ml of water and 250 ml of ethanol is refluxed under a nitrogen atmosphere for 2 hours and under reduced pressure evaporated. The residue is taken up in water, washed with chloroform, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. This gives a- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 208-210.
Example 4:
A mixture of 2.1 g of a- [4- (1-Oxo-24soindolinyl) phenyl] - propionic acid chloride, 0.9 g of 4Chloranilin and 1.5 g of triethylamine in 100 ml of benzene is refluxed for one hour and filtered and the The filtrate was washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from acetonitrile and gives the o '- [4- (1-Oxo-24soindolinyl) phenyl] propionic acid-N- (4-chlorophenyl) amide, mp 240-242.
The starting material can be prepared as follows: A mixture of 2.0 g of α- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid and 25 ml of thionyl chloride is refluxed for half an hour under a nitrogen atmosphere and evaporated under reduced pressure. The residue is taken to dryness twice with the addition of benzene each time; the cr-a- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid chloride thus obtainable melts at 129-132 ".
Example 5:
A mixture of 4.6 g of & [4- (2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid ethyl ester and 80 ml of a 25% strength aqueous sodium hydroxyl solution is refluxed for 3 hours, then cooled and diluted with water. The mixture is acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. The a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid of the formula is thus obtained
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which melts at 237-239 ".
Example 6:
A solution of 0.5 g of a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl lpropionic acid ethyl ester in 50 ml of glacial acetic acid is added dropwise with 6 ml of a saturated solution of chlorine in glacial acetic acid while stirring and the mixture is then evaporated under reduced pressure.
The residue is taken up in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether; the organic extract is dried, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, using a 1: 1 mixture of benzene and hexane as the mobile phase.
The main product obtained is the ethyl a- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionate of the formula
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with an Rf value of 0.30 (starting material: Rf = 0.26) and, as the second product, ethyl a- [3,5-dichloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionate of the formula
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with Rf = 0.395.
Example 7:
If air is bubbled through a concentrated solution of ethyl x- [3-chloro-4 (2-isoindolinyl) phenyl] propionate in dimethylformamide for 2 hours while stirring and the temperature is kept at 60, the a- [3- Ethyl chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionate of the formula
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which is isolated by evaporating the reaction mixture under reduced pressure and distilling the residue; the compound is recovered as the fraction boiling at 200-210 / 0.4 mm Hg.
The & [3-chloro-4 (5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, as well as their methyl and ethyl esters, or sodium or potassium salts thereof can also be used by selecting the appropriate starting materials and according to the and above-described illustrated methods.
In an analogous manner, the following compounds can be obtained if the suitable starting materials are selected: α- [3-Methyl-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 203-207 ", after recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether; a- [3-methyl-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 121-123 "after recrystallization from diethyl ether; a- [3-Methoxy-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid,
F. 221-224 "after recrystallization from ethanol; a- [3-Methoxy-4- (l-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 154-156 after recrystallization from acetic acid ethyl ester;
a- [3-methylthio-4- (1-oxo-24-isoindolinyl) phenyl] propionic acid,
F. 214-217 "after recrystallization from ethyl acetate; α - [3-Methylthio-4 (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 146-149" after recrystallization from ethyl acetate; a-E3-trifluoromethyl-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid,
F. 181-184 "after recrystallization from diethyl ether; and a- [3-trifluoromethyl-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 123-125" after recrystallization from diethyl ether.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of α- (N-heterocyclophenyl) aliphatic carboxylic acid compounds and their functional derivatives of the formula
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wherein the group
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- represents an olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an azacycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents an optionally substituted phenylene radical, R1 represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents Hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, or salts thereof, characterized in that
that you can get a compound of the formula
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wherein X1 is a group of the formula -C (R1) (R2) -Y1 (IIa), wherein Y1 is a metal atom or a metallic grouping, with a metal-free, reactive compound of the formula T - Z, where either T - Z is a through Addition to the compound of formula II represents a carboxyl group-yielding compound or in which T represents a reactive radical which can be split off with Y2 and Z represents the carboxyl group or a radical which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis, and a compound obtained is reacted in free form or as Salt wins from it.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt.
2. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.
3. The method according to claim I, characterized in that a starting material is used in which a metallic group Yl denotes an alkali metal atom or a substituted alkaline earth metal, zinc or cadmium atom.
4. The method according to claim I, characterized in that a starting material is used in which a metallic group Y1 denotes a lithium atom or a halomagnesium, a lower alkyl zinc or lower alkyl cadmium group.
5. The method according to claim I, characterized in that the metal-free derivative of carbonic or formic acid
Carbon dioxide, carbon disulfide, a carbonate, a halogen formic acid ester, cyanogen halide or diethylcarbamoyl chloride are used.
6. The method according to claim I, characterized in that in a compound obtained with a free carboxyl group, this is converted into an esterified carboxyl group.
7. The method according to claim I or one of the subclaims 1-6, characterized in that compounds of the formula I according to claim I are prepared by using starting materials in which Xi and Y1 have the meaning given in claim I, the group
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- a radical which is optionally substituted by 1-2 oxo groups, is defined and / or aromatically unsaturated and has an isocyclic and an azaisocyclic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents one optionally with 1-2 lower alkyl -, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, trifluoromethyl, nitro, amino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfo,
Represents sulfamoyl or di-lower alkylsulfamoyl groups or halogen atoms substituted phenylene radicals, R1 represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl group, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members , and the compounds obtained are optionally converted into a corresponding lower alkyl ester or into an acid addition salt.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula I according to claim I are prepared by using starting materials in which X1 and Y1 and the group Ph Ph are 1,3- or 1 , 4-phenylene-, (lower alkyl) -t, 3- or -1,4-phenylene-, (lower alkoxy) -1,3- or -1,4-phenylene-, (mono or dihalogen) -1,3- or 1-, 4-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,3 or -1,4-phenylene-, (nitro) -1,3- or -1,4-phenylene-, (amino) -1,3 or -1, 4-phenylene or (di-lower alkylamino) -1,3- or -1,4-phenylene radical, Rl stands for hydrogen and R2 for hydrogen or a lower alkyl, 3-7-membered cycloalkyl or 3-7-membered cycloalkyl-lower alkyl group,
and the compounds obtained are optionally converted into a corresponding lower alkyl radical, or into an alkali metal salt or into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt.
9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula
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wherein Am is the 1-indolino, 2-isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical, Ra is hydrogen or an alkyl or an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, nitro or amino group or a halogen atom and R'2 denotes hydrogen, an alkyl group with up to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl or cycloalkylmethyl group, in which the cycloalkyl contains 3-4 ring members, and the compounds obtained are optionally converted into a corresponding lower alkyl radical having up to 4 carbon atoms or into an alkali metal salt or pharmaceutically usable non-toxic acid addition salt.
10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula Ia of dependent claim 9, wherein Am is the 2-isoindolino group, R, hydrogen or a nitro or amino group or a chlorine atom and R2 represents hydrogen or a methyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl group, produces and obtains compounds, optionally in the corresponding methyl or ethyl ester or in an alkali metal salt
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