DE2525848C3

DE2525848C3 - Substituierte Amide der 3-Methyl-4phenyl-3-butensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2525848C3
Application number: DE2525848A
Authority: DE
Inventors: Sergio Dr. Gorini; Umberto Prof. Valcavi
Original assignee: Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini Sas Mailand (italien)
Current assignee: Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini Sas Mailand (italien)
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1978-11-30
Also published as: FR2273520B1; JPS5616142B2; IT1060551B; ZA753659B; US4053635A; DE2525848A1; FR2273520A1; GB1475644A; DE2525848B2; JPS516938A; BE830063A; ES438350A1; SE7506576L

Description

CH₃

worin A

IO

15 112 [1959] und L C a η ο η i c a et aL, J. BioL Cheiru 243. 1645 [1968]):

CH₂-CO-R

CH₃

R = OH
R = NH₂

(D (ID

— Ν

CH₂-CH₂OH
— NH-

-N(CH₂-CH₂-OH)₂
—N(CH₂CH₃)₂

Überraschenderweise wurde nun. gefunden, daß einige substituierte Amide der Formel III und insbesondere das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure bei zahlreichen pharmakclogischen Tests eine erheblich höhere hypolipaemisierende Aktivität als die Verbindungen I und II zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure der Formel III

oder

CH₂-CO-A

— Ν

CH,-CH,

jo worin A C = C

(Hl)

CH₃

bedeutet

2. Diäthylamid der S-MethyM-phenyl-S-butensäure.

3. Verfahren zur Herstellung der substituierten Amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit einem Amin der Formel HA, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur.Herstellung des Diäthylamids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure das Chlorid dieser Säure mit Diäthylaniin umsetzt

5. Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen wenigstens ein substituiertes Amid nach Anspruch I enthält

6. Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyI-3-butensäure enthält.

— N	CH₂-CH₂OH	(HIa)
-NH-<3
-N(CH₂-CH₂-OH)₂	(HIb)
-N(CH₂CH₃J₂	(HIc)
^H₂-CH₂	(HId)
—n' 0
CH₂-CH₂	(HIe)

bedeutet, sowie ein Arzneimittel mit hypolipaemisierender Aktivität, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen wenigstens ein substituiertes Amid der Formel III enthält.

Eine bevorzugte Verbindung ist das Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure der Formel

CH,- CO — N

60 CH,- CH,

CH₂-CH₃

Es ist schon gezeigt worden, daß 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (I) und ihr Amid (II) interessierende hypolipaemische Eigenschaften besitzen (vergl. US-PS 31 469; LCanonicaet al., »11 farmaco ed. Sei.«, 14, Bei einigen pharmakologischen Tests konnte gezeigt werden, daß die hypolipaemisierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen höher ist als diejeni-

ge des Äthylesters der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropansäure (Chlofibrat).

Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Produkte und insbesondere das obenerwähnte Diäthylamid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure bei Testtieren eine niedrige Toxizität.

Die substituierten Amide der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure können durch Kondensation des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit Äthanolamin, Cyclohexylamin, Diäthanolamin, Diäthylamin und Morpholin hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Amide der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure mit einem Amin der Formel HA, welches die oben angegebene

Tabelle II Bedeutung besitzt, umsetzt

In Tabelle I sind die LD₅O-Werte per os bei der Ratte der erfindungsgemäßen Verbindungen zasammengestellt

Tabelle I

Verbindung	LDüo(mg/kg)
IHa	1375
IHb	>3000
IHc	1500
IHd	2300
HIe	1000

10

Die Tabellen II bis V zeigen die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Behandlung	*Hypertriglyceridaemie von Fructose)**	Signifikanz	Signifikanz gegen die
	Triglyceridaemie	gegen die Kontrolle	Tiergruppe, die mit Fructose behandelt
	(mg/100ml±SE°)		worden war
		—	_
Kontrollen	41,7 ± 1,7	ρ <0,01	-
Fructose	62,9 ± 5,5	nicht signifikant	ρ <0,02
Fructose + I	42,8 ± 3,7	nicht signifikant	ρ <0,05
Fructose + Chlofibrat	42,2 ± 5,4	P = 0,01	nicht signifikant
Fructose + IHa	62,9 ± 6,4	-	-
Kontrollen	45,6 ± 4,7	ρ <0,01	-
Fructose	94,0 ± 12,1	nicht signifikant	p<0,01
Fructose + I	40,8 ± 4,5	nicht signifikant	ρ <0,01
Fructose + Chlofibrat	48,9 ± 2,4	nicht signifikant	ρ <0,05
Fructose + III b	59,1 ± 7,5	ρ <0,01	nicht signifikant
Fructose + IH c	69,6 ± 3,9	—	_
Kontrollen	77,1 ± 12,1	ρ <0,01	-
Fructose	155,2 ± 19,2	nicht signifikant	ρ <0,05
Fructose + I	100,8 ± 13,8	nicht signifikant	P <0,01
Fructose + Chlofibrat	62,9 ± 7,2	nicht signifikant	ρ <0,02
Fructose + IHd	87,1 ± 13,4	—	_
Kontrollen	45,3 ± 4,5	ρ <0,02	-
Fructose	87,4 ± 14,4	ρ <0,05	ρ <0,05
Fructose + I	57,6 ± 2,6	ρ <0,05	nicht signifikant
Fructose + Chlofibrat	59,1 ± 3,6	P <0,05	nicht signifikant
Fructose + III c	61,1 ± 5,1

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten, 150 g; Gruppen mit jeweils 6 Ratten.

° SE = Standardmeßfehler.

Behandlung nach E. A. Nikkila et al., Life sei. 5, 89 (1966); die Substanzen wurden mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag

durch eine Magensonde zweimal täglich über 5 Tage verabreicht.

Tabelle III	Hyperlipaemie vom Choleslerinaemie (mg/100 mi ±SE)	*Futter)** Triglyceridaemie⁰) (mg/100 ml ± SE)	Lebercholesterin⁰) (mg/g frisches Gewebe ± SE)	Lebertriglyceride (mg/g frisches Gewebe t SE)
Behandlung	(9) 40,6 ± 1,1 (p <0,001)	65,1 ± 2,3 (P<0,01)	2,4 ± 0,04 (p<0,001)	3,8 ± 0,3 (p<0,001)
Kontrollen

Fortsetzung	(9)	Hyperlipaemie vom	*Fuller)**	Lebercholesterin⁰)	Lebertriglyceride
Behandlung		Cholesterinaemie	Triglyceridaemie°)	(mg/g frisches	(mg/g frisches
	(6)	(mg/KKI ml ±SI£>	(mg/100 ml ± SH)	Gewebe ± SE)	Gewebe ±SE)
				16,4 ±0,8	56,4 ± 3,8
	(9)	129,9 ± 9,3	117,3 ±17,7	—	-
Hyperlipoidi-		-	-	20,2 ± 0,9	37,7 ± 5,6
sches Futter	(7)	142,4 ± 7,7	91,5 ± 13,6	(n.s.)	(P <0,02)
dto. + 1		(n.s.)**)	(n.s.)	18,5 ± 1	30.3 ± 2,5
	(8)	138,8 ± 10,7	60,0 ± 4,3	(n.s.)	(p<0,001)
dto. + ChIo-		(n.s.)	(p <0,01)	22,1 ± 1,1	37,5 ± 3,0
fibrat	135,7 ±11,6	81,5 ± 7,9	(n.s.)	(p < 0,005)
dto. -i- III b	(n.s.)	(n.s.)	19,4 ±0,7	25,9 ± 3,8
	124,9 ± 4,6	77,4 ± 7,5
dto. + HId

(n.s.) (n.s.) (n.s.) (p <0,001)

°) In Klammern ist die Signifikanz gegenüber der Gruppe angegeben, die nur mit einem Futter behandelt worden war.

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 120 g (in Klammern ist die Anzahl der

Tiere angegeben). **) n.s. = nicht signifikant

Behandlung: Hyperlipaemie, hervorgerufen durch ein hyperlipoidisches Futter nach Nath et al.. Nutrition J. 67, 289 (1959); das Futter wurde 4 Wochen lang verabreicht. Jede Substanz wurde mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag per os verabreicht.

Tabelle IV

Behandlung	*Hypertriglyceiidaemie von Äthanol)**	ml ± SE)	Signifikanz gegen	Signifikanz gegen
	Triglyceridaemie	74,20 ± 3,70	die Kontrollen	Gruppen, die mit Äthanol
		135,80 ±13,30		behandelt wurden
	(mg/100 ι	275,11 ±31,63	-	-
Kontrollen	(10)	121,50 ± 12,26	ρ < 0,001	-
Äthanol	(10)	90,0 ± 14,83	- ■	ρ < 0,001
Äthanol + I	(9)		-	nicht signifikant
Äthanol + Chlollbrat	(10)	-	P <0,05
Äthanol + IHd	(9)

*) Versuchstiere: männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g.

Behandlung: Zweimal täglich 0,31. ml Äthanol in 4 ml Wasser über einen Zeitraum von 4 Tagen (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben). Die Substanzen wurden durch Mageninlubierung mit einer Tagesdosis von 300 mg/kg verabreicht.

Tabelle V Behandlung Hyperlipaemie von Äthanol*) Getrunkene Triglycerid- Signifikanz Alkoholmenge aemie gegen die

pro Ratte Kontrollen

	(10)	(g)	(mg/100 ml ± SE)
Kontrollen	(8)	-	87 + 14
Äthanol	(7)	16,1	238 ± 44
Äthanol + Chlofibrat 200 mg/kg	(8)	20	183 ±29
Äthanol + 111 d 200 mg/kg	(11)	14,8	169 ± 20
Äthanol + HId 300 mg/kg	13,2	117 ±20

Signifikanz gegen die Gruppe, die mit Äthanol behandelt worden war	Cholesterin aemie
	(mg/100 ml)
-	85 ±6
-	90 ±4
nicht signifikant	70 ±3
nicht signifikant	77 ±3
P <0,002	81 ±3

P <0,01

*) Versuchstiere: mannliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g.

Behandlung: 1 Woche lang Äthylalkohol, 10% in Wasser (in Klammern ist die Anzahl der Tiere angegeben). Die Substanzen wurden durch Magenintubierun&; mit einer Dosis von 200 und 300 mg/kg/Tag verabreicht. Bei VtT5.ji.hen über die subchronische Toxizität wurde cas Diäthylamid der 3-MethyM-phenyl-3-butensäure (IUd) per os mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag und von 300 mi;/'kg/Tag über einen Zeitraum von 3 oder 6 Monaten verabreicht. Ks hat sich gezeigt, daß das Produkt ziemlich gut vertragen wurde.

Um zu zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der aus der US-PS 32 31 469 bekannten 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure und ihrem ebenfalls bekannten einfachen Amid in überraschender Weise überlegen sind, wurden die im folgenden aufgeführten Vergleichsversuche durchgeführt.

Die folgenden Verbindungen wurden miteinander verglichen:

(1) 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (I) als Vergleichsverbindung,

(2) 3-Methyl-4-phenyl-3-bulensäure-amid (II) als Vergleichsverbindung,

(3) 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure-diäthylamid (IIId) als erfindungsgemäße Verbindung.

Die Verbindungen I und II sind aus der US-PS 32 31 469 bekannt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere das Diäthylamid der Formel IMd, verglichen mit dem einfachen Amid der Formel II eine höhere selektivere Wirkung bei der Erniedrigung der Hypertriglyceridämie endogener Natur besitzt, die beispielsweise durch eine kohlenhydratreiche Nahrung, wie durch Fructose und Äthanol, hervorgerufen wird.

Die überlegene hypotriglyceridämische Aktivität der Verbindung HId im Vergleich mit den Verbindungen I und II geht aus den Tabellen VI bis X hervor. Zum Vergleich wurden ebenfalls die LDso-Werte der verschiedenen Verbindungen bei Ratten bestimmt.

Tabelle VI

LD₅O-Wert bei Ratten (per os)

Verbindung I 1650 mg/kg

Verbindung 11 1300 mg/kg

Verbindung IHa bis IHd 2300 mg/kg

Die Toxizitätswerte für die Verbindungen HIa bis IHd sind Durchschnittswerte, wie sie auf Seite 3 der ursprünglichen Unterlagen vorhanden sind. Aus diesen Werten geht hervor, daß die beanspruchten Verbindungen weniger toxisch sind als die bekannten Verbindungen, und dies gilt insbesondere für die Verbindung HIb und HId.

Tabelle VII

Hypertriglyceridämie, induziert durch Fructose bei
der Ratte

Triglyceridämie	Signifikanz⁰
	gegenüber
(mg/100 ml	Fructose
±SE)

Kontrollen

Behandelt mit Fructose

desgl., + 200 mg/kg os
Verbindung I

desgl., + Verb. II
desgl., + Verb. Ill d

77,1 + 12,1
155,2 ± 19,2
100,8 ± 13,8

105,2 ± 12,5
87,1 ± 13,4

ρ <0,01

P < 0,05

P <0,05
P <0,02

° Die Signifikanz wird in diesem und bei den folgenden Versuchen statistisch nach Students ι berechnet.

Aus diesen Werten geht hervor, daß bei der Verabreichung bei gleicher Dosis und ohne Beachtung des Molekulargewichts die Verbindung IHd wesentlich aktiver ist als die Verbindungen I und II. Werden äquimolare Dosen verwendet, so ist die Verbindung IHd noch aktiver als die Verbindungen I und II.

Tabelle VIII

Hyperlipidämie bei Verabreichung von Nath-Futter an Ratten

Triglyceridiimic
(mg/100 ml ±SK)

Vergleich 65,1 ± 2,3

Naths Futter 117,3 ±17,7

Naths Futter + 200 mg/kg/os 92,5 ± 13,6

Verb. I
Naths Futter + 200 mg/kg/os 105,1 ± 18,1

Verb. II
Naths Futter + 200 mg/kg/os 77,4+ 7,5

Verb. Ill d

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindung HId etwas aktiver ist als die Verbindungen I und II, wenn die gleiche Dosis verabreicht wird. Werden äquimolare Dosen verabreicht, so ist die Verbindung 11 Id wirksamer.

Tabelle IX

Hypertriglyceridämie von Äthanol bei Ratten nach 4 Tagen

Triglyceridämie Signifikanz gegenüber

(mg/100 ml Äthanol
±SE)

Vergleich 74,20+ 3,70 P<0,001

Behandelt mit Äthanol 135,8 ±13,30 -

desgl., + 300 mg/kg/os 275,11 ±31,63 P<0,001

4' Verb. I

desgl., + 300 mg/kg/os 266,3 ±55,11 P<0,01

Verb. II

desgl., + 300 mg/kg/os 90,0 ±14,83 P<0,05

,„ Verb. Ill d

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen I und II sehr stark und sehr beachtlich die Hypertriglyceridämie erhöhen (vermutlich wird ihre Biosynthese gesteigert oder die Lipoidabscheidung wird mobilisiert), wohingegen die Verbindung IHd die Hypertriglyceridämie stark vermindert (vermutlich wird ihre Biosynthese verhindert).

Aus diesen Versuchen ist erkennbar, daß die hypolipämische Aktivität der Verbindung HId aus der entsprechenden Aktivität der Verbindung II nicht folgt Die überraschende Wirkung der Verbindung HId hat nicht nahegelegen. Die Verbindung IHd kann zur Verhinderung der Hypertriglyceridämie bei Personen mit hohem Alkoholverbrauch verwendet werden, wohingehen die Verbindung II für eine solche Behandlung ungeeignet ist

Tabelle X

Hypertriglycendämie von Äthanol bei der Ratle nach 1 Woche

Triglyccridämic Signifikanz gegenüber

(mg/100 ml Äthanol

±Sli)

Vergleich 87 ±14

Behandelt mit Äthanol 238 ±44

desgl., + 300 mg/kg/os 270 ± 15 Verb. I

desgl., + 300 mg/kg/os 283 ±45 Verb. Ii

desgl., + 300 mg/kg/os 117 ±20 Verb. Ill d

P<0,01

nicht signifikant

P<0,02

Überraschenderweise wurde bei diesem Versuch ebenfalls gefunden, daß die Verbindung IHd eine hypotriglyceridämisierende Wirkung besitzt, die entgegengesetzt ist derjenigen der Verbindungen 1 und II.

Ein weiterer wesentlicher Unterschied, der zwischen den Verbindungen der Formel I und II (der genannten US-PS 32 31 469) und der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel MId besteht, ist der, daß sich der metabolische Abbau in vivo der Verbindung 11 von dem der Verbindung IHd wesentlich unterscheidet. Die Verbindung II und die Verbindung IHd sind metabolisch in vivo nicht austauschbar und ergeben keine gemeinsamen Metaboliten, ausgenommen einem, der nur in Spuren auftritt.

Aus einer früheren Arbeit (J. Biol. Chem. 243, 1645 [1968]) geht hervor, daß die Verbindung II zu den Verbindungen A, B, C, D, wie im folgenden Schema I aufgeführt, metabolisiert wird. Die Verbindung IHd wird dagegen nicht zu den Verbindungen I, II, A, B, D metabolisiert, sondern ergibt die Verbindungen E. F, G und nur in sehr geringen Mengen die Verbindung C (vgl. Schema II).

Schema I

Metabolismus der Verbindung Il

CH₇COOH

C = C

CH₇CONH,

C = C

CH₃

CH, O

Schema II

Metabolismus der Verbindung 111

11

(Nur Spuren)

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
a) Chlorid der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure

3 kg kristallisierte reine 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure werden in 31 Benzol aufgelöst und mit 2,5 g Thionylchlorid versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20⁰C gehalten und sodann langsam auf 4O⁰C erwärmt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt

Nach beendigter Bildung von Chlorwasserstoffsäure werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol im Vakuum abgedampft Der Rückstand wird zweimal mit 21 Benzol aufgenommen und zur Trockene eingedampft

Das Chlorid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure wird im Vakuum bei 13 bis 14 mm Restdruck bei 118 bis 125° C destilliert Es werden 307 g Chlorid erhalten.

b) Monoäthanolamid der3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (HIa)

194 g S-MethyM-phenyl-S-butensäure-chlorid (1 Mol), gelöst in 500 ml Benzol, werden bei -10⁰C mit 183 g Monoäthanolamin (3 Mol) behandelt Das Gemisch wird 3 Stunden bei 20° C gerührt

Es wird mit Wasser, 5%iger wäßriger NaHCO₃-Losung (zur Entfernung des Chlorids der Säure und der nichtumgesetzten Säure) und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird dreimal aus Benzol kristallisiert

Es werden 257 e Monoäthanolamid Ilia mit einem F. von 101 bislO3°Cerhalten.

Analyse:

Berechnet: C 71,04, H 7,74, N 6,18%:
gefunden: C 71,20, H 7,81, N 6.38%.

λ ,^s!:;^!il 245 bis 246 μΐη (E !'.I 714),

IR-Banden(Nujol)bei 3300, IbSO. 1<55O, 1340, 1310, 1280, 1210, 1180. 1080. 1060. 1040, 92Ci. 870, 860, 850. 740, 730, 700 cm--¹.

B e ι & ρ i e i 2

Monocyclohexylamid der 3-Methyl-4· phenyi-3-biitens5:iie(IIIb)

95,2 g Cyclohexylamin (0,96 Mol), gelöst in 350 ml wasserfreiem Chloroform, werden bei —15° bis -2O⁰C mit 93,5 g des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure (0,48 Mol), gelöst in 125 ml Chloroform, 1 Stunde lang behandelt. Da^ Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml wäßriger 10%iger HCI, mit 150 ml wäßriger 10%iger NaHCO₃-Lösung und schließlich mit 150 ml Wasser neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation aus CHCh-Äthyläther werden 89 g Monocyclohexylamid 11 Ib mit einem F. von 122 bis 123° C erhalten.
Analyse:

Berechnet: C 79,40, H 9,33, N 5,27%;
gefunden: C 79,33, H 9,01, N 5,44%.

λ ™"^H 206 μΐη (E 11 848) und 245 ηιμ(Ε 1™ 633),
IR-Banden(Nujol) bei 3250, 3090, 1660,1630,1570,1350, 1280, 1260. 1250, 1220, 1170, 1100, 1080, 1020, 990, 920, 890,770,750,730,700 cm-'.

Beispiel 3

Diäthanolamid von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure(IIIc)

100 g Diäthanolamin, gelöst in 350 ml CHCl₃, werden 1 Stunde bei 15° bis 20°C mit 93 g des Chlorids der 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, gelöst in 115 ml CHCl₃, behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei + 20⁰C gerührt und mit 200 ml CHCl₃ versetzt (um eine vollständige Auflösung zu erhalten). Das resultierende Gemisch wird in 1 1 Eis-Wasser gegossen.

Das Chloroform wird abgetrennt und mit 150 ml 10%iger wäßriger HCl, mit 150 ml 10%iger wäßriger NaHCO₃-Lösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum werden 150 g Diäthanolamid HIc mit Λ π':;"¹ = 245 Γημ (E !* 620) und IR-Banden (Nujol) bei 3400. 3280.1620,1320,1300,1260, 1210, 1170, 1090, 1070. 1020. 950, 910, 880, 870, 860, 840, ti! 0,770,750.700 cm -' erhalten.

Beispiel 4

Diäthylamid ^vr>n 3-Meihyl-4-phenyl-3-butensäure(liid)

1,93 I Diethylamin, gelös¹ in 5,1 I CHCI₃. werden bei — i0°C während 1 Stunde mit 1,65 kg des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure, gelöst in 2,25 1 CHCl₃, behandelt. Das Gemisch wird sodann gerührt, wobei die Temperatur auf 20⁰C ansteigen gelassen wird. Sodann wird es in 25 1 Wasser gegossen und abgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 8 1 10%iger wäßriger HCl, mit 2 mal 81 Wasser, mit 81 10%iger wäßriger NaOH und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Eindampfen, wird das Diäthylamid III bei 0,5 mm und bei einer Temperatur von 134 bis 136° C destilliert. Es werden 1,4 kg Produkt erhalten.
λί,¹.;\°" = 245ηιμ(Ε!* 631);

IR-Dünnschichtbanden bei 2980, 2970, 1640, 1470, 1430, 1380, 1360, 1320, 1260, 1220, 1140, 1100, 1070, 1030, 790, 740,700 cm-¹.

Beispiel 5 Morpholidvon3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure(IIIe)

191,5 g Morpholin (2,2 Mol), gelöst in 700 ml CHCI₃, werden bei -20⁰C während 1 Stunde mit einer Lösung aus 194,5 g des Chlorids von 3-Methyl-4-phenyl-3-butensäure in 250 ml CHCl₃ behandelt. Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 20⁰C ansteigen gelassen, und das Gemisch wird in 3 I Wasser gegossen und aufgetrennt.

Die Chloroformphase wird mit 1 1 10%iger wäßriger HCl, mit 10%iger wäßriger NaHCO₃-Lösung und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen wird der Rückstand mit Äthyläther aufgenommen. Nach 4tägigem Stehen- ; lassen scheiden sich große Kristalle des Produkts ab. Sie werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch 78 g Morpholid IHe erhalten werden, F.49 bis 51°C.

Analyse:

Berechnet: C 73,43, H 7,80, N 5,71%; gefunden: C 73,80, H 7,46, N 5,86%.

ΛΪΙ¹" = 245 Γημ (El* 620).

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Amide der 3-Methyl-4-pbenyl-3-butensäure der Formel IH

CH₁-CO-A

C = C

(III)