CH577480A5 - Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics - Google Patents

Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics

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CH577480A5
CH577480A5 CH1383169A CH1383169A CH577480A5 CH 577480 A5 CH577480 A5 CH 577480A5 CH 1383169 A CH1383169 A CH 1383169A CH 1383169 A CH1383169 A CH 1383169A CH 577480 A5 CH577480 A5 CH 577480A5
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Abstract

Tertiary amino acids. Title cpds.: (where A Nis an alkylene-amino bicyclic gp. contg. 1-3 double bonds and 5-6 members in each ring; Ph is an opt. substd. phenylene; R1 is H or lower alkyl, and R2 is H or lower alkyl, lower alkenyl, cyclo-alkyl, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkenyl, or lower cycloalkenyl-alkenyl). They have anti-inflammatory, analgesic and antimycotic properties.

Description

       

  
 



   Gegenstand des schweiz. Patentes Nr. 563 987 ist ein Verfahren zur Herstellung von a-(Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren. worin die Aminogruppe eine cyclische tert.-Aminogruppe darstellt und deren Säurederivate. Diese Verbindungen zeigen antiinflammatorische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden.



   Es wurde nun gefunden. dass Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin die Gruppe A N- einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, oder funktionelle Derivate oder Salze davon besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.



   Der Ausdruck  nieder , welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet. dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.



   Ein Niederalkylrest ist z. B. ein   Ntethyl-,    Äthyl-, n-Propyl-. Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-.    sek.-Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.



   Ein Niederalkenylrest ist z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder I-Pentenylgruppe.



   Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe enthält vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylgruppen, die bis zu 4, vorzugsweise 1 oder 2 Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, enthalten können.



   Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest ist eine der obgenannten, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisende Niederalkylgruppe die in irgendeiner Position, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen enthält; solche Reste sind z. B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.



   Der Phenylenrest Ph, welcher die Gruppe A N- in 2-Stellung, vorzugsweise in 3-Stellung und in erster Linie in 4-Stellung enthält, kann in den übrigen Stellungen gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z. B. Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder    Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder    Isobutyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen. vorzugsweise Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-, N-Äthyl-Nmethylamino- oder Diäthylaminogruppen, Niederalkylenamino- oder Niederalkenylenamino-, z. B.

   Pyrrolidino-, Piperidino-, Pyrrolino- oder Piperideinogruppen, Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaalkylenamino-, z. B.   Piperazino-.   



  4-Niederalkyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen, oder Niederalkanoylamino-. z. B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, ferner   Carboxyl-.   



  Cyan- oder Carbamoylgruppen,   Diniederalkylcarbamoyl-.   



  z. B. Dimethylcarbamoylgruppen, Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl. oder Äthylsulfonylgruppen. Sulfo- oder Sulfamoylgruppen, oder Diniederalkylsulfamoyl-. z. B. Dimethylsulfamoylgruppen. Der Rest Ph bedeutet insbesondere eine 1,3- oder   1,4-Phenylen-,    (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,3-   oder - 1 .4-phenylen-.   



  (Mono- oder Dihalogen)-1,3- oder   .1,4-phenylen-.    (Trifluormethyl)-1,3- oder   -1,4-phenyten.,      (Nitro)-1,3-    oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Di  niederalkyl-amino)-1,3    oder -1,4-phenylen- oder (Niederalkylenamino)- 1,3-   oder - 1      ,4-phenylengruppe.   



   Eine bicyclische Alkenylenaminogruppe ist insbesondere ein Benzoalkenylenaminorest oder ein entsprechender Dihydro- oder Tetrahydro-benzoalkenylenaminorest, in welchem der Alkenylenaminoteil 5-6 Ringglieder enthält und der gegebenenfalls, z. B. wie der Phenylenrest   Ph.    insbesondere durch freie, verätherte oder versterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, ferner durch Oxo- oder Thionogruppen substituiert sein kann. Solche Gruppen sind z. B.

   Indolino-, Isoindolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolino- oder 1,2,3,4 Tetrahydro-isochinolino-, sowie   4,5,6,7-Tetrahydro-indo-    lino-, 4,5,6,7-Tetrahydro-isoindolino-, 4.7-Dihydro-in  dolino-, 4,7-Dihydro-isoindolino-, 1,2.3,4,5,6,7,8-Octa-    hydro-chinolino-,   1,2,3,4,5,6,7,8-0ctahydro-isochinolino-,      1.2,3 ,4,5,8-Hexahydrochinolino-    oder   1,2,3.4,5,8-Hexa-    hydro-isochinolinogruppen, die gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiert sein können.



   Funktionelle Derivate sind z. B. solche von Säuren der Formel 1, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Derivate solcher Säuren, vorzugsweise ihre Ester, z. B. Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, Aryl- oder Aryl-niederalkylester.



  worin der aromatische Rest vorzugsweise eine gegebenenfalls, z. B. wie der Rest Ph, substituierte Phenylgruppe bedeutet, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z. B.



  Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin Cycloalkyl 3-7 Ringglieder enthält, oder tert. Amino-niederalkylester, worin die tert.-Aminogruppe z. B.



  für eine Diniederalkyl-amino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B.



  Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-, z. B.



  Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z. B. 4-Methylpiperazino- oder 4-Äthyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht; in Esterresten mit Heteroatomen sind solche Atome voneinander und vom Sauerstoff der Carboxylgruppe durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.



   Weitere funktionelle Derivate von Säuren der Formel I sind z. B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono- oder Diniederalkyl-amide, Arylamide oder Aryl-niederalkyl-amide, worin der aromatische Rest vorzugsweise eine gegebenenfalls, z. B. wie der Rest Ph, substituierte Phenylgruppe darstellt, monocyclische Niederalkylenamide, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amide, ferner die entsprechenden Thioamide, Hydroxamsäuren oder Nitrile. Weitere funktionelle Derivate sind auch Aminderviate, wie N-Oxyde oder Niederalkyloder Aryl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumsalze, worin Aryl vorzugsweise einen gegebenenfalls, z. B. wie der Rest   Ph, substituierten Phenylrest darstellt. Salze sind z. B.



  Ammonium- oder Metallsalze, sowie Säureadditionssalze.



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säugetiere. wie Ratten, als Versuchtiere verwendet. Nach der z. B. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl.



  Biol.  &  Med., Bd. 111, S.   544(1962),    beschriebenen Versuchsmethode   werden    die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z. B. Carboxymethylcellulose oder Poly äthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht.



  Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1   eigen    Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen   und"oder    Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.



   Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd.   21, S. 126(1963)    entwickelten Adjuvans Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml I   zeiger    wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer   obigen    Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen und die sekundären arthritischen Läsionen dreimal wöchentlich ihre Anzahl und Stärke festgestellt.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen verwendet werden.



   Beonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppe   A N-    eine gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierte, bicyclische Alkenylenaminogruppe mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,

   Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, sowie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylester, ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest z.

   B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, ein Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyloder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylester davon, wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono- oder Diniederalkyl-amid, ein Mono- oder Diniederalkyl-thioamid, ein Niederalkylen-amid oder ein Niederalkylen-thioamid, ein Phenylamid, Phenyl-thioamid, Phenylniederalkyl-amid oder   Phenyl-niederalkyl-thioamid,    wobei ein Phenylrest z.

   B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, das Morpholid oder Thiomorpholid oder die Hydroxamsäure davon, ferner ein N-Oxyd, eine Niederalkyl- oder Phenylniederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindung davon, wobei ein Phenylrest z. B. wie die in diesem Abschnitt definierte   Gruppe    Ph substituiert sein kann, oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze von solchen Verbindungen.



   Besonders wertvoll als Verbindungen mit antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppe A N- einen bicyclischen Alkenylenaminorest mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Rest und 5-6 Ringglieder in jedem Ring bedeutet, Ph einen 1,3oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,3-   oder-1,4-phenylen-,    (Niederalkoxy)-1,3-   oder - 1 4-phenylen-,    (Mono- oder Dihalogen)-1,3-   oder-1,4-phenylen-.      (Trifluormethyl)-1,3-      oder - 1 ,4-phenylen-,    (Nitro)- 1,3-   oder - 1    ,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkyl  amino)-1,3-    oder -1,4-phenylenrest darstellt, R1 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-,

   3-7gliedrige Cycloalkyl- oder 3-7gliedrige Cycloalkylniederalkylgruppe steht, sowie Niederalkylester, Amide oder Mono- oder Diniederalkyl-amide davon oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze davon.



   Besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin Am für den l-Indolino-, 2-lsoindolino-,   1,2,3,4-      Tetrahydro- 1 -chinolinyl-    oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinylrest steht, Ra Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R'2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet, worin Cycloalkyl 3-4 Ringglieder enthält, oder Niederalkylester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylester, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall-, z. B.

   Natrium- oder Kalium- oder Säureadditionssalze davon.



   Unter diesen Verbindungen seien insbesondere diejenigen der Formel la genannt, in welchen Am für die 2-Isoindolinogruppe steht, Ra Wasserstoff oder eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet und R'2 für Wasserstoff oder eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe steht, sowie Methyl- oder   Äthylester    oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren,    nichttoxischen    Ammonium-, Natrium-, Kalium- oder Säureadditionssalze davon; diese Verbindungen zeigen in den obgenannten Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa   0,0)5    g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften.



   Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel    A N-Ph-X,    (11) mit einer Verbindung der Formel    Y,-C(R,)(R2)-C(=O)-OH (111)    oder einem Säurederivat davon umsetzt, worin X, ein Wasserstoffatom und Y, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe   Y    ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder   p-Toluolsulfonsäure,    veresterte Hydroxygruppe. Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird mit einer Säure der Formel Y,-C(R,)(R2)-C(=O)-OH   (alb)    oder einem geeigneten Säurederivat. wie einem Salz, Ester, Amid oder Nitril davon, umgesetzt, wobei die Reaktion nach der Friedel-Crafts-Synthese, in welcher eine   ncue    Kohlenstoff Kohlenstoff-Bindung aus verschiedenen Reaktionsteilnehmern gebildet wird, d. h. in Gegenwart einer Lewissäure, wie einem   Aluminium-.    sowie Bor-.

   Antimon-V-.   Eisen-lll-    oder Zinksalz, insbesondere -chlorid, oder von Fluorwasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Polyphosphorsäure, durchgeführt wird, wobei die letztere in erster Linie mit Verbindungen der Formel 111 oder Derivaten davon verwendet wird, in welchen   Y1    eine Hydroxygruppe darstellt.



   Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z. B.



  erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.



   Erhaltene Ester können, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetall  hydroxyde    zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen   Schwermetallsäuren.   



  sowie Alkalimetallcarbonaten oder   -alkoholaten.    in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.



   Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder entsprechenden Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd. Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, oder anderen Acylhalogeniden, z. B. -chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide bzw.



  Nitrile übergeführt werden.



   Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der Willgerodt-Kinder-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z. B. durch Behandeln mit Quecksilber  Il-oxyd    und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse.



  desulfuriert werden.



   Erhaltene Nitrile können z. B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie   Alkalimetallhydroxyden,    sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.



   Erhaltene Salze, in welchen mindestens eine Gruppe R, und R2 für ein Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur freien oder funktionell abgewandelten Carboxylgruppe.



  z. B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z. B.



  Phenyllithium oder   Triphenylmethylnatrium.    oder mit Alkalimetall-, wie Natriumhydriden, -amiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH und/oder R2-OH, wie einem entsprechenden Halogenid, umgesetzt und so in   a-Stellung    eine organische Gruppe   Rl    bzw. R2 eingeführt werden.



   Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph, z. B. unter Verwendung von Halogen. vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines Eisen-lil-, Aluminium-,   Antimon-Ill-    oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorid oder -bromid, Halogen-, z. B. Bromsuccinimid oder -phthalimid, halogeniert werden.



   Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ph, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden.



  In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden. Erhaltene Verbindungen mit einer primären Aminogruppe können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Amino- oder mit quaternären Ammoniumgruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B.



  durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit   Kupfer-ll-halogeniden    oder -cyanid, bzw. einem Niederalkanol oder Niederalkylmercaptan, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen.



  in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptoverbindungen übergeführt werden können.



   In erhaltenen phenolischen Produkten können die phenolischen Hydroxy- und Mercaptogruppen, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate und -thiophenolate, durch Behandeln mit Niederalkyl- oder Cycloalkylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B.



  durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden.  



   Erhaltene ungesättigte Verbindungen können wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) unter Eliminieren von Doppelbindungen, z. B. in einer R2- und/oder Estergruppe, gesättigt werden.



   In erhaltenen Verbindungen mit abspaltbaren, gegebenenfalls veresterten Hydroxygruppen im Rest A N- können solche Gruppen gegebenenfalls zusammen mit Wasserstoff, d. h. unter Einführung einer Doppelbindung, z. B. wie oben beschrieben, abgespalten werden.



   Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder   Erdalkalimetallhydroxyd,    -carbonat   oder -hydrogencarbonat,    in ein Salz umgewandelt werden. Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum
Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.



   Eine erhaltene basische Verbindung kann, z. B. durch
Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem   Hydroxyionenaustauscher,    in die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze. sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder   Sulfonsäuren,    wie
Ameisen-, Essig-, Propion-. Bernstein-, Glykol-, Milch-,    Apfel-.    Wein-.

   Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy malein-,   Brenztraubln-,    Phenylessig-, Benzoe-, 4-Amino benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzol sulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.



   Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolier ten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



   Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien
Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekann ter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kri stallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzel nen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie frak tioniertes Kristallisieren, von Gemischen von diastereoiso meren Salzen, z. B. mit d- oder   l-Weinsäure,    oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien
Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.



   Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reak tionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen. wenn notwendig in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und!oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der   Formel II allgemein    durch Einführen oder Aufbau der Gruppe A N- erhalten werden; z. B.



  kann man eine   entsprechenVerbindung    der Formel 11, worin die Gruppe   Av ¯ N-    durch eine freie Aminogruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der Formel HO-A-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat, z. B. einem Halogenid davon, umsetzen.



   Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Methoden auch ineinander übergeführt werden.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I und funktionelle Säure- oder Aminderivate davon können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose,   Sukrose,    Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z. B.



  Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.



  Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brause mischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe und Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilsiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

 

   Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen
Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden phar mazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa   75%,    insbesondere von etwa 1 bis etwa   50(,7C    des Aktiv stoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakolo gisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Er findung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g 2-Phenyl-isoindolin, 1,4 g   cx-Chlorpropionsäure-äthyles  Feuchtigkeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Man giesst auf Eis aus; das Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen, der pH-Wert wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 8 gestellt und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer kleinen Menge Silikagel chromatographiert. Das Eluat mit Benzol wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.



  Der so erhältliche   a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]-propion-    säure-äthylester schmilzt bei   11 1-t 13   
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 2,4 g Anilin, 8   go,o'-Dibrom-o-xylol,    9 g Natriumcarbonat und 130 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 5 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Man kühlt ab und filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 2-Phenyl-isoindolin. das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung, wie z. B. in den nachfolgenden Beispielen illustriert wird, folgende Verbindungen herstellen:   a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-essigsäureäthylester,    F. 118 bis   120    nach Umkristallisieren aus Äther;   o -[3-Chlor-4-( 1 ,3-dioxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, F.   107-110     nach Umkristallisieren aus  Äther;   o-[4-( 1 ,3-Dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)-    phenyl]-essigsäureäthylester, F.   89-91     nach Umkiistal lisieren aus Äthanol;

     o -t3-Chlor-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, F.   111-113";      a -[3-Chlor-4-( l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säure, F.   178-180 ;      o -[4-(1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure,    F. 206 bis    208 ;

   o-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester,   
F.   líl-114 ;      a-[4-(1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-    methylester, F.   129-132 ;      o-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-     äthylester, F.   104-106 ;      o-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-    n-propylester, F.   87-89 ;      o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenylj-propionsäure-    isopropylester, F.   118-121";      o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenylj-propionsäure-    isobutylester, F.   110-113 ;

        a -[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-     äthylester, F.   67-70     und Kp.   190-200 /0,4    mm Hg;   α-[3-Chlor-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-buttersäure,   
F.   191-193 ;       α-[3-Chlor-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-buttersäure-     äthylester, Kp.   230-240 /0,35    mm Hg;   o -[3-Chlor-4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-o-cyclopropyl-    essigsäure, F.   242-245 ;       o -[3-Chlor-4-(1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-a-cyclopropyl-    essigsäure-äthylester, Kp.   225-235 /0,33 mm    Hg;

     α-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindolinyl)    phenyl]-essigsäureäthylester, F.   197-199 ;      a -Cyclopropyl-a -[4-( l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-    essigsäure, F.   186-188 ;      o-Cyclopropyl-o-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-    essigsäuremethylester, F.   98-101 ;    und   a -Cyclopropyl-a    -[4-(   1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-    essigsäureäthylester, F.   111-113".   



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 1   g a-13-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-    phenyl]-propionsäure-äthylester, 50 ml Äthanol und 15 ml   205obigem    wässrigem Kaliumcarbonat wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit 6n Salzsäure auf pH = 3 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die   a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säure, F.   148-150"   
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,5 g   a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-    phenyl]-propionsäure-äthylester und 1,6 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser und 250 ml Äthanol wird unter einer Stick  stoffatinosphäre    während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

   Man erhält so die   a-[4y(1-Oxo-2-isoindoli-    nyl)-phenyl]-propionsäure, F.   208-210 .   



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,1   g o-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-    phenyl]-propionsäurechlorid, 0,9 g 4-Chloranilin und 1,5 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird während einer Stunde unter   Rückfluss    gekocht und filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das   o-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureN    (4-chlorphenyl)-amid, F.   240-242 .   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 2,0   g o-[4-( 1    -Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionsäure und 25 ml Thionylchlorid wird während einer halben Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal unter jeweiliger Zugabe von Benzol zur Trockne genommen; das so erhältliche   o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäurechlorid    schmilzt bei   129-132 .   



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 4,6   g a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]-    essigsäure-äthylester und 80 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so die   a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure    der Formel
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   die bei 237-239  schmilzt.   



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 1,8 g a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]propionsäure-äthylester, 5 ml einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung, 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol   wird während 1 t/2 Stunden am Rückfluss gekocht und     unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, die erhaltene Suspension mit 6n Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester um und erhält so die a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]-propionsäure der Formel die bei   247-250     schmilzt.
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  Beispiel 7
Eine Lösung von 0,5   g a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-    propionsäure-äthylester in 50 ml Eisessig   wirdtropfenweise    mit 6 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig unter Rühren versetzt und das Gemisch dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel, wobei man ein   1:1-Gemisch    von Benzol und Hexan als mobile Phase verwendet.

   Als Hauptprodukt erhält man den   a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-    propionsäure-äthylester der Formel
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 mit einem Rf-Wert von 0,30 (Ausgangsmaterial: Rf = 0,26) und als zweites Produkt den a-[3,5-Dichlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
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 Beispiel 8
Lässt man während 2 Stunden und unter Rühren Luft durch eine konzentrierte Lösung von a-[3-Chlor-4 (2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester in Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei   60 ,    so erhält man den   o-[3-Chlor-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-    phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
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 welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstands isoliert wird;

   die Verbindung wird als die bei   200-210 /    0,4 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.



   Die   a-[3-Chlor-4-(5-chlor-1-oxo-2-isoindolinyl)-      phenyl]-propionsäure,    sowie deren Methyl- und Äthylester, oder Natrium- oder Kaliumsalze davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen und illustrierten Methoden erhalten werden.



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:   a-[3-Methyl-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure,   
F.   203-207     nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther;   o -[3-Methyl-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, F.   121-123     nach Umkristallisieren aus
Diäthyläther;   o-[3-Methoxy-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyljprnpion    säure, F.   221-224     nach Umkristallisieren aus Äthanol;   a-[3-Methoxy-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, F.   154-156     nach Umkristallisieren aus
Essigsäureäthylester;

     a-[3-Methylthio-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-    säure, F.   214-217     nach Umkristallisieren aus Essigsäure  äthylester;    a-[3-Methylthio-4-(1    -oxo-2-isoindolinyl )-phenyl] propionsäureäthylester, F.   146-149     nach Umkristalli sieren aus Essigsäureäthylester;   o-[3-Trifluormethyl-4-(    1   -oxo-2-isoindolinyl)-phenylj-    propionsäure. F.   181-184"    nach Umkristallisieren aus
Diäthyläther; und   a-[3-Trifluormethyl-4-( l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-    propionsäure-äthylester, F.   123-125    nach Umkristalli sieren aus Diäthyläther.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von a-(N-Heterocyclophenyl) aliphatischen Carbonsäureverbindungen und deren funk tionellen Derivaten der Formel
EMI7.1     
 worin die Gruppe   Ar?N-    einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring, darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, oder funktionellen Derivaten oder.Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel    Y1-C(R1)(R2)-C(--O)

  -OH    (111) oder einem Säurederivat oder einem Salz davon umsetzt, worin   Xi    Wasserstoff und Y, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige Hydroxygruppe eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch   I.    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfonoder Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure oder von Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure durchgeführt wird.



   4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.



   5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, die Gruppe   A N-    einen gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierten, olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6   Ringgliedern    in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-,

   Sulfamoyloder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff. eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, oder einen Niederalkyl- oder Niederalkenylester, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, einen Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl- oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-aminoniederalkylester davon,

   wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono- oder Diniederalkyl-amid, ein Mono- oder Diniederalkyl-thioamid, ein Niederalkylenamid oder ein Niederalkylenthioamid, ein Phenylamid, Phenyl-thioamid, Phenyl-niederalkyl-amid oder Phenyl-niederalkyl-thioamid, wobei ein Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y, sowie die Gruppe   A¯¯N-    die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)- 1,3- oder   - 1,4-phenylen-,    (Niederalkoxy)
1,3- oder   -1,4-phenylen-,    (Mono- oder   Dihalogen)- 1,3-    oder 1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3-   oder -1,4-pheny-    len-, (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder   (Diniederalkylamino)- 1,3-    oder -1,4-phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-,

   3-7gliedrige Cycloalkyloder 3-7gliedrige Cycloalkyl-niederalkylgruppe steht, oder einen Niederalkylester, oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 

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   Subject of switzerland. U.S. Patent No. 563,987 is a process for the preparation of α- (amino-phenyl) -aliphatic carboxylic acids. wherein the amino group is a cyclic tertiary amino group and its acid derivatives. These compounds show anti-inflammatory properties and can be used accordingly.



   It has now been found. that compounds of the formula
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 wherein the group A N- is an olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-cycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph is an optionally substituted phenylene radical, R1 for Is hydrogen or a lower alkyl group and R2 is hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, or functional derivatives or salts thereof have particularly pronounced anti-inflammatory properties.



   The term lower, which is used above and below together with organic radicals, groups or compounds, means. that so designated organic radicals, groups and compounds contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.



   A lower alkyl radical is e.g. B. a n-ethyl, ethyl, n-propyl. Isopropyl, n-butyl, isobutyl. sec-butyl, tert. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl or isoheptyl radical.



   A lower alkenyl radical is e.g. B. a vinyl, allyl, methallyl, 3-butenyl or I-pentenyl group.



   A cycloalkyl or cycloalkenyl group preferably contains 3-7 ring members and can optionally be substituted by up to 4 lower alkyl groups. Such residues are e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, 2-cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl or 1-, 2- or 3-cyclohexenyl groups, which have up to 4, preferably 1 or 2 lower alkyl, especially methyl radicals.



   A cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl radical is one of the above-mentioned lower alkyl groups, preferably having up to 4 carbon atoms, which contains one of the above-mentioned cycloalkyl or cycloalkenyl groups in any position, preferably on the terminal carbon atom; such residues are e.g. B. Cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl or 3-cyclopentenylmethyl groups.



   The phenylene radical Ph, which contains the group A N- in the 2-position, preferably in the 3-position and primarily in the 4-position, can optionally have one or more, preferably 1 or 2, identical or different substituents in the other positions . Such substituents are e.g. B. lower alkyl groups, such as those mentioned above, free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, lower alkyl mercapto, z. B. methyl mercapto or ethyl mercapto groups, or halogen, z. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups. preferably di-lower alkylamino, e.g. B. dimethylamino, N-ethyl-Nmethylamino or diethylamino groups, Niederalkylenamino- or Niederalkenylenamino, z. B.

   Pyrrolidino, piperidino, pyrrolino or piperideino groups, monoaza, monooxa or monothiaalkyleneamino, e.g. B. piperazino-.



  4-lower alkyl piperazino, morpholino or thiomorpholino groups, or lower alkanoylamino. z. B. acetylamino or pivaloylamino groups, also carboxyl.



  Cyano or carbamoyl groups, di-lower alkylcarbamoyl.



  z. B. dimethylcarbamoyl groups, lower alkylsulfonyl, e.g. B. methylsulfonyl. or ethylsulfonyl groups. Sulfo- or sulfamoyl groups, or di-lower alkylsulfamoyl-. z. B. dimethylsulfamoyl groups. The radical Ph means in particular a 1,3- or 1,4-phenylene-, (lower alkyl) -1,3- or -1,4-phenylene-, (lower alkoxy) -1,3- or -1.4-phenylene -.



  (Mono- or dihalogen) -1,3- or 1,4-phenylene-. (Trifluoromethyl) -1,3- or -1,4-phenyten., (Nitro) -1,3- or -1,4-phenylene-, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene- , (Di lower alkyl-amino) -1,3 or -1,4-phenylene or (lower alkylenamino) - 1,3- or -1, 4-phenylene group.



   A bicyclic alkenyleneamino group is in particular a benzoalkenyleneamino radical or a corresponding dihydro or tetrahydrobenzoalkenyleneamino radical in which the alkenyleneamino part contains 5-6 ring members and which optionally, e.g. B. as the phenylene radical Ph. In particular by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, z. B. lower alkoxy or lower alkanoyloxy groups, can also be substituted by oxo or thiono groups. Such groups are e.g. B.

   Indolino, isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydroquinolino or 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolino, as well as 4,5,6,7-tetrahydroindolino, 4,5 , 6,7-tetrahydro-isoindolino-, 4,7-dihydro-in dolino-, 4,7-dihydro-isoindolino-, 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-quinolino-, 1, 2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolino, 1,2,3, 4,5,8-hexahydroquinolino or 1,2,3,4,5,8-hexa-hydro-isoquinolino groups, which optionally , e.g. B. as indicated, may be substituted.



   Functional derivatives are e.g. B. those of acids of formula 1, in particular the pharmaceutically acceptable, non-toxic derivatives of such acids, preferably their esters, e.g. B. lower alkyl or lower alkenyl esters, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl esters, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, aryl or aryl lower alkyl esters.



  wherein the aromatic radical is preferably an optionally, e.g. B. as the radical Ph, substituted phenyl group, free or etherified hydroxy-lower alkyl, z. B.



  Lower alkoxy-lower alkyl or cycloalkoxy-lower alkyl esters, in which cycloalkyl contains 3-7 ring members, or tert. Amino-lower alkyl esters, wherein the tert-amino group z. B.



  for a di-lower alkyl-amino, e.g. B. dimethylamino or diethylamino, a Niederalkylenamino, z. B.



  Pyrrolidino or piperidino group, or a monoaza, monooxa or monothia-lower alkylene-amino, e.g. B.



  Piperazino, 4-lower alkyl-piperazino, e.g. B. 4-methylpiperazino or 4-ethyl-piperazino, morpholino or thiomorpholino group; In ester residues with heteroatoms, such atoms are separated from each other and from the oxygen of the carboxyl group by at least 2, preferably 2-3 carbon atoms.



   Further functional derivatives of acids of the formula I are, for. B. optionally substituted amides or thioamides, such as mono- or di-lower alkyl amides, aryl amides or aryl-lower alkyl amides, wherein the aromatic radical is preferably an optionally, z. B. as the radical Ph, represents substituted phenyl group, monocyclic lower alkylene amides, monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkylene-amides, also the corresponding thioamides, hydroxamic acids or nitriles. Further functional derivatives are also amine derivatives, such as N-oxides or lower alkyl or aryl-lower alkyl quaternary ammonium salts, in which aryl is preferably an optionally, e.g. B. as the radical Ph, represents substituted phenyl. Salts are e.g. B.



  Ammonium or metal salts, as well as acid addition salts.



   The anti-inflammatory properties can be demonstrated on the basis of animal experiments, preferably mammals. like rats, used as test animals. After z. B. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl.



  Biol. & Med., Vol. 111, p. 544 (1962), described experimental method, the compounds of the present invention in the form of aqueous solutions or suspensions, which z. B. carboxymethyl cellulose or poly ethylene glycol as a solubilizer, with the help of gastric tubes to adult, male and female rats in daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and administered primarily from about 0.001 to about 0.025 g / kg.



  About one hour later, 0.06 ml of an intrinsic suspension of carrageenin in an aqueous physiological salt solution is injected into the left hind paw of the test animal. After 3-4 hours, the volume and weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw. The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a measure of the anti-inflammatory effect of the test compounds.



   According to that of Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Vol. 21, p. 126 (1963) developed Adjuvans Arthritistest, rats are sensitized under ether anesthesia by administering 0.05 ml of aqueous carrageenin suspension to all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of the above suspension of Mycobacterium butyricum is injected between the skin of the tail. The test compounds are administered after 7 days in the above-mentioned manner for 14 days with the aid of gastric tubes. The rats are weighed once a week and the number and severity of the secondary arthritic lesions are determined three times a week.



   The compounds of the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, as well as intermediates in the preparation of other pharmacologically active, valuable compounds.



   Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the formula 1 in which the group A N- is a bicyclic alkenyleneamino group optionally substituted by 1-2 oxo groups with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph is optionally one by 1-2 lower alkyl, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, trifluoromethyl, nitro, amino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfo -, sulfamoyl or di-lower alkylsulfamoyl groups or halogen atoms is substituted phenylene radical, R represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl, cycloalkenyl,

   Cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, and a lower alkyl or lower alkenyl ester, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl ester, in which a cycloaliphatic radical 3-7 Ring members contains phenyl or phenyl lower alkyl esters, wherein the phenyl radical z.

   B. as the group Ph defined in this section may be substituted, a hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino-lower alkyl or monoaza, monooxa or monothia-lower alkyleneamino-lower alkyl ester thereof, in these esters 2 heteroatoms are separated from each other by at least 2 carbon atoms, the amide or thioamide, a mono- or di-lower alkyl amide, a mono- or di-lower alkyl thioamide, a lower alkylene amide or a lower alkylene thioamide, a phenylamide, phenyl thioamide, phenyl lower alkyl amide or phenyl-lower alkyl-thioamide, where a phenyl radical z.

   B. how the group Ph defined in this section can be substituted, the morpholide or thiomorpholide or the hydroxamic acid thereof, also an N-oxide, a lower alkyl or phenyl-lower alkyl quaternary ammonium compound thereof, where a phenyl radical z. B. how the group Ph defined in this section may be substituted, or salts, especially the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds.



   Particularly valuable as compounds with antiinflammatory properties are compounds of the formula 1 in which the group A N- is a bicyclic alkenyleneamino radical with 1-3 double bonds in the isocyclic radical and 5-6 ring members in each ring, Ph is 1,3 or 1,4-phenylene -, (lower alkyl) -1,3- or -1,4-phenylene-, (lower alkoxy) -1,3- or -1 4-phenylene-, (mono- or dihalogen) -1,3- or -1, 4-phenylene-. (Trifluoromethyl) -1,3- or - 1, 4-phenylene-, (nitro) - 1,3- or - 1, 4-phenylene-, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene- or (di-lower alkyl amino) -1,3- or -1,4-phenylene radical, R1 for hydrogen and R2 for hydrogen or a lower alkyl,

   3-7-membered cycloalkyl or 3-7-membered cycloalkyl-lower alkyl group, as well as lower alkyl esters, amides or mono- or di-lower alkyl amides thereof or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic ammonium, alkali metal, alkaline earth metal or acid addition salts thereof.



   Compounds of the formula show particularly pronounced anti-inflammatory properties
EMI2.1
 wherein Am is the l-indolino, 2-isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolinyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical, Ra is hydrogen or an alkyl or an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, nitro or amino group or a halogen atom and R'2 denotes hydrogen, an alkyl group with up to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl or cycloalkylmethyl group, in which the cycloalkyl contains 3-4 ring members, or lower alkyl esters with up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl esters, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic ammonium, alkali metal, e.g. B.

   Sodium or potassium or acid addition salts thereof.



   Among these compounds there may be mentioned in particular those of the formula la in which Am stands for the 2-isoindolino group, Ra stands for hydrogen or a nitro or amino group or a chlorine atom and R'2 stands for hydrogen or a methyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl group, as well as methyl or ethyl esters or salts, especially the pharmaceutically usable, non-toxic ammonium, sodium, potassium or acid addition salts thereof; these compounds show excellent anti-inflammatory properties in the abovementioned test systems at daily doses of about 0.001 to about 0.05 g / kg.



   The compounds of the formula I are prepared by combining a compound of the formula A N-Ph-X, (11) with a compound of the formula Y, -C (R,) (R2) -C (= O) -OH (III ) or an acid derivative thereof, in which X represents a hydrogen atom and Y represents a free or reactive esterified hydroxyl group, and optionally converts a compound obtained into a salt or a salt obtained into the free compound or into another salt, and / or a isomer mixture obtained separates into the individual isomers.



   A reactive esterified hydroxy group Y is preferably one by a strong mineral or sulfonic acid, such as a hydrogen halide, sulfuric, lower alkanesulfonic or benzenesulfonic acid, e.g. B. hydrochloric, hydrogen bromide, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. The corresponding starting material of the formula II is treated with an acid of the formula Y, -C (R,) (R2) -C (= O) -OH (alb) or a suitable acid derivative. such as a salt, ester, amide or nitrile thereof, reacted, the reaction according to the Friedel-Crafts synthesis, in which a new carbon-carbon bond is formed from different reactants, d. H. in the presence of a Lewis acid, such as an aluminum. as well as boron.

   Antimony-V-. Iron III or zinc salt, in particular chloride, or of hydrofluoric, sulfuric or preferably polyphosphoric acid, is carried out, the latter being used primarily with compounds of the formula III or derivatives thereof in which Y1 represents a hydroxyl group.



   Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can z. B.



  obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g. B. hydrochloric acid. Sulfuric acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide, or esterifying diazo compounds, furthermore by treatment with suitable halogenating agents such as thionyl halides, e.g. B. thionyl chloride, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. B. chloride or oxychloride, convert into acid halides.



   Obtained esters can e.g. B. by treatment with suitable basic agents, such as aqueous alkali metal hydroxide hydrolyzed to free acids or with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as mineral acids or complex heavy metal acids.



  as well as alkali metal carbonates or alcoholates. are transesterified into other esters; by treating with ammonia or corresponding amines, esters can be converted into amides.



   Acid halides obtained can be treated with alcohols, such as ammonia or amines, and metal or ammonium salts obtained with alcohols or corresponding halides, eg. B. chlorides or bromides, or corresponding chlorosulfites, thionyl halides, z. B. thionyl chloride, phosphorus pentoxide. Phosphorus pentasulphide, phosphorus halides, e.g. B. phosphorus oxychloride, or other acyl halides, e.g. B. chlorides, depending on the choice of starting materials and the use of reactants in esters, halides, anhydrides, amides, thioamides or



  Nitriles are converted.



   Amides or thioamides obtained (products of the Willgerodt-Kinder reaction) can be treated under acidic or alkaline conditions, e.g. B. by treatment with aqueous mineral and / or carboxylic acids, or alkali metal hydroxides, hydrolyzed, as well as alcoholized or transaminated, further, z. B. by treatment with mercury II oxide and lower alkyl halides, followed by hydrolysis.



  to be desulfurized.



   Obtained nitriles can e.g. B. by treatment with concentrated aqueous or alcoholic acids or with alkaline agents such as alkali metal hydroxides, and alkaline hydrogen peroxide hydrolyzed or alcoholized.



   Salts obtained in which at least one group R 1 and R 2 is a hydrogen can be in a position relative to the free or functionally modified carboxyl group.



  z. B. by treating with alkali metals or derivatives thereof such as organic alkali metal compounds, e.g. B.



  Phenyllithium or triphenylmethyl sodium. or with alkali metal, such as sodium hydrides, amides or alcoholates, metallized and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH and / or R2-OH, such as a corresponding halide, and thus an organic group in the a-position Rl and R2 are introduced.



   Compounds obtained can be in the aromatic radical Ph, z. B. using halogen. preferably in the presence of a Lewis acid, e.g. B. an iron-lil-, aluminum, antimony-III- or tin-IV halide, or a halogenating agent, z. B. hydrochloric acid in the presence of hydrogen peroxide, or an alkali metal, e.g. B. sodium chlorate, a nitrosyl halide, e.g. B. nitrosyl chloride or bromide, halogen, e.g. B. bromosuccinimide or phthalimide, halogenated.



   Furthermore, a nitro group in the aromatic radical Ph, z. B. by treating with nitric acid or with nitrate salts under acidic conditions, e.g. B. in the presence of sulfuric or trifluoroacetic acid, are introduced.



  In a nitro compound obtained, the nitro group may e.g. B. by treatment with catalytically activated hydrogen or with chemical reducing agents (nascent hydrogen) to the amino group. Compounds obtained with a primary amino group can be reacted with reactive esters of alcohols or glycols and thus converted into compounds with secondary or tertiary amino or with quaternary ammonium groups. Treated with nitrous acid, compounds obtained with a free amino group give diazonium salts which, according to the Sandmeyer reaction, e.g. B.



  by hydrolysis at elevated temperatures, treatment with copper-II halides or cyanide, or a lower alkanol or lower alkyl mercaptan, preferably under neutral or weakly acidic or alkaline conditions.



  can be converted into the corresponding hydroxy, halogen, cyano, lower alkoxy or lower alkyl mercapto compounds.



   In phenolic products obtained, the phenolic hydroxyl and mercapto groups, e.g. B. using the corresponding metal, such as alkali metal phenolates and thiophenolates, are etherified by treatment with lower alkyl or cycloalkyl halides, sulfates or sulfonates. Phenol ethers obtained can e.g. B.



  by treatment with strong acids or acidic salts such as hydrobromic acid and acetic acid, as well as pyridine hydrochloride.



   Unsaturated compounds obtained can be obtained as described above, e.g. B. by treatment with catalytically activated hydrogen or with chemical reducing agents (nascent hydrogen) to eliminate double bonds, e.g. B. in an R2 and / or ester group, are saturated.



   In compounds obtained with cleavable, optionally esterified hydroxyl groups in the radical A N-, such groups can optionally be combined with hydrogen, i.e. H. with the introduction of a double bond, e.g. B. as described above, are split off.



   A free acid obtained can in a manner known per se, for. B. by reacting with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, converted into a salt. Ammonium or metal salts of this type can be prepared by treating with an acid, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, up to
Transfer to the free acid when the necessary pH value is reached.



   A basic compound obtained may e.g. B. by
Reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed can be converted into an acid addition salt. An acid addition salt obtained can by treating with a base, e.g. B. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound. Acid addition salts, such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts. are z. B. those with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as
Ant, vinegar, propionic. Amber, glycol, milk, apple. Wine-.

   Lemon, ascorbic, maleic, hydroxy maleic, pyrenic, phenyl acetic, benzoin, 4-amino benzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon or nicotine, and methanesulphone -, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, ethylene sulfonic, benzene sulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfanil or cyclohexylsulfamic acid.



   These and other salts, e.g. B. the picrates can also be used to purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.



   In view of the close relationships between the new
Compounds in free form and in the form of their salts are above and below the free
Compounds or the salts to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.



   Isomer mixtures obtained can in itself known ter manner, for. B. by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography, are separated into the individual NEN isomers. Racemic products can be converted into the optical antipodes, e.g. B. by separating, such as frak tioned crystallization, of mixtures of diastereoiso meric salts, e.g. B. with d- or l-tartaric acid, or with d-a-phenylethylamine, d-a- (l-naphthyl) ethylamine or l-cinchonidine, and, if desired, releasing the free
Antipodes from the salts into which optical antipodes are separated.



   The above reactions are carried out by methods known per se, e.g. B. in the absence or presence of diluents, preferably those that behave inert to the reaction participants and are able to solve them. if necessary in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, with cooling or heating and! Or carried out under increased pressure.



   The invention also relates to those modifications of the above process, according to which a compound formed as an intermediate product at any stage is used as starting material and the remaining stage (s) is (are) carried out therewith, or the process is interrupted at any stage, or according to which starting materials are formed under the reaction conditions or used in the form of salts or reactive derivatives.



   The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. Thus, starting materials of the formula II can generally be obtained by introducing or building up the group A N-; z. B.



  a corresponding compound of the formula 11, in which the group Av ¯ N- is replaced by a free amino group, with a compound of the formula HO-A-OH or a reactive derivative, e.g. B. a halide thereof to implement.



   Intermediate products and starting materials obtainable by the above processes can also be converted into one another by the methods described for the end products.



   The pharmacologically usable compounds of formula I and functional acid or amine derivatives thereof can be, for. B. used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active ingredient alone or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers that are suitable for enteral, parenteral or topical administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g. B.



  Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B.



  Starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, odorants and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterile and / or auxiliaries, e.g. B.

 

   Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic
Pressure and / or buffer included. The present pharmaceutical preparations are known in a manner such. B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, produced and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50 (, 7C of the active substance, and can, if desired, further pharmacologically valuable Contain substances.



   The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A mixture of 2 g of 2-phenyl-isoindoline, 1.4 g of cx-chloropropionic acid-ethyl moisture was left to stand at room temperature. One pours on ice; the mixture is washed with diethyl ether, the pH is adjusted to 8 with an aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is taken up in benzene and chromatographed on a small amount of silica gel. The eluate with benzene is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol.



  The a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester thus obtainable melts at 11 1 to 13
The starting material can be prepared as follows: A mixture of 2.4 g aniline, 8 g, o'-dibromo-o-xylene, 9 g sodium carbonate and 130 ml dimethylformamide is refluxed with stirring for 5 hours.



  It is cooled and filtered; the filtrate is concentrated under reduced pressure, the concentrate is diluted with water and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and evaporated. This gives 2-phenyl-isoindoline. that is processed further without cleaning.



   In an analogous manner, using the appropriate starting materials and optionally after additional conversion, such as. B. illustrated in the following examples, produce the following compounds: a- [4- (2-Isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, mp 118 to 120 after recrystallization from ether; o - [3-Chloro-4- (1, 3-dioxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, mp 107-110 after recrystallization from ether; o- [4- (1, 3-Dioxo- 1, 2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) - phenyl] -acetic acid ethyl ester, F. 89-91 after Umkiistal lise from ethanol;

     o -t3-chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, F. 111-113 "; a - [3-chloro-4- (l -oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] propionic acid, m.p. 178-180; o - [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid, m.p. 206 to 208;

   o- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester,
F. líl-114; methyl a- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionate, m.p. 129-132; ethyl o- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionate, m.p. 104-106; o- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid n-propyl ester, m.p. 87-89; o - [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) -phenylj-propionic acid isopropyl ester, m.p. 118-121 "; o - [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) -phenylj-propionic acid isobutyl ester, F. 110-113;

        a - [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, mp 67-70 and bp 190-200 / 0.4 mm Hg; α - [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] butyric acid,
F. 191-193; α - [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] butyric acid ethyl ester, b.p. 230-240 / 0.35 mm Hg; o - [3-chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] -o-cyclopropyl acetic acid, mp 242-245; o - [3-Chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] -a-cyclopropyl-acetic acid ethyl ester, boiling point 225-235 / 0.33 mm Hg;

     Ethyl α - [4- (1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid ester, m.p. 197-199; a -Cyclopropyl-a - [4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid, m.p. 186-188; o-Cyclopropyl-o- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid methyl ester, m.p. 98-101; and α-cyclopropyl-α - [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, m.p. 111-113 ".



   Example 2
A mixture of 1 g of a-13-chloro-4- (2-isoindolinyl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, 50 ml of ethanol and 15 ml of 20,000 aqueous potassium carbonate is refluxed for one hour and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water and the mixture is adjusted to pH = 3 with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried, filtered and evaporated.

   The residue is recrystallized from ethyl acetate and gives the α- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 148-150 "
Example 3
A mixture of 4.5 g of a- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) - phenyl] propionic acid ethyl ester and 1.6 g of potassium hydroxide in 2 ml of water and 250 ml of ethanol is stoffatinosphere under a stick for 2 hours refluxed and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water, washed with chloroform, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.

   This gives α- [4y (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 208-210.



   Example 4
A mixture of 2.1 g of o- [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid chloride, 0.9 g of 4-chloroaniline and 1.5 g of triethylamine in 100 ml of benzene is refluxed for one hour boiled and filtered and the filtrate washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from acetonitrile and gives o- [4- (1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid N (4-chlorophenyl) amide, mp 240-242.



   The starting material can be prepared as follows: A mixture of 2.0 g of o- [4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid and 25 ml of thionyl chloride is refluxed for half an hour under a nitrogen atmosphere and under evaporated under reduced pressure. The residue is taken to dryness twice with the addition of benzene each time; the o - [4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid chloride thus obtainable melts at 129-132.



   Example 5
A mixture of 4.6 g of a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid ethyl ester and 80 ml of a 25% strength aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 3 hours, then cooled and diluted with water. The mixture is acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. The α- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] acetic acid of the formula is obtained in this way
EMI5.1
   which melts at 237-239.



   Example 6
A mixture of 1.8 g of a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, 5 ml of a 50% strength aqueous sodium hydroxide solution, 25 ml of water and 100 ml of ethanol is refluxed for 1 t / 2 hours and concentrated under reduced pressure. The concentrate is diluted with water, the suspension obtained is acidified to pH = 3 with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate and a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid of the formula which melts at 247-250 is obtained.
EMI6.1




  Example 7
A solution of 0.5 g of a- [4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester in 50 ml of glacial acetic acid is added dropwise with 6 ml of a saturated solution of chlorine in glacial acetic acid while stirring and the mixture is then evaporated under reduced pressure . The residue is taken up in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether; the organic extract is dried, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, using a 1: 1 mixture of benzene and hexane as the mobile phase.

   The main product obtained is the a- [3-chloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
EMI6.2
 with an Rf value of 0.30 (starting material: Rf = 0.26) and as the second product the a- [3,5-dichloro-4- (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
EMI6.3
 Example 8
If air is bubbled through a concentrated solution of ethyl a- [3-chloro-4 (2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester in dimethylformamide for 2 hours while stirring and the temperature is kept at 60, the o- [3-chloro-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester of the formula
EMI6.4
 which is isolated by evaporating the reaction mixture under reduced pressure and distilling the residue;

   the compound is recovered as the fraction boiling at 200-210 / 0.4 mm Hg.



   The a- [3-chloro-4- (5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, as well as their methyl and ethyl esters, or sodium or potassium salts thereof can also be selected by selecting the appropriate starting materials and can be obtained by the methods described and illustrated above.



   In an analogous manner, the following compounds can be obtained when the suitable starting materials are selected: a- [3-Methyl-4- (l -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid,
F. 203-207 after recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether; o - [3-Methyl-4- (l -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, mp 121-123 after recrystallization
Diethyl ether; o- [3-Methoxy-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenylprnpionic acid, mp 221-224 after recrystallization from ethanol; a- [3-Methoxy-4- (1-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, mp 154-156 after recrystallization
Ethyl acetate;

     a- [3-Methylthio-4- (l -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid, mp 214-217 after recrystallization from ethyl acetate; a- [3-Methylthio-4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 146-149 after recrystallization from ethyl acetate; o- [3-Trifluoromethyl-4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) -phenylj-propionic acid. F. 181-184 "after recrystallization
Diethyl ether; and a- [3-Trifluoromethyl-4- (l-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] - propionic acid ethyl ester, F. 123-125 after recrystallization from diethyl ether.



   PATENT CLAIM I
Process for the preparation of a- (N-heterocyclophenyl) aliphatic carboxylic acid compounds and their func tional derivatives of the formula
EMI7.1
 where the group Ar? N- represents an olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-cycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph is an optionally substituted phenylene radical, R, represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, or functional derivatives or salts thereof, characterized in that a compound of the formula
EMI7.2
 with a compound of the formula Y1-C (R1) (R2) -C (- O)

  -OH (111) or an acid derivative or a salt thereof, in which Xi is hydrogen and Y is a free or reactive esterified hydroxyl group.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim 1, characterized in that a starting material is used in which a reactive hydroxyl group is a hydroxyl group esterified by a strong mineral or sulfonic acid.



   2. The method according to claim I. characterized in that a starting material is used in which a reactive esterified hydroxyl group is a hydroxyl group esterified by a hydrogen halide, sulfur, lower alkanesulfonic or benzenesulfonic acid.



   3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid or of hydrofluoric acid, sulfuric acid or polyphosphoric acid.



   4. The method according to claim 1, characterized in that a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt.



   5. The method according to claim 1, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.



   6. The method according to claim 1, characterized in that in a compound obtained with a free carboxy group, this is converted into an esterified carboxy group.



   7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula I according to claim I are prepared by using starting materials in which X and Y1 have the meaning given in claim I, the group A N - an optionally substituted by 1-2 oxo groups, olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-cycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents an optionally substituted by 1- 2 lower alkyl, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, trifluoromethyl, nitro, amino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfo,

   Represents sulfamoyl or di-lower alkylsulfamoyl groups or halogen atoms substituted phenylene radical, R represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen. a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, or a lower alkyl or lower alkenyl ester, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl group lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl esters in which a cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, phenyl or phenyl lower alkyl esters in which the phenyl radical can be substituted like the group Ph, a hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino -lower alkyl or monoaza, monooxa or monothia-lower alkylene-amino lower alkyl ester thereof,

   where in these esters 2 heteroatoms are separated from each other by at least 2 carbon atoms, the amide or thioamide, a mono- or di-lower alkyl-amide, a mono- or di-lower alkyl-thioamide, a lower alkylene amide or a lower alkylene thioamide, a phenyl amide, phenyl thioamide, phenyl lower alkyl amide or phenyl lower alkyl thioamide, where a phenyl radical such as the group Ph may be substituted, or acid addition salts of such compounds of the formula I.



   8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of formula 1 according to claim I are prepared by using starting materials in which X, and Y, and the group A¯¯N- in the claim I have given meaning, Ph a 1,3- or 1,4-phenylene-, (lower alkyl) - 1,3- or - 1,4-phenylene-, (lower alkoxy)
1,3- or -1,4-phenylene-, (mono- or dihalogen) - 1,3- or 1,4-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,3- or -1,4-phenylene- , (Nitro) -1,3- or -1,4-phenylene, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene or (di-lower alkylamino) 1,3- or -1,4-phenylene radical represents, R, for hydrogen and R2 for hydrogen or a lower alkyl,

   3-7-membered cycloalkyl or 3-7-membered cycloalkyl-lower alkyl group, or a lower alkyl ester, or alkali metal salts or pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts of such compounds of the formula I.



   9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. a-[3-Methylthio-4-(1 -oxo-2-isoindolinyl )-phenyl] propionsäureäthylester, F. 146-149 nach Umkristalli sieren aus Essigsäureäthylester; o-[3-Trifluormethyl-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenylj- propionsäure. F. 181-184" nach Umkristallisieren aus Diäthyläther; und a-[3-Trifluormethyl-4-( l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]- propionsäure-äthylester, F. 123-125 nach Umkristalli sieren aus Diäthyläther. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. a- [3-Methylthio-4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, F. 146-149 after recrystallization from ethyl acetate; o- [3-Trifluoromethyl-4- (1 -oxo-2-isoindolinyl) -phenylj-propionic acid. F. 181-184 "after recrystallization Diethyl ether; and a- [3-Trifluoromethyl-4- (l-oxo-2-isoindolinyl) phenyl] - propionic acid ethyl ester, F. 123-125 after recrystallization from diethyl ether. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von a-(N-Heterocyclophenyl) aliphatischen Carbonsäureverbindungen und deren funk tionellen Derivaten der Formel EMI7.1 worin die Gruppe Ar?N- einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring, darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, oder funktionellen Derivaten oder.Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.2 mit einer Verbindung der Formel Y1-C(R1)(R2)-C(--O) PATENT CLAIM I Process for the preparation of a- (N-heterocyclophenyl) aliphatic carboxylic acid compounds and their func tional derivatives of the formula EMI7.1 where the group Ar? N- represents an olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-cycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph is an optionally substituted phenylene radical, R, represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen or a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, or functional derivatives or salts thereof, characterized in that a compound of the formula EMI7.2 with a compound of the formula Y1-C (R1) (R2) -C (- O) -OH (111) oder einem Säurederivat oder einem Salz davon umsetzt, worin Xi Wasserstoff und Y, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt. -OH (111) or an acid derivative or a salt thereof, in which Xi is hydrogen and Y is a free or reactive esterified hydroxyl group. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige Hydroxygruppe eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim 1, characterized in that a starting material is used in which a reactive hydroxyl group is a hydroxyl group esterified by a strong mineral or sulfonic acid. 2. Verfahren nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfonoder Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt. 2. The method according to claim I. characterized in that a starting material is used in which a reactive esterified hydroxyl group is a hydroxyl group esterified by a hydrogen halide, sulfur, lower alkanesulfonic or benzenesulfonic acid. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure oder von Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure durchgeführt wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid or of hydrofluoric acid, sulfuric acid or polyphosphoric acid. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. 4. The method according to claim 1, characterized in that a free compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. 5. The method according to claim 1, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt. 6. The method according to claim 1, characterized in that in a compound obtained with a free carboxy group, this is converted into an esterified carboxy group. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, die Gruppe A N- einen gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierten, olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-, 7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula I according to claim I are prepared by using starting materials in which X and Y1 have the meaning given in claim I, the group A N - an optionally substituted by 1-2 oxo groups, olefinically and / or aromatically unsaturated radical with an isocyclic and an aza-cycloaliphatic ring with 1-3 double bonds in the isocyclic part and 5-6 ring members in each ring, Ph represents an optionally substituted by 1- 2 lower alkyl, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, trifluoromethyl, nitro, amino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, cyano, carbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfo, Sulfamoyloder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff. eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, oder einen Niederalkyl- oder Niederalkenylester, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, einen Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl- oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-aminoniederalkylester davon, Represents sulfamoyl or di-lower alkylsulfamoyl groups or halogen atoms substituted phenylene radical, R represents hydrogen or a lower alkyl group and R2 represents hydrogen. a lower alkyl or lower alkenyl group, or a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group, in which the cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, or a lower alkyl or lower alkenyl ester, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl group lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl esters in which a cycloaliphatic radical contains 3-7 ring members, phenyl or phenyl lower alkyl esters in which the phenyl radical can be substituted like the group Ph, a hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylenamino -lower alkyl or monoaza, monooxa or monothia-lower alkylene-amino lower alkyl ester thereof, wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono- oder Diniederalkyl-amid, ein Mono- oder Diniederalkyl-thioamid, ein Niederalkylenamid oder ein Niederalkylenthioamid, ein Phenylamid, Phenyl-thioamid, Phenyl-niederalkyl-amid oder Phenyl-niederalkyl-thioamid, wobei ein Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt. where in these esters 2 heteroatoms are separated from each other by at least 2 carbon atoms, the amide or thioamide, a mono- or di-lower alkyl-amide, a mono- or di-lower alkyl-thioamide, a lower alkylene amide or a lower alkylene thioamide, a phenyl amide, phenyl thioamide, phenyl lower alkyl amide or phenyl lower alkyl thioamide, where a phenyl radical such as the group Ph may be substituted, or acid addition salts of such compounds of the formula I. 8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y, sowie die Gruppe A¯¯N- die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)- 1,3- oder - 1,4-phenylen-, (Niederalkoxy) 1,3- oder -1,4-phenylen-, (Mono- oder Dihalogen)- 1,3- oder 1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-pheny- len-, (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkylamino)- 1,3- oder -1,4-phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, 8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of formula 1 according to claim I are prepared by using starting materials in which X, and Y, and the group A¯¯N- in the claim I have given meaning, Ph a 1,3- or 1,4-phenylene-, (lower alkyl) - 1,3- or - 1,4-phenylene-, (lower alkoxy) 1,3- or -1,4-phenylene-, (mono- or dihalogen) - 1,3- or 1,4-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,3- or -1,4-phenylene- , (Nitro) -1,3- or -1,4-phenylene, (amino) -1,3- or -1,4-phenylene or (di-lower alkylamino) 1,3- or -1,4-phenylene radical represents, R, for hydrogen and R2 for hydrogen or a lower alkyl, 3-7gliedrige Cycloalkyloder 3-7gliedrige Cycloalkyl-niederalkylgruppe steht, oder einen Niederalkylester, oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt. 3-7-membered cycloalkyl or 3-7-membered cycloalkyl-lower alkyl group, or a lower alkyl ester, or alkali metal salts or pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts of such compounds of the formula I. 9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.1 9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula EMI8.1 worin Am für den 1 -lndolino-. 2-lsoindolino-. 1 .2.34- Tetrahydro- 1 -chinolinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-iso- chinolinylrest steht. Ra Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-. Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R2' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet. worin Cycloalkyl 3-4 Ringglieder enthält, oder Niederalkylester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon herstellt. where Am for the 1 -indolino-. 2-isoindolino-. 1,2.34-tetrahydro-1-quinolinyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl radical. Ra is hydrogen or an alkyl or alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl. Represents a nitro or amino group or a halogen atom and R2 'represents hydrogen, an alkyl group with up to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl or cycloalkylmethyl group. wherein cycloalkyl contains 3-4 ring members, or prepares lower alkyl esters of up to 4 carbon atoms or alkali metal salts or pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof. 10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel la von Unteranspruch 9, worin Am für die 2-Isoindolinogruppe steht, Ra Wasserstoff oder eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet und R' für Wasserstoff oder eine Methyl-, Cyclopropyloder Cyclopropylmethylgruppe steht, oder den Methyl- oder Äthvlester oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren nichttoxischen Säureadditionssalze davon herstellt. 10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula la of dependent claim 9, wherein Am is the 2-isoindolino group, Ra is hydrogen or a nitro or amino group or a chlorine atom and R 'stands for hydrogen or a methyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl group, or prepares the methyl or ethyl ester or alkali metal salts or the pharmaceutically usable non-toxic acid addition salts thereof. II. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den α-[4-(1-Isoindolino)-phenyl]-propionsäure-äthylester oder Salze davon herstellt. II. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that the ethyl α - [4- (1-isoindolino) phenyl] propionate or salts thereof are prepared. 12. Verfahren nach Patentanspruch l oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die o -[4-11 -Isoindolino)-phenyl -propionsäure oder Salze davon herstellt. 12. The method according to claim l or one of the dependent claims 1-6, characterized in that the o - [4-11 -isoindolino) phenyl propionic acid or salts thereof are prepared. 13. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche l4, dadurch gekennzeichnet dass man den o -[3-Chlor-4-( 1 -isoindolino)-phenyl -propionsäure- äthylester oder Salze davon herstellt. 13. The method according to claim 1 or one of the dependent claims l4, characterized in that the o - [3-chloro-4- (1 -isoindolino) phenyl propionic acid ethyl ester or salts thereof are prepared. PATENTANSPRUCH 11 Verwendung von Verbindungen der Formel I. die nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhalten werden und worin mindestens einer der Reste R, und R2 für Wasscrstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. PATENT CLAIM 11 Use of compounds of the formula I. which are obtained by the process of claim I and in which at least one of the radicals R 1 and R 2 is hydrogen, for the preparation of compounds of the formula 1. worin mindestens eine der Gruppen R, und R2 von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R( und R2 für Wasserstoff steht in o-Stel- lung, metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH und oder R2-OH umsetzt. in which at least one of the groups R 1 and R 2 is different from hydrogen, characterized in that compounds of the formula I obtained in which at least one of the radicals R (and R 2 is hydrogen in the o-position, are metallized and with a reactive ester an alcohol of the formula R, -OH and or R2-OH.
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