DE2705896C3 - 2,5-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff - Google Patents

2,5-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff

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DE2705896C3
DE2705896C3 DE2705896A DE2705896A DE2705896C3 DE 2705896 C3 DE2705896 C3 DE 2705896C3 DE 2705896 A DE2705896 A DE 2705896A DE 2705896 A DE2705896 A DE 2705896A DE 2705896 C3 DE2705896 C3 DE 2705896C3
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Description

COCl
(II)
oder b) einen Ester der allgemeinen Formel
COOCH3
O
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
(III)
solche Benzamide enthaltende Antibrechmittel.
Substituierte Benzamide mit pharmakologischen Eigenschaften sind bereits bekannt, und zwar insbesondere die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Benzamide:
in welcher:
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen,
worin R ein niederer Alkylrest und X eine anziehende Gruppe, z.B. SO2NH2, SO2N(R)2, CF3 oder ein Halogenatom ist.
Man kennt so das Sulpirid mit der folgende 1 Formel:
CONHCH1-CJ
1 «
1 C2H5
/V0CH3
Bekannt ist auch das Metoclopramid der Formel
CONHCH2CH1N(GH5L
OCH3
Letztere Verbindung wirkt als Anti-Brechmittel, besitzt jedoch eine sedative Nebenwirkung, welche Schläfrigkeit bewirkt. Es ist klar, daß eine solche Nebenwirkung in vielen Fällen einen wesentlichen Nachteil bedeutet.
Die Verwendung dieser Verbindung als Medikament ist deshalb im wesentlichen auf die Beeinflussung des Verdauungstrakts begrenzt.
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Schaffung neuer 2,5-disubstituierter Benzamide sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, insbesondere den Chlorhydraten, (odmethylaten und Maleaten, wobei die Chlorhydrate allgemein bevorzugt sind, mit einer brechreizhemmenden Wirkung, die mit de! jenigen des derzeit besten Antibrechmittels, nämlich des Metoclopramids, vergleichbar ist, jedoch nicht wie dieses eine sedative Nebenwirkung besitzt.
Die 2,5-disubstituierten Benzamide gemäß der Erfindung kennzeichnen sich durch die folgende allgemeine Formel:
worin R, R', Ri tmd R2 die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
4. Antibrechmittel, enthaltend ein Benzamid gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft neue 2,5-disubstituierte Benzamide sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, das Verfahren zu ihrer Herstellung und CON
(IR
in welcher
—R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
folgenden Reaktionsschema erhalten;
eine Dimethylaminoäthylamino- oder 1 -substituierte Pyrrolidinyl-methyl-aminogruppe R2
und
—R' eine Propyl- oder Methylenpropylgruppe bedeutet.
Von den erfindungsgemäßen Benzamiden ist das N(l-Äthyl-2-pyrroIidinyI-methyl)-5-butyryl-2-rnethoxybenzamid bevorzugt.
Die physiko-chemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Benzamide werden in den das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren beschreibenden Beispielen angegeben.
Gemäß der Erfindung stellt man das der angegebenen allgemeinen Forraeientsprechende Benzamid:
CON
COC!
(Π)
oder b) einen Ester der allgemeinen Formel
CO(JCH3
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Ri
HN
(IU)
worin R. R', Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Säurechloride (M) wiederum werden nach dem
2) ClCOR'
l)MeOH/H2SO4
COOCH3
OCOR,
COOCH3
Λγοη
3) AICI3/CS2
25
JO
(X=Cl oder Br
ΒΘ: Anion einer
starken Base)
R'
so her, daß man in an sich bekann'^r Weise a) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
5) NaOH/MeOH
6) SOCI2/Benzol
Il
40
45
50
55 Es folgen einige Beispiele, die die Herstellung von erfindungsgemäßen Benzamiden erläutern.
Beispiel 1
Herstellung des Chlorhydrais von
N(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-butyryl-
2-methoxy-benzamid
1. Stufe:
Herstellung von MethyI-(2-butyryloxy-benzoat)
In einen 4-Liter-3-Rohr-Kolben gibt man 3 Mol Methylsalycilat (456 g), 3 Mol Triäthylamin (420 ecm) und 2 Liter CH2Cb- Nach Reaktion des Gemischs kühlt man im Eisbad und gibt dann vorsichtig 3 Mol Butyrylchlorid (320 g) zu und rührt die Nacht über.
Bei der Destillation erhält man in einer Ausbeute von 76% 505 g des Produkts mit einem Siedepunkt von 118° C unter 0,4 Bar.
2. Stufe:
Herstellung von Methyl-(5-butyryl-2-hydroxybenzoat)
Man geht nach der von E. H. C ο χ in J. Amer. Chem. Soc, 352, 52, 1930, beschriebenen allgemeinen Methode vor. In einem 4-Liter-Dreihals-Kolben löst man 4 Mol AICI3 (532 g) in 2 Liter Stickstoff. Man gibt innerhalb I Stunde 2 Mol des Diesters vom Beispiel 1 (444 g) ohne Kühlung zu, worauf man 5 Stunden auf 55° C erwärmt.
Durch Umkristallisation der erhaltenen rohen Masse in Cyclohexan erhält man in einer Ausbeute von 74% 325 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 700C. Das Infrarotabsorptionsspektrum mit KBr ergibt ein für die
CO-Gruppe charakteristisches breites Band bei 1680 cm-' und ein der OH-Gruppe entsprechendes Band bei 3220 cm-'.
3. Stufe;
Herstellung von MethyI-(5-butyryl-2-methoxybenzoat)
In einen 6-Liter-Dreihals-Kolben gibt man 4 Liter Aceton und 1 Mol gemäß Stufe 2 erhaltenen Ester (222 g). Man gibt 2 MoI K2CO3 (276 g) und dann 1,5 Mol Dimethylsulfat (190 g) zu. Man hält 7 Stunden unter Rückflußbedingungen, worauf man filtriert und zur Trockne eindampft Die erhaltene rohe Masse ist kristallisiert Man erhält dabei in 93%iger Ausbeute 220 g bei 72° C schmelzendes Produkt
I.R.-Spektrum (KBr) CO: 1670 und 1730 cm-'.
4. Stufe:
Herstellung der 5-ButyryI-2-methoxy-benzoesäure
In einen 2-Liter-Dreihals-KoIben gab man 1,12MoI NaOH (45 g), 900 ecm Wasser, 200 ecm Äthanol und 0,931 Mol des in Stufe 3 erhaltenen Esters (220 g). Man erhitzte 3 Stunden auf 800C. Nach Austreibung des Alkohols im Vakuum säuerte man an, filtrierte und wusch den Filter gut und sorgfältig aus. Dabei erhielt man in einer Ausbeute von 100% 206 g eines bei 105 bis 1060C schmelzenden Produkts.
I.R.-Spektrum (KBr) CO: 1670 und 1730 cm -'
OH: 3200 cm-' (breites Band).
5. Stufe:
Herstellung von 5-Butyryl-2-methoxy-
benzoylchlorid
In einen Dreihals-Kolben gab man 206 g der in Stufe 4 erhaltenen Säure (0,927 Mol), 1 Liter CHCl3 und versetzte dann vorsichtig mit 1,11 Mol SO Cl2 (80 ecm). Man hielt 24 Stunden auf 300C, worauf man die Lösungsmittel austrieb. Dann nahm man dreimal mit 200 ecm Benzol auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel im Vakuum verdampfte. Man erhielt so in 90%iger Ausbeute 200 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt (Cyclohexan) von 65° C.
I.R.-Spektrum (KBr) CO: 1670 und 1780 cm-'.
Endstufe:
Man löste 162 g des in Stufe 5 erhaltenen Chlorids (0,675 Mol) in 1 Liter Benzol. Dann gab man vorsichtig bei unter 100C di? Lösung zu einem Gemisch von 0,675MoI Triäthylamin (95 ecm) und 87 g l-Äthyl-2-amincmethyl-pyrrolidin (0,675 Mol) in 300 ecm Benzol. Man rührte 12 Stunden, filtrierte und wusch mit angesäuertem Wasser. Dann alkalisiertc man und extrahierte erneut, worauf man den Rückstand (180 g) auf 900 g Aluminiumoxid unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluierungsmittel reinigte. Man erhielt so in 70%iger Ausbeute 15 g Produkt. Diese Base überführte man in einem Äther-Aceton-Gemisch in das Chlorhydrat. Man erhielt 150 g (Trockengewicht) eines bei 125° C schmelzenden Produkts (scharfer Schmelzpunkt). I.R.-Spektrum (KBr)
CO: 1850 und 1690 cm-'
(schmales Band)
NH:3350 cm1 (schmales Band).
Elementaranalyse: Ci9H2SN2O3HCl
Berechnet: C 6234, H 7,65, N 7,59%;
gefunden: C 62,85, H 7,75, N 7,72%.
Beispiel 2
Herstellung des Chlorhydrats von N(2-Diäthylaminoäthyl)-5-butyryl-2-methoxy-benzamid
In einen mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Kolben gab man 10 g des in Stufe 3 von Beispiel 1 erhaltenen Esters und 10 g Diäthylaminoäthylamiit, worauf man 3 Stunden auf 1000C erhitzte. Man erhielt 10,3 g eines öligen Produkts, das man in dem Äthanol-Äther-Gemisch in das Chlorhydrat umwandelte. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 155° C.
Elementaranalyse: Ci8H18N2O3HCI
Berechnet: C 60,6, H 8,13, N 7,85%;
gefunden: C 60,7, H 8,05, N 7,83%.
Beispiel 3
Herstellung des Chlorhydrats von
Methyl-(N( 1-äthyl-2-pyr: «ilidinyl-methyl)-
5-(methy!en-2)butyryl-2-methoxy-benzamid
1. Stufe:
Herstellung des Jodmethylats von
Methyl-(5-(dimethylaminomethyl-2)-butyryI-2-methoxy-benzoat)
In einen 4-Liter-Dreihals-Kolben gab man 127 g des gemäß Stufe 3 von Beispiel 1 erhaltenen entsprechenden Methylbenzoats, 500 ecm absoluten Alkohol und
jn 53 g Dimethylamin-Chlorhydrat. Alle 6 Stunden gab man 50 g Trioxymethylen zu und erhitzte 24 Stunden unter Rückflußbedingungen. Dann dampfte man ein und nahm mit angesäuertem Wasser den Rückstand auf, aus dem man 54 g einer neutralen Fraktion extrahierte. Die
j5 wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit CH2CI2 extrahiert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man 74 g eines öligen Produkts, das man durch Einwirkung von ICH3 (44 g) in Aceton direkt in das Jodmethylat überführte. Nach der Filtration erhielt man 100 g eines bei 23° C schmelzenden Produkts.
2. Stufe:
Herstellung von Methyl-(5-(methylen-2)-butyryl-2-methoxy-benzoat)
In einen 2-Liter-Dreihals-KoIben gab man 20 g Ätznatron, 400 ecm Wasser und 120 g des Jodmethylats von Beispiel 13. Man erhitzte 3 Stunden unter Rückflußbedingungen und erhielt dabei 50 g Ester.
Endstufe:
Auf 10 g des aus dem Ester der 2. Stufe hergestellten Chlorids ließ man 5,1 g i-Äthyl-2-aminomethyipyrrolidin nach dtr Verfahrensweise der Endstufe von Beispiel 1 einwirken. Man erhielt so 8 g des bei 82"C schmelzenden Chlorhydrats.
I.R.-Spektmm (KBr) - N H: 3380 cm -'
CO: 1680-1850 cm-'.
f>0 Elementaranalyse: C20H28N2O3, HCI
Berechnet: C 63, H = 7,62, N =■ 7,36%,
gefunden: C 62,8, H = 7,68, N = 7,14%.
Die Erfindung betrifft auch Antibrechmittel, die ein erfindungsgemäßes Benzamid bzw. dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, insbesondere das Chlorhydrat, als Wirkstoff enthalten, und in der Human- und Tiermedizin Verwendung finden.
Es folgen einige Ergebnisse von mit den erfindungsgemäßen Benzamiden durchgeführten pharmakologischen Versuchen.
l.Toxizität
Die Toxizität wurde bei der männlichen Maus auf oralem Wege festgestellt.
Die lethalen Dosen 50 für die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Benzamide sind die folgenden:
Beispiel 1 = 350 mg/kg
Beispiel 2 = 600
Beispiel 3 = 800
2. Herabsetzung der Bewegungsaktivität
Diese Eigenschaft wurde bei der frei gehaltenen Maus festgestellt. Die motorischen Messungen ermöglichten eine Berechnung der wirksamen Dosis (DE) 50 jedes oral verabreichten Stoffs.
Die DE 50 in mg/kg, per os verabreicht, sind die folgenden:
Beispiel I 40 ±5
Beispiel 2 > 100
Beispiel 3 0
3. Potenzierung der Barbitursäurenarkose
Die Potenzierung einer Grenzdosis an Schlafmittel (Nembutal) wurde bei der Maus festgestellt.
Die wirksamen Dosen 50 wurden nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäöen Benzamide bestimmt.
Die DE 50 in mg/kg per os sind die folgenden:
Beispiel I > 100
Beispiel 2 100
Beispiel 3 > 100
4. Brechreiz beseitigende Eigenschaften
a) Apomorphintest beim Hund
Die Verbindungen werden subkutan in wäßriger Lösung Beagles-Hunden verabreicht, und zwar 30 Minuten vor der Verabreichung einer Dosis von 100 Mikrogramm/kg Apomorphin auf dem gleichen Wege.
Per os verabreichte
Dosis in mg/kg
Herabsetzung der Häufigkeit des Erbrechens in %
0,500
0,250
0,100
100
66,7
30.8
κι Die für das Benzamid von Beispiel 1 erhaltene wirksame Dosis 50 beträgt 0,250 mg/kg per os.
b) Hydergintest beim Hund
Ii Intravenös injiziertes Hydergin in einer Dosierunj von 90 Mikrogramm/kg bewirkt beim Hund Erbrechen welches die Antibrechmittel verhindern knnnrn Di« Benzamide werden subkutan 30 Minuten vor den Hydergin verabreicht.
J» Es folgen die für das Benzamid von Beispiel I dabe erzielten Ergebnisse.
Subkutiin verabreichte Herabsetzung der Häufigkeit
Dosis in mg/kg des Erbrechens in "ή
0,500 100
0,250 100
0,125 80
0.050 54,5
0.025 37.5
Die wirksame Dosis 50 beträgt 0,040 mg/kg aul subkutanem Wege.
c) Test mit Kupfersulfat
Das oral verabreichte Kupfersulfat bewirkt beirr Hund wahrend der aut die hinnähme dieses Molti folgenden Stunde Erbrechen.
Das Benzamid wird 1 Stunde vor dem Kupfersulfai oral verabreicht.
Es folgen die für das Benzamid von Beispiel 1 erzielten Ergebnisse:
Beispiel
verabreichte
Dosen
in mg/kg
0.100
0,500
2
Herabsetzung der
Häufigkeit von
Brechreiz in %
100
100
50
Dosis in mg/kg per os
0,500
0,250
0,125
Herabsetzung der Häui.fekeit des Erbrechens in %
100
40
20
Für das Benzamid von Beispiel 1 ist die wirksame Dosis 50 0,050 mg/kg auf subkutanem Wege. μ
Für das Benzamid von Beispiel 2 beträgt die wirksame Dosis 50 0,210 mg/kg auf subkutanem Wege.
Der gleiche Versuch wurde für das Benzamid von Beispiel 1 durchgeführt wobei diese Verbindung oral Beagles-Hunden 1 Stunde vor der Verabreichung einer Dosis von 100 Mikrogramm/kg Apomorphin auf subku tanem Wege verabreicht wurde.
Die erzielten Ergebnisse sind die folgenden:
Die wirksame Dosis 50 für dieses Benzamid ist 0300 mg/kg auf oralem Wege.
Die vorstehenden Ergebnisse pharmakologischer Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Benzamide als starke Antibrechmmel gegenüber verschiedenen zentralen Brechmitteln wirken, z. B. gegenüber Apomorphin und Hydergin, sowie auch gegenüber peripheren Brechmitteln, z. B. dem Kupfersulfat
Das diesbezüglich wirksamste ist das Benzamid von Beispiel 1, nämlich das Chlorhvdrat von Nfl-Äthvl-2-
pyrrolidinylmethyl)butyryl-5-methoxy-2-benzamid.
Andererseits sind die erfindungsgemäßen Benzamide bemerkenswert, da ihre depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem gegenüber ihrer Wirkung als Antibrechmittel sehr gering ist.
So unterdrückt das Benzamid gemäß Beispiel 1 die Bewegungsaktivität der Maus um 50% bei einer 80mal stärker^:. Dosis wie die, welche einen totalen Schutz gegen durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen ergibt. Außerdem besitzt dieses Benzamid auch den Vorteil, die Barbitursäurepräparate nicht zu potenzieren.
Das Medikament, das als aktive Substanz ein erfindungsgemäßes substituiertes Benzamid enthalt, eignet sich somit zur Behandlung aller Arten von Erbrechen, z. B. durch Leber-Verdauungskrankheiten hervorgerufenes Erbrechen, übliches Erbrechen beim Säugling, Erbrechen und Übelkeit bei Unverträglichkeit von Medikamenten, Ci iji cülicii uiiu ubeikeii infolge Narkosemitteln, bei Gastrokopie des Magens und bei Endoskopien des Verdauungstrakts.
Zur Behandlung dieser Beschwerden können die Arzneimittel, welche als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Benzamid enthalten, in Form von intramuskulär injizierbaren Lösungen, als Tropfen, Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen verabreicht werden.
Die bevorzugte Dosierung ist die folgende:
— oral: 5 bis 15 mg aktive Substanz pro Tag,
— parenteral: 1 bis 5 mg aktive Substanz pro Tag,
— rektal: 2,5 bis 10 mg aktive Substanz pro Tag.
Es folgen einige Beispiele pharmazeutischer Verabreichungsformen des erfindungsgemäßen Antibrechmit tels.
,„ Kapsel: 5 mg
Aktive Substanz 20n ■
(Benzamid gemäß Beispiel 1):
Lactose: 5 mg
n Tablette:
Benzamid gemäß Beispiel 1: 20 mg
Talk und Stärke als Hilfsmittel
für die Komprimierung: 1,5 mg
Zäpfchen: bis auf I g
Benzamid gemäß Beispiel 1:
SuppocireC: i mg
Injuzierbare Ampulle: 2 ecm
2ϊ Benzamid gemäß Beispiel I:
Zweifach destilliertes Wasser:

Claims (3)

  1. Patentansprüche;
    I. 2,5-disubstituierte Benzamide der allgemeinen Formel
    CON
    (D
    N eine Diäthylaminoäthylamino- oder 1-sub-
    \ stituiertePyrrolidinyl-methylaminogruppe
    R2 und
    R' eine Propyl- oder Methylenpropylgruppe
    bedeutet,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. N( 1 -Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-butyryl-2-methoxy-benzamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Benzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
DE2705896A 1976-02-26 1977-02-11 2,5-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff Expired DE2705896C3 (de)

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