DE1967080C3

DE1967080C3 - t-(3,4-Methylendioxybeiizoyl)-2methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Info

Publication number: DE1967080C3
Application number: DE1967080A
Authority: DE
Inventors: Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Tadashi Ashiya Okamoto; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1969-09-03
Publication date: 1979-08-09
Also published as: FR2017700B1; BE738610A; DE1944758B2; FR2017722A1; DE1944758A1; GB1272449A; DE1967080A1; BE738611A; NL6913688A; DE1944759B2; CH522639A; DE1944759C3; FR2017700A1; AT299189B; GB1258797A; CH529132A; NL141188B; DE1944759A1; NL6913687A; AT302289B

Description

(D

IO

O —CH,

in der R eine /?-Dimethy!aminoäthyl oder J?-Morpholinoäthylgruppe bedeutet und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze mit Alkylhalogeniden.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) J -(J,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureder Formel II

CH.,O

CH-, COOH

dll

I co

CII.,

¹ O

O-CH₂

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III

HO -R

(III)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Ester kondensiert oder (b) N' -(3,4- Methylendioxybenzoyl)-phenylhydrazin der Formel IV

CH.,(

(S Y-N- NH, CO

(IV)

■ O

! /
O CII.

oder dessen Salz oder Hydrazon mit einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel V

CH.,-CO—CH₂-CH₂-COO-R (V)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem Alkylhalogenid in das quartäre Ammoniumsalz überführt

3. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

Es ist bekannt, daß einige Indolylcarbonsäurederivate, wie Indomethacin wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie eine ziemlich hohe Toxizität aufweisen und im Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen hervorrufen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureester zu schaffen, die sich durch eine hohe antiphlogistische Aktivität, gleichzeitig jedoch eine niedrigere Toxizität und das Fehlen von Nebenwirkungen auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureester leiten sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Essigsäure. Die quartären Ammoniumsalze sind die Alkylierungsprodukte mit Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Methyljodid oder Äthyljodid.

Beispiele für verfahrensgemäß einsetzbare reaktionsfähige Derivate der 3-Indolylessigsäure der Formel II sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säurebromid, das Säureanhydrid, Ester, wie der Methyl-, Äthyl-, Tosyl-, Benzyl- oder p-Nitrophenylester, und die Metallsalze.

Gemäß Verfahrensweise (a) wird die 3-lndolylessigsäure der Formel II oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z. B. das Säurehalogenid, der Ester oder das Säureanhydrid, mit dem Alkohol der allgemeinen Formel III kondensiert, oder das Metallsalz der 3-lndolylessigsäure wird mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel Hl, z. B. mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylarylsulfonat kondensiert.

Die vorgenannten Umsetzungen werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt Vorzugsweise wird für die Umsetzung ein Kondensationsmittel verwendet. Die Umsetzungen werden gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Chloroform, Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden.

Gemäß Verfahrensweise (b) wird N'-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-phenylhydrazin der Formel IV oder dessen Salz, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, oder Phosphat, oder das Hydrazon, wie das Acetaldehydhydrazon, Benzaldehydhydrazon oder Benzophenonhydrazon, verwendet Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und mit einem Kondensationsmittel durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Dioxan, Diisopropyläther, Butanol und Äthylenglykol. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure, Essigsäure und Propionsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 200° C durchgeführt

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, die nicht nur eine ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antiphlogistischc: Wirkung besitzen, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität

Tabelle I

Antiphlogistische Aktivität¹¹)

10

15 aufweisen und sich durch das Fehlen gastrointestinaler Nebenwirkungen auszeichnen. Sie können zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Unterdrükkung von Entzündungsprozessen verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung haben eine geringere Toxizität als die entsprechenden freien Carbonsäuren. Selbst bei hohen Dosen von 400 mg/kg bei oraler Verabreichung rufen sie im Tierversuch nur selten okkulte Blutungen hervor. Das experimentell erzeugte Carrageenin-Ödem an der Rattenpfote wird durch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stark unterdrückt Der therapeutische Quotient der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich größer als der der besten bekannten Antiphlogistika, wie Indomethacin, Phenylbutazon und der aus der DD-PS 63 373 bekannten l-(2,4-Hexadienoyl)-2-methyI-5-methoxy-3-indolylessigsäure. Dies geht aus Tabelle I hervor.

Verbindung

Dosis¹¹) Hemmung Toxizität¹')

des Carra-

gecninmg/kg Ödems')

/J-Morpholinoäthyl-l-(3,4-melhylcndioxybenzoyl)-2-methyl-5-mcthoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

y.MN,N-Dimethylamino)-äthyM^3/t-mcthylundioxybcnzo>1)-2-rnethyl- 20 S-methoxy-.Vindolylacelat-hydrochlori!]

/i-Morpholinoiithyl-Mp-chlorbcnzoyl)-2mcihyl-5-mclhoxy-3-indolylacctat-hydrochlorid (US-PS 32 71 394)

l-(p-Chlorbcnzoyl)-2-mclhyl-5-mcthoxy-3-indolylcssigs;iuri: (indomethacin)

l-(p-Chlorbcnzoyl)-2-mcthyl-5-mcthoxy-3-indolylcssigsiiurc-;ithylcstcrlUS-PS 3271394)

l-(2,4-Ilexadienoyl)-2-mcthyl-5-mcthoxy-3-indolylcssigsäurc (IiI)-PS 63373)

'henylbutanzon

20	44,9
50	52,8
200	69,4
400	69,4
20	28,8
50	47,5
200	63,1
400	60,9
5	38,6
10	50,9
50	74,5
5	39,8
IO	56,6
20	57,6
I	11,5
5	32,2
10	45,0
50	65,1
50	40,9
100	62,1
200	69,0
50	30,4
100	40,6
200	51,2

>IOOO

>1000

>500

1000

Die untiphlogistischc Aktivität wurde anhand der Unterdrückung des durch Injektion von 0,05 ml einer Iprozcntigen Carrageenin-Lösung in steriler 0,9pro?.entiger Kochsalzlösung in die RaUenpfolc erzeugten Ödems bestimmt. Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Carrageenin-Injcktion verabfolgt. Bei jeder Dosis wurden .1 bis 6 Ratten verwendet.

Das ITotenvolumen wurde 3, 4 und 5 Stunden nach der (arragcenin-lnjektion gemessen, Für jede Ratte wurde der Mittelwert dieser Messungen berechnet. Die llcm-

mung des Odems wird ausgedrückt durch M Jx 100,

wobei / das mittlere Ödemvolumen der behandelten Gruppe und Γ das mittlere Volumen der Kontrollgruppc bedeutet.

^ll) - = Kein Blut in den Paces, normale Körpcr^h" gcwichlszunahme.

+ = Kein Blut in den Faces, Körpergewicht

nimmt ab.
H + = Blut in den Faces, Körpergewicht

nimmt ab.

_h<i ++ t Symptome von + + , einige Tiere sterben am
vierten Tag nach der Verabreichung der
Verbindung.

^c) Ratte, p. o.. mg/kg.

5 ' 6

In Tabelle II sind weitere Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen mit Verbindungen der Erfindung und bekannten Verbindungen zusammengefaßt.

Tabelle II

Verbindung

j!^Mofpholinoäthyl-l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyI-acetat-hydrochlorid

j8-{N^-Dimethylamino)-äthyl-l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-rnethoxy-3-indolylaceiat-hydrochlorid

l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoIylessigsäureäthylester (US-PS 32 71 394)

jS-Morpholinoäthyl-l-ip-chlorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetathydrochlorid (US-PS 32 71 394)

l-(2,4-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (DD-PS 63 373)

Indomethacin

Phenylbutazon

*) 50prozentige Hemmung des Carrageenin-Ödems am Hinterfuß der Ratte. **) Erste Anzeichen von gastrointestinalen Nebenwirkungen, Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt.

ED₅₀*)	Toxizi-	Toxizität/
p.o.	tät**)	ED₅O
(mg/kg)
40	400	10
50	>400 >	> 8
15	50	3,3
10	50	5
70	100	1,4
7,5	10	1,3
200	200	I

Zur Therapie werden die Verbindungen der Erfindung vorzugsweise oral, und zwar vorzugsweise in Form ihrer Salze, verabreicht. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Lösungen verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,5 g l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in IGOiil Tetrahydrofuran wird mit 2,6 g Triethylamin sowie bei O⁰C mit 1,7 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 1 standigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 0°C werden 1,8 g jJ-N.N-Dimethylaminoäthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ^-Ν,Ν-Diinethylaminoäthyl-1 -(3,4-methylendioxybenzoyi)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat als gelbes öl. Das öl wird in Diäthyläther gelöst und bei 5° C mit Chlorwasserstoff behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,35 g des Hydrochlorids vom F. 137 -138° C.

Bei Zusatz von Methyljodid zur Ätherlösung der freien Base erhält man das entsprechende Jodmethylat. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 190-192° C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahrer, wird folgende Verbindung hergestellt:

/?-Morpholinoäthyl-1 -(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-meihoxy-3-indolylacetathydrochlorid, F. 120°C(Zers.).

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,35 g l-(3,4-MethyIendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 40 ml Dimethylformamid wild zu einem Gemisch aus 0,5 g Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 5° C gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach mit 2,8 g β-Ν,Ν-Dimethylaminoäthylchlorid bei 5° C versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 25° C wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das /J-N.N-Dimethylaminoäthyl-l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-in-

dolylacetat als gelbes öl. Die freie Base in Äther wird bei 10° C mit einer äquimolaren Menge Methyljodid versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfii-

triert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 8,0 g Jodmethylat vom F. 190 bis 192° C.

In die Lösung der freien Base in Diäthyläther wird Chlorwasserstoff eingeleitet Hierbei scheidet sich das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 137 bis 138° C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:

j3-Morpholinoäthyl-l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetathydrochlorid, F. 120° C (Zers.).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 9,7 g N'-(2,4-Methylendioxybenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 8 g /3-N,N-Dimethylaminoäthyllävulinat und 80 ml Isopropanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der

bo Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiiliert. Es hinterbleibt das |3-N,N-Dimethylaminoäthyl-l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methovy-3-indolylacetat.

Eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoff behandelt Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,1 g vom R 137 bis 138⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureester der allgemeinen Formel I

CHjO

CFK—COO—R