DE2631885C2 - 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

-NH, (II)
ren genannt werden die Salzsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure und die Phosphorsäure und aus der Gruppe der organischen Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die Methansulfonsäure.
Eine aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindung ist l-[4-(4-Methylthiophenoxy)-phenyl]-piperazin.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxyanilin der allgemeinen Formel II
-NH,
(H)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Bis(/?-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Forme! !!!
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Bis(/?-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel III
— CH, — CH,
X-CH2-CH2
X-CH2-CH2
NH
(III)
worin X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, und das so erhaltene Hydrohalogenid alkalisch stellt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 und geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft l-(4-PhenoxyphenyI)-piperazin-Derivate, ihre Salze Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die l-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
(I)
worin R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder die Methylthiogruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalze und insbesondere die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Als zur Bildung dieser Salze verwendbare Säuren können beispielsweise aus der Gruppe der Mineralsäu-/
X-CH2-CH2
NH
(III)
worin X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das so erhaltene Hydrohalogenid alkalisch stellt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Man bewirkt dieses Verfahren vorzugsweise durch
ja Erhitzen der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, unter Rückfluß. Wenn das Hydrohalogenid aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert, kann es zuerst isoliert und als solches verwendet werden, oder kann mit Hilfe eines alkalischen Mittels in die entsprechende Base umgewandelt werden. Wenn dagegen das Hydrohalogenid in dem Reaktionsgemisch in Lösung bleibt, wird letztere alkalisch gestellt, um die freie Base der allgemeinen Formel I freizusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere den Fett- und
ϊο Kohlenhydrat-Stoffwechsel regulierende Eigenschaften, so daß sie insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechselstörungen, wie beispielsweise Hyperlipidämien, Fettsucht und Arteriosklerose verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I und geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, bestehen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise in dosierter Form mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 300 mg verabreicht. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und oral, rectal oder parenteral in einer Dosis von 100 bis 300 mg 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in einem Kofler-Schmelztiegel bestimmt.
Beispiel !
l-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin
NH
37 Gew.-Teile p-Phenoxy-anilin werden einer Lösung von 62,4 Gew.-Teilen Bis(/?-bromäthyl)-amin-bishydrobromid in 160 Gew.-Teilen Methanol zugefügt Das Gemisch wird 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt Dann werden 10,6 Gew.-Teile Natriumcarbonat (Na2CO3) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen vwird der Niederschlag abfiltriert, mit 80 Gew.-Teilen Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 29,5 Gew.-Teile l-(4-Phenoxy-phenyl)-piperazinhydrochlorid (Fp. 247° C).
Die aus dem Hydrobromid erhaltene freie Base schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 114,5° C.
Beispiele 2und3
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von Bis(0-bromäthyl)-amin und den einsprechenden Phenoxyanilinen hergestellt:
2) l-[4-(4-Bromophenoxy)-phenyl]-piperazin
Smp. des Monohydrobromids: 268 - 270°C
(aus Essigsäure).
3) 1 -[4-(4-Methylthiophenoxy)-phenyl]-piperazin
Smp. des Monohydrobromids: 232 - 234°C
(aus Dimethylformamid).
Beispiel 4
Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz Clofibrat gegenübergestellt wurden. Bei der Vergleichsverbindung Clofibrat handelt es sich um ein anerkannt gut wirksames Mittel mit regulierender Wirkung auf den Lipidstoffwechsel.
Dabei wurde die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf den Lipidstoffwechsel von Ratten wie folgt untersucht:
Man versorgt die Tiere während vier Tagen mit einem an Lipiden angereicherten Futter und verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen während dieser vier Tage täglich. Man wendet Gruppen von jeweils fünf behandelten Ratten an.
Die Tiere werden zwei Stunden nach der letzten Verabreichung der Wirkstoffe getötet, und es wird die prozentuale Verminderung des Triglyceridspiegels im Plasma im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren berechnet.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt. Die dort verwendeten Abkürzungen besitzen folgende Bedeutungen:
T =ToxizitätdesClofibrats
A = Wirkung des Clofibrats auf den Lipidstof fwechsel
I = therapeutischer Index des Clofibrats.
Tabelle I
Verbindung Toxlzitäi Im Wirkung auf Thera
von Vergleich zu den Llpidstoff- peutischer
Beispiel Cloflbral wechsel Im Index
Vergleich zu
Cloflbrat
6,8 T
1,06T
2,8 T
6,8 A
2,4 A
13 A
2,2 I
4,6'.
Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 besitzen einen therapeutischen Index, der um den Faktor 2,2 bzw. 4,6 besser ist als der der Vergleichssubstanz Clofibrat, so daß die pharmakologische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dieser Substanz ohne weiteres ersichtlich sein sollte.
Die Verbindung des Beispiels 1 besitzt einen therapeutischen Indev, der mit dem der Vergleichssubstanz identisch ist. Diese erfindungsgemäße Verbindung besitzt jedoch gegenüber der Vergleichssubstanz einen erheblichen Vorteil bei der Behandlung der Fettsucht.
Zum Nachweis dieser überraschend vorteilhaften Wirkung wurde die Verbindung des Beispiels 1 an Tieren untersucht, bei denen eine Fettsucht dadurch hervorgerufen wurde, daß man sie entweder mit einem stark fetthaltigen und proteinhaltigen Futter versorgt oder indem man ihnen durch Verabreichen von Aurothioglukose und Versorgen mit normalem Futter während 3 Monaten über die Beeinflussung des Hypothalamus fettsüchtig macht. Es wurden Gruppen von jeweils 4 Mäusen behandelt, denen die zu untersuchenden Produkte während 21 Tagen verabreicht wurden. Während dieser Zeitdauer wurden die Nahrungsaufnahme und die Veränderung des Gewichts beobachtet, wobei die Tiere am Schluß der Untersuchung getötet wurden, worauf ihr Skelettfett bestimmtwurde.
Die Wärmeentwicklung wurde mit Hilfe der nachstehenden Formel berechnet:
H = I-(Bl-BO)
worin
I für die Wärmemenge des Futters,
Bl die Wärmemenge des Skeletts und
BO die anfängliche Wärmemenge des Skeletts
bedeuten.
Die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen
Ergebnisse wurden an Tieren ermittelt, die
a) durch Injektion von Aurothioglukose nach der Entwöhnung von der Mutter oder
b) durch Versorgung mit einem Futter mit hohem Gehalt an Fett und Protein
fettsüchtig geworden waren.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis verabreicht, die 0,1% des Futters entspricht. Das anfängliche Durchschnittsgewicht der Gruppen von 4 Mäusen beträgt bei der Gruppe a) 240 g und bei der Gruppe b) 223 g.
Tabelle Il
Untersuchte a) durch Aurothioglukose verursachte Fettsucht
Verbindung Futtermenge In &% Gewichtsänderung Gewlchts-
bezogen auf die der Gruppe änderung
Kontrollgruppe (g) (%)
Skeleufeti
(Gew.-%)
Wärmeentwicklung
keines
(Kontrolle)
Beispiel 1
100
-13
-42
95 83 42
35
1293
1385
Untersuchte b) durch Futter mit erhöhtem Fett- und Proteingehall verursachte Fettsucht
Verbindung Futlermenge In g% Gewichlsänderung Gewichts- Skelettfett
bezogen auf die der Gruppe änderung
Kontrollgruppe (g) (%) ' (%)
keines
(Kontrolle)
Beispiel 1
100
72
-17
•43
92
81
35
29
Tabelle III
Vergleich der pharmakologischen
Vergleichssubstanz
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der
Uniersuchte Toxlzllät Wirkung auf den Therapeutischer
Verbindungen DU0 (mg/kg) Blutllpldsplegel Index
p. o.. Maus ·) DA,0 (mg/kg) I = DLS0
p. o., Ratte DA511
Beispiel 1 250
Beispiel 2 1600
Beispiel 3 600
Clofibrat 1700
17
50
10
116 14,7
32
60
13,7
·) Die angegebene mittlere aktive Dosis DA50 Ist die Dosis In mg/kg, öle bei Anwendung der Im Beispiel 4 der Beschreibung angegebenen Bedingungen zu einer Verminderung des Plasma-Trlglycerldsplegels um 50% fuhrt.
Aus den obigen Tabellen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine interessante Wirkung ausüben, die sie zur Behandlung der Fettsucht geeignet machen und zwar aufgrund
ihrer appctitzügelnden Wirkung (sie sich in einer Verminderung der Futteraufnahme wiederspiegelt),
der erreichten Gewichtsabnahme,
der Verringerung des Skelettfetts und
ihrer wärmebildenden Wirkung.
Weiterhin ist zu erkennen, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 der Vergleichssubstanz Clofibrat in ihrer Wirkung auf den Triglyceridspiegel des Plasmas erheblich überlegen sind, indem sie einen deutlich besseren therapeutischen Index besitzen.
Bezüglich des Wärmebildungseffektes ist zu erkennen, daß die durch Verabreichung von Aurothioglukose fettsüchtig gewordenen Tiere nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 1 eine Wärmemenge von 1385 Kalorien freisetzen, während die Kontrolltiere nur eine Wärmemenge von 1293 Kalorien verbrauchen, was bedeutet, daß die behandelten Tiere eine größere Wärmeenergie freisetzen und damit das aufgenommene Futter besser verwerten und somit einen Abmagerungseffekt zeigen.
Da die Vergleichsverbindung Clofibrat keinerlei appetitzügelnde Wirkung ausübt und zur Bekämpfung •'.er Fettsucht nicht geeignet ist, sind die erfindungsge-
>> mäßen Verbindungen auch dieser Vergleichssubstanz in ihrer pharmaL alogischen Wirkung überlegen.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivaie der allgemeinen Formel I
NH (I)
worin R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder die Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2.1 -[4-(4-Methylthiophenoxy)-phenyl]-piperazin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxyanilin der allgemeiinen Formel II
DE2631885A 1975-07-21 1976-07-15 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2631885C2 (de)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210646A (en) * 1978-04-11 1980-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines
DE3235589A1 (de) * 1982-09-25 1984-03-29 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS63174868U (de) * 1987-04-14 1988-11-14
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
CA2636929A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
EP3337788A4 (de) * 2015-08-21 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Phenylpiperazin-proprotein-konvertase-subtilisin/-kexin typ 9 p(csk9)-modulatoren und deren verwendung
EP3337497B1 (de) 2015-08-21 2023-07-12 SRX Cardio, LLC Zusammensetzung und verfahren zur verwendung von neuartigen kleinen organischen phenylalaninverbindungen zur direkten modulation der pcsk9-proteinaktivität
EP3337564A4 (de) 2015-08-21 2019-01-23 Portola Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzung und verfahren zur verwendung von tetrahydroisochinolin-kleinmolekülen zur bindung und modulation der pcsk9-proteinaktivität
US20190119236A1 (en) 2016-02-23 2019-04-25 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
SG11202101307PA (en) * 2018-08-24 2021-03-30 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
AT350576B (de) 1978-06-15
ES450012A1 (es) 1977-07-16
OA05385A (fr) 1981-02-28
JPS558504B2 (de) 1980-03-04
YU163075A (en) 1982-05-31
GB1489711A (en) 1977-10-26
AU498329B2 (en) 1979-03-01
DE2631885A1 (de) 1977-02-10
JPS5225783A (en) 1977-02-25
IE43258B1 (en) 1981-01-14
AR211273A1 (es) 1977-11-15
NL162075B (nl) 1979-11-15
GR61593B (en) 1978-12-02
ATA534376A (de) 1978-11-15
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PT65380B (fr) 1978-01-19
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US4064245A (en) 1977-12-20
FR2318634B1 (de) 1979-06-29
NL162075C (nl) 1980-04-15
NL7608007A (nl) 1977-01-25
MX3413E (es) 1980-11-07
PT65380A (fr) 1976-08-01
CH595368A5 (de) 1978-02-15
ZA764305B (en) 1977-07-27
PH12743A (en) 1979-08-09
BE844343A (fr) 1977-01-20
AU1603976A (en) 1978-01-26
IE43258L (en) 1977-01-21

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