DE2450161A1

DE2450161A1 - Glutamylamidderivate von dopamin

Info

Publication number: DE2450161A1
Application number: DE19742450161
Authority: DE
Inventors: Peter Hadley Jones; Jaroslav Kyncl; Carroll Wayne Ours; Pitambar Somani
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-22
Publication date: 1975-04-24
Also published as: SE7413303L; DE2450161B2; DK552074A; US3910988A; ZA746331B; GB1481032A; FR2248036A1; PH10842A; SE409702B; FR2248036B1; CA1039745A; JPS5511661B2; CH595325A5; AU7422574A; JPS5070329A; NL7413813A; DE2450161C3

Description

Doparain eignet sich bekanntlich für die Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens und des Schocks. Außerdem wurde gefunden, daß bestimmte Aminosäureamide von Dopamin als renale Vasodilatatoren und Antihypertonika eingesetzt v/erden können. Beispielsweise die in der USA-Patentschrift 3 676 492 beschriebenen Verbindungen sowie andere, als renale Vasodilatatoren eingesetzte Substanzen weisen jedoch den Kachteil auf, daß sie auch zu unerwünschten systemischen hämodynamischen Veränderungen führen.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche als renale Vasodilatatoren eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht ferner darin, Vasodilatatoren zu schaffen, welche keine systemischen hämodynamischen Veränderungen, wie eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz, des linksventrikularen systolischen Drucks und der Herzniuskelkontraktilität, verursachen. Die Erfin-

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dung bezweckt speziell die Schaffung einer neuen Klasse von Dopaminderivaten, welche Wirksamkeit als renale Vasodilatatoren und Antihypertonika aufweisen, ohne systemische hämodynamische Effekte nach sich zu ziehen.

Die vorgenannte Aufgabe wird mit Hilfe von γ-Glutamylamiden von Dopamin, ihrer Alkylester oder pharmakologi sch verträglicher Salze dieser Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst:

HO-/ V-CH₂-CH₂-NH .0 (I)

^⁼⁼^ C-OH₂-CH₂-CH-C-OR O NH₂

In. der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen C-j-C^-Alkylrest, vorzugsweise einen Cj-Cg-Alkylrest. Die Erfindung betrifft ferner ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der vorgenannten neuen Verbindungen. Es wurde außerdem gefunden, daß sich die Nierendurchblutung von Warmblütern dadurch erhöhen läßt, daß man letzteren eine zumindest wirksame Menge der vorgenannten, als renale Vasodilatatoren fungierenden Verbindungen verabfolgt. Um dieses Ziel verwirklichen zu können, wurden schließlich neue, wertvolle Arzneimittel hergestellt, welche im wesentlichen aus den vorgenannten Dopaminamiden als Wirkstoffkomponente sowie einem pharmakologisch verträglichen Träger bestehen.

Beispiel 1

Herstellung von N-CBZ-O -Succinirnido-L-glutaminsäure-O-esterri a) Eine Lösung von 0,096 Mol (29,6 g) N-CBZ-L-Glutaminsäure-c- -äthylester und 0,1 Mol (11,5 g) N-Hydroxybernsteinsäureimid in 200 ml Dioxan wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,1 KoI (21 g) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt den Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Dicyclohexylharnstoff vom Gemisch abfiltriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem öl ein, welches den aktiven a-Äthylester dar-

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stellt. Das Öl kristallisiert nicht und wird als Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung verwendet (CBZ = Benzyloxycarbonyl-).

b) Wenn man anstelle des vorgenannten a-Ä'thylesters den entsprechenden Benzylester einsetzt, läßt sich der als Öl anfallende aktive O-Benzylester (Ausbeute 84 $) aus Äthanol/Äther (1 : 2) zur Kristallisation bringen; Pp. 104 bis 106⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von N-CBZ-/N -ß-(3_>4-Dibenzyloxyphenyl)-äthyl7- -glutamin-O-äthylester

Eine Lösung von etwa 0,1 Mol des aktiven Esters von Beispiel 1a) in 150 ml Dimethylformamid wird mit 0,1 Hol (37 g) Dibenzyldopamin- -hydrochlorid und 0,2 Mol (28 ml) Triäthylamin versetzt. Das Ge- ■ misch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Dabei erhält man ein Öl, das beim Stehen fest wird. Der v/eiße Feststoff „wird abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Dann löst man die feuchte Festsubstanz in siedendem Äthanol, filtriert die Lösung, läßt das Produkt auskristallisieren und trennt die ,weißen Kristalle ab. Man erhält 37,5 g Produkt vom Fp. 115 bis 118⁰C. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Benzol erhält man 23 g Produkt vom Fp. 126 bis 128⁰Cj foj^ = -1,2 (C = 5, CHCl₃).

Beispiel 3

Herstellung von ß\^-9—{ 3,4-Mhydroxyphenyl)-äthyl7-glutamin--O- -äthylester-hydrochlorid

Eine Suspension von 0,37 Hol (23 g) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen geschützten Amids wird in einer Parr-Vorrichtung in Äthanol, welches 5 g Palladium-Aktivkohle (5 i-> Pd) und 1 Äquivalent konzentrierte HCl enthält, reduziert. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Äthanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft; nach wiederholter azeotroper Destillation mit Äthanol erhält man eine glasige Substanz, welche nach 24stündiger Hochvakuumtrocknung bei 60 C 11 »4 g (89 $) eines hygroskopischen, glasigen Produkts liefert; l³ = +11,0 (C = 2, H₂O).

- 3 509817/1223

B ei spiel 4

Herstellung von N-CBZ-O -Succininido-L-glutaninsäure-O-nethylester Die Herstellung dieses Esters erfolgt analog zu jener des Äthylesters. Das erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Beispiel 5

Herstellung von H-CBZ-/H'^J-ß-( 3,4-Dibenzyloxyphenyl)-äthyl7- -glutamin-O-methylester

Aus dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen öligen Rohprodukt wird das geschützte Dopaminamid analog zur Synthese des Äthylesters hergestellt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Methanol/Wasser (5 : 1) umkristallisiert, wobei man 10 g eines weißen, kristallinen Peststoffs vom Pp. 75 bis 80⁰C erhält; /ö/p³ = -3,0 (C = 5, CHCl₃).

Beispiel 6

Herstellung von ^H -ß-(3 , 4-Dihydroxyphenyl)-äthy!/-glutamin-O-

-methyle st er-hydro chlorid

0,016 Mol (10 g) des gemäß Beispiel 5 erhaltenen geschützten Amids werden analog zur Synthese des Äthylesters reduziert. Man erhält

3 g eines hygroskopischen, glasigen Produkts; /v7jf = +9,94 (C = 5, H₂O).

Beispiel 7 bis 10

In analoger Weise werden hergestellt: /ff^J-B-(3,4-Dihydroxyphenyl)- -athylZ-glutamin-O-isopropylester-hydrochlorid, /ΐϊ -ß-( 3,4-Dihydroxyphenyl) -äthyl/-glutanin-O-tert.-butylester-hydrochlorid, /IV -ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylZ-glutamin-O-isobutylester-hydrochlorid und /N⁵-ß-( 3,4-Dihydroxyphenyl) -äthyl/'-glutainin-O-stearj'-lester—hydrochlorid.

Beispiel 11

Herstellung von _iffi-^J-ß-(3,4-3enzyloxyphenyl)~äthyl7-glutamin Eine Lösung von 0,043 Mol (22,4 g) des aktiven Esters von Beispiel 1b) (und 0,048 Mol, 17,8 g) Dibenzyldopamin.HCl in 10OmIDMF wird mit 0,1 Mol (14 ml) Triäthylamin versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit Wasser.

- 4 -5098 17/122 3

Man erhält ein Öl, welches beim Stehen fest wird. Der weiße Feststoff wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen. Dann löst man die feuchte Festsubstanz in siedendem wasserfreiem Äthanol, filtriert und läßt das Produkt kristallisieren. Der Feststoff wird abgetrennt, mit Äthanol ausgewaschen und über Nacht bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 29,4 g des geschützten Amids N-CBZ-/N -ß- -(3,4-Benzyloxyphenyl)-äthyl7-glutamin-0-benzylester vom Fp. 126 bis 128⁰C.

Eine Suspension von 0,0365 Mol (25 g) des vorgenannten geschützten Amids wird in einer Parr-Vorrichtung in Äthanol, welches 5 g Palladium-Aktivkohle (5 % Pd) und 1 Äquivalent konzentrierte HCl enthält, reduziert. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Äthanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft; nach wiederholter azeotroper Destillation mit Methanol erhält man eine glasige Substanz, welche nach 24stündiger Hochvakuumtrocknung bei 60⁰C 11,3 g (97 f°) /ϊϊ -ß- -(3»4-Dihydroxyphenyl)-äthyl7-glutamin.HCl liefert.

In einer Parr-Flasche werden 1,6 g Palladium-Aktivkohlekatalysator (5 I= Pd), 150 ml Äthanol und 15,5 g (0,03 Mol) N-CBZ~/ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-äthyl7-glutamin-O-benzylester vorgelegt. Man läßt die Reduktion bis zur theoretischen Wasser stoff auf nähme ablaufen. Dann verdünnt man das Gemisch mit dem gleichen Volumen Wasser, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Dabei erhält man einen weißen Feststoff, den man aus Methanol umkristallisiert (Entfärbung mittels Aktivkohle "Horite"); man erhält 7 g (80 fi) N⁵-/ß-(3,4-Di-hydroxyphenyl)-äthyl7-glutamin in Form einer weißen, festen Substanz vom Fp. 198 bis 200⁰C (Zersetzung).

Man bestimmt- die Steigerung der Nierenarteriendurchblutung an anästhesierten Hunden, denen eine erfindungsgemäße Verbindung verabfolgt wurde. Die anästhesierten Hunde werden dabei folgendem Test unterworfen:

Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg werden mit Natriumdiäthylbarbiturat (250 mg/kg; intravenös) anäsöae-

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siert, nachdem sie 30 Minuten zuvor mit Morphinsulfat (3 mg/kg; subkutan) beruhigt wurden. Ein Polyäthylenkatheter wird zur Überwachung des Aortablutdrucks über die Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt. Zur Bestimmung des linksventrikulären maximalen systolischen Drucks (LVSP) führt man eine weitere Polyäthylenkanüle über, die linke Earotis in die linke Ventrikelkammer ' ein. Die Herzfrequenz wird anhand eines Elektrokardiogramms (Ableitung II) bestimmt. Eine geeichte elektromagnetische Durchflußsonde (Carolina Medical Electronics) und eine Verschlußmanschette werden rings um die rechte Nierenarterie durch eine retroperitoneale Annäherung angebracht. Der Null-Blutdurchfluß wird dadurch erzielt, daß man die Verschlußmanschette kurzzeitig (10 bis 30 Sekunden) aufpumpt.·Der Aortablutdruck, der linksventrikuläre Druck, die Herzfrequenz und die Nierendurchblutung werden kontinuierlich an einem Grass-Polygraph (T.Iodell 7) aufgezeichnet.

Dopamin und die Verbindungen von Beispiel 3 und 6 v/erden miteinander verglichen, indem man sie den anästhesierten Hunden intravenös und intraduodenal injiziert. Während die V/irlamg von Dopamin als renaler Vasodilatator mit einer ausgeprägten Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz, des linksventrikulären systolischen Drucks und der Punktion dp/dt verbunden ist, erzielt man durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stärkere Steigerungen der Nierendurchblutung, ohne daß die durch Dopamin hervorgerufenen unerwünschten Veränderungen auftreten. Bei einer Dopamindosis von 45 mg/kg werden hämodynamische Veränderungen festgestellt, welche die Wirksamkeit dieser Verbindung als renaler Vasodilatator überkompensieren; dagegen steigern äquimolare Dosen des erfindungsgemäßen γ-Glutaraylamids von Doparain die Nierendurchblutung auf Werte, welche mit Dopamin als soidhemnicht erzielbar sind. Wie Tabelle I zeigt, ergibt sich für die Verbindungen von Beispiel 3 und 6 (nicht jedoch für Dopamin) eine klare Abgrenzung zwischen der Wirkung als renaler Vasodilatator und den systemischen (allgemeinen) hämodynamisehen Effekten.

- 6 509817/T223

	3077	die Nierendurchblutung von	Änderung bei der maximalen Wirkung (ff)	T a I	-24,	3	Dauer (min)	28,4
	Wirkung auf	Vergleichs- durchfluß (ml/min)	58,9	Delle . I	-16,	4	244	72,7
	Verbindung (Dosis)	107	56,5		*-10, +38,	4 4	321	208,3
	Beispiel 6 (78 mg/kg)	115	*23,4 -41,2	. anästhesierten Hunden bei intraduodenaler Verabfolgung	25 >180
	Beispiel 3 (81 mg/kg)	107	Gesamtwirkung Zeit für maximale Änderung Wirkung (min) (ml) (ff)
	Dopamin (45 mg/kg)		6225,	Änderung des links- geschätzte maximale ventrikulären systo- dp/dt-Änderung lischen Drucks (ff) (ff)
cn		' 12694,	-9,2
0981	Verbindung (Dosis)	408, -3789,	26,7
7/1	Beispiel 6 (78 mg/kg)	,50 23,84 27	76,1
PO ro OJ	Beispiel 3 (81 mg/kg)	,00 34,38 195
	Dopamin (45 mg/kg)	,5 15,27 ■ 7 ,0 -19,67 ' 71
	Systemische hämodynamische Wirkungen
	Änderung des Herzfrequenz- Aortablutdrucks änderung (Mittelwert) (ff) (ff)
-10,9
23,0
50,4

Dopamin bewirkt bei der Nierendurchblutung und Herzfrequenz eine biphasische Änderung:
an eine anfängliche kurzzeitige Steigerung schließt sich eine ausgeprägte und andauernde

Verminderung der Nierendurchblutung an. · κ>·

_, 7 - ' ■ O

3077

intravenösen Injektion von ι

15,0

Tabelle

II

•

^N -ß-( 3.4-Dihydroxyphenyl) -äthylT-^lutamin-hydrochlorid

7,5
±0,9

Änderung des
Aortablutdrucks
(Mittelwert) (#

Änderung des links-
VHnteikulären systo-
) lischen Druclcs ($>)

maximale
dp/dt-Ände-
rung (<fo)

Herz
frequenz
änderung (fo)

Wirkung der

150,0

und Dopamin bei anästhesierten Hunden

23,8
±8,2

-15,8
±4,8

-14,6
±4,1

27,8
±9,8

14,6
±3,9

jag/kg,
Verbindung i.v.

C 25,0

Nierendurchblutung
Änderung Dauer
(#) (min)

6,8
±1,2

84,4
±11,2

99,1
±11,6

272,8
±50,6

55,5
±19,5

Dopamin

75,0
250,0
750,0

31,3
±10,3

14,5
±7,6
17,8
±3,0
41,0
±9,4

0

0 Q₀

,2500,0

₊25,5

82,5
±5,5

0
0
0

2,2
±4,3

O

0

5098

-dihydroxy-
phenyl)-
-äthyl/- «<
-glutamin-
-hydro-
chlorid

₊9,8
±1,2
24,0
±3,1
32,2
±5,7

17/1223

29,6
±5,8

Mittelwert + semj N = 4

cn cz>

cn

3077 θ

Ferner wurde die zeitbedingte Wirkung der Verbindung von Beispiel 11 und von Dopamin untersucht; dabei ergab sich ein charakteristischer und beträchtlicher Unterschied. Die höchste intravenöse Einzeldosis von Dopamin, welche keine gesamte kardiovaskuläre Stimulierung hervorrief (15yig/kg), steigerte die Nierendurchblutung lediglich 5 bis 10 Minuten lang. Andererseits steigerte die Verbindung von Beispiel 1 bei der höchsten nicht-druckerhöhenden (nonpressor) intravenösen Dosis (25OOyug/kg) die Nierendurchblutung durchschnittlich 82 Minuten lang.

Es wurde somit gefunden, daß /N -ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl/- -glutaminsäure, ihre Alkylester und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen außergewöhnliche selektive renale Vasodilatatoren darstellen. Nach Verabfolgung der Verbindungen werden folgende ungewöhnliche Eigenschaften beobachtet: eine deutliche Steigerung der Nierendurchblutung, eine verlängerte Wirkungsdauer, minimale systemische hämodynamische Auswirkungen selbst bei extrem hohen Dosen sowie Beibehaltung' der Wirksamkeit selbst bei intraduodenaler Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungen von etwa 0,0.1 bis etwa 2500 mg/kg - abhängig vom Verabfolgungsweg - entweder als Einzeldosis oder durch Infusion verabreicht werden.

Obwohl man die Verbindungen als freie Basen anwenden kann, bevorzugt man gewöhnlich die Verabreichung in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. Derartige Salze können leicht , nach herkömmlichen Methoden, hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. Aceton oder Äthanol) umgesetzt, wobei das Salz durch Eindampfen und Abkühlen isoliert wird, oder mit einem Überschuß, der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther oder Chloroform) zur Umsetzung gebracht, wobei, sich das gewünschte. Balz direkt abscheidet. Beispiele für derartige organische. Salze sind jene, welche mit Säuren wie Malein-, Fumar-, Benzoe-,_; Ascorbin-, ..-. Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalieyl-, Methylsulf pn-*, Äthansul-i

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fon₇, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Cyclohexylsulfamin- und Theophyllinessigsäure sowie mit den 8-Halogentheophyllinen, wie 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin, hergestellt werden. Beispiele für derartige anorganische Salze sind die Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor- und Salpetersäure. Natürlich können diese Salze auch nach der bekannten Methode der doppelten Zersetzung geeigneter Salze hergestellt werden. Ebenfalls'in den erfindungsgemäßen Rahmen fallen die nicht-toxischen quaternären Ammoniumsalze, wie jene, welche mit Alkylhalogeniden (z.B. Methylchlorid, Isobutylbromid, Dodecylchlorid und Cetyljodid), Benzylhalogeniden (z.B. Benzylchlorid) und Di-nieder-alkylsulfaten (z.B. Dimethylsulfat) gebildet werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen werden im allgemeinen zu Arzneimitteln verarbeitet, welche als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen in Kombination mit.einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen weisen sowohl orale als auch parenterale Wirksamkeit auf und können zu für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Dosierungsformen formuliert werden.

Feste Dosierungsformen für die orale Verabfolgung sind beispielsweise Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei solchen festen Dosierungsformen wird die den Wirkstoff darstellende Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Rohrzucker, Milchzucker oder Stärke, vermischt. Solche Dosierungsformen können entsprechend der herkömmlichen Praxis außer den inerten Verdünnungsmitteln weitere Bestandteile enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßstoffe und Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien bzw. Farbstoffe (flavoring agents). Beispielsweise im Falle von Kapseln kann der Wirkstoff auch den einzigen Bestandteil darstellen.

Beispiele für oral verabfolgbare flüssige Dosieruhgsformen sind ^;

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509817/1223 "

pharmakologisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, welche die üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie V/asser, enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate auch Hilfsstoffe, z.B. Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel sowie Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) sowie Parfumierungsmittel, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Präparate, für parenterale Verabfolgungszwecke umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Medien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und für Injektionszwecke geeignete organische Ester, wie Äthyloleat. Derartige Dosierungsformen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Man kann sie sterilisieren, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienfilter, Zusatz von Sterilisierungsmitteln, Bestrahlen oder Erhitzen. Man kann sie auch in Form von sterilen Festpräparaten erzeugen, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, für Injektionszwecke geeigneten Medium gelöst werden können.

Die Dosierung des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Arzneipräparaten kann variiert werden. Der Wirkstoffanteil muß jedoch so bemessen sein, daß man eine geeignete Dosierungsform erhält. Die gewählte Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, vom Verabfolguhgsweg und von der Behandlungsdauer ab.

Es folgt ein Beispiel für ein oral verabfolgbares Arzneipräparat:

Zur Herstellung von 1000 Kapseln werden 25 g /N -ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl7-glutamin-hydrochlorid-ester mit 212,5 g Milchzucker (U.S.P.) und 12,5 g Talk (U.S.P.) vorgemischt. Man siebt die Vormischung durch ein geeignetes Sieb. Anschließend vermischt man die gesiebten Pulver art eile. Das Pulverpräparat wird in Gelatinekapseln Nr.3 eingefüllt. Das Gewicht von 10 Kapseln im gefüllten Zustand

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beträgt 2,5 g. Die gefüllten Kapseln werden hierauf mit Natriumchlorid gereinigt.

Die nachstehende Formulierung stellt eine typische Tablettenrezeptur dar, welche eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält (vgl. Tabelle III).

T a b e 1 1 e III Bestandteil
Maisstärke (U.S.P.)

^N⁵-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl/-glutamin-hydrochlorid-ester dibasisches Caleiumphösphat NF (Dihydrat) gereinigtes, destilliertes Wasser (U.S.P.) Magnesiumstearat
Talkpulver (Talc U.S.P.)

Anteil/Tablette	mg
13	mg
50	mg
132	S.
q·	mg
1	mg
4

200 mg

Unter Anwendung der obigen Rezeptur werden Tabletten wie folgt hergestellt. Zunächst wird eine Granulierung vorgenommen. Man stellt eine Stärkepaste her, indem man 8 mg Maisstärke in Wasser einträgt und den Ansatz erhitzt. Der Wirkstoff wird dann mit 5 rag weiterer Maisstärke im gleichen Volumen von dibasischein Calciumphösphat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) in einen Massenmischer gepreßt. Nach ausreichendem Durchmischen wird das restliche dibasische Calciumphösphat durch das Sieb (0,42 mm) gepreßt und anschließend in den Mischer gegeben.

Dann gibt man die heiße Maisstärkepaste ebenfalls in den Mischer und mischt, bis ein körniger Zustand erreicht ist. Zuweilen kann weiteres warmes Wasser zugesetzt werden, falls dies nötig ist. Die Granulierung wird durch ein 15_f875 mm(5/8 in)-Bandsieb vorgenommen. Das granulierte Gemisch wird in einem Heißluftofen über Nacht bei 50⁰C bis zu einem L.0.D.-Wert von 1 fo (Brabender 1/2 Std.) getrocknet. Nach der Trocknung wird das Gemisch ausgesiebt und hierauf zur Korngröße von 1,19 mm (16 mesh) gemahlen.

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Um dem Granulat Gleitfähigkeit zu verleihen, gibt man die Hälfte davon in einen Mischer. Talk und Magnesiumstearat werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,595 mm (30 mesh) hindurchgesiebt und ebenfalls in den Mischer gegeben. Dann fügt man den Rest des Granulats hinzu und mischt 15 Minuten durch.

Zur Herstellung von Tabletten wird das Granulat mit Hilfe eines konvexen Standard-Preßstempels (7,14 mm; 9/32 in) gepreßt. Die erhaltenen Tabletten besitzen eine Härte von 7 bis 9» 10 Tabletten haben ein Gewicht von 2g. .

Ein allgemeines Verfahren zur Herst ellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man einen aktiven Ester von Glutaminsäure, der am Stickstoff eine Schutzgruppe trägt und dessen a-Oarboxylgruppe mit einer Benzylgruppe oder einem Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verestert ist, mit Dopamin, dessen Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen blockiert sind, kondensiert.

Unter "aktiven Estern" sind jene Ester zu verstehen, welche die Verknüpfung der freien (in γ-Stellung befindlichen) Carboxylgruppe der Glutaminsäure mit dem endständigen N-Atom des Dopamins gestatten. Solche Ester sind in der Literatur für verschiedene Aminosäuren beschrieben; Beispiele sind die Pentachlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid-, 1-Hydroxybenztriazol- und N-Hydroxysuccinimidester.

Die "Schutzgruppen", welche zum Schutz der freien Hydroxylgruppen des Dopamins und der Aminogruppen der Glutaminsäure vor einer unerwünschten Teilnahme an der Kondensationsreaktion verwendet werden, sind im wesentlichen die bekannten Schutzgruppen oder blockierenden Gruppen, welche z.B. von Schröder et al. in "The Peptides I", Academic Press (1965), Seiten 167, 210 und 222 ff. beschrieben werden.

Eine bevorzugte Schutzgruppe dieser Art 1st die Carbobenzyloxygruppe, welche zum Schutz sowohl des Stickstoffs von Glutamin als

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auch der Hydroxylgruppen von Doparain verwendet werden kann. Diese Gruppe weist den Vorteil auf, daß sie sich leicht durch herkömmliche Hydrierung unter Verwendung von Palladium als Katalysator abspalten läßt. Die Kondensation des vorgenannten Glutamylderivats mit. dem Dopamin" wird vorzugsweise in einem polaren, inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, durchgeführt. Man kann jedoch auch andere inerte Flüssigkeiten verwenden. "Inert" bedeutet, daß die betreffende Substanz mit keinem der Reaktionsteilnehmer, ümsetzungsprodukte oder im Reaktionsgemisch vorhandene Nebenprodukte. reagiert.

Die Kondensation wird ferner bevorzugt in Gegenwart eines Epimerisierungsinhibitors, wie N-Hydroxybernsteinsäureimid, durchgeführt; andere Inhibitoren werden beispielsweise von Zimmermann und Anderson in J.A.G.S., Jg. 89 (1967), Seite 7151 beschrieben. Die Kondensation wird vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen, obwohl man bei Temperaturen von O bis 50 C arbeiten kann. Aus wirtschaftlichen Gründen werden vorzugsweise äquimolare Anteile der Ausgangsverbindungen eingesetzt, da jeglicher Überschuß einer der beiden Reaktionskomponenten verloren gehen würde und außerdem schwer vom Umsetzungsprodukt abtrennbar wäre.

Wenn man dies wünscht, kann man den aktiven Ester des Glutaminsäurederivats in situ herstellen, indem man dem Reaktionsgemisch mindestens 1 molares Äquivalent Dicyclohexylcarbodiiinid zusetzt.Bei Verwendung des cc-Benzylesters von Glutaminsäure erhält man nach der Kondensation und Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel I, bei der R ein Wasserstoffatom ist. In den anderen Fällen werden die Alkylestergruppen bei der Hydrierung beibehalten, so daß man die Verbindungen der Formel I erhält, bei denen R den gewünschten Kohlenwasserstoffrest darstellt.

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Claims

ΓΛ ■

V γ-Glutamylamide von Dopamin mit der nachstehenden allgemeinen Formel

HO

HO

C -CH₉ -CH₀-CH-C-TOR · W ^l ² I ■0 NH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen G.j-C₂₀-Alkylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Amide nach Anspruch 1, wobei die Säureadditionssalze die Hydrochloride sind.
3. Arzneimittel mit Wirksamkeit zur Steigerung der Nierendurchblütung₄ enthaltend einen wirksamen Anteil eines Dopamin-y-glutamylamids der nachstehenden allgemeinen Formel

H₂-CH₂-NH · O

C-CH₀-CH₀-CH-C-OR

IL ²²I 5 NH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Cj-CpQ-Alkylrest bedeutet, oder seines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Hydrochlorid ist.
5» Verfahren zur Herstellung eines γ-Glutamylamids von Glutamin, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare Anteile eines aktiven Esters des G-lutalginsäurederivate der nach-

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stehenden allgemeinen Formel

R-NH-CH-COOR·

(CH₂)₂-COO-aktiver Ester

in der R eine Schutzgruppe darstellt, welche durch eine die anderen Bindungen des Glutamylaraids von Dopamin nicht angreifende Umsetzung abgespalten werden kann, und R¹ eine Benzylgruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, und einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

H₂CH₂NH,

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten, polaren organischen Lösungsmittels kondensiert und die Schutzgruppen R (einschließlich R*, wenn R' eine Benzyl gruppe darstellt) abspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den aktiven Ester in situ erzeugt, indem man die Kondensationsmischung mit mindestens 1 molarem Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.

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