CH631162A5 - Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents
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Description
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REVENDICATIONS
1. A titre de médicament, les dérivés de la Pyrrolidine de formule:
La présente invention a pour objet des dérivés de la Pyrrolidine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Selon l'invention, les dérivés de la Pyrrolidine répondent à la formule:
(I)
R
(I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle, et Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle.
2. Selon la revendication 1, les sels des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques compatibles.
3. En tant que composé selon la revendication 1, la (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
4. En tant que composé selon la revendication 1, la méthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine.
5. En tant que composé selon la revendication 1, l'allyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine.
6. En tant que composé selon la revendication 1, l'éthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine.
7. En tant que composé selon la revendication 1, la carboxyméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine.
8. Procédé de préparation des composés de formule:
R
(IA)
dans laquelle:
— R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyle ou alkoxy i5 ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle, et
— Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle,
20 méthylallyle ou propinyle, ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle.
La présente invention a également pour objet les sels d'addition et, notamment, les sels d'addition physiologiquement tolérables des composés de formule générale I avec des acides minéraux ou 25 organiques. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et, dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumari-que, tartrique, citrique, oxylique, benzoïque, méthanesulfonique et 30 iséthionique.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule:
35
dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule:
CO-CH2-CH2-CN
(II)
CO-CH2-CH2-CN
dans laquelle R a la signification précédemment définie, par l'hydro-(II) 40 gène sous pression en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, afin d'obtenir un composé de formule:
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, par l'hydrogène sous pression, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 9. Procédé de préparation des composés de formule:
(IB)
dans laquelle R'a la signification définie dans la revendication 1 et Y' représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 8 des composés de formule LA ci-dessus et l'on introduit un radical Y' sur l'atome d'azote par une réaction d'alkylation.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 7, avec les supports pharmaceutiques appropriés.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, présentée sous une des formes convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, notamment pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides.
dans laquelle R a la signification précédemment définie, et si on le 50 désire, on traite ce dernier composé par des méthodes chimiques classiques pour obtenir les Pyrrolidines N-substituées correspondantes de formule I dans laquelle R a la signification donnée précédemment et Y représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical 55 hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou carboxyméthyle.
Une mise en œuvre particulièrement adéquate de la phase de réduction de ce procédé consiste à opérer sous une pression d'hydrogène d'environ 8 kg/cm2, en présence de nickel de Raney comme catalyseur, dans un solvant convenable tel que par exemple le 60 diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 80° C.
Les méthodes utilisées pour préparer les Pyrrolidines N-substituées à partir des Pyrrolidines non N-substituées correspondantes sont des méthodes chimiques classiques généralement utilisées pour fixer un radical alkyle, alcényle, hydroxyalkyle ou carboxyal-65 kyle sur l'atome d'azote d'une amine secondaire.
Les matières premières de formule II sont préparées selon la méthode de W. Steglich et P. Gruber, «Angew. Chem.», 83,121 (1971) à partir des acides phénoxybenzoïques de formule A :
3
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R
-vj/£ dans laquelle R a la signification énoncée précédemment. Cette
(' — 0 —h- I méthode, décrite dans les exemples, peut-être schématisée comme
'^^-COOH (A) suit:
CO OH
(A)
S0 C12R^~A
(B)
O Cl
(dl) H~N - CH - COOCH-. „
I / ^
CH (CH3)2
OH 0 R
(C) V
"KJ-*0 -
(Q
CO - NH - CH - CO OCH-, I 3
CH (CH3)
OH
(D)
NH - CH - COOH I
CH (CH3)2
(D)
(ch3 co)2 O
CH2 = CH - CN
(E)
N (C2H5)3
(F)
-=$ - CH (CH3)2
CH2 - CH2 - CN
(F)
OH
0
CO - CH2- CH2 - CN
(II)
R ayant, dans ces formules, la même signification que dans la formule I.
Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacolo-giques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés régulatrices du métabolisme des lipides. Ils peuvent donc, en conséquence, être utilisés comme médicament, notamment dans la prévention et le traitement des troubles du métabolisme des lipides qui peuvent être soit des troubles génétiques, soit des dyslipémies secondaires à des anomalies glucidiques, aux pilules contraceptives, au diabète et à l'obésité. Aussi peuvent-ils être utilisés dans la prévention et le traitement de l'hyperlipidémie, de l'obésité et de l'artériosclérose.
Leur toxicité est faible et leur DL50 évaluée chez la souris varie de 400 à 1000 mg/kg par voie orale, ou de 50 à 400 mg/kg par voie intrapéritonéale.
L'activité des composés de l'invention sur le métabolisme des lipides a été mise en évidence chez le rat soumis à différents régimes.
A des rats recevant une alimentation enrichie en lipides, on a administré les composés de la présente invention pendant une période de 4 d à des doses journalières variant de 5 à 25 mg/kg per os selon les dérivés.
Les animaux ont été sacrifiés 2 h après la dernière administration et on a ainsi observé une diminution du taux des triglycérides
45 plasmatiques allant jusqu'à 76% par rapport aux témoins non traités.
De même, à des rats soumis à un régime à 2% de cholestérol, on a administré les composés de la présente invention pendant 4 d à des doses journalières variant de 5 à 25 mg/kg per os selon les dérivés, so Les animaux ont été sacrifiés 2 h après la dernière administration et on a alors observé une diminution du taux du cholestérol plasmati-que allant jusqu'à 51% par rapport aux témoins non traités.
Les composés les plus intéressants, en raison de leur activité pharmacologique, sont ceux de formule I dans laquelle R est 55 hydrogène et Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, plus spécialement un radical méthyle, éthyle ou allyle, ou un radical carboxyméthyle.
La présente invention a également pour objet les compositions 60 pharmaceutiques comprenant, comme principe actif, un composé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, l'éthylcellulose ou le beurre de cacao, «s Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous forme dosée pouvant contenir de 50 à 250 mg de substance active. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions injectables ou buvables et
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être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 50 à 250 mg, 1 à 3 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties étant en poids et les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler.
Préparation des produits de départ
1) Chlorure de (méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyle:
- Cl
On chauffe à reflux pendant 2 h 51 parties d'acide (méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoïque et 75 parties de chlorure de thionyle. Après élimination sous vide de l'excès de réactif, le résidu est traité 2 fois avec 100 parties de benzène anhydre. Le solvant est alors évaporé s sous vide et le chlorure restant est utilisé tel quel, sans purification ultérieure.
2 à 6) Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit sous 1:
2) Chlorure de phénoxy-4 benzoyle.
10 3) Chlorure de phénoxy-3 benzoyle.
4) Chlorure de phénoxy-2 benzoyle.
5) Chlorure de (méthyl-4-phénoxy)-4 benzoyle.
6) Chlorure de (chloro-4-phénoxy)-4 benzoyle.
15 7) dlN-[(méthoxy-4-phénoxy)-4 benzoyl]valinate de méthyle:
CO - NH - CH - COO CH.
CH (CH3)2
On ajoute 42,4 parties de triêthylamine à une solution de 32,5 parties de chlorhydrate de dl-valinate de méthyle dans 300 parties de diméthylformamide anhydre, puis on verse dans ce mélange réactionnel, en 20 min, une solution de 55 parties de chlorure de (méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyle dans 50 parties de tétrahydrofuranne anhydre.
La température s'élève progressivement de 28 à 59° C, tandis que le mélange est agité pendant IVi h. On filtre ensuite le précipité de chlorhydrate de triêthylamine, et concentre le résidu sous vide. On obtient ainsi 82 parties de dl N-[(méthoxy-4-phénoxy)-4 benzoyljvali-nate de méthyle que l'on utilise tel quel, sans purification ultérieure.
30
8 à 12) Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit à la section 7:
8) dl N-(phénoxy-4 benzoyl)valinate de méthyle.
9) dl N-(phénoxy-3 benzoyl)valinate de méthyle.
10) dl N-(phénoxy-2 benzoyl) valinate de méthyle.
11) dl N-[(méthyl-4 phénoxy)-4 benzoyljvalinate de méthyle.
12) dl N-[(chloro-4 phénoxy)-4 benzoyljvalinate de méthyle.
13) dl N-[(méthoxy-4phénoxy)-4 benzoyl]valine:
A une solution de 82 parties de dl N-[(méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyljvalinate de méthyle dans 300 parties d'éthanol, on ajoute rapidement 320 parties d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, et on maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 2 min.
L'éthanol est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est acidifié jusqu'à pH 1 avec 50 parties d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. Après filtration, le précipité est lavé deux fois avec, chaque fois, 100 parties d'eau, puis essoré et séché. Après recristallisation dans 200 parties de benzène, on obtient 52 parties de dl N-[(méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyljvaline, P.F. 156°C.
CO - NH - CH - COOH I
CH (CH3)2
14 à 18) Les composés suivants ont été préparés selon le procédé 40 décrit à la section 13:
14) dl N-(phénoxy-4 benzoyl)valine, P.F. 145° C (benzène)
15) dl N-(phénoxy-3 benzoyl)valine, P.F. 145-146° C (benzène)
16) dl N-(phénoxy-2 benzoyl)valine, P.F. lll°C(acétonitrile)
17) dl N-[(méthyl-4 phénoxy)-4 benzoyljvaline, P.F. 173°C (acétoni-45 trile)
18) dl N-[(chloro-4 phénoxy)-4 benzoyljvaline, P.F. 163-164°C(acé-tonitrile).
19) ß-/" (mêthoxy-4 phénoxy) -4 benzoylJpropiononitrile.
On maintient à 80-85° C pendant 5 min un mélange de 52 parties de dl N-[(méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyljvaline et 62 parties d'anhydride acétique, puis on concentre sous vide la solution ainsi obtenue.
Le résidu est alors repris deux fois, avec chaque fois 100 parties de benzène, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est une huile légèrement jaunâtre, que l'on dissout dans 100 parties de chlorure de méthylène anhydre et refroidit à — 20° C.
A cette solution, on ajoute 16 parties d'acrylonitrile fraîchement distillé et on laisse la température remonter progressivement jusqu'à 0°C. A ce moment, on y introduit une solution de 7,6 parties de triêthylamine dans 25 parties de chlorure de méthylène, tout en maintenant à 0°C la température du mélange réactionnel. On maintient ensuite l'agitation à la température ambiante pendant 3 h,
■co - CH2 - CH2 - c = n puis on évapore le solvant sous vide. On reprend ensuite le résidu avec 200 parties d'acétate d'éthyle et lave la solution successivement avec 150 parties, puis 75 parties d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique. On sépare alors la phase organique, la sèche sur 60 sulfate de magnésium anhydre et la concentre sous vide.
Le résidu est repris par 45 parties d'une solution norïnale d'hydroxyde de sodium, puis par 320 parties de méthanol et 120 parties de tétrahydrofuranne. Après agitation à la température ambiante pendant 90 min, le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. 65 On obtient 29,5 g de produit, P.F. 86° C, qui, après une recristallisation dans 160 parties d'isopropanol, donne 23,5 parties de ß-[(méthoxy-4 phénoxy)-4 benzoyljpropiononitrile pur, fondant à 88°C.
5
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20 à 24) Les composés suivants ont été préparés selon le procédé
décrit à la section 19:
20) ^-(phénoxy-4) benzoylpropiononitrile, P.F. 69°C (isopropanol)
21) p-(phénoxy-3) benzoylpropiononitrile, P.F. 80° C (isopropanol)
22) fi-(phénoxy-2) benzoylpropiononitrile, P.F. 63-64° C (isopropanol)
23) ß-[(chloro-4 phénoxy)-4 benzoyljpropiononitrile, P.F. 91°C (isopropanol)
24) [i-[(méthyl-4 phénoxy)-4 benzoyljpropiononitrile, P.F. 89-90° C (isopropanol).
Exemple 1 :
[ ( Méthoxy-4 phénoxy ) -4 phényl]-2 Pyrrolidine :
I
H
23 parties de ß-[(methoxy-4 phénoxy)-4 benzoyljpropiononitrile en solution dans 200 parties de diméthylformamide sont réduites par l'hydrogène, en présence de 10 parties de nickel de Raney, à une pression de 8 kg/cm2, à une température de 60°C. La réduction est achevée en 5 h. Après filtration et lavage du catalyseur, on distille le filtrat. On obtient 15 parties de produit, Eb/0,1 mm Hg: 172-174°C, qui donnent 12,5 parties de chlorhydrate de [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine, P.F. 157° C (acétone).
Exemples 2 à 6:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 :
2) (Phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,6 mm Hg: 164-165° C, P.F. de son chlorhydrate: 171-172°C (acétonitrile).
3) (Phénoxy-3 phényl)-2Pyrrolidine, Eb/0,4mm Hg: 153-155°C, P.F. de son chlorhydrate: 163°C (isopropanol).
4) (Phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,3 mm Hg: 145-147°C, P.F. de son chlorhydrate: 140 C (acétonitrile).
5) [(Chloro-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine, Eb/0,3 mm Hg: 155-160°C, P.F. de son chlorhydrate: 180°C (acétonitrile).
6) [(Méthyl-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine, Eb/0,1 mm Hg: 155-157°C, P.F. de son fumarate acide: 132-133°C (isopropanol).
Exemple 7:
Mèthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine:
On maintient à reflux pendant 10 h le mélange comprenant 113,5 parties de (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, 115 parties d'une solution à 40% de formaldéhyde et 145 parties d'acide formique à 98%. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec 600 parties d'une solution 4N d'acide chlorhydrique, puis concentré sous vide.
Le résidu est traité avec 950 parties d'eau, puis extrait deux fois, avec chaque fois 300 parties d'éther. La solution est séchée sur MgS04, puis le solvant est évaporé. On obtient 109 parties de méthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,8 mm Hg: 157-159°C, n2^: 1,5692, P.F. de son chlorhydrate: 161-162°C (acétate d'éthyle/isopropanol).
Exemples 8 à 12:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 7 :
8) Méthyl-1 (phénoxy-3 phényl)-2 Pyrrolidine, P.F. de son fuma-rate acide: 113-115°C (acétonitrile)^
9) Méthyl-1 (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
10) Méthyl-1 [(méthyl-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine, Eb/0,9 mm Hg: 167-170°C, P.F. de son fumarate acide: 121°C (acétonitrile).
11) Méthyl-1 [(chloro-4-phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine, Eb/0,2 mm Hg: 150-152°C.
12) Méthyl-1 [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
Exemple 13:
Allyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine:
CH2- CH = CH2
On chauffe à reflux pendant 5 h un mélange de 8 parties de (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, 3,3 parties de triêthylamine, 4 parties de bromure d'allyle et 70 parties de toluène. Après refroidissement et filtration, on obtient par distillation 7,7 parties d'allyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,5 mm Hg: 148-150°C, nf)6 = 1,5695, P.F. de son fumarate acide: 115-116°C (isopropanol/éther).
Exemples 14 à 18:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 13:
14) Allyl-1 (phénoxy-3 phényl)-2 Pyrrolidine.
15) Allyl-1 (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
16) Allyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
17) Allyl-1 [(méthyl-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
18) Allyl-1 [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
Exemple 19:
Ethyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine:
On ajoute une solution de 3,3 parties de chlorure d'acétyle dans 30 parties d'éther à une solution de 10 parties de (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine dans 200 parties d'éther anhydre et 4,2 parties de triêthylamine. On maintient le chauffage à reflux, pendant 1 h, puis on refroidit et filtre le mélange et distille le filtrat. On obtient 13 parties d'acétyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine.
Ces 13 parties sont dissoutes dans 150 parties d'éther anhydre et la solution ainsi obtenue est ajoutée en 90 min à une suspension de 3,5 parties d'hydrure de lithium-aluminium dans 80 parties d'éther. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h supplémentaires. Après hydrolyse du mélange, le précipité est filtré. On obtient 9 parties d'éthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine Eb/0,9 mm Hg: 146-148 "C, n2$: 1,5620, P.F. de son fumarate acide: 142-143°C (acétate d'éthyle).
Exemples 20 à 24:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 19:
20) Ethyl-1 (phénoxy-3 phényl)-2 Pyrrolidine.
21) Ethyl-1 (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
22) Ethyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
23) Ethyl-1 [(méthyl-4 phênoxy)-4phényl]-2 Pyrrolidine.
24) Ethyl-1 [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
Exemple 25:
Carboxyméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine:
26) Carboxyméthyl-1 (phénoxy-3 phényl)-2 Pyrrolidine.
27) Carboxyméthyl-1 (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
28) Carboxyméthyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
29) Carboxyméthyl-1 [(méthyl-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
30) Carboxyméthyl-1 [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
Exemple 31 :
$-hydroxyéthyl-I (phénoxy-4phényl)-2Pyrrolidine:
- COO H
A une solution de 23,9 parties de (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine dans 80 parties de benzène anhydre, on ajoute rapidement 8,35 parties de bromoacétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 4 h. Après refroidissement et filtration, le résidu est traité avec 50 parties d'eau et 100 parties d'éther. On décante, distille et on obtient 11,3 parties d'éthoxycarbonylméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,1 mm Hg: 165°C, nfj : 1,5524.
On chauffe à reflux pendant 1 h 11 parties de l'éthoxycarbonylméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine ainsi obtenue, 50 parties d'une solution normale de soude et 40 parties d'éthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, acidifié avec 50 parties d'une solution normale d'acide chlorhydrique, traité : avec 80 parties d'isopropanol anhydre, puis concentré à nouveau.
Après traitement par l'acide chlorhydrique et recristallisation dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate de carboxyméthyl-1 (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, fondant à 114°C.
Exemples 26 à 30:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 25:
CH2 - CH2 - OH
On chauffe à 80° C pendant 5 h 12 parties de (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, 2,2 parties d'oxyde d'éthylène et 1 partie d'eau. Après refroidissement, on obtient 8 parties de (1-hydroxyéthyl-l (phénoxy-4 phényl)-2 Pyrrolidine, Eb/0,3 mm Hg: 179-180°C.
Exemples 32 à 36:
Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 31 :
32) [3-hydroxyéthyl-l (phénoxy-3 phényl)-2 Pyrrolidine.
33) S-hydroxyéthyl-1 (phénoxy-2 phényl)-2 Pyrrolidine.
34) p-hydroxyéthyl-l [(chloro-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
35) ß-hydroxyéthyl-l [(méthyl-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
36) ß-hydroxyethyl-l [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-2 Pyrrolidine.
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