DE1944758B2 - 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents
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Description
(D
CH=CH-C6H5
in der R die 0-Dimethylaminoäthyl-, ß-Piperidinoäthyi-, y-Piperidinopropyl-, 0-Morpholinoäthyl-, zo
y-Morpholinopropyl- oder /?-(N4-Benzylpiperazino)-äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine 3-Indolylessigsäure 2s
| 758 | > | 2 | CH2-COOH |
| der Formel II | CH3O-Z | ||
| CH3 | |||
| I I | |||
|
/\ /\
N ι |
/ITT f* TI | ||
|
I
CO j |
|||
|
1
CH= |
|||
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol derallgemeinen Formel III
HO—R
(III)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Ester kondensiert
und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz überführt
3. Arzneipräparate mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Es ist bekannt, daß einige Indolylcarbonsäurederivate
wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie
eine ziemlich hohe Toxizität besitzen und «n Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen
hervorrufen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
l-Cinnamoyl-Z-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäureester zu schaffen, die sich durch eine hohe antiphlogistitche Wirkung, gleichzeitig jedoch eine niedrigere
Toxizität und das Fehlen von Nebenwirkungen auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der 3-IndoIylessigsäurederivate leiten sich
von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder
Phosphorsäure, oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Citronensäure oder Essigsäure.
Beispiele für verfahrensgemäß einsetzbare reaktionsfähige Derivate der 3-Indolylessigsäure der Formel II
sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säurebromid, das Säureanhydrid, Ester, wie der Methyl·,
Äthyl-, Tosyl-, Benzyl- oder p-Nitrophenylester, und die
Metallsalze.
Die 3-Indolylessigsäure der Formel II oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z. B. das Säurehalogenid, der
Ester oder das Säureanhydrid, wird mit dem Alkohol der allgemeinen Formel III kondensiert, oder das Metallsalz
der 3-Indolylessigsäure wird mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III, z. B. mit
einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylarylsuifonat kondensiert
wart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat,
Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt Vorzugsweise wird für die Umsetzung ein
Kondensationsmittel verwendet Die Umsetzungen werden gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Chloroform, Pyridin oder Dimethylformamid durchgeführt Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt Die Umsetzung wird gewöhnlich
bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch
bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, die nicht nur eine ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antiphlogistische Wirkung
so besitzen, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität
aufweisen und sich durch das Fehlen gastrointestinaler Nebenwirkungen auszeichnen. Sie können zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen
Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Unterdrük-
SS kung von Entzündungsprozessen verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung haben eine geringere
Toxizität als die entsprechenden freien Carbonsäuren. Selbst bei hohen Dosen von 400 mg/kg bei oraler
Verabreichung rufen sie im Tierversuch nur selten
okkulte Blutungen hervor. Das experimentell erzeugte
Carrageenin-Ödem an der Rattenpfote wird durch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stark
unterdrückt Der therapeutische Quotient der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich größer als der der
6s besten bekannten Antiphlogistika, wie Indomethacin,
Phenylbutazon und der aus der DL-PS 63 373 bekannten 1 -(2',4-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure. Dies geht aus Tabelle I hervor
| Verbindung | Dosis | Hemmung des Toxizitat | LDso |
| Carrageenra- | |||
| mg/ig | Ddems | ||
| (b) | (C) (d) | (e) |
^-Dimethy]anunoathyl-l^dnnainoyl-2-methy]-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
/i-Morpholiiioätfeyl-l-dnnamoyl-l-methyl-S-meöioxy-3-indolylacetat-hydrochlorid
y-MoφholinopΓopyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid
^-Piperidinoäthyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid
y-Piperidinopropyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid
^-(N4-Benzylpiperaäno)-äthyl-l-cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indoIylacetat-dihydrochlorid
jS-Morpholinoäthyl-l-ip-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
(US-PS 3271394)
!-(p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessig-
(Indomethacin)
l-fjj-Chlorbenzoyl^-rnethyl-S-methoxy-S-indolylessig
säureäthylester
(US-PS 3271394)
l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoIyl
essigsäure
| 20 | 46 |
| 50 | 50 |
| 200 | 56 |
| 5 | 39,2 |
| 20 | 61,5 |
| 50 | 72,8 |
| 200 | 74,6 |
| 5 | 34,8 |
| 10 | 46,1 |
| 20 | 48,0 |
| 50 | 61,3 |
| 200 | 63,7 |
| 5 | 40,6 |
| 20 | 44,6 |
| 50 | 74,1 |
| 200 | 78,1 |
| 5 | 38,9 |
| 20 | 42,5 |
| 50 | 68,1 |
| 200 | 72,4 |
| 5 | 23,3 |
| 20 | 55,3 |
| 200 | 74,3 |
| 400 | 72,9 |
| 5 | 38,6 |
| 10 | 50,9 |
| 50 | 74,5 |
| 5 | 39,8 |
| 10 | 56,6 |
| 20 | 57,6 |
| 1 | 11,5 |
| 5 | 32,2 |
| 10' | 45,0 |
| 50 | 65,1 |
| 50 | 30,4 |
| 100 | 40,6 |
| 200 | 51,2 |
| 50 | 40,9 |
| 1OO | 62,1 |
| 200 | 69,0 |
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>500
(a) Die antiphlogistische Aktivität wurde anhand der Unterdrückung des durch Injektion von 0,05 ml einer l%igen Carrageenin-Lösung
in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung in die Rattenpfote erzeugten Odems bestimmt.
(b) Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Carrageenin-Initktion verabfolgt. Bei jeder Dosis wurden 'i bis 6 Ratten verwendet.
(c) Das Pfotenvolumen wurde 3,4 und S Stunden nach der Carrageenin-Injektion gemessen. FUr jede Ratte wurde der Mittelwert dieser
Messungen berechnet Die Hemmung des Odems wird ausgedrückt durch (I - T/Q χ 100, wobei T das mittlere Ödemvolumen der
behandelten Gruppe und C dar mittlere Volumen der Kontrollgruppe bedeutet
(d) -: kein Blut in den Faces, normale Körpergewichtszunahme,
+: kein Blut in den FBces, Körpergewicht nimmt ab,
+ +: Blut in den Fäces, Körpergewicht nimmt ab,
+ + +: Symptome von + +, einige Tiere sterben am vierten Tag nachi der Verabreichung der Verbindung.
(e) Ratte, p. o., mg/kg.
In Tabelle II sind weitere Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen mit Verbindungen der Erfindung
und bekannten Verbindungen zusammengefaßt.
(mg/kg)
Toxizität**)
^-Diniilhylaminoäthyl-i-cinnamoyl-l-methyl-S-methoxy^indolylacetathydrochlorid
/!(-Morpholinoäthyl-l-dnniunoyl^-methyl-5-metooxy-3-indolylacetat-hydrochlorid
y-Morpholinopropyl-l-attQamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
/Hl^4-Benzylpiperaano)-äthyI-l-tinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat~dihydr<xAlorid
/J-Piperidinoäthyl-l-cinnanaoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
y-Piperidinopropyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
1 -{p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester
(US-PS 32 71 394)
/i-Morpholinoäthyl-Hp-chlorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid
(US-PS 32 71 394)
| >400 | >8 |
| 200 | 20 |
| 200 | 10 |
| >400 | >20 |
| 200 | 10 |
| 200 | 10 |
| 50 | 3,3 |
| Indomethacin | 7,5 | 10 | 1,3 |
| Phenylbutazon | 200 | 200 | 1 |
| l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indolylessigsäure (DL-PS 63 373) |
70 | 100 | 1,4 |
*) 50%ige Hemmung des Carrageenin-Ödems am Hinterfuß der Ratte.
**) Erste Anzeichen von gastrointcstinalen Nebenwirkungen, Ulzerationen im Magcn-Darm-Trakt.
Zur Therapie werden die Verbindungen der Erfin- Pulver, Suspensionen oder Lösungen verabfolgt werdung
vorzugsweise oral, und zwar vorzugsweise in den.
Form ihrer Salze, verabreicht. Die Verbindungen Das Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindun-
können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, 45 gen der Erfindung.
Eine Lösung von 7 g l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure
in 30 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus 04 g Natriumhydrid und 10 ml
Dimethylformamid bei 5° C gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 3,3 g y-Piperidinopropylchlorid
bei 5° C versetzt und 1 Stunde bei 50-600C sowie 1 Stunde bei 60-700C und weitere 90
Minuten bei 70—800C gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es hinterbleibt das y-Piperidinopropyl-1-cinnamoyl-^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat
als gelbes öl. In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgeschiedene
Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 144-145°C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
y-Morpholinopropyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,
F.166-167°C:
0-MorpholinoäthyI-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,
F.187-188°C;
0-{N4-Benzyl-piperazino)-äthyl-1 -cinnamoyl-Z-methyl-S-methoxy-a-indolylacetat-dihydrochlo-
rid,
F.188-189°C;
F.188-189°C;
0-Piperidinoäthyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,
F. 164-165°C;
0-Dimethylaminoäthyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,
F. 194-194,5°C.
Claims (1)
19
Patentansprüche:
1* ^
sigsäureester der allgemeinen Formel I
CH3O
CH2-COO-R
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| JP6545968 | 1968-09-10 | ||
| JP6545668 | 1968-09-10 | ||
| JP6545668 | 1968-09-10 | ||
| JP6545868A JPS4843739B1 (de) | 1968-09-10 | 1968-09-10 | |
| JP6545968 | 1968-09-10 | ||
| JP8336868 | 1968-11-14 | ||
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| JP8336768 | 1968-11-14 | ||
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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