DE2031229A1 - Substituierte Phenylthiosahcylsauren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Patentanwälte ·

Dr. Ing. Waiter Abitz 2 4. 6. m

Dr. Dieter F. Morf 13837

Dr. Hans-A. Brauns
München 86, PieM«*iier»»r.2a . 9 Π ^ 1 9 9 9

MERCK & CO., INCORPORAOiION Rahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Phenylthiosalicylsauren und Verfahren zu ,

deren Herstellung

Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen ergab in den letzten beiden Jahrzehnten das Anwachsen einer Vielzahl neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel' waren Steroide der 11—oxygenierten Pregnanreihe.· Obgleich diese sehr wirksam sind, weisen sie den Nachteil auf, daß sie viele Nebenwirkungen verursachen. Es besteht auf dem Markt ein Bedarf an gleichwirksamen Verbindungen viel einfacherer Struktur mit weniger Nebenwirkungen.

Allgemein betrifft die Erfindung neue substituierte Phenylthiosalicylsäureyerbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind brauchbar, da sie entzündungshemmende Wirksamkeit entfalten und wirksam hinsichtlich der Verhinderung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebsbildung sind. -Ferner weisen einige ein günstiges Ausmaß an antipyretischer, analgetischer, diuretischer, antifibrinolyfcischer und hypoglykamischer Wirksamkeit auf.

Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylthiosalicylsäuren und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Phenylthiosalicylsauren, -ester, -amide, -anhydride und deren nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze.. Spezieller betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

BAD

R einen Hydroxy-, Amino-, niederen Alkoxyrest (z.B. .Methoxy-, Äthoxy-jButoxy-, Pentoxyrest und dergleichen), niederen Alkylaminorest (Methylamido-, Propylamino-, Pentylaminorest und dergleichen), Di-(niedrig-alkyl)-aminorest (Dimethylamine-, Dibutylamino-, Propylpentylaminorest und dergleichen) ,-Di-

niedrig-alkyl-amino-niedrig-alkyl-amino-, Phenylamino-, Di-niedrig-alkyl-amino-niedrig-alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alko3Q7Test ( 3-Hydroxypropoxy-, 2-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxyrest und dergleichen), Polyhydroxy-niedrig-alkoxyrest (2,5-Dihydroxypropoxy-, SjJi^i^^e-Pentahydro^hexyloxyrest und dergleichen), niederen Alkoxy-niedrig-alkoxyrest (Äthoxyäthoxyrest), Phenyl-niedrig-alkoxyrest (Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und dergleichen), Phenoxyrest, substituierten Phenoxyrest (z.B. niederen Alkoxyphenoxy-, Di-niedrig-alkylaminophenoxy-, niederen Alkanoylaminophenöxy-, Carboxyphenoxy-, Halogenphenoxyrest und Carbo-niedrig-alkoxy-. phenoxyrest), Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-,. Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest,

Rp Wasserstoff, einen Acylresb (vorzugsweise-einen niederen Acylrest, z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,

0 Π 9 fl ft ' ' 7 > S ß

13837

Butyrylrest und dergleichen), Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dergleichen) oder einen Alkoxycarbonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxycarbonylrest, z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hexoxyc arbonylre st und dergleichen),

Wasserstoff, einen Halogenrest (wie beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogenniedrig-alkylrest, wie beispielsweise Trifluormethylrest und dergleichen), Alkylrest (vorzugsweise einen ni-ederen Alkylrest, z.B. Methyl-, Äthyl-, Pro-"'¹--, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dergleiche Cycloalkylrest (Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopenuyl-,'.. Cyclohexyl- und Cycloheptylrest) oder einen Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest und dergleichen),

Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso- ' propyl-, Butyl-, Pentylrest und dergleichen), einen Hydroxyrest, Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest,wie beispielsweise Methoxy-, Acetoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest), Acyloxyrest (wie beispielsweise Benzyloxy-, Acetoxy- oder Propionoxyrest), Halogenrest (z.B. Chlor , -Brom , Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Ch'lor) ,= Halogenalkylrest (vorzugsweise einen fialogen-niedrig-alkylrest, z.B. Trifluor-

- 3 00988^/7756

methylrest .und dergleichen), Nitro-, Amino-, Alkylaminorest (vorzugsweise einen niederen Alkylaminorest, beispielsweise Methylamino-, Propylamino-, Pentylaminorest und dergleichen), einen Di-niedrigalkylaminorest (Dimethylamino-, Dibutylamino-, Propylpentylaminorest und dergleichen), Acylaminorest (vorzugsweise einen niederen Acylaminorest, z.B. Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylaminorest und dergleichen), Mercapto-, Alkylmercaptorest (vorzugsweise einen niederen Alkylmercaptorest, z.B. Methylmercapto-, Äthylmercaptorest und dergleichen), einen Alkylsulfinylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, wie beispielsweise Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Butylsulfinylrest und dergleichen), Alkylsulfonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulf onylrest, z.B# Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Butylsulfonylrest und dergleichen), Sulfonamido-, SuIfonylamido-, Alkylaminoalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylamino-niedrig-alkylrest, z.B. Methylaminomethyl-, Äthylamincmebhylrest und dergleichen), Hydroxyalkylrest (vorzugsweise einen Hydrbxy-niedrigalkylrest, z.B. Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropylrest und dergleichen), AlkoxyalkylresJb (vorzugsweise einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest, z.B. Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxypropylrest und dergleichen), Mercaptoalkylrest (vorzugsweise einen Mercapto-niedrig-alkylrest, z.B. Mercaptomethyl-, Mercaptoäthylrest und dergleichen), Alkylmercaptoalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylmercapto-niedrig-alkylrest, z.B. Methylmercaptomethyl-, Äthylmercaptoäthyl-, Äthylmercaptopropylrest

- .4 009883/2256

und dergleichen), Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxyrest (Carbomethoxy-, Carboäthoxyrest und dergleichen) , Carbamoylrest, Aryirest (z.B. Phenyl-, Halogenphenyl-, Toiyl-, Salicylrest), Aralklyrest, · wie beispielsweise Benzyl- oder Aryloxyrest, und

■ Y einen Schwefel-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest bedeuten,

mit der Maßgabe, daß die OR₃- Gruppe stets in Orthostellung zu der {? -Gruppe steht. ·

C-R

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:

5-(p,o, oder m-Fluorphenylthio^-salicylsäure, 4~(p,o, oder m-Fluorphenylthio)-salicylsäure, 5-(p,o, oder m-^jrrifluormethylphenylthio)-salicylsäure, ^-(p,o, oder m-Trifluormethylphenylthio)-salicylsäure, 5-(p,o, oder m-I^lluorphenylsulfinyl)-salicylsäure, ^-(P-,ο,, oder m-Pluorphenylsulfinyl)-salicylsäure, 5-(p,o, oder m-Trifluormefchylphenylsulfinyl)-salicylsäure, ^-(p,o,j oder m-Trifluorinethylphenylsulfinyl)-salicylsäure, 5-(p,o, oder m-Fluorphenylsulfonyl)-salicylsäure, ^zt— (p,o, oder m-Fluorpheriylsulfonyl)-salicylsäure , 5*-(p,o, oder m-TrifIuorinethylphenylsulfonyl)-salicyl3äure, ^-(p,0, oder m-Trifluorinethylphenylsulfonyl)-salicylsäure,

0 Ü Ü B R 1 / ? 2 5

Die Erfindung betrifft auch ein Mittel und ein Verfahren, zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten (Tier oder . Mensch), wobei eine.Verbindung der Formel I, insbesondere eine besonders bevorzugte Verbindung als aktiver Bestandteil verwendet wird.

-Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von .Entzündungen verwendet werden, indem sie bei Krankheiten, * wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, die Entzündung herabsetzen und Schmerzen lindern.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch antipyretische, analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypoglykämische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und angewendet, wie sie zur Behandlung der im folgenden erörterten Entzündungen verwendet werden.

Die Behandlung von Entzündungen nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt durch orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung einer Verbindung der Erfindung an " Patienten, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Der nichttoxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste. Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sberotix,· Stearinsäure, Magnesiumstearab, Kaolin, Sacharose, Agar, Pectin, Cab-o-Sil und AkazLengunimi.

- 6 0 Q 9 8 H 3/2 2 5 6

BAD ORIGINAL

Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser» In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial enthalten, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs.

Verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Massen können angewendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Massen die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, oder Pastillen, die durch pharmazeutische Standardmethoden hergestellt werden, aufweisen. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Sup^ension vorliegen· Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Gele für topische Verabreichung können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die wirksamen Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Massen liegen in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen vor, so daß die Entzündung herabgesetzt wird. In vorteilhafter Weise enthält die Masse den wirksamen Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 1 mg bis 100 mg Je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 7 g je Patient je Tag), vorzugsweise etwa 2»bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis 3 g je Patient je Tag).

Das Verfahren der Erfindung umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem, wie oben als

— 7 —
009883/7756

Beispiel aufgeführten, nichttoxischen pharmazeutischen Träger an Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 1 bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 50 mg je kg Körpergewicht je Tag, und insbesondere von •4- mg bis 20 mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die schnellste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4- bis 20 mg/kg/Tag erreicht. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß, obgleich bevorzugte-Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden, speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann auf diesem Gebiet viele andere Paktoren, welche die Wirksamkeit von Arzneimitteln modifizieren, bei der therapeutischen Anwendung von medizinischen Mitteln, insbesondere solchen der Formel I, berücksichtigt, z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, E_rnährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.

Die Säureverbindungen der Erfindung können durch Umsetzung eines substituierten Thiophenols mit einem Halogenanisol ■ unter Bildung eines Phenylthioanisols hergestellt werden. Das Phenylthioanisol wird dann in einer üblichen Weise unter Bildung eines Phenylthiophenols entmethyliert, das in üblicher Weise unter Bildung einer Phenylthiosalicylsäure carboxyliert wird,· z.B.,. durch Erhitzen des entsprechenden substituierten Phenylthiophenols unter Druck mit Koh-

- 8 009883/2256

lendioxydgas. Das Produkt; kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden. Die .Temperatur, bei der die Oarboxylierungsreaktion erfolgen kann, liegt bei 50 bis 300⁰G. Die Reaktion kann auch bei Atmosphäre ndruck bis Hochdruck, vorzugsweise jedoch bei 2OQ⁰C und einem Druck von etwa 112 kg/cm ( 1 600 psi) erfolgen.

Die Phenylthioanisolverbindungen können unter Bildung von Methoxydiphenylsulfoxyden und Methoxydiphenylsulfonen oxydiert werden, die dann.entmethyliert und wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der entsprechenden Phenylsulfinylsalicylsäuren und Phenylsulfonylsalicylsäuren carboxyliert werden,oder die Phenylthiosalicylsäuren werden oxydiert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R ein solcher Rest ist, daß die Endverbindung ein Ester ist (d.h. R a Alkoxy) werden durch ein Veresterungs'verfahren unter Anwendung des entsprechenden R-Restes enthaltenden Veresterungsmittels hergestellt. Beispielsweise kann die Carbonsäureverbindung der Erfindung mit; dem geeigneten niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, unter Bildung des gewünschten Esters umgesetzt werden. >

Die Verbindungen der Erfindung, in denen R ein solcher Rest ist, daß die Endverbindung ein Amid ist (d.h. R ist eine Amlnogruppe), können durch jede geeignete Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Gar-

-..■9 Df)'Ji)Fn/ ??5fi

bonsäureverbindung, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Aminverbindung bei jeder geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur) umgesetzt,werden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird es bevorzugt, die Reaktion, mit' Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen oberhalb von ... 100 C unter Bildung der gewünschten.Verbindung mit dem ge-. wünschten R (Amino)-Rest durchzuführen. Vorzugsweise wird,

wenn ein Amid erwünscht ist, das sich von einer Amino- ^ säure ableitet, die folgende Reaktionsfolge angewendet: Die Garbonsäureverbindung wird mit Isobutylchlorcarbonat unter Bildung des gemischten Anhydrids, umgesetzt. Diese Verbindung wird wiederum mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschließend unter Bildung des gewünschten Amids hydrolysiert.

Die Salze der Endsäureverbindungen der Erfindung können durch irgendeine der bekannten doppelten' Umsetzungsνerfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäureverbindung mit einer anorganischen Base,z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und Bariumhydroxyd und dergleichen, umgesetzt werden. Das Anhydrid W der ,Erfindung kann durch irgendeines der bekannten Verfahren hergestellt werden.

Das Endprodukt, worin R₂ ein niederer Alkylrest ist, vorzugsweise ein Mebhylrest, kann durch irgendeine geeignete Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann die entsprechende Hydroxybenzoesäure, der -ester oder das -amid (vorzugsweise der Ester) mit,einem Di-niedrig-alkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, z.B.

- 10 -009ΒΪΠ/2256

einem Alkalicarbonat bei jeder geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, jedoch vorzugsweise bei oder nahe bei Rückflußtemperatur) umgesetzt werden und anschließend das Reaktionsgemische z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen un- · ter Bildung der gewünschten R^-Verbindung angesäuert werden»

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 Herstellung von m-Phenylthioanisol

1,2 g Natriumdraht wird in. 15 ml absolutem Ithanc_;. gelöst, 7 g Thiophenol werden zugegeben und der überschüssige Alkohol wird entfernt. 0,2 g Kupferpulver und 14- gm-Jodanisol werden zugegeben, und das Gemisch vird 3 Stunden auf etwa 24O°C (Badtemperatur) erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, Benzol wird zugegeben, das Gemisch wird erhitzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum auf einen Rückstand eingeengt. Destillation oder Chromatographie des Rückstandes auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläther-Systems (V/V 0 - 60 % Äther) ergibt m-Phenylthioaniso_tl.

Wenn o-, m- oder p-Chlorthiophenol, o-, m- oder p-Fluorthiophenol, o-, m- oder p-Nitrothiophenol, o-, m- oder p-Methylthiophenol, o-oder p-Methylaminothiophenol, o-, m- oder p-Dimethylaminothiophenol, o-, m- oder p-Phenylthiophenol, p-Mercaptobenzotrifluorid, p-Mercaptoaceto-

- 11 - * 009883/2256

phenon, 4-Mercaptodiphenylmethan, p-Mercaptobenzoesäuremethylester, p-Phenoxythiophenol, 2,4-, 2,5-, 3>4- oder 3,5-Dichlorthiophenol, 2,4,5-Trichlorthiophenol, 2,4,6-Trimethylthiophenol, 2,3,5>6-Tetramethylthiophenol, Pentachlorthiophenol, p-Methylsulfonylthiophenol oder 4-Chlor-2-nitrothiophenol aastelle von !Thiophenol in dem obigen „.Verfahren verwendet wird, wird das entsprechende 3-(substituierte Phenylthio)anisol erhalten.

fc 'Wenn die obigen Thiophenole verwendet werden und p-Jodanisol, 4-Brom-3-trifluormethylanisol, 4-Benzyloxy-2-bromanisol, 4-Brom-3-methylanisol oder 3-Chlor-4-jodanisol anstelle von m-Jodanisol in dem obigen Verfahren verwendet werden, werden die entsprechenden (substituierten Phenylthio)-substituierten Anisole erhalten.

Beispiel 1B Herstellung von 4-(p-Fluorphenylthio)-3-methox,yphenol

Ein Gemisch aus 0,05 Mol 5-Benzyloxy-2-(p-fluorphenylthio)-anisol, 500 ml Methanol und 2 g 10 %-iges Palladium-auf-

■ 2

' Kohle wird in einer Wasserstoffat^mosphäre (2,8 kg/cm , 40 psi) bei Raumtemperatur reduziert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt·, wobei 4-(p-Pluorphenylthio)-3-methoxyphenol erhalten wird.

Wenn die anderen substituierten Benzyloxyanisole des Beispiels 1 anstelle des obigen 5rBenzyloxy-2-(p-fluorphenyl-' thio)-anisols verwendet werden, werden die entsprechenden

- 12 009883/2256

4-(x-Phenylthio)-3-methoxyphenole erhalten. Herstellung substituierter Phenole

Wenn die substituierten Anisole des Beispiels 1, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt werden, werden die entsprechenden substituierten Phenole erhalten.

Beispiel 1C _r Herstellung von 5-(p-Fluorphenylthio)-salicylsäure

Ein gründlich vermahlenes Gemisch aus 5 S 4-(p-Fluorphenylthio)-phenol und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei 200⁰C in einer Kohlendioxydatmosphäre von etwa 84 bis 100 kg/cm² ( 1 200 bis i 400 psi) 8 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, zu 300 ml Wasser gegeben, gerührt, filtriert, und das PiItrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei 5-(p-Fluorphenylthio)-salicylsäure erhalten wird; Pp 141 bis

Wenn die Phenole von Beispiel 1B und 2-Chlor-4-(p-nitrophenylsulfonyl)-phenol, 3-Chlor-4-(p-nitrophenylsulfonyl)-phenol, 2-Chlor-4-(p-aminophenylthio)-phenol, 2-Chlor-4-phenylsulfonylphenol und 2-Chlor-4-(p-methylphenylsulfonyl)-phenol anstelle von 4-(p-Fluorphenylthio)-phenol in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden Salicy!säuren erhalten. ■ .

- 13 -009883/2256

Beispiel 2Α Herstellung von p-(MethyltM'o)-ben.zotriflu.orid

In eine mit rostfreiem Stahl ausgekleidete Schüttelvorrichtung werden 0,05 Mol p-(Methylthio)--benzoesäure .unter einer Stickstoffatmosphäre eingebracht, das System wird auf Trockeneistemperaturen gekühlt, und etwa 0,25 Mol Schwefeltetrafluorid wird in das Rohr kondensiert. Das Gemisch wird dann 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt, gekühlt, belüftet, das zurückbleibende Material wird in Äther aufgenommen, filtriert und konzentriert. Nach Chromatographie des Bückstandes auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0,30 % Äther) oder nach. Destillation des Rückstandes erhält man p-Methylthiobenzotrifluorid.

Beispiel 2B ·

Herstellung von p-Mercaptobenzotrifluorid

Ein Gemisch aus 5 g p-Methylthiobenzotrifluorid und 25 g Pyridinhydrochlorid unter einer Stickstoffatmosphäre wird in ein auf 23O°,C eingestelltes Ölbad gebracht, dort 10 Minuten gehalten, aus dem Ölbad entfernt, gekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet,, und der erhaltene Rückstand wird nach Entfernen des Äthers destilliert oder auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/v 0 - 50 % Äther) als.Eluiermittel chromatographiert und man erhält p-Mercaptobenzotrifluorid.

j ·

009 8 8 3/2256

AS

Andere Standardentmethylierungsverfahren, z.B. mit Bortribromid, können ebenfalls anstelle von Pyridinhydrochlorid angewendet werden.

Beispiel 3

Herstellung von 5-(p-Acetylphenylthio)-salicylsäuremethylester

Wenn Methyl-5-Qod-o-anisat und p-Mercaptoacetophenon. gemäß Beispiel 1A kondensiert werden und das erhaltene 5-(p-Acetylphenylthio)-anisat gemäß Beispiel 2B entmethyliert wird, wird 5-(p-Acetylphenylthio)-salicylsäure-methylester erhalten.

Wenn das 4—Jodisomere anstelle des obigen 5-Isomeren ver wendet wird, wird 4-(p-Acetylphenylthio)-salicylsäuremethylester erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von ^-(p-Carboxyphen.ylthio)-salicylsäure

Man läßt ein Gemisch aus 0,005 Mol 5-(p-Carbomethoxyphenylthio)-salicylsäure, 50 ml Methanol, 0,05 Mol Natriumhydroxyd und Wasser 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Das Gemisch wird filtriert, nachdem überschüssiges Wasser (etwa 100 ml) zugegeben wurde.·., und. das Filtrat wird mit 2,5 η-Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 5-(p-Carboxyphenylth;Lo)-salicylsäure angesäuert.

- 15 00988 3/2256

Beispiel 5

Herstellung von ^-(p-Ghlorphenylthio)-salicylsäuremethylester

Zu einer Lösung aus 100 ml wasserfreiem Methanol, die wasserfreien Chlorwasserstoff (oder konzentrierte Schwe- . feisäure) enthält, werden 5 g 5-(p-Chlorphenylthio).-salicylsäure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das verbleibende Material wird in Chloroform- und verdünnte Natriumbicarbonatlösung unterteilt, die Chloro- ^N formschichten werden getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäuremethylester konzentriert.

Wenn Äthanol anstelle von Methanol bei der obigen Veresterung eingesetzt wird, wird der.entsprechende Äthylester erhalten.

Die Veresterung erfolgt auch unter Verwendung von Diazomethan.

Wenn die Salicylsäuren des Beispiels 1C anstelle von 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure verwendet werden,werden die entsprechenden Ester erhalten. Bei basischen Substituenten muß eine äquivalente Menge Säurekatalysator zugefügt werden.

- 16 009883/2256

/fr

Beispiel 6

Herstellung von 2-Acetoxy~5-(p-chlorphenylthio)-benzoesäure

Ein Gemisch von 0,04 Mol 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure, 15 ml Pyridin und 28 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem konischen Dampfbad 2 Stunden vor Feuchtigkeit geschützt, erhitzt. Nach Kühlung wird das Gemisch zu einer gerührten 500 ml Menge Wasser gegeben, das wässrige System wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Konzentrierung der filtrierten Lösung erhält man 2-Acetoxy-5-(p-chlorphenylthio)-benzoesäure.

Beispiel 7 Herstellung- von 5-(p-Chlorphenylthio)-o-anissäure-methylester

Ein Gemisch aus 5g 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure)· 25 g Silberoxyd, 15 g Methyljodid und 10 ml Benzol wird 20 Stunden erhitzt, filtriert, der Filterkuchen, wird gut mit Benzol gewaschen, die· kombinierten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne unter,Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-60 % A'ther) als Eluiermittel chromafographiert, und man erhält 5-(p-0hlorphenylthio)-o-anissäure-methylester. . -

Wenn die anderen chlor-, fluor-, methyl-, nitro-, phenyl-, phenoxy-, methoxy- und benzylsubatituierten phenylthio-

- 17 -009883/2256

»9

salicylsäuren des Beispiels 1C in dem obigen Verfahren -.··,· verwendet werden, werden die entsprechenden o^Methyl- : salicylate erhalten. ; ,.:;

Beispiel 8

Herstellung von 3-(p-Aminophenylthio)-salicylsäuremethylester .

Ein Gemisch aus 0,01 Mol reinem 5-(p-Nitrophenylthio)-sali~ cylsäure-methylester in 200 ml Methanol-Dioxan (Verhältnis 1:1) wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur (2,8 kg/cm ., 40 psi) in Gegenwart von 1,0 g 10 %-igem Palladium-auf-Kohle umgesetzt. Das Gemisch wird filtriert, der Filterkuchen wird gut mit Methanol gewaschen, das Piltrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Methanol-Methylenchloridsystems (V/V 0 - 30 % Methanol) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-Aminophenylthio)-salicylsäure-methylester.

Wenn 5-(p-Nitrophenylthio)-o-anissäure-methylester in dem obigen Verfahren verwendet wird, wird 5-^!(p-Aminophenylthio)-o-anissäure-methylester erhalten.

^! Beispiel 9A

Herstellung von 5-(p-Hydroxyphenylthio)-o-anissäure-methylester

Ein Gemisch aus 0,2 Mol 5-(p-Aminophenylthio)-o-anissäuremethylester, 600 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 10⁰C gekühlt, und eine Losung aus 0,21 Mol ^atriumnitrit in einem Minimum Wasser wird langsam züge-

- 18 -009883/225 6

geben.- Wenn das Vorliegen freier salpetriger Säure ermittelt wird (Jod-Stärkepapier), wird die Zugabe abgebrochen,, und das Diazotierungsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird das Gemisch auf einem Dampfbad erhitzt, bis keine weitere Stickstoffentwicklung erfolgt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Chloroform gut extrahiert, die vereinigte Chloroformschicht getrocknet, auf einen Rückstand konzentriert, 300 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben, das Gemisch wird mehrere Stunden leicht erhitzt, im Vakuum zur Entfernung des Hauptteils Methanol konzentriert, der Rückstand in eine Chloroform- und eine verdünnte Natriumbicarbonatlösung unterteilt, die Chloroformschicht getrocknet, filtriert, und auf einen Rückstand konzentriert. Chromatographie des Rückstandes auf einer Silicagelkolonne unter A^v.andung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-100 % Äther) als Eluiermittel'ergibt 5-(p-Hydroxyphenylthio)-o-anissäuremethylester.

Beispiel 9B

Herstellung von 5-(p-Hydroxyphenylthio)-salicylsäuremethylester -

Wenn 5-(p-Hydroxyphenylthio)-o-anissäure-methylester mit Pyridinhydrochlorid gemäß Beispiel 2B umgesetzt wird, wird . 5-(p-Hydroxyphenyl^vbhio)-salicylsäure-methylester erhalten.

Beispiel 10

Herstellung von 2-Acetoxyr5-(p-acetoxyphenylthio)-benzoe- ■ säure

Wenn 5-(p-Hydroxyphenylthio)-salioylsäure (aus der basi-

009883/2256

1383? *^v ■ "

3t>

sehen Hydrolyse des Methylsalicylats nach Beispiel 9B) mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und Pyridin nach Beispiel 6 umgesetzt wird, wird 2-Acetoxy-5-(p-acetoxyphenylthio)r.benzoesäure erhalten.

Wenn 5^(p-Aminophenylthio)-salicylsäure (aus Beispiel 8) „in ähnlicher Weise behandelt wird, wird f?-(p-Acetamidophenylthio)-2-acetoxybenzoesäure erhalten.

· Beispiel 11

Herstellung von 5-(p~Benzyloxyphenylthio)--salicylsäure

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Hydroxyphenylthio)~salicylsäure, 0,02 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml wasserfreiem Methanol wird 30 Minuten, geschützt durch ein OaI-ciumchloridtrockenrohr, gerührt. 0,02 Mol Benzylchlorid werden zugegeben, das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten, 2 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Wasser werden zugegeben, das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß gehalten, kalt filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Säure gesammelt und durch Umkristallisation o- w der Chromatographie ihres Methylesters gereinigt, und man erhält 5~(p-Benzyloxyphenylthio)-salicylsäure.

» Beispiel 12 Herstellung von 5-(p-Methoxyphenylthio)-o-anissäure

Zu einem Gemisch aus Ο,Ο'ν Mol ,5-(p-Hydroxyphenylthio)-oaniaeäure-methylester in 2 n-Natriumhydroxydlösung werden

- 20 009883/2256

13837

0,03 Mol Dimethylsulfat in kleinen Anteilen über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, wobei das Gemisch während der Zugabe basisch gehalten wird. Wasser wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, das Piltrat angesäuert und 5-(p-Methoxyphenylthio)-o-anissäure gewonnen.

»Wenn Diäthylsulfat anstelle von Methylsulfat verwendet wird, wird 5-(p-Ä'thoxyphenylthio)-o-anissäure erhalten.

Beispiel 13

Herstellung von ^-(p-Cyanophenylthio^salicylsäure-inethylester

Ein Gemisch aus 0,02 Mol 5~(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure-methylester, 0,03 Mol Kupfer (I)-cyanid und n-Methylpyrrolidon wird entlüftet, mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt und langsam auf 18O⁰G erhitzt, bei dieser Temperatur 3 Stunden gehalten, abkühlen gelassen, in Chloroform·

und 7 %-iger Chlorwasserstoffsäure, die 0,03 Mol Eisen(III)-chlorid enthält, verteilt, die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und im Vakuum auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 5 - 50 % Äther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-Cp-Cyanophenylthio)-salicylsäure-methylester.

- 21 00988 3/2256

.,3837

Beispiel 14 Herstellung von ■5~(p~Carbamylt>henylthio)-°salicylsäure

Bin Gemisch, aus 0,002 Mol 5-(p-Cyanophenylthio)-salicylsäure und 5 ml Polyphosphorsäure wird auf einem konischen Dapf-? _At bad 1 Stunde erhitzt, gekühlt, zu Eiswasser zugegeben, die wässrige Schicht wird mit Chloroform gut extrahiert, die .Chloroformschicht wird auf einen Rückstand eingeengt, der ^ Rückstand in Methanol-wässrigem Bicarbonat zur Hydrolyse von

irgendwelchem gebildetem Ester oder Anhydrid erhitzt, Wasser wird zugegeben und das Gemisch filtriert und angesäuert, wo bei 5-(p-Carbamjlphenylthio)-salicylsäure erhalten wird«,

Beispiel 15A
Herstellung von p-(p-Methylthiophenylthio)-anisol

Wenn p-Methylthiothiophenol und p-Bromanisol mit Kupfer gemäß Beispiel 11 erhitzt werden, wird p-(p-Methylthiöphenylthio)»anisol erhalten·.

* Wenn m™ und o-Methylthiothiophenol anstelle des p-Isomeren in der obigen Reaktion eingesetzt werden, werden die entsprechenden m- und ©-Isomeren erhalt en«,

Beispiel 1^B

Herstellung von 3^-H.ydroxy~4'-'mercaptophenylsulfid

Wenn 3 g p-(p-MethylthiQphenylthio)-anisol mit 30 g Pyridin- hydrochlorid gemäß Beispiel 2B erhitzt wird,, wird 4-Hydroxy-

- 22 -009883/2256

^••-mercaptophenylsulfid erhalten.

Wenn die ο- und m-Methylthioisomeren bei der obigen Reaktion verwendet werden» werden die entsprechenden Mercaptophenylsulfide erhalten.

Beispiel 16A '

Herstellung von p-(4~Methylthiophenylthlo)-phenol

!in Gemisch aus 0,01 Mol 4—Hydroxy-4'-mereaptophenylsulfid in einer entlüfteten wässrigen Kaliumhydroxydlösung (0,01 Mol) wird mit O₁OT- Mol Dimethylsulfat bei Raumtemperatur 1 Stunde, behandelt, das Gemisch wird angesäuert, mit Äther gut extrahiert, und die getrockneten Itherextrakte werden auf einer Silicagelkolonne.unter Anwendung eines Äther-Petrolathersystems (V/V 0-30 % Äther) als Eluiermittel chromatographiert, wobei p-(4- . Methylthiophenylthio)-phenol erhalten wird.

Beispiel 16B Herstellung von ^-(p-Methylthiophenylthio)-3alicylsäure

Wenn p-C4-Methylthiophenylthio)-phenol gemäß Beispiel 1C mit Kohlensäure behandelt wird, erhält man 5-(p-Methylthiophenylthio)-ealicylsäure.

Beispiel 16G

Herstellung von ^-(p-rMercaptophenylthio)-salicylsäure Wenn 5-(p-Methylthiophenylthio)-salicylsäure mit Pyridin-

- 23 -

00.9883/2256

hydrochlorid gemäß Beispiel 2B erhitzt wird, erhalt man 5-(p-Mercaptophenylthio)-salicylsäure.

Beispiel 16D

Herstellung von 5-(p-Methylsulfinylphenylthio')--salicyl- ». säure

Zu einer eisgekühlten Lösung aus 0,01 Mol 5-(p-Methylthio-· phenylthio)-salicylsäure in Methanol-Aceton wird eine Lösung aus 0,01 Mol Natriummetaperjodat in einem Minimum Wasser zugegeben, und das Gemisch wird bei 0 - 8⁰C gerührt, bis die Ausfällung von Natriumjodat beendet ist. Das Jodat wird abfiltriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform und Äther aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung der 5-(p-Methylsulfinylphenylthio)-salicylsäure erfolgt durch Umkristallisation oder Chromatographie (Silicagel) ihres Methylesters· .

Beispiel 17A

—

Herstellung; von 2-Acetoxy-5-(p-brommethylphenylthio')-benzoe-

I ·

säure-methylester

Ein Gemisch aus 0,05 Mol 5-(p-Methylphenylthio)-2-acetoxybenzoeßäure-methylester (hergestellt aus der entsprechenden Säure und Diazomethan), 0,05 Mol N-Bromsuccinimid (unmittelbar vor Verwendung durch«Auspumpen bei 0,5 mm über Palladium-auf-Kohle gereinigt), 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und

- 24 009883/2256

0,002 Mol Dibenzoylperoxyd wird 3 Stunden bei massigem Rückfluß gehalten, gekühlt, das Succinimid wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei roher 2-Acetoxy-5-Cp-brommethylphenylthio)-benzoesäure-methylester erhalten wird. ,

Beispiel 17B

Herstellung von 5-(p-Hydroxymethylphenylthio)-salicyl-' säure-methylester

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2-Acetoxy-5-(p-brommethylphenylthio)-benzoesäure-methylester, 0,01 Mol Silberacetat und 30 ml Essigsäure wird 5 Stunden erhitzt, gekühlt, filtriert,. und das Piltrat wird im Vakuum auf einen Rückstand aus rohem 2-Acetoxy-5-(p-acetoxymethylphenylthio)-benzoesäuremethylester konzentriert. 50 ml wasserfreies Methanol und 0»5 g p-Toluolsulfonsäure werden zugegeben, das Gemisch wird 3 Stunden bei massigem Rückfluß gehalten, konzentriert, der Rückstand wird zwischen Chloroform-Wasser verteilt, die Chloroformschicht wird getrocknet, konzentriert und der Gehalt auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-90 % Äther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-Ii7droxymethylphenylthio)-salicylsäure-methylester.

Wenn Kaliumthiolacetat anstelle von Silberacetat bei der obigen Umsetzung verwendet wird, erhält man 5-(p-Mercaptophenylthio)-salicylsäure-me.thylester, .

- 25 -0098 8 3/2256

Beispiel 18

Herstellung von 5-(p-Methoxymethy!phenylthio)-salicylsäuremethylester

0,01 Mol 2-Acetoxy-5""(p~t>rommethylphenylthio)-benzoesäure-_λ% methylester wird zu einer unter Sühren gehaltenen Lösung aus OjO2 Mol Matriummethoxja in wasserfreiem Methanol gegeben, das Gemisch wird eine Stunde bei massigem Rückfluß fc gehalten, gekühlt, eine Spur verdünnte Chlorwasserstoffsäure zur Neutralisation des Gemisches zugegeben, die Lösungsmittel· werden in Vakuum entfernt und der Huckstand wird auf einer Silicagelkoloane unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems als Sluiermittel chromatographiert_s und man erhält 5-(p-Meth©3cymethylphenylthio)-salicylsäuremethylester.,

Wenn Kaliummethylmeroaptid anstelle von latriummethoxyd verwendet wird₉ wird 5~(p-~Methylthiomethylphenylthio)- £alicylsäiir0~aethylester erhalten» ' '

t Beispiel 19A

Herstellung vofi Methyl-5°(p~aminomethylphenylthio)-sali~ eylat-hydrochlorid ■ '

0,005 Mol 5-(p-Cyanophenylthio)-salicylsäure-methylester in 50 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 2.„8 kg/cm (40 psi) unter Anwendung von 3 g Platinoxyd als Katalysator reduziert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht ist,

Oft

- 26 - ' . 009883/2256

wird das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem Chloroform-Ä'thergemisch aufgenommen, filtriert, ätherischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und das Methyl-5-(p-aminomethylphenylthio)-salicylat-hydrochlorid gewonnen.

ν . ' Beispiel 19B

Herstellung von 5-(P"Dimethylaminomethylphenylthio)--sali«- cylat

Ein Gemisch aus 0,004 Mol Methyl-5-(p-aminomethylphenylthio)-salicylat-hydrochlorid, 6 ml 37 %-iger Formaldehyd, 80 ml getrocknetem 1,2-Dimethoxyäthan, 50 ml Eisessig und 3 g 10 %-iges Falladium-auf-Kohle wird mit Wasserstoff (2,8 kg/cm , 40 psi) bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Wasserstoffaufnähme beendet ist, wird das Gemisch filtriert, der Kuchen mit frischem Dimethoxy'äthan gut gewaschen, die vereinigten Piltrate werden zwischen Chloroformverdünnter KatrlumbicarbonatlÖsung verteilt, die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert, eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems als Eluiermittel ch©matographiert;, und man erhält 5-(p-Dimethylaminomethylphenylthio)-salicylsäure-methylester.

• Beispiel 20

Herstellung von ^-(p-OhlorphenylsulfinyD-salicylsäüremethylester * '

) Zu einer· Lösung aus 0,01 Mol 5-(p-TChlorphenylthio)-sali-

- 27 -OO9083/22S6

It

cylsäure-methylester in 200 ml Aceton-Methanol (Verhältnis 1:1) wird 0,01 Mol Natriummetaperjodat in einem Minimum Wasser zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über einen ausgedehnten Zeitraum unter Rühren gehalten. Wenn t.l.c. kein Vorliegen von weiterem Sulfid anzeigt, wird das Reaktionsgemisch filtriert, das .Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in wasserfreiem Aceton aufgenommen, filtriert und im Vakuum zu 5-(p-Chlorphenylsulfinyl)-salicylsäure-methylester konzentriert. Weitere Reinigung erfolgt über Chromatographie (Silicagel).

Wenn die Methylester der substituierten Phenylthiosalicylsäuren nach Beispiel 5 (ausschließlich der alkylaminosubstituierten Verbindungen) mit Metaperjodat wie oben umgesetzt werden, werden de entsprechenden substituierten Phenylsulfinylsalicylsäure-methylester erhalten.

Die Reaktion kann auch an den freien Säuren erfolgen.

Beispiel 21A Herstellung von 4~Fluor-4'-methoxydiphenylsulfon

Ein Gemisch aus 3 g 4—Pluor-4'-methoxyphenylsulfid in Essigsäure wird mit einer warmen Kaiiumpermanganatlösung (theoretische Menge) 15 Minuten behandelt, Schwefeldioxyd wird zum Entfärben des Gemischs eingeleitet, das.Gemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Methanol gewaschen, die vereinigten Filtrate .werden zu einem Rückstand eingeengt« der Rückstand wird mit Chloroform eluiert, die Chloro-1

- 28 - . . 009883/2256

«Ö

formextrakte auf einer Kieselgelkolonne unter Anwendung
eines Äther-Petroläthersystems (VA O - 70 % .Äther) als
Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 4-]?luor-4·-methoxydiphenylsulfon.

Wenn die anderen substituierten Phenylsulfide nach Beispiel 1A in der obigen Reaktion verwendet werden (ausschließlich der Alkylaminderivate), werden die entsprechenden Sulfone erhalten. '

!. I Beispiel 21B ' :

* t

Herstellung von Phenylsulfonylsalicylsauren · j

Wenn die Methoxyphenylsulfone nach Beispiel 21A gemäß Bei- j spiel 2B entmethyliert werden· und die erhaltenen Phenole ! gemäß Beispiel 1C mit Kohlendioxyd behandelt werden, wer- j den die entsprechenden Phenylsulfonylsalicylsäuren er- ]

- " ■ i

halten. . · . *

Wenn die entsprechenden Phenylthiosalicylsäuren nach Bear· I spiel 10 mit Peroxyd in Essigsäurelösung oxydiert werden, j werden die. gleichen substituierten Phenylsulfonylsalicyl- i '

säuren erhalten. <

Beispiel 22A ·
Herstellung von 5-(p~Chlorphen,ylthio)-salicylanilid

Ein Gemisch aus 0,1 Mol.5-(prChlorphenylthio)-salicylsäurephenylester, 0,1 Mol Anilin und 50 ml 1-Methylnaphthalin

- 29 009883/2256

wird langsam auf 23O⁰C erhitzt, bei dieser Temperatur gehalten, bis kein Phenol mehr abdestilliert, 2 g Kohle werden zugefügt, dann, 20 ml zusätzliches 1-Methylnaphthalin, das Erhitzen wird 10'Minuten fortgesetzt, das Gemisch wird heiß filtriert und gekühlt« Das gewonnene Anilid wird dann umkristallisiert5und man erhält reines £-(p~Chlorphenyl-.thio)-salicylanilid.

Beispiel 22B
Herstellung von 5-(p-0hlQrpheaylthio)-salicylamid ■ ■ " ■

,Ein Gemisch aus 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure-methyl-• ester und konzentriertem Ammoniumhydroxyd (fünffacher Überschuß) wird in einem geschlossenen Bohr 6 Stunden bei 10O⁰C erhitzt. Nach Kühlung wird Wasser augefügt, und das 5-(p^<-Chlorphenylthio)salicylamid wird gewonnen»

Wenn Monomethylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und dergleichen anstelle von Ammoniumhydroxyd verwendet werden, werden die entsprechenden Amide . erhalten.

Beispiel 25

Herstellung von N_tN-Diäth.ylaminoäth,7l-5-(P'--chlorphenyl·"

^^^^^V^^-VBVHV^^^B^H^HaH^^W—^MHBI-^B^—^^^KHBH—III«! Willipi . BIWi ■■■■ ι ι|--|ΙΙΠΗΙΙΜ Mi--...,-!-..-,- ν.m.i....»...- --^_- HIIIIIMWIIMIH Il

thio)-salicylat

Zu einem Gemisch aus O₅-OI' Mol 5-=-Cp-Chlorpheaylthio)»-salicylsäure und 0,01 Mol H,N-D4äthyläthanolamin in 100 ml...wasser-» freiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung aus ö"_s01. MpI Dicyclo-

- 30 00988 3/2;25rS

3»

hexylcarbodiimid in einem Minimum des gleichen Lösungsmittels zugegeben. Das Gemisch wird verschlossen, gut geschüttelt, und man läßt es über Nacht stehen.Der ausgefällte Dicyclohexy.lharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Äther und 1 n-Chlorwasserstoffsäure verteilt und die Schichten getrennt, die wässrige Schicht einmal mit frischem Äther gewaschen und mit gesättigter Bicarbonatloeung neutralisiert. Extraktion mit Chloroform und anschließendes Entfernen des Chloroforms im Vakuum (Hochvakuumpumpe zur Entfernung von Spuren von Ausgangaamin) ergeben Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-5-(p-chlorphenylthio)-salicylat.

Beispiel 24 Herstellung von Natrium-5~(p~chlorphenylthio)-salic.ylat

Lösungen von ^-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure in Methanol und Natriumhydroxyd (1 Äquivalent) werden in Wasser vermischt, zur Lösung erhitzt, filtriert, und das Fiitrat wird im Vakuum konzentriert, wobei Natrium-5-(p-chlorphenylthio)-salicylat zurückbleibt. '

Wenn Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd in dem obigen Beispiel verwendet wird, wird das entsprechende Natriumsalz erhalten.

Wenn zwei Äquivalente der obigen Basen verwendet werden, werden die entsprechenden .Dinatrium- und Dikaliumsalze erhalten. ,

- 31 -009883/2256

Beispiel 25

Herstellung des Diätiiylaminoäthanolsalzes von 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure.

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 0,001 Mol · 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure in Chloroform-Methanol

en · ■ ·

werd 10 ml einer Ätherlösung aus 0,001 Mol N,N-Diäthylaminoäthanol zugegeben, das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt, das Salz wird gesammelt oder das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das Diäthylaminoäthanolealz von 5-(p-Chlorphenylthio)-salicylsäure erhalten wird..

Wenn Piperidin, Morpholin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Tributylamin oder andere organische Amine anstelle von Diäthylaminoäthanol in dem obigen Beispiel verwendet werden, wird das entsprechende Salz erhalten.

- 32 -009883/2256

Claims (1)

1. 24. Iff

   33

   Patentansprüche
   · Verbindung der Formel

   tr

   worin

   R Wasserstoff, einen Amino-, niederen Alkoxy-,, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylamino-, Phenylamino-, Di-niedrig-alkylamino-niedrigalkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxyniedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedr.ig-alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Pnenoxy-, substituierten Phenoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrigalkylaminorest, ■

   R^ Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest»

   R, Wasserstoff, einen'Halogen-, Halogen-niedrigalkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder niederen Alkoxyrest,

   - 33 -009883/2256

   13837

   einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-aikyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-, Mercapto-niedrigalkyl-, niederen Alkylmercapto~niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Carbo-niedrig-alkoxy-, Carbamyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Alkoxyrest, und

   einen Schwefel-, SuIfinyl- oder SuIfonyIrest

   bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß die 0R_o-Gruppe stets in Ortho·

   O
   Stellung zu der „ -Gruppe steht·'

   C-R

   2· Verbindung der Formel

   '(1-5)

   Il

   worin '

   X ein Halogenatom, einen Halogen-niedrig-alkyl-

   009883/2256

   oder Li-niedrig-alkylaminorest,

   Y. einen Schwefel-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest,

   s ■■■■·* -

   R einen Hydroxy- oder Aminorest, Hg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, und

   R, Wasserstoff, einen Halogen- oder niederen Alkyl rest

   bedeuten und deren pharmazeutisch, nichttoxische Addi tionssalze ,

   mit der Maßgabe, daß die 0R_o-Gruppe stets in Ortho-

   O
   stellung zu der „ - Gruppe»steht.

   C-R

   3· 4-(p-Pluorphenylthio)-salicylsäure. 4. 5-(o-Pluorphenylthio)-salicylsäure. 5· ^-(m-Fluorphenylsulfinyiy-salicylsäure.

   6. 5-(p-Pluorphenylsulfonyl)-salicylsäure.

   7. Verfahren zur. Herstellung von Verbindungen der

   Formel:

   - 35-009883/2256

   worin

   X einen niederen Alkylrest, einen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-,

   . Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, Sulfonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-al-

   • kyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxyniedrig-alkyl-, niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-, niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Carbo-niedrigalkoxy-, Carbamyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Alkoxyrest, und

   Y einen Schwefel-, Sülfinyl- oder Sulfonylrest, und

   Rx Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in Orthostellung zu der Carboxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß

   (a) ein Thiophenol mit einem Jodanisol oder Jodphenoläther unter Bildung eines Phenylthioanisols umgesetzt wird,

   (b) das Phenylthi-oanisol oder der Phenylthiophenoläther unter Bildung eines Phenylthiophenols

   - 36 -009 8 8 3/2256

   entmethyliert wird, und

   (c) das Phenylthiophenol unter Bildung einer Phenylthiosalicylsäureverbindung carboxyliert wird.

   8'. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylthioanisol· unter Bildung eines Methoxydiphenylsulfoxyds oxydiert wird, das unter Bildung einer Phenylsulfinylsalicylsäure entmethyliert und carboxyliert wird.

   9· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylthioanisol unter Bildung eines Methoxydi- - phenylsulfons oxydiert wird, das unter Bildung einer Phenylsulfonylsalicylsäure entmethyliert und carboxyliert wird.

   10. Verfahren zur Herstellung einer Phenylsulfonylsalicylsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylthio-

   salicylsäure oxydiert wird.

   11. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel '

   • ι 0

   G - R

   - 37 -009883/2256

   worin

   R einen Hydroxy-, Amino-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-, . Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylamino-, Phenylamino-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig.-" ' alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxyniedrig-alkoxy — , niederen Alkoxy-niedrig-alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, Hydrazine»„ Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrigalkylaminorest,

   Hp Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest,

   E, Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrigalkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder niederen Alkoxyrestj

   X einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-,

   Halogen-niedrig-alkyl-, Amino-, niederen Alkyl- w amino-, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-,

   Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfonamido-, gulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxyniedrig-alkyl-, niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercaptoniedrig-alkyl'-, Cyano-, Carboxy-, Carbo-niedrig» alkoxy-, Carbamyl-, Aryl-, Aralkyl-₄ Aryloxy- oder Alkoxyrest, und ^ .

   009883/2256

   Y einen Schwefel-, SuIfihyl- oder Sulfonylrest bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß die OR₉-Gruppe stets in Ortho

   stellung zu der „ - Gruppe steht, und deren

   C-B
   pharmazeutisch nichttoxische Säureadditionssalze.

   12. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel: .

   Il

   worin

   X einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl- oder Di-niedrig-aminorest,

   Y einen Schwefel-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest, R einen Hydroxy- oder Aminorest,

   Wasserstoff oder-einen niederen Alkylrest, und R, Wasserstoff, einen Halogen»· oder niederen Alkyl-

   - 39 - ·'·■ 009883/2256

   MO

   rest bedeuten, und deren pharmazeutisch, nichttoxische Additionssalze,

   mit der Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in Orthost ellung zu der „ - Gruppe steht.

   C-R

   13· Verbindung der Formel:

   worin

   X ein Halogenatom, und Y einen Schwefel-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in Ortho· stellung zu der Carboxygruppe steht.

   14-·' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   . - 40 009883/2256

   SMSPECTED

   worin ■

   X ein Halogenatom, und Y einen Schwefel-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in Ortho stellung zu der Carboxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   mit Kohlendioxyd bei erhöhten Temperaturen und Drucken umgesetzt wird.

   00 9883/2256 original inspected