DE2807623A1 - Pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2807623A1 DE19782807623 DE2807623A DE2807623A1 DE 2807623 A1 DE2807623 A1 DE 2807623A1 DE 19782807623 DE19782807623 DE 19782807623 DE 2807623 A DE2807623 A DE 2807623A DE 2807623 A1 DE2807623 A1 DE 2807623A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. RA-Teickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr. Ing- H. Liska
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
Case: 7642 HtM/cb
SCIENCE UNION ET CIE. 14, Rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich
Pyrrolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
809835/074A
Oie Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen soxvie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Pyrrolidinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
in der
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chlouatom oder ein Fluoratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Trifluormethylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propy!gruppe, eine Butylgruppe, eine Allylgruppe, eine MethyIaIIy!gruppe oder eine Propiny!gruppe, oder eine Hydroxyäthylgruppe, eine Hydroxypropylgruppe oder eine Carb oxymethylgruppe
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Säureadditionssalze und insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren. Für die Bildung dieser Salze geeignete Säuren sind beispielsweise als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronen-
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säure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
CO-CH2-CH2-CN
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert und diese Verbindung gewünschtenfalls unter Anwendung klassischer chemischer Methoden zu den entsprechenden N-substituierten Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyäthylgruppe, eine Hydroxypropylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe steht.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Reduktionsstufe dieses Verfahrens besteht darin, bei einem Wasserstoffdruck
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2
von etwa 8 kg/cm in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C zu arbeiten .
Die zur Herstellung der N-substituierten Pyrrolidine ausgehend von den entsprechenden am Stickstoffatom nicht substituierten Pyrrolidinen angewandten Methoden sind klassische chemische Verfahrensweisen, wie sie im allgemeinen dazu verwendet werden, eine Alkylgruppe, eine Alkeny!gruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Carboxyalkylgruppe am Stickstoffatom eines sekundären Amins zu binden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man nach dem Verfahren von W. Steglich und P. Gruber (Angewandte Chemie, 83 (1971) 727) ausgehend von Phenoxybenzoesäuren der allgemeinen Formel A
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Diese in den Beispielen beschriebene Methode kann wie folgt schematisch wiedergegeben werden:
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-Jr-
SO Cln R
CO OH
o ci
(B)
(dl) H2N
CH- COOCH3 CH (CH3) 2
°~tr l_ CO - NH - CH - CO OCH3
(C)
CH (CH3)
OH
OH
(D) - NH - CH - COOH CH (CH3)2
(CH3 CO)2 O
R.
N —f-CH (CH,)
rO
CH2 = CH - CN
R.
(E)
- CH (CH3)
!0
CH2 - CH2 - CN
(F)
OH
(F)
CO - CH2- CH2 - CN
(ID
809835/07AA
wobei in den obigen allgemeinen Formeln R die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine regulierende Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. Sie können daher als Arzneimittel zur Vorbeugung und zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen verwendet werden, bei denen es sich entweder um genetische Schaden oder um sekundäre Dyslipämien handelt, die durch Kohlenhydratanomalien, Empfängnisverhütungspillen, Diabetes und Fettsucht verursacht sind. Sie können weiterhin zur Vorbeugung und zur Behandlung der Hyperlipidämie, der Fettsucht und der Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering und ihr an der Maus bestimmter DLn. -Wert variiert bei oraler Verabreichung von 400 bis 1000 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung von 50 bis 400 mg/kg.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Lipidstoffwechsel wurde an der Ratte untersucht, die mit verschiedenartigen Futterkombinationen versorgt wurde.
Hierzu wurden Ratten, die mit einem an Lipiden angereicherten Futter versorgt wurden, die erfindungsgemäßen Derivate während 4 Tagen per os in täglichen Dosierungen verabreicht, die in Abhängigkeit von dem eingesetzten Derivat von 5 bis 25 mg/kg variierten. Die Tiere wurden dann 2 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, wonach eine Verminderung der Plasmatriglyceridspiegels von bis zu 76 % im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren beobachtet werden konnte.
In gleicher Weise wurden an Ratten, die mit 2 % Cholesterin im
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Futter versorgt wurden, die erfindungsgemäßen Derivate während 4 Tagen per os in täglichen Dosierungen verabreicht, die in Abhängigkeit von dem eingesetzten Derivat von 5 bis 25 mg/kg variierten. 2 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet und es wurde eine Verminderung des Plasmacholesterinspiegels von bis zu 51 %, im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren, beobachtet.
Die aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung interessantesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Derivate der allgemeinen Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom und Y für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe stehen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/ oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorteilhafterweise in Dosiseinheitsformen vor, die 50 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 50 bis 250 mg ein- bis dreimal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-
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Heizbank bestimmt.
Beispiel 1
4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoylchlorid.
CO - Cl
Man erhitzt 51 Gew.-Teile 4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoesäure und 75 Gew.-Teile Thionylchlorid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Vertreiben des überschüssigen Reagens im Vakuum behandelt man den Rückstand zweimal mit Gew.-Teilen wasserfreiem Benzol. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und verwendet das zurückbleibende Chlorid so, wie es ist, ohne weitere Reinigung.
Beispiele 2 bis 6
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen:
2. 4-Phenoxy-benzoylchlorid,
3. 3-Phenoxy-benzoylchlorid,
4. 2-Phenoxy-benzoylchlorid,
5. 4-(4-Methyl-phenoxy)-benzoylchlorid,
6. A-(4-Chlor-phenoxy)-benzoylchlorid.
Beispiel 7
dl-N-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyl/-valinmethylester.
CO - NH - CH - COO CH3 CH
8Q9835/07AA
Zu einer Lösung von 32,5 Gew.-Teilen dl-Valinmethylester-hydrochlorid in 300 Gew.-Teilen wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 42,4 Gew.-Teile Triethylamin und gießt dann im Verlaufe von 2O Minuten eine Lösung von 55 Gew.-Teilen 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzoylchlorid in 5O Gew.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran in diese Reaktionsmischung. Die Temperatur steigt, währenddem man die Mischung während 1 1/2 Stunden rührt, progressiv auf 28 bis 59°C. Anschließend filtriert man den Triäthylamin-hydrocTilorid-niederschlag ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Xn dieser Weise erhält man 82 Gew.-Teile dl-N-/3-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyl7-valinmethylester, den man ohne Reinigung weiterverwendet.
Beispiele 8 bis 12
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 7 bereitet man die folgenden Verbindungen:
8. dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-.valinmethylester,
9. dl-N-(3-Phenoxy-benzoyl)-valinmethylester,
10. dl-N-(2-Phenoxy-benzoyl)-valinmethylester,
11. dl-N-/4~- (4-Methyl-phenoxy) -benzoyl.7-valinmethylester,
12. dl-N-/4-(4-Chlor-phenoxy)-benzoylZ-valinmethylester.
Beispiel 13
dl-N-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoylZ-valin.
CO - NH - CH - COOH I CH (CH3)
809835/07AA
Zu einer Lösung von 82 Gew.-Teilen dl-N-/4"-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyl7-valxnmethylester in 300 Gew.-Teilen Äthanol gibt man schnell 320 Gew.-Teile einer wäßrigen In Natriumhydroxidlösung, wonach man die Reaktxonsmischung während 2 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
Anschließend verdampft man das Äthanol im Vakuum, säuert den Rückstand mit 50 Gew.-Teilen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 an und wäscht den Niederschlag nach dem Filtrieren zweimal mit jeweils 100 Gew.-Teilen Wasser, saugt ihn ab und trocknet ihn. Nach der Umkristallisation aus 200 Gew.-Teilen Benzol erhält man 52 Gew,-Teile dl-N-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyl?-valin. F 156°C.
Beispiele 14 bis 18
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 13:
14. dl-N-(4-Phenoxy-benzoyl)-valin, F 145°C (Benzol)
15. dl-N-(3-Phenoxy-benzoyl)-valin, F 145-146°C (Benzol)
16. dl-N-(2-Phenoxy-benzoyl)-valin, F 111°C (Acetonitril)
17. dl-N-/?-(4-Methyl-phenoxy)-benzoyl7-valin, F 173°C (Acetonitril)
18. dl-N-/3-(4-Chlor-phenoxy)-benzoyl7-valin, F 163-164°C (Acetonitril) .
Beispiel 19
ß-/4"- (4-Methoxy-phenoxy) -benzoylZ-propionitril.
- C Ξ. N
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Man hält eine Mischung aus 52 Gew.-Teilen dl~N-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyn.7-valin und 62 Gew.-Teilen Essigsäureanhydrid während 5 Minuten bei 80 bis 85°C und engt dann die in dieser Weise erhaltene Lösung im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand zweimal mit jeweils 1OO Gew.-Teilen Benzol auf, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum und erhält als Rückstand ein schwach gelbes Öl, das man in 100 Gew.-Teilen wasserfreiem Methylenchlorid löst und auf -20 C abkühlt. Zu dieser Lösung gibt man 16 Gew.-Teile frischdestilliertes Acrylnitril und läßt die Temperatur progressiv bis auf 0°C ansteigen. Bei dieser Temperatur gibt man eine Lösung von 7,6 Gew.-Teilen Triäthylamin in 25 Gew.-Teilen Methylenchlorid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 00C hält. Man rührt anschließend während drei Stunden bei Raumtemperatur und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt den Rückstand anschließend mit 200 Gew.-Teilen Äthylacetat auf und wäscht die Lösung nacheinander mit 150 Gew.-Teilen und dann mit 75 Gew.-Teilen einer 0,In Chlorwasserstoffsäurelösung. Man trennt dann die organische Phase ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 45 Gew.-Teilen einer In Natriumhydroxidlösung auf und gibt dann 32O Gew.-Teile Methanol und 120 Gew.-Teile Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 90 Minuten filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 29,5 g des Produkts, das bei 86°C schmilzt und das nach der Umkristallisation aus 160 Gew.-Teilen Isopropylalkohol 23,5 Gew.-Teile reines ß-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoylZ-propionitril liefert, das bei 88QC schmilzt.
Beispiele 20 bis 24
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise:
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28Q7623.
20. β-(4-Phenoxy)-benzoyl-propionitril, F 69°C (Isopropylalkohol)
21. ß-(3-Phenoxy)-benzoyl-propionitril, F 80°C (Isopropyalkohol)
22. ß- (2-Phenoxy)-benzoyl-propionitril, F 63-64°C (Isopropyl alkohol)
23. β-/4-(4-Chlor-phenoxy)-benzoyl-7-propionitril, F 91°C {Isopropylalkohol),
24. ß-/4-(4-Methyl-phenoxy)-benzoyl7-propionitril, F 89-9O°C (Isopropylalkohol).
Beispiel 25
2-/3-(4-Methoxy-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin
O-OO
Man reduziert 23 Gew.-Teile ß-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-benzoyl7-propionitril, das in 200 Gew.-Teilen Dimethylformamid gelöst ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 Gew.-Teilen Raney-Nickel bei einem Druck von 8 kg/cm und einer Temperatur von 6O0C. Die Reduktion ist in 5 Stunden beendet. Nach der Filtration und dem Waschen des Katalysators destilliert man das Filtrat. Man erhält 15 Gew.-Teile des Produkts (Kpn = 172
ο —
bis 174 C), das 12,5 Gew.-Teile 2-/4-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl7-pyrrolidin-hydrochlorid (F 157°C (Aceton)) liefert.
Beispiele 26 bis 3O
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 25:
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26. 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, Kp = 164-165°C, F des Hydrochlorids: 171-172°C (Acetonitril)
27. 2-(3-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, KP = 153-155°C,
ο
F des Hydrochlorids: 163 C (isopropylalkohol)
28. 2- (2-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, Kpn-.= 145-147°C, F des Hydrochlorids: 140 C (Acetonitril)
29. 2-/4-(4-Chlor-phenoxy)-phenyl7-pyrrolidin, Kp = 155-16O°C
F des Hydrochlorids: 180 C (Acetonitril) 3O. 2-/4-{4-Methyl-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin, Kp
= 155-
157°C, F des sauren Fumarats: 132-133°C (Isopropylalkohol)
Beispiel 31
l-Methyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
Man erhitzt eine Mischung aus 113,5 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxyphenylj-pyrrolidin, 115 Gew.-Teilen einer 40 %-igen Formaldehydlösung und 145 Gew.-Teilen 98 %-iger Ameisensäure während IO Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man die Mischung mit 600 Gew.-Teilen einer 4n Chlorwasserstoff säurelösung an und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit 950 Gew.-Teilen Wasser, extrahiert zweimal mit jeweils 300 Gew.-Teilen Äther, trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel. Man erhält 109 Gew.-Teile l-Methyl-2-(4-phenoxyphenyl) -pyrrolidin, Kp0^8= 157-159°C. N^4'5 = 1,5692, F des
Hydrochlorids = 161-162°C (Äthylacetat/Isopropy!alkohol).
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Beispiele 32 bis 36
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 31:
32. l-Methyl-2-(3-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, F des sauren Fumarats = 113-115°C (Acetonitril)
33. l-Methyl-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin,
34. l-Methyl-2-/4-(4-methyl-phenoxy)-phenyl/-pyrrolidin,
Kp0 Q= 167-17O°C, F des sauren Fumarats = 121°C (Acetonitril)
35. l-Methyl-2-/?-(4-chlor-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin, Kp0 2= 15O-152°C
36. l-Methyl-2-/4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-pyrrolidin
Beispiel 37
l-Allyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
- CH =
Man erhitzt eine Mischung aus 8 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxyphenyl) -pyrrolidin, 3,3 Gew.-Teilen Triäthylamin, 4 Gew.-Teilen Allylbromid und 7O Gew.-Teilen Toluol während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhält man durch Destillation 7,7 Gew.-Teile 1-Ally1-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, Kp = 148-15O°C, N^6 = 1,5695, F des sauren Fumarats = 115-116 C (Isopropylalkohl/Äther).
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Beispiele 38 bis 42
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 37:
38. 1-Ally1-2-(3-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin
39. l-Allyl-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin
4Ö. l-Allyl-2-/4-(4-chlor-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin. 4.1. 1-Ally1-2-/3- (4-methyl-phenoxy) -phenylZ-pyrrolidin. 42. 1- Allyl-2-/4-(4-methoxy-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
Beispiel 43
l-Äthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
Man gibt eine Lösung von 3,3 Gew.-Teilen Acetylchlorid in 30 Gew.-Teilen Äther zu einer Lösung von 10 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin in 200 Gew.-Teilen wasserfreiem Äther und 4,2 Gew.-Teilen Triethylamin. Man erhitzt während Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert die Mischung und destilliert das Filtrat. Man erhält 13 Gew.-Teile l-Acetyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
Man löst diese 13 Gew.-Teile der erhaltenen Verbindung in 150 Gew.-Teilen wasserfreiem Äther und gibt die in dieser Weise erhaltene Lösung im Verlaufe von 90 Minuten zu einer Suspension von 3,5 Gew.-Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 80 Gew.-Teilen Äther. Man erhitzt die Mischung während 4 weiterer Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Hydrolyse der Mischung filtriert man den Niederschlag. Man erhält 9 Gew.-Teile
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l-Äthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin. KpQ g= 146-148°C,
: 1,5620, F des sauren Fumarats = 142-143°C (Äthylacetat)
Beispiele 44 bis 48
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 43:
44. l-Äthyl-2-(3-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
45. 1- Äthyl-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
46. l-Äthyl-2-/4-(4-chlor-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
47. l-Äthyl-2-/4-(4-methyl-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
48. l-Äthyl-2-/4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-pyrrolidin.
Beispiel 49
l-Carboxymethyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
- COOH
Zu einer Lösung von 23,9 Gew.-Teilen 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin in 80 Gew.-Teilen wasserfreiem Benzol gibt man schnell 8,35 Gew.-Teile Bromessigsäureäthylester. Dann erhitzt man diese Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und Filtrieren behandelt man den Rückstand mit 5O Gew.-Teilen Wasser und lOO Gew.-Teilen Äther. Man dekantiert, destilliert und erhält 11,3 Gew.- Teile l-Äthoxycarbonylmethyl-2-(4-phenoxy-phenyl) pyrrolidin. KpQ ^= 165°C, N^3 = 1,5524.
Man erhitzt 11 Gew.-Teile des in dieser Weise erhaltenen 1-Äthoxycarbonylmethyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidins, 50
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Gew.-Teile einer In Natriumhydroxidlösung und 40 Gew.-Teile Äthanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, säuert mit 50 Gew.-Teilen einer In Chlorwasserstoffsäurelösung an, behandelt mit 8O Gew.-Teilen wasserfreiem Isopropylalkohol und engt erneut ein. Nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure und der Umkristallisation aus Aceton erhält man l-Carboxymethyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin-hydrochlorid, das bei 114°C schmilzt.
Beispiele 50 bis 54
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 49:
50. l-Carboxymethyl-2-(3-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
51. l-Carboxymethyl-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
52. l-Carboxymethyl-2-/?-(4-chlor-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
53. l-Carboxymethyl-2-/4-(4-methyl-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
54. l-Carboxymethyl-2-/4-(4-methoxy-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
Beispiel 55
l-ß-Hydroxyäthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
CH2 - CH2 - OH
Man erhitzt 12 Gew.-Teile 2-(4-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, 2,2 Gew.-Teile Äthylenoxid und 1 Gew.-Teil Wassser während 5 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen erhält man 8 Gew.-Teile l-ß-Hydroxyäthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin, K = 179-
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Beispiele 56 bis 60
Die folgenden Verbindungen bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 55:
56. l-ß-Hydroxyäthyl-2-(3-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
57. l-ß-Hydroxyäthyl-2-(2-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
58. l-ß-Hydroxyäthyl-2-/?-(4-chlor-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
59. l-ß-Hydroxyäthyl-2-/4~-(4-methyl-phenoxy)-phenylZ-pyrrolidin.
60. l-ß-Hydroxyäthyl-2-/4-(4-methoxy-phenoxy)-din.
809835/0744

Claims (8)

  1. in der
    R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und
    Y ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyäthy1gruppe, eine Hydroxypropylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe
    bedeuten, und deren Additionssalze mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. 2-{2-Phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
  3. 3. l-Methyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
  4. 4. l-Allyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
  5. 5. l-Äthyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
  6. 6. l-Carboxymethyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-pyrrolidin.
  7. 7= Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    809835/07A4 original inspected
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Hydrier-Tcatalysators zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert und diese Verbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden N-substituierten Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Y eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyäthylgruppe, eine Hydroxypropylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe bedeutet.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 und üblichen geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    809835/0744
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