DE1493855C3 - 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1493855C3 DE1493855C3 DE1493855A DE1493855A DE1493855C3 DE 1493855 C3 DE1493855 C3 DE 1493855C3 DE 1493855 A DE1493855 A DE 1493855A DE 1493855 A DE1493855 A DE 1493855A DE 1493855 C3 DE1493855 C3 DE 1493855C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- phenyl
- mixture
- solution
- melting point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
R4
worin R1 und R2 für Methyl- oder Äthylreste stehen
oder die miteinander einen Morpholinring bilden, /i 2 oder 3 ist, R3 und R4 für ein Wasserstoffatom
oder einen Methoxyrest und R5 für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest steht, sowie
deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
2. 1 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-1 -(p- methoxyphenyl)-2- phenyl- η - pentan und
dessen pharmazeutisch anwendbare Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise ein Triarylalkenderivat der Formel
Aus der britischen Patentschrift 879 792 ist es bekannt, daß gewisse 1,1,2-Triphenyläthylen- oder
1,1,2-Triphenyl - 2- halogenoäthylenderivate, die an einem der Phenylreste in p-Stellung einen Dialkylaminoalkoxy-Substituenten
tragen, eine antiöstrogene Aktivität besitzen. Die vorliegende Erfindung basiert
auf der Feststellung, daß eine Gruppe von 1,1,2-Triphenylalkanen,
welche einen Dialkylaminoalkoxy-Substituenten an einem der Phenylradikale in p-Stellung
tragen, sehr kräftige Antiöstrogene sind und daß sie gleichzeitig eine viel geringere östrogene
Aktivität besitzen als bekannte Verbindungen. Infolgedessen treten bei der Anwendung der vorliegenden
Verbindungen als Antiöstrogene viel weniger östrogene Nebeneffekte auf als bei der Verwendung
der bekannten Verbindungen.
Die Erzeugung eines antiöstrogenen Effekts ist bei
der Behandlung von endokrinen Erkrankungen und von hormonabhängigen Tumoren sowie zur Regelung
des Sexualzyklus und von Abweichungen desselben von Wichtigkeit.
So werden gemäß der Erfindung neue l-[p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl]-1
-phenyl-2-phenyl-n-alkane der Formel
R1
R2
V(CH2),,-
C-R5
R3 R4
katalytisch hydriert, oder daß man ein Aminoalkylhalogenid der Formel
R'R2N(CH2)„X
worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Phenolderivat der Formel
MO
CH- CH- R5
R4
R1
R2
worin M für ein Alkalimetallatom steht, umsetzt und das jeweils erhaltene Produkt gegebenenfalls
mit einer Säure umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf l-[p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-phenyl-n-alkane,
welche wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.
N(CH2)„—0
CH-CH-R5
R3 R4
verfügbar gemacht, worin R1 und R2 für Methyl- oder
Äthylreste stehen oder die zusammen einen Morpholinring bilden, /1 für 2 oder 3 steht, R3 und R4 für ein
Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest stehen und R5 für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest
steht, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
Das bevorzugt erfindungsgemäße Triarylalkanderivat ist 1 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-n-pentan.
Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate,
Acetate, Tartrate und Citrate.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Triarylalkanderivate
vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Triarylalkanderivat
dei· Formel
R1R2N(CH2Jn-O
■
R4
katalytisch hydriert, oder daß man ein Aminoalkylhalogenid der Formel
R1R2N(CH2JnX
worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Phenol-
worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Phenol-
derivat der Formel
MO
MO
CH — R5
R4
worin M für ein Alkalimetallatom steht, umsetzt und das jeweils erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer
Säure weiter zum Salz umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Triarylalkenderivate können dadurch erhalten werden, daß
man die entsprechenden 1-Alkohole dehydratisiert,
die ihrerseits wiederum durch Umsetzung eines Grignard-Reagens der Formel
R1R2N(CH2^-O-
MgX
worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem α-Alkyldesoxybenzoinderivat der Formel
R3
COCHR5
R4
erhalten werden. Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Phenolderivate können dadurch erhalten wer-'den,
daß man das entsprechende Methoxyphenylderivat entmethyliert, welches seinerseits durch Reduktion
einer Verbindung der Formel
CH3O
C-R5
erhalten werden kann.
Die letztere Verbindung kann aus dem obenerwähnten α-Alkyldesoxybenzoinderivat durch Reaktion mit
p-Methoxyphenylmagnesium-bromid und Dehydratation des Produkts erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen
verabreicht, die übliche Exzipientien enthalten und die durch übliche Techniken hergestellt werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Teile sind in Gewicht ausgedrückt;
die Werte der Elementaranalysen am Schluß der Beispiele sind in Gewichtsprozent angegeben.
Ein Gemisch aus 5,5 Teilen l-[p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyIprop-1-en,
50 Teilen Methanol und 0,1 Teil eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird in einer
Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 110 at und bei einer Temperatur von 50° C 15 Stunden geschüttelt.
Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat eingedampft. 4,4 Teile des so erhaltenen Rückstandes
werden in einer Lösung von 4,4 Teilen Zitronensäure in 25 Teilen Aceton gelöst und 25 Teile
Äther werden zur erhaltenen Lösung zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt
und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wird l-[p-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenylpropancitrat
mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104° C erhalten.
C28H35NO2 ■ | Q | H8O7 ■ H2 | O: | N 2,2 |
Berechnet | C 65,3, H | 7,2, | 2,0. | |
gefunden . | 65,3, H 6, | 8, N | ||
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-[p-(/f-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] - 1 - (ρ - methoxyphenyl)-2-phenyl-prop-l-en
kann wie folgt erhalten werden: 6,85 Teile l-[p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-n-propanol
werden in 50 Teilen Äthanol aufgelöst, die Lösung wird mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden unter Rückfluß auf 100°C erhitzt und dann unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die Lösung durch
Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht.
Das so erhaltene Gemisch wird mit 100 Teilen Äther extrahiert, der ätherische Extrakt getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in der kleinsten Menge Aceton gelöst, eine gesättigte Lösung aus
6 Teilen Zitronensäure in Aceton zugesetzt und das Gemisch filtriert. Der erhaltene feste Rückstand wird
aus Aceton kristallisiert. Man erhält l-[p-(,ö-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenylprop-1-en-citrat
vom Schmelzpunkt 102 bis 104° C. l-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenylprop-l-en
kann aus dem Citrat durch herkömmliche Verfahren erhalten werden.
Das 1 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-n-propanol
kann wie folgt erhalten werden:
Zur Lösung des Grignardreagens, welches in herkömmlicher Weise aus 1,95 Teilen Magnesium und
22,5 Teilen p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol in 40 Teilen Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wird bei
20 bis 250C eine Lösung aus 10 Teilen p-Methoxyphenol-a-methylbenzyl-keton
in 35 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Eine Lösung aus 100 Teilen Ammoniumchlorid in 250 Teilen Wasser wird zugegeben, das
Gemisch geschüttelt und anschließend filtriert, wobei sowohl der feste Rückstand als auch das Filtrat aufgehoben
werden. Der feste Rückstand wird zweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Das Filtrat wird
getrennt, wobei sowohl die wäßrige als auch die organische Phase aufgehoben wird. Die wäßrige
Phase wird mit der ätherischen Lösung extrahiert, welche vorher bei der Extraktion des festen Rückstandes
erhalten wurde, und dieser ätherische Extrakt und die obenerwähnte organische Phase werden
zusammengegeben. Die so erhaltene ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit 200 Teilen einer 5volumprozentigen wäßrigen
Essigsäure geschüttelt, und das Gemisch wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch mit 100 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt
wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-n-propanol.
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen l-[p-(/i-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] - 1 - (ρ - methoxyphenyl)-2-phenyl-2-propyläthylen, 5 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
und 75 Teilen Aceton wird in einer Wasserstoffatmosphäre unler einem Druck von 100 at und bei einer Temperatur
von 50° C 15 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter ver-
minderten! Druck zur Trockne eingedampft. 1,4 Teile des so erhaltenen öligen Rückstands werden mit einer
Lösung von 1,4 Teilen Zitronensäure in 5 Teilen Aceton gemischt. Hierauf wird zu der Lösung Äther
gegeben, bis die Fällung des Feststoffes vollständig ist. Der nach Filtration erhaltene feste Rückstand
wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert. Man erhält l-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] - 1 - (ρ - methoxy - phenyl) - 2 - phenyln-pentan-citrat vom Schmelpunkt 117 bis 118° C.
C30H39NO2
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C6H8O7 0,5H2O:
. .. C 66,9, H 7,3, N 2,2;
. .. C 66,5, H 7,2, N 2,2.
. .. C 66,9, H 7,3, N 2,2;
. .. C 66,5, H 7,2, N 2,2.
Ein Gemisch aus 6,0 Teilen l-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl]- l,2-diphenyl-2-isopropyläthylen, 5,0 Teilen eines 5°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
und 75 Teilen Aceton wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 100 at und bei 500C
15 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. 3,6 Teile des auf diese Weise erhaltenen Öls werden mit 3,6 Teilen Zitronensäure
in 10 Teilen Azeton gemischt. Zu dieser Lösung wird Äther zugegeben, bis die Ausfällung des Feststoffes
vollständig ist, und das Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man
erhält 1 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-l,2-diphenyl-3-methylbutan-citrat
vom Schmelzpunkt 134 bis 136° C.
C29H37NO ·
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C6H8O7 · H2O:
... C 67,2, H 7,6, N 2,2;
... C 67,0, H 7,1, N 2,3.
45
In ähnlicher Weise wird ausgehend von l-[p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-trans-diphenylbut-1-en
vom Schmelzpunkt 97 bis 98° C nach obigem Verfahren l-[p-(/?-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenylbutan-citrat
vom Schmelzpunkt 146 bis 1480C erhalten.
C26H31NO · C
Berechnet
gefunden .
gefunden .
H8O7:
. C 67,9, H 6,9, N 2,5;
. C 67,9, H 6,6, N 2,4.
55
Ein Gemisch aus 6,5 Teilen l-[p-(/3-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-cis-diphenylbut-l-en
vom Schmelzpunkt 74 bis 76°C, 2 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und 75 Teilen
Aceton wird in Wasserstoffatmosphäre bei 100 at und bei 500C 12 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter verminder-
tem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) verrieben
und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) umkristallisiert. Man erhält
l-[p-(/?-Dimethylaminoäthoxy)-phenyI]-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 99 bis 1010C.
C26H33NO2:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 80,9, H 8,0, N 3,3;
C 80,9, H 8,0, N 3,5.
C 80,9, H 8,0, N 3,5.
In ähnlicher Weise wird ausgehend von 1 - [p - (ß - Morpholinoäthoxy) - phenyl] - 1,2 - transdiphenylbut-1-en
vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C nach obigem Verfahren l-[p-(/?-Morpholinoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 94 bis 96° C erhalten.
C26H31NO:
Berechnet ... C 83,6, H 8,3, N 3,75;
gefunden .... C 82,9, H 8,2, N 3,8.
gefunden .... C 82,9, H 8,2, N 3,8.
1 - [ρ-(/ϊ- Morpholinoäthoxy)- phenyl] - 1,2-transdiphenylbut-1-en
kann wie folgt erhalten werden:
24 Teile 4-Hydroxy-a-äthyl-desoxybenzoin werden
in einer Lösung aus 2,3 Teilen Natrium in 70 Teilen Methanol aufgelöst, und die Lösung wird zur Trockne
eingedampft. Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Natriumsalz, 30 Teilen Morpholinoäthylchlorid und
150 Teilen Benzol wird unter Rückfluß 60 Stunden erhitzt und dabei gerührt. Das Gemisch wird filtriert
und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 Teilen 2-N Salzsäure aufgelöst, die Lösung
mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 10-N Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und dann mit 150 Teilen Äther in drei gleichen Portionen extrahiert. Die
kombinierten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält 4-(/i-Morpholinoäthoxy)-(i-äthyl-desoxybenzoin
(Kp. 200 bis 202cC bei 0,125 mm).
Zu einer Lösung des Grignardreagens, welches aus 21 Teilen Brombenzol und 3,1 Teilen Magnesium in
150 Teilen Äther hergestellt worden war, wird eine Lösung aus 41,8 Teilen 4 - (ß - Morpholinoäthoxy)-u-äthyldesoxybenzoin
in 150 Teilen Äther gegeben. Das so erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit einer
Lösung von 300 Teilen Ammoniumchlorid in 750 Teilen Wasser gemischt. Das Gemisch wird filtriert und
der erhaltene feste Rückstand aufgehoben; das ätherische Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und
dann eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand und der aufgehobene feste Rückstand
werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird l-[p-(ß-Morpholinoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenylbutan-l-ol
vom Schmelzpunkt 156 bis 158° C erhalten. Das Gemisch aus 10 Teilen
1 -[p-(jS- Morpholinoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenylbutan-1-ol,
100 Teilen Äthanol und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst,
die Lösung mit wäßrigem 10-N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und in zwei gleichen Portionen mit
100 Teilen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 100 bis 12O0C) und dann aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 1 - [p- (ß- Morpholinoäthoxy)- phenyl]-1,2-trans-diphenyl-but-l-en
vom Schmelzpunkt 130 bis 1320C. Aus der Petroläthermutterlauge kann das
cis-Isomere vom Schmelzpunkt 128 bis 1300C durch
Eindampfen und weitere Kristallisation aus Methanol erhalten werden.
Eine Lösung von 4,5 Teilen /3-Morpholinoäthoxyäthylchlorid
in 100 Teilen Benzol wird zu einer Lösung von 4,53 Teilen 1 -(p-Hydroxyphenyl)-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 118 bis 1200C in 50 Teilen
Methanol, welches 0,345 Teile Natrium enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 60eC) verrieben, das Gemisch filtriert
und der feste Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) umkristallisiert. Man erhält l-[p-(/?-Morpholinoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 94 bis 960C.
Die Analysen waren identisch mit denjenigen der Verbindung von Beispiel 4.
l-(p-Hydroxyphenyl)-l,2-diphenylbutan, welches als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren eingesetzt
wurde, kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 13,4 Teilen l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 74 bis 76° C mit 39 Teilen Pyridinhydrochlorid wird 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die Fällung in drei gleichen
Portionen mit 150 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, wobei man l-(p-Hydroxyphenyl)-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 118 bis 1200C erhält. Das l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan
wird durch Rühren eines Gemisches aus 58 Teilen l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-trans-diphenylbut-l-en
vom Schmelzpunkt 120 bis 122° C, 7 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und
500 Teilen Äthanol in Wasserstoffatmosphäre bei 100 at Druck und 500C hergestellt. Das Gemisch wird
filtriert, der feste Rückstand mit 100 Teilen Äthanol gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte
Filtrat eingedampft, bis die restliche Lösung kristallisiert. Man filtriert und erhält so l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 74 bis 76° C (Kp. 154 bis 159° C bei 0,08 mm).
2 Teile y-Dimethylaminopropylchlorid, gelöst in
100 Teilen Benzol, werden zu 5,3 Teilen des Natriumsalzes des Isomeren von l-(p-Hydroxyphenyl)-l,2-diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 118 bis 120 C gegeben; das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen filtriert und der feste Rückstand mit
20 Teilen Benzol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird eingedampft und
der Rückstand in 300 Teilen Äther aufgelöst. Die ätherische Lösung wird mit 200 Teilen 1-N Salzsäure
extrahiert und der saure Extrakt mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch
wird in drei gleichen Teilen mit 300 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 1 - [p - (γ - Dimethylaminopropoxy) - phenyl] - 1,2 - diphenylbutan
vom Schmelzpunkt 67 bis 70° C.
C27H33NO:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 83,7, H 8,5, N 3,6;
C 83,6, H 8,4, N 3,7.
C 83,6, H 8,4, N 3,7.
In ähnlicher Weise wird ausgehend von //-Diäthylaminoäthylchlorid
nach obigem Verfahren l-[p-(/*-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1,2 - diphenyl - butan
ίο als öl erhalten, welches durch Umsetzung mit dem
gleichen Gewicht von in Aceton gelöster Zitronensäure ein Citrat vom Schmelzpunkt 147 bis 149'C
ergibt.
C28H35NO-C6H8O7 0,5H2O:
Berechnet ... C 67,8, H 7,3, N 2,3;
gefunden .... 67,3, H 6,9, N 2,4.
gefunden .... 67,3, H 6,9, N 2,4.
3,9 Teile l-(p-Hydroxyphenyl)-l,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 65 bis 78° C werden in einer Lösung
von 0,3 Teilen Natrium in 50 Teilen Äthanol aufgelöst und die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft.
Der zurückbleibende Feststoff wird mit einer Lösung von 1,6 Teilen y-Dimethylaminopropylchlorid
in 50 Teilen Benzol gemischt und das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und der zurückbleibende Feststoff mit Benzol gewaschen.
Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird eingedampft und zu dem zurückbleibenden öl
die gleiche Gewichtsmenge in Aceton gelöster Zitronensäure zugegeben. Man erhält l-[p-(/-Dimethylaminopropoxy)
- phenyl] - 1,2 - diphenylbutan - citrat vom Schmelzpunkt 100 bis 102° C.
C27H33NO · | C6 | H | 8O7: | 68,4, | H | 7,1, | N | 2,4; |
Berechnet | C | 68,0, | H | 6,8, | N | 2,5. | ||
gefunden . | C |
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 1 - (p - Hydroxyphenyl) - 1,2 - diphenylbutan
kann wie folgt erhalten werden:
5,6 Teile l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan (Kp. 177 bis 182° C bei 0,018 mm) und 15 Teile Pyridinhydrochlorid
werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 30 Teilen
Wasser gerührt. Die wäßrige Lösung wird dekantiert und der Rückstand in 250 Teilen Äther aufgelöst.
Die ätherische Lösung wird zweimal in zwei gleichen Portionen mit 50 Teilen verdünnter Salzsäure gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingedampft, wobei man
1 - (p - Hydroxyphenyl) - 1,2 - diphenylbutan vom Schmelzpunkt 65 bis 78° C erhält.
l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan kann erhalten werden durch 12stündiges Schütteln eines
Gemisches aus 7,6 Teilen l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-cisdiphenylbut-1-en
vom Schmelzpunkt 101 bis 1030C,
2 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
und 100 Teilen Äthanol in Wasserstoffatmosphäre bei 100 at und 500C. Das Gemisch wird
filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan (Kp. 177 bis
182°Cbei0,18mm).
1 -(p-Methoxyphenyl)- 1,2-cis-diphenylbut-1 -en
vom Schmelzpunkt 101 bis 1030C wird durch wiederholte Kristallisation des Isomeren vom Schmelzpunkt
88 bis 89° C aus Leichtbenzin erhalten, wie es von
509 621/13
D ο d d s et. al. (Proc. Roy. Soc., 132 B, 83) beschrieben
wird.
50 Teile l-[p-(|i-Dimethylaminoäthoxy)- phenyl]-1
- (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenyl - η - pentan - citrat,
42 Teile Maisstärke und 7 Teile Alginsäure werden innig gemischt und unter Zusatz von 10% Maisstärkepaste
als Granulierungsmittel granuliert. Das Granulat
wird bei einer Temperatur nicht über 50° C getrocknet, dann mit 1 Teil Magnesiumstearat gemischt und in
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 50 mg verpreßt. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die
zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet sind.
Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgende
Vergleichversuche
demonstriert.
Die biologischen Eigenschaften der zu testenden Verbindungen wurden wie folgt gemessen:
A. östrogene Aktivität
Die Testverbindung wurde oral einmal pro Tag 3 Tage lang an ein jedes Tier einer Gruppe von 6 ausgewachsenen
Ratten verabreicht. Vaginalabstriche wurden am 4. Tag (vormittags und nachmittags), am
5. Tag (vormittags) und am 6. Tag (vormittags) der Versuchszeit abgenommen. Die Abstriche wurden
untersucht. Diejenigen, die teilweise und bzw. oder voll verhornte Zellen enthielten und keine Leucocyten
aufwiesen, wurden als »verhornt« eingestuft. Die Versuche wurden unter Verwendung verschiedener Dosen
als Testverbindung wiederholt. Die tägliche Dosis an freier Base (ausgedrückt als mg/kg Körpergewicht),
die erforderlich war, daß bei 50% der Tiere verhornte Zellen auftraten, wurde ermittelt. Diese Dosis (MCD)
ist weiter unten angegeben.
B. Antiimplantationsaküvität
Die Testverbindung wurde oral einmal täglich an ein jedes Tier einer Gruppe von 4 Ratten am 2., 3. und
4. Tag einer Schwangerschaft verabreicht. Die Ratten wurden am 8. Tag getötet, und die Anzahl der Implantationen
im Verhältnis zur Anzahl der abgestoßenen Eier (Anzahl der Corpora lutea) wurde ermittelt. Der
Test wurde mit den verschiedensten Dosierungen einer jeden Verbindung wiederholt, und es wurde diejenige
tägliche Dosis der freien Base (ausgedrückt als mg/kg Körpergewicht) ermittelt, bei der ein Verlust von 50%
der Eier festzustellen war, bevor eine Implantation stattfand. Diese Dosis (MED,,,) ist ebenfalls im folgenden
angegeben.
Es wurden Verbindungen mit den folgenden Strukturen untersucht:
R1R2N(CH2),
R4
R1
CH5
C2H5
CH5
C2H5
CH5
R2
CH5
C2H5
CH5
C2H5
CH5
CH3O CH3O H
R4
H H H
CH3
n-C3H7
ISO-C3H7
Es wurden die folgenden Resultate erhalten:
Nr. | MCD | MED.,, |
Verhältnis
MCD |
1 2 3 |
5 48 2,45 |
< 0,1 0,085 0,05 |
MED1, |
>50 565 49 |
Im Vergleich hierzu ergab das Präparat »Clomiphen« (gemäß britischer Patentschrift 879 792), welche
die folgende Struktur aufweist:
(C2H5J2N(CH2),,-
40
C-Cl
folgende Resultate:
MCD | MED1, |
Verhältnis
MCD |
0,3 | 0,046 | MED,,, |
6,5 |
Claims (1)
1. l-[p-(DialkylaminoaIkoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-phenyl-n-alkane
der Formel
R'
^N(CH2),,-O
CH-R5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB34608/63A GB1029221A (en) | 1963-09-02 | 1963-09-02 | Triarylalkane derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1493855A1 DE1493855A1 (de) | 1969-06-04 |
DE1493855B2 DE1493855B2 (de) | 1974-09-19 |
DE1493855C3 true DE1493855C3 (de) | 1975-05-22 |
Family
ID=10367774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1493855A Expired DE1493855C3 (de) | 1963-09-02 | 1964-08-17 | 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3341537A (de) |
CH (2) | CH448119A (de) |
DE (1) | DE1493855C3 (de) |
DK (2) | DK114983B (de) |
GB (1) | GB1029221A (de) |
SE (2) | SE322235B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637389A (de) * | 1962-09-13 | |||
US3668206A (en) * | 1968-10-16 | 1972-06-06 | Venkatachala Lakshmi Narayanan | Heterocyclic amine derivatives of 5,8-dihydronaphthyloxy propanols |
ATE2423T1 (de) * | 1978-11-07 | 1983-03-15 | Imperial Chemical Industries Plc | 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalken-derivate, verfahren zu deren herstellung und eine diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
CZ300929B6 (cs) | 1997-08-15 | 2009-09-16 | Duke University | Sloucenina pro použití pri lécení nebo prevenci estrogenem stimulované rakoviny |
-
1963
- 1963-09-02 GB GB34608/63A patent/GB1029221A/en not_active Expired
-
1964
- 1964-08-13 CH CH1058664A patent/CH448119A/de unknown
- 1964-08-13 CH CH1574167A patent/CH455822A/de unknown
- 1964-08-17 DK DK405764AA patent/DK114983B/da unknown
- 1964-08-17 DE DE1493855A patent/DE1493855C3/de not_active Expired
- 1964-08-18 US US390449A patent/US3341537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-08-21 SE SE10137/64A patent/SE322235B/xx unknown
-
1966
- 1966-03-11 SE SE327366A patent/SE315599B/xx unknown
- 1966-04-26 DK DK211366AA patent/DK109704C/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH448119A (de) | 1967-12-15 |
DK114983B (da) | 1969-08-25 |
DE1493855B2 (de) | 1974-09-19 |
DK114779B (da) | 1969-08-04 |
SE322235B (de) | 1970-04-06 |
DK109704C (da) | 1968-06-10 |
CH455822A (de) | 1968-05-15 |
DE1493855A1 (de) | 1969-06-04 |
US3341537A (en) | 1967-09-12 |
SE315599B (de) | 1969-10-06 |
GB1029221A (en) | 1966-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2807623A1 (de) | Pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
EP0044989B1 (de) | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
AT390054B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren | |
DE1493855C3 (de) | 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2631885C2 (de) | 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1795176C3 (de) | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2158136A1 (de) | alpha-Phenyl-4-piperidinmethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2351281C3 (de) | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
DE3121175A1 (de) | Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2261914C3 (de) | Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE2313625C2 (de) | &alpha;-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE1468283C (de) | ||
DE2238226A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen pentanonen | |
DE1468088C (de) | Triphenylalkenaminoäther und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1545672B2 (de) | Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT329576B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino- oder homomorpholino) -1- (3-trifluormethylphenyl) -propanderivaten ihren salzen und optischen isomeren | |
AT217045B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen und 5H-Dibenzo[b,f]azepinen | |
DE1695944A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Aminoalkohole | |
AT329577B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten ihren salzen und optischen isomeren | |
DE2361824A1 (de) | 2-(morpholino- oder homomorpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE1936670C3 (de) | S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate | |
DE1618565C3 (de) | Trans-Isomere von Alkenderivaten und Verfahren zur Herstellung derselben | |
AT252240B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-2-benzothiopyranen | |
DE1545744C (de) | Basische Terpenätherderivate | |
DE1493579C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer pharma zeutisch wertvoller Verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |