Gegenstand des schweiz. Patentes Nr. 563 987 ist ein Verfahren zur Herstellung von a-(Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren. worin die Aminogruppe eine cyclische tert.-Aminogruppe darstellt und deren Säurederivate. Diese Verbindungen zeigen antiinflammatorische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden.
Es wurde nun gefunden. dass Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin die Gruppe A N- einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, oder funktionelle Derivate oder Salze davon besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.
Der Ausdruck nieder , welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet. dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z. B. ein Ntethyl-, Äthyl-, n-Propyl-. Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-. sek.-Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.
Ein Niederalkenylrest ist z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder I-Pentenylgruppe.
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe enthält vorzugsweise 3-7 Ringglieder und kann gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert sein. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylgruppen, die bis zu 4, vorzugsweise 1 oder 2 Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, enthalten können.
Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest ist eine der obgenannten, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisende Niederalkylgruppe die in irgendeiner Position, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen enthält; solche Reste sind z. B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyclopentenylmethylgruppen.
Der Phenylenrest Ph, welcher die Gruppe A N- in 2-Stellung, vorzugsweise in 3-Stellung und in erster Linie in 4-Stellung enthält, kann in den übrigen Stellungen gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z. B. Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen. vorzugsweise Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-, N-Äthyl-Nmethylamino- oder Diäthylaminogruppen, Niederalkylenamino- oder Niederalkenylenamino-, z. B.
Pyrrolidino-, Piperidino-, Pyrrolino- oder Piperideinogruppen, Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaalkylenamino-, z. B. Piperazino-.
4-Niederalkyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen, oder Niederalkanoylamino-. z. B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, ferner Carboxyl-.
Cyan- oder Carbamoylgruppen, Diniederalkylcarbamoyl-.
z. B. Dimethylcarbamoylgruppen, Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl. oder Äthylsulfonylgruppen. Sulfo- oder Sulfamoylgruppen, oder Diniederalkylsulfamoyl-. z. B. Dimethylsulfamoylgruppen. Der Rest Ph bedeutet insbesondere eine 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,3- oder - 1 .4-phenylen-.
(Mono- oder Dihalogen)-1,3- oder .1,4-phenylen-. (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenyten., (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Di niederalkyl-amino)-1,3 oder -1,4-phenylen- oder (Niederalkylenamino)- 1,3- oder - 1 ,4-phenylengruppe.
Eine bicyclische Alkenylenaminogruppe ist insbesondere ein Benzoalkenylenaminorest oder ein entsprechender Dihydro- oder Tetrahydro-benzoalkenylenaminorest, in welchem der Alkenylenaminoteil 5-6 Ringglieder enthält und der gegebenenfalls, z. B. wie der Phenylenrest Ph. insbesondere durch freie, verätherte oder versterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, ferner durch Oxo- oder Thionogruppen substituiert sein kann. Solche Gruppen sind z. B.
Indolino-, Isoindolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolino- oder 1,2,3,4 Tetrahydro-isochinolino-, sowie 4,5,6,7-Tetrahydro-indo- lino-, 4,5,6,7-Tetrahydro-isoindolino-, 4.7-Dihydro-in dolino-, 4,7-Dihydro-isoindolino-, 1,2.3,4,5,6,7,8-Octa- hydro-chinolino-, 1,2,3,4,5,6,7,8-0ctahydro-isochinolino-, 1.2,3 ,4,5,8-Hexahydrochinolino- oder 1,2,3.4,5,8-Hexa- hydro-isochinolinogruppen, die gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiert sein können.
Funktionelle Derivate sind z. B. solche von Säuren der Formel 1, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Derivate solcher Säuren, vorzugsweise ihre Ester, z. B. Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, Aryl- oder Aryl-niederalkylester.
worin der aromatische Rest vorzugsweise eine gegebenenfalls, z. B. wie der Rest Ph, substituierte Phenylgruppe bedeutet, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z. B.
Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin Cycloalkyl 3-7 Ringglieder enthält, oder tert. Amino-niederalkylester, worin die tert.-Aminogruppe z. B.
für eine Diniederalkyl-amino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B.
Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-, z. B.
Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z. B. 4-Methylpiperazino- oder 4-Äthyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht; in Esterresten mit Heteroatomen sind solche Atome voneinander und vom Sauerstoff der Carboxylgruppe durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.
Weitere funktionelle Derivate von Säuren der Formel I sind z. B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mono- oder Diniederalkyl-amide, Arylamide oder Aryl-niederalkyl-amide, worin der aromatische Rest vorzugsweise eine gegebenenfalls, z. B. wie der Rest Ph, substituierte Phenylgruppe darstellt, monocyclische Niederalkylenamide, Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amide, ferner die entsprechenden Thioamide, Hydroxamsäuren oder Nitrile. Weitere funktionelle Derivate sind auch Aminderviate, wie N-Oxyde oder Niederalkyloder Aryl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumsalze, worin Aryl vorzugsweise einen gegebenenfalls, z. B. wie der Rest Ph, substituierten Phenylrest darstellt. Salze sind z. B.
Ammonium- oder Metallsalze, sowie Säureadditionssalze.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säugetiere. wie Ratten, als Versuchtiere verwendet. Nach der z. B. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl.
Biol. & Med., Bd. 111, S. 544(1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z. B. Carboxymethylcellulose oder Poly äthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht.
Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1 eigen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und"oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.
Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 126(1963) entwickelten Adjuvans Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml I zeiger wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer obigen Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen und die sekundären arthritischen Läsionen dreimal wöchentlich ihre Anzahl und Stärke festgestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen verwendet werden.
Beonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppe A N- eine gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierte, bicyclische Alkenylenaminogruppe mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-, Sulfamoyl- oder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, sowie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylester, ein Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest z.
B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, ein Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyloder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylester davon, wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono- oder Diniederalkyl-amid, ein Mono- oder Diniederalkyl-thioamid, ein Niederalkylen-amid oder ein Niederalkylen-thioamid, ein Phenylamid, Phenyl-thioamid, Phenylniederalkyl-amid oder Phenyl-niederalkyl-thioamid, wobei ein Phenylrest z.
B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, das Morpholid oder Thiomorpholid oder die Hydroxamsäure davon, ferner ein N-Oxyd, eine Niederalkyl- oder Phenylniederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindung davon, wobei ein Phenylrest z. B. wie die in diesem Abschnitt definierte Gruppe Ph substituiert sein kann, oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll als Verbindungen mit antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 1, worin die Gruppe A N- einen bicyclischen Alkenylenaminorest mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Rest und 5-6 Ringglieder in jedem Ring bedeutet, Ph einen 1,3oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)-1,3- oder-1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)-1,3- oder - 1 4-phenylen-, (Mono- oder Dihalogen)-1,3- oder-1,4-phenylen-. (Trifluormethyl)-1,3- oder - 1 ,4-phenylen-, (Nitro)- 1,3- oder - 1 ,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkyl amino)-1,3- oder -1,4-phenylenrest darstellt, R1 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-,
3-7gliedrige Cycloalkyl- oder 3-7gliedrige Cycloalkylniederalkylgruppe steht, sowie Niederalkylester, Amide oder Mono- oder Diniederalkyl-amide davon oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze davon.
Besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Am für den l-Indolino-, 2-lsoindolino-, 1,2,3,4- Tetrahydro- 1 -chinolinyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinylrest steht, Ra Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und R'2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe bedeutet, worin Cycloalkyl 3-4 Ringglieder enthält, oder Niederalkylester mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylester, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kalium- oder Säureadditionssalze davon.
Unter diesen Verbindungen seien insbesondere diejenigen der Formel la genannt, in welchen Am für die 2-Isoindolinogruppe steht, Ra Wasserstoff oder eine Nitro- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet und R'2 für Wasserstoff oder eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe steht, sowie Methyl- oder Äthylester oder Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Ammonium-, Natrium-, Kalium- oder Säureadditionssalze davon; diese Verbindungen zeigen in den obgenannten Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,0)5 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel A N-Ph-X, (11) mit einer Verbindung der Formel Y,-C(R,)(R2)-C(=O)-OH (111) oder einem Säurederivat davon umsetzt, worin X, ein Wasserstoffatom und Y, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird mit einer Säure der Formel Y,-C(R,)(R2)-C(=O)-OH (alb) oder einem geeigneten Säurederivat. wie einem Salz, Ester, Amid oder Nitril davon, umgesetzt, wobei die Reaktion nach der Friedel-Crafts-Synthese, in welcher eine ncue Kohlenstoff Kohlenstoff-Bindung aus verschiedenen Reaktionsteilnehmern gebildet wird, d. h. in Gegenwart einer Lewissäure, wie einem Aluminium-. sowie Bor-.
Antimon-V-. Eisen-lll- oder Zinksalz, insbesondere -chlorid, oder von Fluorwasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Polyphosphorsäure, durchgeführt wird, wobei die letztere in erster Linie mit Verbindungen der Formel 111 oder Derivaten davon verwendet wird, in welchen Y1 eine Hydroxygruppe darstellt.
Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z. B.
erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.
Erhaltene Ester können, z. B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetall hydroxyde zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren.
sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten. in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, oder entsprechenden Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd. Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphoroxychlorid, oder anderen Acylhalogeniden, z. B. -chloriden, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide bzw.
Nitrile übergeführt werden.
Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der Willgerodt-Kinder-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z. B. durch Behandeln mit Quecksilber Il-oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse.
desulfuriert werden.
Erhaltene Nitrile können z. B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.
Erhaltene Salze, in welchen mindestens eine Gruppe R, und R2 für ein Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur freien oder funktionell abgewandelten Carboxylgruppe.
z. B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z. B.
Phenyllithium oder Triphenylmethylnatrium. oder mit Alkalimetall-, wie Natriumhydriden, -amiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH und/oder R2-OH, wie einem entsprechenden Halogenid, umgesetzt und so in a-Stellung eine organische Gruppe Rl bzw. R2 eingeführt werden.
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph, z. B. unter Verwendung von Halogen. vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines Eisen-lil-, Aluminium-, Antimon-Ill- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z. B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, z. B. Nitrosylchlorid oder -bromid, Halogen-, z. B. Bromsuccinimid oder -phthalimid, halogeniert werden.
Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rest Ph, z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Nitratsalzen unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigsäure, eingeführt werden.
In einer erhaltenen Nitroverbindung kann die Nitrogruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden. Erhaltene Verbindungen mit einer primären Aminogruppe können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Amino- oder mit quaternären Ammoniumgruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z. B.
durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer-ll-halogeniden oder -cyanid, bzw. einem Niederalkanol oder Niederalkylmercaptan, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren oder alkalischen Bedingungen.
in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, Niederalkoxy- bzw. Niederalkylmercaptoverbindungen übergeführt werden können.
In erhaltenen phenolischen Produkten können die phenolischen Hydroxy- und Mercaptogruppen, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate und -thiophenolate, durch Behandeln mit Niederalkyl- oder Cycloalkylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z. B.
durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, sowie Pyridinhydrochlorid, gespalten werden.
Erhaltene ungesättigte Verbindungen können wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) unter Eliminieren von Doppelbindungen, z. B. in einer R2- und/oder Estergruppe, gesättigt werden.
In erhaltenen Verbindungen mit abspaltbaren, gegebenenfalls veresterten Hydroxygruppen im Rest A N- können solche Gruppen gegebenenfalls zusammen mit Wasserstoff, d. h. unter Einführung einer Doppelbindung, z. B. wie oben beschrieben, abgespalten werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum
Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.
Eine erhaltene basische Verbindung kann, z. B. durch
Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze. sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-. Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-. Wein-.
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy malein-, Brenztraubln-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Amino benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzol sulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolier ten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.
Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien
Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekann ter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kri stallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzel nen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennen, wie frak tioniertes Kristallisieren, von Gemischen von diastereoiso meren Salzen, z. B. mit d- oder l-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien
Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reak tionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen. wenn notwendig in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und!oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der Formel II allgemein durch Einführen oder Aufbau der Gruppe A N- erhalten werden; z. B.
kann man eine entsprechenVerbindung der Formel 11, worin die Gruppe Av ¯ N- durch eine freie Aminogruppe ersetzt ist, mit einer Verbindung der Formel HO-A-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat, z. B. einem Halogenid davon, umsetzen.
Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Methoden auch ineinander übergeführt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I und funktionelle Säure- oder Aminderivate davon können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brause mischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe und Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilsiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen
Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden phar mazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50(,7C des Aktiv stoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakolo gisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Er findung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g 2-Phenyl-isoindolin, 1,4 g cx-Chlorpropionsäure-äthyles Feuchtigkeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Man giesst auf Eis aus; das Gemisch wird mit Diäthyläther gewaschen, der pH-Wert wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 8 gestellt und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer kleinen Menge Silikagel chromatographiert. Das Eluat mit Benzol wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Der so erhältliche a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]-propion- säure-äthylester schmilzt bei 11 1-t 13
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 2,4 g Anilin, 8 go,o'-Dibrom-o-xylol, 9 g Natriumcarbonat und 130 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 5 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man kühlt ab und filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 2-Phenyl-isoindolin. das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung, wie z. B. in den nachfolgenden Beispielen illustriert wird, folgende Verbindungen herstellen: a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-essigsäureäthylester, F. 118 bis 120 nach Umkristallisieren aus Äther; o -[3-Chlor-4-( 1 ,3-dioxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säureäthylester, F. 107-110 nach Umkristallisieren aus Äther; o-[4-( 1 ,3-Dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)- phenyl]-essigsäureäthylester, F. 89-91 nach Umkiistal lisieren aus Äthanol;
o -t3-Chlor-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säureäthylester, F. 111-113"; a -[3-Chlor-4-( l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säure, F. 178-180 ; o -[4-(1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure, F. 206 bis 208 ;
o-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester,
F. líl-114 ; a-[4-(1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure- methylester, F. 129-132 ; o-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure- äthylester, F. 104-106 ; o-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure- n-propylester, F. 87-89 ; o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenylj-propionsäure- isopropylester, F. 118-121"; o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenylj-propionsäure- isobutylester, F. 110-113 ;
a -[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure- äthylester, F. 67-70 und Kp. 190-200 /0,4 mm Hg; α-[3-Chlor-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 191-193 ; α-[3-Chlor-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, Kp. 230-240 /0,35 mm Hg; o -[3-Chlor-4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-o-cyclopropyl- essigsäure, F. 242-245 ; o -[3-Chlor-4-(1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-a-cyclopropyl- essigsäure-äthylester, Kp. 225-235 /0,33 mm Hg;
α-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetrachloro-2-isoindolinyl) phenyl]-essigsäureäthylester, F. 197-199 ; a -Cyclopropyl-a -[4-( l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]- essigsäure, F. 186-188 ; o-Cyclopropyl-o-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]- essigsäuremethylester, F. 98-101 ; und a -Cyclopropyl-a -[4-( 1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]- essigsäureäthylester, F. 111-113".
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1 g a-13-Chlor-4-(2-isoindolinyl)- phenyl]-propionsäure-äthylester, 50 ml Äthanol und 15 ml 205obigem wässrigem Kaliumcarbonat wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit 6n Salzsäure auf pH = 3 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säure, F. 148-150"
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,5 g a-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-propionsäure-äthylester und 1,6 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser und 250 ml Äthanol wird unter einer Stick stoffatinosphäre während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält so die a-[4y(1-Oxo-2-isoindoli- nyl)-phenyl]-propionsäure, F. 208-210 .
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,1 g o-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-propionsäurechlorid, 0,9 g 4-Chloranilin und 1,5 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das o-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäureN (4-chlorphenyl)-amid, F. 240-242 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 2,0 g o-[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionsäure und 25 ml Thionylchlorid wird während einer halben Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal unter jeweiliger Zugabe von Benzol zur Trockne genommen; das so erhältliche o -[4-( 1 -Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäurechlorid schmilzt bei 129-132 .
Beispiel 5
Ein Gemisch von 4,6 g a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]- essigsäure-äthylester und 80 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so die a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]-essigsäure der Formel
EMI5.1
die bei 237-239 schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1,8 g a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]propionsäure-äthylester, 5 ml einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung, 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird während 1 t/2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, die erhaltene Suspension mit 6n Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester um und erhält so die a-[4-(2-lsoindolinyl)-phenyl]-propionsäure der Formel die bei 247-250 schmilzt.
EMI6.1
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,5 g a-[4-(2-Isoindolinyl)-phenyl]- propionsäure-äthylester in 50 ml Eisessig wirdtropfenweise mit 6 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Eisessig unter Rühren versetzt und das Gemisch dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Äther extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel, wobei man ein 1:1-Gemisch von Benzol und Hexan als mobile Phase verwendet.
Als Hauptprodukt erhält man den a-[3-Chlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]- propionsäure-äthylester der Formel
EMI6.2
mit einem Rf-Wert von 0,30 (Ausgangsmaterial: Rf = 0,26) und als zweites Produkt den a-[3,5-Dichlor-4-(2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
EMI6.3
Beispiel 8
Lässt man während 2 Stunden und unter Rühren Luft durch eine konzentrierte Lösung von a-[3-Chlor-4 (2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester in Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei 60 , so erhält man den o-[3-Chlor-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
EMI6.4
welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstands isoliert wird;
die Verbindung wird als die bei 200-210 / 0,4 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.
Die a-[3-Chlor-4-(5-chlor-1-oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-propionsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester, oder Natrium- oder Kaliumsalze davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen und illustrierten Methoden erhalten werden.
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: a-[3-Methyl-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure,
F. 203-207 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; o -[3-Methyl-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säureäthylester, F. 121-123 nach Umkristallisieren aus
Diäthyläther; o-[3-Methoxy-4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyljprnpion säure, F. 221-224 nach Umkristallisieren aus Äthanol; a-[3-Methoxy-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säureäthylester, F. 154-156 nach Umkristallisieren aus
Essigsäureäthylester;
a-[3-Methylthio-4-(l -oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion- säure, F. 214-217 nach Umkristallisieren aus Essigsäure äthylester; a-[3-Methylthio-4-(1 -oxo-2-isoindolinyl )-phenyl] propionsäureäthylester, F. 146-149 nach Umkristalli sieren aus Essigsäureäthylester; o-[3-Trifluormethyl-4-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)-phenylj- propionsäure. F. 181-184" nach Umkristallisieren aus
Diäthyläther; und a-[3-Trifluormethyl-4-( l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]- propionsäure-äthylester, F. 123-125 nach Umkristalli sieren aus Diäthyläther.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von a-(N-Heterocyclophenyl) aliphatischen Carbonsäureverbindungen und deren funk tionellen Derivaten der Formel
EMI7.1
worin die Gruppe Ar?N- einen olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring, darstellt, Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest bedeutet, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, oder funktionellen Derivaten oder.Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI7.2
mit einer Verbindung der Formel Y1-C(R1)(R2)-C(--O)
-OH (111) oder einem Säurederivat oder einem Salz davon umsetzt, worin Xi Wasserstoff und Y, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige Hydroxygruppe eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine durch eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfonoder Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure oder von Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, die Gruppe A N- einen gegebenenfalls durch 1-2 Oxogruppen substituierten, olefinisch und/oder aromatisch ungesättigten Rest mit einem isocyclischen und einem aza-cycloaliphatischen Ring mit 1-3 Doppelbindungen im isocyclischen Teil und 5-6 Ringgliedern in jedem Ring darstellt, Ph einen gegebenenfalls durch 1-2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfo-,
Sulfamoyloder Diniederalkylsulfamoylgruppen oder Halogenatome substituierten Phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R2 für Wasserstoff. eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, oder einen Niederalkyl- oder Niederalkenylester, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, worin der Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, einen Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl- oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-aminoniederalkylester davon,
wobei in diesen Estern 2 Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das Amid oder Thioamid, ein Mono- oder Diniederalkyl-amid, ein Mono- oder Diniederalkyl-thioamid, ein Niederalkylenamid oder ein Niederalkylenthioamid, ein Phenylamid, Phenyl-thioamid, Phenyl-niederalkyl-amid oder Phenyl-niederalkyl-thioamid, wobei ein Phenylrest wie die Gruppe Ph substituiert sein kann, oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 gemäss Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe verwendet, worin X, und Y, sowie die Gruppe A¯¯N- die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylen-, (Niederalkyl)- 1,3- oder - 1,4-phenylen-, (Niederalkoxy)
1,3- oder -1,4-phenylen-, (Mono- oder Dihalogen)- 1,3- oder 1,4-phenylen-, (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-pheny- len-, (Nitro)-1,3- oder -1,4-phenylen-, (Amino)-1,3- oder -1,4-phenylen- oder (Diniederalkylamino)- 1,3- oder -1,4-phenylenrest darstellt, R, für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-,
3-7gliedrige Cycloalkyloder 3-7gliedrige Cycloalkyl-niederalkylgruppe steht, oder einen Niederalkylester, oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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