DE2618936C3 - N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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- DE2618936C3 DE2618936C3 DE19762618936 DE2618936A DE2618936C3 DE 2618936 C3 DE2618936 C3 DE 2618936C3 DE 19762618936 DE19762618936 DE 19762618936 DE 2618936 A DE2618936 A DE 2618936A DE 2618936 C3 DE2618936 C3 DE 2618936C3
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Description
in der bedeuten:
A Cyclohexyl oder Phenyl,
l,4-Cyclohexen-(l)-ylenoderp-Phenylen,
Wasserstoff oder Methyl und
Wasserstoff oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base abgeleitetes Kation.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formel II
Wasserstoff oder Methyl und
Wasserstoff oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base abgeleitetes Kation.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formel II
A — B —CH-COOH
(II)
worin A, B und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines ihrer funktioneilen
Derivate mit Glutamin oder einem seiner funktioneilen Derivate der allgemeinen Formel III
H1N-CH-CH1-CH1 -CONH,
COOR1
worin R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert und diese Verbindung gegebenenfalls durch Zugabe
einer anorganischen oder organischen Base in das entsprechende Salz überführt oder gegebenenfalls in
ihre optischen Isomeren auftrennt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Füllstoff.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optisch
aktiven Formen der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar sowohl auf diejenigen, bei denen
das Glutamin in Form eines Racemats oder in einer optisch aktiven Form vorliegt, als auch auf diejenigen,
bei denen die substituierte Acetylkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, wenn R eine Methylgruppe
darstellt, oder bei denen A und/oder B
r.ichtaromatische Ringe darstellen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
L-N-iBiphenyM-yl-acetylJ-glutamin,
L-N-[a-Methyl-(biphenyl-4-yl-acety!)]-glutamin,
L-N-j^-Cyclohexyl-phenylJ-acetylJ-glutamin,
L-N-[a-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohex-(l)-enyl)-
L-N-[a-Methyl-(biphenyl-4-yl-acety!)]-glutamin,
L-N-j^-Cyclohexyl-phenylJ-acetylJ-glutamin,
L-N-[a-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohex-(l)-enyl)-
acetylj-glutamin,
L-N-[a-MethyI-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetyl]-
L-N-[a-MethyI-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetyl]-
glutamin.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formel II
Λ — Β—CH-COOH (II)
worin A, B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines ihrer funktionellcn Derivate mit
Glutamin oder einem seiner funktionellen Derivate der allgemeinen Formel III
Gegenstand der Erfindung sind N-Acyl-glutamine der
allgemeinen Formel 1
Λ B-CH-CONH-CH-Ch1-CH1-CONH2
I I " "
R COOR1
(I)
in der bedeuten:
A Cyclohexyl oder Phenyl,
B l,4-Cyclohexen-(l)-ylenoderp-Phenylen,
R Wasserstoff oder Methyl und
R1 Wasserstoff oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen, therapeutisch
verträglichen Base abgeleitetes Kation.
H2N- CH CH2- CH2- CONH2
COOR1
COOR1
(III)
worin R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in
an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert und diese Verbindung
gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base in das entsprechende Salz überführt
oder gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Von den anorganischen oder organischen Basen, die zur Bildung des Salzes verwendet werden können,
können die von einem Alkalimetali, z. B. von Natrium, Kalium oder Lithium, und die von einem Erdalkalimetall,
wie Calcium, Strontium, Magnesium oder Aluminium abgeleiteten Basen genannt werden; als geeignete
organische Basen können Dimethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Bcnylamin, Cholin oder Betain genannt
werden.
Als Reagenzien, die zur Auftrennung in die optischen Isomeren eingesetzt werden können, sind insbesondere
die optisch aktiven Basen, wie beispielsweise Brucin, Strychnin, Spartein, L-Ephedrin oder D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dimethylamino-propan-l,3-diol
zu nennen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannte Produkte. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel II, in der B p-Phenylen bedeutet,
können nach den in der GB-PS 9 71 700 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11, in der B
l,4-Cyclohexen-(l)-ylen bedeutet, können nach dem in der FR-PS 20 59 544 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei
denen A Phenyl und B p-Phenylen bedeuten, können
nach dem in der FR-PS 14 60 659 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Als Glutaminderivate der allgemeinen Formel HI können L-Glutamin, D-Glutamin und DL-GIutamin ">
verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
bemerkenswerte antiinflammatorische Eigenschaften, und sind von besonderem therapeutischen Interesse, da >
<> sie zu einem bedeutenden Ausmaß frei von ulcerogenen Eigenschaften sind Aufgrund ihrer schwachen Toxlzität
ist es möglich, langanhaltende Behandlungen ins Auge zu fassen, ohne das Auftreten unangenehmer Nebenwirkungen befürchten zu müssen. Die erfindungsgemäßen r>
Verbindungen unterscheiden sich somit von den meisten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen mit aromatischer oder Steroidstruktur, deren Verwendbarkeit
entweder zeitlich oder hinsichtlich der Verordnung begrenzt ist, weil das Auftreten von Magen-Darm- oder
Nierenschäden zu befürchten ist Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer antiinflammatorischen
Wirkung auch unter Berücksichtigung der Toxizität anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindungen
überlegen, wozu auf die nachstehenden pharmakologisehen Vergleichsuntersuchungen hingewiesen sei.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I als
Wirkstoff in Kombination mit einem inerten, nichttoxi- H) sctien, pharmazeutisch verträglichen Füllstoff enthalten.
Für die Human- oder Veterinärtherapie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form eines
Gemisches mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff in einer für die i>
parenterale, bukkale, rektale, sublinguale, percutane
oder topische Verabreichung geeigneten Form verwendet. Beispiele hierfür sind Dragees, umhüllte Dragees,
Kapseln, Gelatinekügelchen, Sirupe, Emulsionen, in Ampullen, Mehrfachdosisfläschchen oder selbstinjizier- 4»
baren Spritzen vorliegende injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen, Sublingualtabletten, Lösungen
für den percutanen Gebrauch, Gele und Cremes.
Die geeignete Dosierung hängt von der Applikationsart, der therapeutischen Indikation und dem Alter des 4>
Patienten ab. Sie liegt zwischen 50 und 300 mg und vorzugsweise zwischen 100 und 200 mg pro Dosis,
wobei die Dosis ein- bis viermal täglich gegeben werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläute- r>
<> rung der Erfindung.
Beispiel 1
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin
In einen Dreihalskolben werden unter Rühren nacheinander 10,8 g L-( + )-Glutamin und 37 ml einer
2 n-Natriumhydroxidlösung, dann nach vollständiger Lösung und Abkühlung auf + 100C mittels eines Eisbads
18,3 g DL-d-Methyl-(biphenyl-4-yl)-acetylchlorid gege- m> ben. Während der gesamten Dauer der Zugabe wird die
Temperatur des Reaktionsmediums auf 100C gehalten. Das Säurechlorid verschwindet nach und nach. Nach
siebenstündiger Reaktion unter ständigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 2 1 Wasser verdünnt, und der tv",
pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt
00C eine Stunde lang gerührt Der ausgefallene
Niederschlag wird anschließend durch Filtration abgetrennt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und unter
Vakuum getrocknet Man erhält so 18,8 g Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt wird
Man erhält schließlich 9 g reines L-N-(DL-a-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-gIutamin, das bei 148 bis 1500C
schmilzt Die Ausbeute beträgt 34%.
IR-Spektrum:
Keine der Carbonylgruppe des als Ausgangsmaterial eingesetzten Säurechlorids entsprechende
Carbonylbande.
Die kristallisierte Verbindung enthält noch etwas Wasser.
Berechnet: C 67,78, H 6,25, N 7,90%;
gefunden: C 66,48, H 632, N 7,76%.
Das DL-a-Methyl-(biphenyI-4-yl)-acetyIchlorid kann
auf folgende Weise erhalten werden:
In 225 ml Benzol werden 16,7 g DL-«-Methyl-biphenyl-4-yI-essigsäure, dann 16,3 g Phosphorpentachlorid
portionsweise suspendiert Nach beendeter Zugabe wird die Suspension noch 4 Stunden weitergerührt Man
erhält so eine vollständige Lösung des Gemisches. Anschließend zieht man das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck ab. Der trockene Rückstand wird dreimal mit Benzol gewaschen und kristallisiert beim
Stehen aus. 18,3 g Säurechlorid werden durch Filtration
abgetrennt, unter vermindertem Druck getrocknet und ohne Reinigung in die nächste Stufe der Synthese
eingesetzt.
Beispiel 2
L-N-(Biphenyl-4-yl-acetyI)-glutamin
Unter Verwendung von 5,75 g Biphenyl-4-yl-essigsäurechlorid und 3,65 g L-Glutamin als Ausgangsverbindungen wird in derselben Weise, wie im Beispiel 1
beschrieben, verfahren. Man erhält 6,7 g rohes L-N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin. Dieses liefert nach Umkristallisation aus Benzol 5,2 g der reinen Verbindung, die
bei 203 bis 204° C schmilzt
Berechnet: C 67,05, H 5,92, N 8,23%;
gefunden: C 67,08, H 5,95, N 8,00%.
mit der Struktur vereinbar.
Beispiel 3
L-N-f^-Cyclohexyl-phenylJ-acetylJ-glutamin
Ausgehend von 21,2 g L-Glutamin und 34,57 g p-Cyclohexyl-phenyl-acetylchlorid erhält man nach dem
im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 18,8 g rohes L-N-^-Cyclohexyl-phenylJ-acetylj-glutamin, das nach
Umkristallisation in einem Wasser-Aceton-Gemisch 9,8 g eines ersten Kristallisats vom Schmelzpunkt 172° C
liefert. Sein Drehwert beträgt [»]'/ 17,4° (C = 1%
DMSO).
Analyse:Cl9H26N2O4(346,42)
Berechnet: C 65,88, H 7,56, N 8,09%;
gefunden: C 65,31, H 7,38, N 8,04%.
in Übereinstimmung mit der Sturktur.
L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetylj-glutamin
Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 6,43 g L-Glutamin mit 11,2 g DL-«-Methi'l-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetylchlorid
umgesetzt, und man erhält 6,5 g rohes L-N-iDL-a-Methyl-ip-cyclohexyl-phenylJ-acetylj-glutamin.
Darüber hinaus kann man 4,6 g der Säure aus den benzolisdien Mutterlaugen isolieren.
Das Rohprodukt wird in der kleinstmöglichen Menge heißen Benzols wieder aufgelöst und heiß filtriert Beim
Abkühlen fällt das Produkt in kristalliner Form aus. Man läßt eine Nacht im Kühlschrank stehen und trennt durch
Fiitration nach der Trocknung 5,1 g reines Produkt ab. Das L-N-[DL-a-Methyl-(4-cycIohexyl-phenyl)-acetyllglutamin
schmilzt bei 155 bis 156° C. Das Produkt kristallisiert mit '/2 Mol Wasser.
Analyse: C20H28O4N2 (360,47) + V2 Mol H2O
Berechnet: C 65,02, H 7,64, N 7,58%;
gefunden: C 64,94, H 738, N 7,81%.
gefunden: C 64,94, H 738, N 7,81%.
IR-Spektrum:
Carbonylbande beil 705 cm -';
Iminobanden (N H) bei 3420,3340 und 3240 cm -';
Amidbande bei 1650 cm-';
sekundäre Amidbande bei 1510 cm -';
keine Carbonylbande des als Ausgangsverbindung verwendeten Säurechlorids sichtbar.
L- N-[a-Methyl-(4-cyclohexyl-cycIohexen-( 1 )-yl-acetyl]-glutamin
Ausgehend von 18,85 g DL-«-Methyl-(4-cyclohexyI-cyclohexen-(l)-acetylchlorid
und 10,95 g L-Glutamin erhält man nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 7,8 g L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-(l)-yi-acetyl]-glutamin,dasbei
1700C schmilzt.
Anschließend löst man 3,65 g des Rohprodukts in 20 ml 0,1305 n-Natriumhydroxidlösung. Das Produkt löst
sich vollständig auf. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen. Man erhält so L-N-[DL-a-Methyl-(4-cycIohexyl-cyclohexen-(l)-yI-acetyl]-na».riumglutaminat.
Analyse: C20Hj2N2O4 (364,49)
Berechnet: C 65,91, H 8,85, N 7,68%;
gefunden: C 65,98, H 8,55, N 7,56%.
gefunden: C 65,98, H 8,55, N 7,56%.
IR-Spektrum:
Banden bei 2500—3100 cm -'
(OH der Carboxylgruppe);
Bande bei 1730 cm -' (CO der Carboxylgruppe);
Bande bei 1595 cm -' (primäres Amid);
Bande bei 1540 cm -' (sekundäres Amid).
Beispiel 6
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen
1. Tablet ten zu 150 mg
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl-
glutamin 1500 g
Getreidestärke 1200 g
Talk 250 g
Magnesiumstearat 160 g
Äthylcellulose 35 g
Carboxymethylcellulose 25 g
Calciumcarbonat 330 g
für etwa 10 000 Tabletten zu 350 mg.
für etwa 10 000 Tabletten zu 350 mg.
2. Injizierbare Lösung von
L-N-[DL-<x-Methyl-(4-cyclohexyl-cyciohexen-( 1 -ylacetylj-natriumglutaminat
ι υ L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclo-
hexen-{l)-yl)-acetyl]-natriumglutaminat 52 g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 03 g
Natriumchlorid 8 g
ι "> Destilliertes Wasser in einer Menge
bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml
abzufüllen in Ampullen von 4 ml.
3. Injizierbare Lösung von
M L-N-(DL-a:-Methyl-biphenyl-4-yJ-acelyl)-glutamin
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin
60 g
Natriumbicarbonat 15 g
Destilliertes Wasser in einer Menge
bis zu einem Gesamtvolumen von 450 ml
bis zu einem Gesamtvolumen von 450 ml
Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und anschließend durch eine Glasfritte filtriert.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von 0,4 g Hydroxyjo
benzoesäure-methylester in 550 ml Wasser versetzt. Die vereinigten Lösungen werden von neuem filtriert und
anschließend in Ampullen von 4 ml abgefüllt.
Pharmakologische Vergleichsuntersuchungen
Es wurden pharmakologische Vergleichsversuche durchgeführt, um die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zu verdeutlichen. Dabei wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5
untersucht Diesen Verbindungen gegenübergestellt wurden anerkannt gut wirksame Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung, nämlich:
Verbindung A:
Verbindung A:
N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glycinäthylester,
Verbindung B:
Verbindung B:
N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glycin,
Verbindung C:
Verbindung C:
Biphenyl-4-yl-essigsäure
Nifluminsäure, Phenylbutazon, Indomethacin und dl-<%-(Cyclohexyl-cyclohexen-1
-yl)-propionsäure (deren pharmakologische Wirkungen in einer Veröffentlichung von J.Vincent (J. Med. Chem. 15 [1972], 75)
angegeben sind).
A) Die akute Toxizität wurde an der Maus bei oraler Verabreichung untersucht
B) Untersuchung der ulcerogenen Wirkung:
Man bildet aus männlichen Ratten vom Stamme Sprague Dowley, die am Versuchstag etwa 170 g
wiegen. Gruppen und hält diese an einem Fleck bei einer konstanten Temperatur zwischen 18 bis 200C.
Die Tiere werden mit einer kohlenhydratreichen Kost während der Versuchsperiode ernährt Eine
Gruppe erhält ausschließlich den als Lösungsmittel verwendeten Gummisirup. Die anderen Gruppen
erhalten auf oralem Wege einmal täglich vier
Stunden lang die zu untersuchenden Verbindungen in Dosen von 40 oder 80 mg/kg, in dem
Gummisirup suspendiert. Eine andere Gruppe erhält Indomethacin als Vergleichsverbindung in
einer Dosis von 3 rng/kg.
Die Ratten werden 18 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, und die Mägen und
Dünndärme werden entnommen, mit Wasser gewaschen und ausgebreitet. Mit Hilfe eines
Binocular-Vergrößerungsglases werden die eventuellen Verletzungen der gestrichen und intestinalen Schleimhäute auf systematische Weise untersucht. Zur Abschätzung der Läsionen werden
folgende Abkürzungen aufgestellt und verwendet:
15
20
+ für ein einfaches ödem;
+ + für eine punktförmige oberflächliche
für eine einfache Furche;
+ + + für eine ausgebreitete oberflächliche
Läsion
+ + + + für eine tiefgreifende Läsion.
Darüber hinaus wird 1U + für jede hämorrhagische
Läsion hinzugefügt.
Der Geschwürindex wird bei jedem Magen durch Multiplikation der Anzahl der Läsionen mit der
Zahl der so bestimmten +-Zeichen aufgestellt. Für jede Gruppe wird ein Mittelwert nach der
statistischen Methode von Student berechnet Unter diesen Bedingungen trägt der Vergleich
zwischen den verschiedenen antiinflammatorischen Verbindungen zugleich der Anzahl oder dem
Prozentsatz der verletzten Tiere und dem Geschwürindex Rechnung, der die Schwere der
Läsionen, sofern sie vorhanden sind, berücksichtigt.
C) Die antiinflammatorische Wirkung wurde anhand des durch Carragheenin bzw. Kaolin verursachten
Ödems und anhand des UV-Erythems bestimmt Es wurden folgende Untersuchungsmethoden angewandt:
a) Carragheenin-Ödem-Test:
(Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962], 544)
angewandt.
nach der Verabreichung der zu untersuchenden
werden auf graphischem Wege ermittelt
b) Kaolin-Ödem-Test:
Es wird die Methode von H i 11 e b r e c h 1
(Arzneimittelforschung 4 [1954], 607) angewandt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
vermindern bei einer Gesamtdosis von 190 mg/kg ungefähr 50% des durch durch die Fußsohlen injiziertes Kaolin hervorgerufenen
Ödems. Die Aktivität bewegt sich bei diesem Test in derselben Größenordnung wie die des
Phenylbutazons.
c) UV-Erythem-Test:
Man führt den Test nach der von J. C. Le D ο u a r e c et coll. (Rev. Fr. Etudes Cliniques 13
[1968], 631) beschriebenen Methode durch. Die mittleren wirksamen Dosierungen (DE50) sind
auf die verabreichten Gesamtdosierungen bezogen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt
Behandlung | Gewicht g | (m ± d. s.)*) | Gewichts | Ratten mit | Geschwürindex | Zwölffinger |
Applikation | am 1. Tag | am 5. Tag | verlust | Geschwüren | darm | |
(m + d. s.)*) | Magen | 0 | ||||
g | % | |||||
Gummisirup 0,2 ml/100 g | 172 ±4 | 152 ±4 | 20 ±4 | 12,5 | 0,87 ±0,51 | 0 |
Verbindung Beispiel 2 | ||||||
40 mg/kg | 174 ±6 | 153 ±7 | 21 ±6 | 25 | 1,50 ±0,94 | 0 |
N. S.*) | ||||||
80 mg/kg | 172 ± 14 | 149 ± 10 | 23+4 | 50 | 2,00 ± 0,92 | |
N. S.*) | 0 | |||||
Verbindung Beispiel 1 | ||||||
80 mg/kg | 167 ±6 | 144 ±8 | 23 ±4 | 37,5 |
2,25 ± 1,38
N. S.*) |
66,8 ± 17,15 |
Nifluminsäure | ||||||
20 mg/kg | 171 ± 10 | 138 ±7 | 33 ±9 | 100 | 25,7 ± 6,35 | 0 |
Indomethacin | ||||||
3 mg/kg | 169 ± 10 | 150 ± 10 | 19 ±5 | 37,5 | 1,50 ± 0,78 | |
*) m ± d. s. = Durchschnitt ± Standardabweichung.
N. S. = statistisch nicht bedeutsam.
ίο
Beispiel 1 40
Beispiel 2 35
Beispiel 3 45
Beispiel 4 30
Beispiel 5 34
dl-a-iCyclohexylcyclohexen- 80
l-yl)-propionsäure
2 g/kg keine Mortalität;
4 g/kg 15 von 20 Mäusen sterben
2 g/kg keine Mortalität;
4 g/kg 5 von 20 Mäusen sterben
2 g/kg keine Mortalität; 4 g/kg keine Mortalität
2 g/kg keine Mortalität; 4 g/kg keine Mortalität
2 g/kg keine Mortalität; 4 g/kg keine Mortalität
> lg/kg
> lg/kg
0,5 g/kg
DL50= 1170 mg/kg
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig toxisch
sind und daß selbst bei einer Dosis von 4 g/kg kaum eine Mortalität festzustellen ist
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verwendeten Dosen eine sehr
schwache ulcerogene Wirkung auf die Magenschleimhaut ausüben. Die gelegentlich nach einer Behandlung
von 4 Tagen auftretenden Läsionen sind von derselben GröBenordnung wie die durch Indomethacin in einer
Dosis von 3 mg/kg hervorgerufenen. Im übrigen ist keinerlei Verletzung der Darmschleimhaut zu beobachten. Ganz im Gegenteil zeigen die mit einer Dosis von
20 mg/kg Nifluminsäure durchgeführten Parallelversuche eine glatte, die Magen- und die Dannschleimhaut
gleichzeitig angreifende Wirksamkeit Man stellt fest, daß alle Mägen Geschwüre aufweisen und daß die
Schwere der Geschwüre sich als zehnmal größer als die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufenen erweist
häufig die Form von mehr oder weniger ausgebreiteten
können.
Es ist weiterhin zu erkennen, daß die antünflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in etwa derjenigen der bekannten Biphenylessigsäuren
entspricht Da die erfindungsgemäßen Verbindungen nun eine wesentlich geringere ulcerogene Wirkung
ausüben, wie aus der Tabelle I der Beschreibung zu ersehen ist, ist der technische Fortschritt dieser
Verbindungen ohne weiteres ersichtlich.
Claims (1)
1. N-Acyl-glutamine der allgemeinen Formel I
A- B-CH-CONH-CH-CHo-CH1-CONH1
A- B-CH-CONH-CH-CHo-CH1-CONH1
I I " "
R COOR'
(I)
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