DE2807623C2 - 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2807623C2
DE2807623C2 DE2807623A DE2807623A DE2807623C2 DE 2807623 C2 DE2807623 C2 DE 2807623C2 DE 2807623 A DE2807623 A DE 2807623A DE 2807623 A DE2807623 A DE 2807623A DE 2807623 C2 DE2807623 C2 DE 2807623C2
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Description

in der
ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe bedeutet,
und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(1Π)
20
-CO-CH2-CH2-CN (Π)
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III
30
reduziert und diese Verbindung gewünschtenfalls zu den entsprechenden N-substituierten Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt, in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Die Erfindung betrifft 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivaie entsprechen der nachstehenden allgemei-
60
(D
in der Y ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man dadurch, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
35 N-
(III)
reduziert und diese Verbindung gewünschtenfalls zu den entsprechenden N-substituierten Pyrrolidonderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt, in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Vorzugsweise bewirkt man die Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von etwa 8 bar in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80° C.
Die zur Herstellung der N-substituierten Pyrrolidinderivate ausgehend von den entsprechenden, am Stickstoffatom nicht substituierten Pyrrolidinen angewandten Methoden sind klassische chemische Verfahrensweisen, wie sie im allgemeinen dazu verwendet werden, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Allylgruppe am Stickstoffatom eines sekundären Amins zu binden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I erhält man nach dem Verfahren von W. Steglich und P. Gruber Angewandte Chemie, 83 (1971) 727 ausgehend von 2-Phenoxybenzoesäure. Diese in den Beispielen beschriebene Methode kann wie folgt schematisch wiedergegeben werden:
O—\ V-COOH
(A)
SOCI2
-COCI
(B)
(dl) HiN-CH-COOCH3
CH(CH3);
(B)
<f>—O—<f>—CO — NH —CH-COOCH3
CH(CH3J1
(C)
ΟΗβ
(C)
S—CO —NH-CH-COOH
CH(CHj)2
(D)
(CH3CO)2O
CH(CHj)2
N = C- C H(CH3);
CH2=CH-CN1
N(C2Hs)3 '
(E)
CH2-CH2-CN
(F)
ΟΗΘ
-CO-CH2-CH2-CN
(F)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine regulierende Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. Sie können daher als Arzneimittel zur Vorbeugung und zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen verwendet werden, bei denen es sich entweder um genetrische Schäden oder um sekundäre Dyslipämien handelt, die durch Kohlenhydratanomalien, Empfängnisverhütungspillen, Diabetes und Fettsucht verursacht sind. Sie können weiterhin zur Vorbeugung und zur Behandlung der Hyperlipidämie, der Fettsucht und der Arteriosklerose eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorteilhafterweise in Dosiseinheitsformen vor, die 50 bis 250 mg des Wirkstoffes enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder injizieibaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 50 bis 250 mg ein- bis dreimal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Heizbank bestimmt.
Beispiel 1
Herstellung von 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin über Zwischenverbindungen
a) 4-Phenoxy-benzoylchlorid
-CO —Cl
Man erhitzt 51 Gew.-Teile 4-Phenoxy-benzoesäure und 75 Gew.'Teile Thionylchlorid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Vertreiben des überschüssigen Reagens im Vakuum behandelt man den Rückstand zweimal mit 100 Gew.-Teilen wasserfreiem Benzol. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendet das zurückbleibende Chlorid so, wie es ist, ohne weitere Reinigung.
b)dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valinmethylester
-CO-NH-CH-COOCHj
CH(CHj)2
Zu einer Lösung von 32£ Gew.-Teilen dl-Valinmethylester-hydrochlorid in 300 Gew.-Teilen wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 42,4 Gew.-Teile Triäthylamin und b'ießt dann im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 55 Gew.-Teilen 4-Phenoxy-benzoyIchIorid in 50 Gew.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran in diese Reaktionsmischung. Die Temperatur steigt, währenddem man die Mischung während 11Za Stunden rührt, progressiv auf 28 bis 59° C Anschließend filtriert man den Triäthylamin-hydrochlorid-Niederschlag ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. In dieser Weise erhä't man den dl-N-(Phenoxybenzoyl)-valinmethylester, den man ohne Reinigung weiterverwendet
c) dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valin
CH(CHj)2
d)j8-(4-Phenoxy-benzoyl)-propionitril
-CO-CH2-CH2-C =
Man hält eine Mischung aus 52 Gew.-Teilen dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valin und 62 Gew.-Teilen Essigsäureanhydrid während 5 Minuten bei 89 bis 85° C und engt dann die in dieser Weise erhaltene Lösung im Vakuum ein. Man nrmmt den Rückstand zweimal mit jeweils 100 Gew.-Teilen Benzol auf, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum und erhält als Rückstand ein schwach gelbes öl, das man in 100 Gew.-Teilen wasserfreiem Methylenchlorid löst und auf —20° C abkühlt Zu dieser Lösung gibt man 16 Gew.-Teile frischdestilliertes Acrylnitril und läßt die Temperatur progressiv bis auf 0°C ansteigen. Bei dieser Temperatur gibt man eine Lösung von 7,6 Gew.· Teilen Triäthylamin in 25 Gew.-Teilen Methylenchlorid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 0°C hält Man rührt anschließend während drei Stunden bei Raumtemperatur und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt den Rückstand anschließend mit 200 Gew.-Teilen Äthylacetat auf und wäscht die Lösung nacheinander mit 150 Gew.-Teilen und dann mit 75 Gew.-Teilen einer O1In Chlorwasserstoff Säurelösung. Man trennt dann die organische Phase ab, trocknet sie
Zu einer Lösung von 82 Gew.-Teilen dI-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valinmethylester in 300 Gew.-Teilen Äthanol gibt man schnell 320 Gew.-Teile einer wäßrigen In Natriumhydroxidlösung, wonach man die Reaktionsmischung während 2 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt
Anschließend verdampft man das Äthanol im Vakuum, säuert den Rückstand mit 50 Gew.-Teilen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an und wäscht den Niederschlag nach dem Filtrieren zweimal mit jeweils 100 Gew.-Teilen Wasser, saugt ihn ab und trocknet ihn. Nach der Umkristallisation aus 200 Gew.-Teilen Benzol erhält man dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valin, F145° C (Benzol). über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 45 Gew.-Teilen einer In Natriumhydroxidiösung auf und gibt dann 320 Gew.-Teüe Methanol und 120 Gew.-Teile Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 90 Minuten filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält /?-{4-Phenoxy-benzoyI)-propionitriI, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 69° C schmilzt
e) 2-(4-Phenoxy-phenyI)-pyrroIidin
Mar. reduziert 23 Gew.-Teile j3-(4-Phenoxy-benzoyl)-propionitril, das in 200 Gew.-Trr*in Dimethylformamid gelöst ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 Gew.-Teilen Raney-Nickel bei einem Druck von 8 bar und einer Temperatur von 60° C. Die Reduktion ist in 5 Stunden beendet Nach der Filtration und dem Waschen des Katalysators destilliert man das Filtrat Man erhält 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, Kp = 164 -165° C/ 0,8 mbar, F des Hydrochlorids: 171-172°C (Acetonitril).
Beispiel 2 l-Methyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pynOlidin
CH,
40 Man erhitzt eine Mischung aus 113,5 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyiTolidin,115 Gew.-Teilen einer 40%igen Formaldehydlösung und 145 Gew.-Teilen 98%iger Ameisensäure während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man die Mischung mit 600 Gew.-Teilen einer 4n Chlorwasserstoffsäurelösung an und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit 950 Gew.-Teilen Wasser, extrahiert zweimal mit jeweils 300 Gew.-Teilen
Äther, trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel Man erhält 109 Gew.-Teile 1 -Methyl-2-(4-phenoxy-phenyI)-pyrrolidin, Kp = 157-159°C/l 1 mbar. π Ό'1 =1,5692, F des Hydrechlorids = 161 - 162°C (Äthylacetat/Isopropylalko- hol).
Beispiel 3 l-A!lyl-2-(4-phenoxy-phenyI)-pyrrolidin
CH2-CH = CH2
Man erhitzt eine Mischung aus 8 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, 3,3 Gew.-Teilen Tri-
äthylamin, 4 Gew.-Teilen Allylbromid und 70 Gew.-Teilen Toluol während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhält man durch Destillation 7,7 Gew.-Teile 1-Allyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin,Kp= 148- 15O°C/O,27 mbar.n = 1,5695. Fp. des sauren Fumarats = 115- 116°C (Isopropylalkohol/Äther).
Beispiel 4
l-Äthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin
(H
(H.
Man gibt eine Lösung von 3.3 Gew.-Teilen Acetyl· Chlorid in 30 Gew -1 eilen Äther /ii einer Lösung von IO Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxy-phenyl)pyrrolidin in 200 Gew.-Teilen wasserfreiem Äther und 4,2 Gew.-Teilen Triethylamin. Man erhitzt während ! Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert die Mischung und destilliert das Filtrat. Man erhält 13 Gew.-Teile I -Acety I -2(4- phenoxy- phenyl)- pyrrolidin.
Man löst diese 13 Gew.-Teile der erhaltenen Verbindung in 150 Gew.-Teilen wasserfreiem Äther und gibt die in dieser Weise erhaltene Lösung im Verlaufe von 90 Minuten zu einer Suspension von 3.5 Gew.-Teilen Lithiumaluminiumhydrid in gOGew.-Teiien Äther. Man erhitzt die Mischung während 4 weiterer Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Hydrolyse der Mischung filtriert man den Niederschlag. Man erhält 9 Gew.-Teile l-Äthyl-2-(4-nhenoxy-phenyl)-pyrrolidin. Kp= 146- I48°C/1,2 mbar.'ir'-' = 1,5620, Fp. des sauren Fumarats = 142 - 143° C (Äthylacetat).
Beispiel 5
Zur Verdeutlichung des erfindungsgemäß erzielbaren technischen Fortschritts wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen und eine Vergleichsverbindung hinsichtlich ihrer Toxizitat und ihrer regulierenden Wirkung auf den Lipidstoffwechsel untersucht wurden.
Als Vergleichssubstanz wurde das anerkannt gut wirksame Produkt Clofibrat (2(p-Chlorphenoxy)-2-methvlpropionsäure äthylester) eingesetzt.
Bei der Untersuchung der Wirkung auf den Lipidstoffwechsel wurden die untersuchten Verbindungen oral täglich während 4 Tagen an Ratten verabreicht, die m;t einem an Lipid angereicherten Futter versorgt wurden. Die Wirkung wurde als Verminderung des Triglyceridspiegels (in Prozent) des Plasmas im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollieren ermittelt (wobei oie Tiere 2 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet und untersucht wurden).
Als DAio ist die mittlere Dosis angegeben, die bei cen angewandten experimentellen Bedingungen eine Verminderung des Plasmatriglyceridspiegels um 50% bewicKt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt, in der auch der therapeutische Index angeführt ist.
libelle
Ph.irm.tkolügische Vergleichsuntersuchungen
I nt-.-r-.,. h!e Γ'.χι/ 1Il It W irkunii jul ti »τ, LipuNtiiffweciKel der R.ili·.· [ her.ipiuli-c her
\c:h!ndi mg Μ.ιιι- I),.,κ \'erminderung I)A. , Index
I)I , ι m g / k g > inia/Vg ι π u des Lnghcerid- !πκ'/kgi ρ ο. DL, «p. I).)
spiogels (''-I ' " I) -\.-„ ip. ο ι
Beispiel I 500 P- o. 25 - 741 - <25 >20
Beispiel 1 900 p. O. 5 -ή.ν- < 5 > ISO
Bespiel 900 P- " 15 -63 < 15 ,>60
Beispiel 4 900 P- <>· j > -66' <15 >60
Versleic hssubstanz*) ! "00 P- o. 100 -43' > 100 <r
Aus der obigen Tabelle ist ohne weiteres zu ersehen. daß die erftndungsgemäßen Verbindungen zwar eine geringfügig höhere Toxizitat besitzen als die Vergleichssubstanz, jedoch eine wesentlich stärkere Wirkung auf den Lipidstoffwechsel ausüben, so daß sie der Vergleichssubstanz aufgrund ihres therapeutischen Index erheblich überlegen sind.
In gleicher Weise wurden an Rat'en. die mit 2% Cholesterin im Futter versorgt wurden, die erfindungsgemäßen Derivate während 4 Tage per os in täglichen Dosierungen verabreicht, die in Abhängigkeit von dem eingesetzten Derivat von 5 bis 25 mg/kg variieren. 2 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet und es wurde eine Verminderung des Plasmacholesterinspiegels von bis zu 51%, im Vergleich zu den umbehandelten Kontrolltieren, beobachtet

Claims (1)

  1. Paten tansprüche:
    1, 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    N
    Y
    10
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