DE2304414C3 - 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2304414C3 DE19732304414 DE2304414A DE2304414C3 DE 2304414 C3 DE2304414 C3 DE 2304414C3 DE 19732304414 DE19732304414 DE 19732304414 DE 2304414 A DE2304414 A DE 2304414A DE 2304414 C3 DE2304414 C3 DE 2304414C3
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Description

F3C
Beispiel 1
Beispiel 2
127
51,5
7
2,35
18,11
21
CH2-C=N-A-CN (111)
CH3
, in der A die vorstehend genannte Bedeutung hat, durch partielle Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, oder durch katalytische Reduktion, vorzugsweise jtn Raney-Nicke! oder Platin, hergestellt werden (Verfahren B).
Bestimmte N-(Cyanoalkyl)-amphetamine sind bekannt(\gl.Rec.Trav.Chim. Pays-Bas74[1955],S. 919. ferner FR-PS 4364 M und 229 CAM). Diese Derivate stellen Appetitzügler dar, besitzen jedoch im allgemeinen unerwünschte Eigenschaften und \erursachen beispielsweise eine Stimulierung des zentralen Nervensystems. Es ist ferner bekannt, daß Appetitzügler, wie Amphetamin und l-p-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-aminopropan, ?ine Hypertension verursachen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze anorexigene Eigenschaften besitzen, jedoch überraschenderweise weder eine merkliche Veränderung des arteriellen Drucks noch des Pulses hervorrufen. Darüber hinaus rühren die erfindungsgemäßen Verbindungen zu keiner Gewöhnung und zu keiner Stimulierung des zentralen Nervensystems und können daher zur Regulierung des Stoffwechsels von Fetten und Kohlenhydraten eingesetzt werden, ohne die bekannten Substanzen eigenen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem und gegebenenfalls auch den Blutdruck aufzuweisen.
Mit den Verbindungen gemäß Beispiel 1 und 2 wurden bei pharmakologischen Prüfungen folgende Ergebnisse erhalten:
I. Toxizität und appetitzügelnde Wirkung
a) Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde an Gruppen von männlichen Mäusen des Stammes Swiss CD durchgeführt, die bei einer Temperatur von 20 bis 22 C gehalten wurden.
b) Die appetitzügelnde Wirkung wurde an männlichen Ratten des Stammes LE nachgewiesen. Diese Tiere sind darauf trainiert, ihre tägliche Futterration im Verlauf von 7 Stunden zu fressen. Man verabreicht den Tieren das Futter, bestimmt dann nach 2 Stunden und nach 7 Stunden die noch vorhandene Futtermenge und vergleicht die Abänderungen mit den entsprechenden Bestimmungen des Vortages. Der Flüssigkeitsverbrauch der Tiere wird ebenfalls überwacht. Die erhaltenen Ergebnisse sind als DE50-Werte, d. h. als die Dosis angegeben, die die Nahrungsaufnahme um 50% vermindert.
Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
II. Untersuchung des Verhaltens
Die neurologische Untersuchung verdeutlicht die Veränderungen des Verhaltens von männlichen Ratten des Stammes LE, die durch die Verabreichung der folgenden Wirkstoffe hervorgerufen wurde:
Verbindung gemäß Beispiel 1.
Dosis 20 mg/kg p.o.
Während der 5stündigen Beobachiungszeit ist ein normales Verhalten festzustellen. Bei einer Dosis von 20 mg/kg p.o. bewirken auch die optischen Isomeren dieser Verbindung (Beispiele la und Ib) keine Veränderung des Verhaltens der Raten des Stammes LE.
Verbindung gemäß Beispiel 2.
Dosis 20 mg,kg p.o.
Man beobachtet eine sehr schnelle Verminderung der Motorik und des Muskeltonus. Gewisse Ratten zeigen Anzeichen einer Reizbarkeit. 3 Stunden später hat sich der Normalzustand wieder eingestellt.
111. Spontane Aktivität
Untersuchung an Mäusen in einem Käfig
mit gekreuzten Lichtbündeln
Die Verbindung gemäß Beispiel 2 vermindert die
spontane motorische Aktivität bei einer Dosis von 10 mg/kg i. p. deutlich, während die Verbindung gemäß
Beispiel 1 in gleicher Dosierung die Aktivität der Maus nicht \ ei ändert oder nur geringfügig vermindert.
IV. Wirkung auf den Blutdruck
des betäubten Hundes
Bei einer Dosis von 5 mg/kg i.v. verändert die Verbindung gemäß Beispiel I den Blutdruck der Kopfschlagader des betäubten Hundes nicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel, insbesondere als Appetithemmer und Regulatoren für den Stoffwechsel von Fetten und Kohlenhydraten, verwendet werden, wobei sie mit pharmazeutisch geeigneten Excipicntia vermischt oder kombiniert werden, beispielsweise mit destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Starke, Talkum. Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter. Sie können auf oralem, rektalem )der parenteralem Weg verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungsformen können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen vorliegen, und die verabreichte Dosis kann bei 1- bis 5maliger Verabreichung pro Tag von 10 bis 100 mg variieren.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, in denen die angegebenen Teile Gewichtsteile darstellen. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Block bestimmt.
Verfahren A
Beispiel 1
D,L-l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanomethyl)amino]-p<Opan
Beispiel 2
n,i.-l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[(2-cyanoäthyl)amino]-propan
2,4 Teile Culllj-acetat-Hydrat werden zu einem Gemisch aus 61 Teilen D,i.-l-[3-(Trifluormelhyl)phenyl]-2-aminopropan und 16 Teilen Acrylnitril gegeben, und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß erhitzt, wobei die Temperatur innerhalb von 15 Minuten von 95 bis 130 C ansteigt. Nach dem Abkühlen werden 100 Teile Äther zugesetzt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit jeweils 50 Teilen Wassc; gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt und destilliert.
Es werden 47 Teile i>,L-l-[3-(Trifiuormethyl)phenyl]-2-[(2-cyanoiithyl)amino] - propan, Kp.„4: 120 bis 125 C, erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 140 C.
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 3
1 - [3 - (Trifluormethyl)phenyl] - 2 - [(2 - cyanopropy!-(3))amino]-propan, Kp.,l5: 125 bis 128 C. aus Methacrylnitril und η,ι.-ΙΙ. Das Hydrochlorid schmilzt bei 163 C (lsopropanol).
Beispiel Λ
1 - [3 - (Trifluormethyl(phenyl] - 2 - [(3 - cyanopropyl-(2))amino]-propan. F. des Hydrochlorids 133 bis 140 C. aus 3-Butensäurenitnl und d.l-11. Die freie Base siedet bei 123 bis 126 C/0,5 mm.
CH2-CH-NH-CH,-CN
I ~
CH3
40,7 Teile Hydroxyacetonitril werden in Form einer 70%igen wäßrigen Lösung unter Rühren zu 100 Teilen d,l -1 - [3 - (Trifiuormethyl)phenyl] - 2 - aminopropan (1 j.L-li) gegeben. Die Temperatur steigt innerhalb von 10 Minuten von 24 auf 57 C an. Das Reaktionsgemisch wird dann auf dem Dampfbau 30 Minuten erhitzt, danach im Vakuum eingedampft und destilliert. Es werden 95 Teile D,i-I (A: —CH2—) erhallen. Kp.0„115 bis 116 C. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 140.5 bis 141 C. Das Methansulfonat schmilzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem lsopropanol bei 149 bis 150 C.
Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:
a) L-I -[3-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanomcthyl)amino]-propan-Methansulfonat: F. 142 C:l'i]v :
— 8 ± 0.5 (20%ige wäßrige Lösung). Die Verbindung wird ausgehend von L-II hergestellt. Die freie Base siedet bei 115 bis 116 C/0,4 mm.
b) n-1 -[3-(Trif1uormethyl)phenyl]-2-[(c\anomethyl)amino]-propan-Methansulfonat:F. 141 bis 142 C. [.<]': +8,5 ±0,5 (20%ige wäßrige Lösung). Die Verbindung wird ausgehend von D-Il hergestellt. Die freie Base siedet bei 106 bis 107 C/0.1 mm.
Verfahren B
Beispiel 5
D.i.-l-[3-lTrif1uormeihyl)phenyl]-2-[(eyanomelhyl)amino]-propan
a) Durch NaBH4-Reduktion
Zu 300 Teilen Benzol werden 20,2 Teile [3-(Trifluormethyl)phenyl]-aceton und 5,6 Teile Aminoacetonitril zugegeben. Das Gemich wird zum Rückfluß erhitzt, wobei ein Dean-Stark-Abscheidcr \erwendei wird, bis die Gesamtmenge des Wassers abgetrennt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, das rohe Ketimin in 300 Teilen Methanol gelöst und die Lösung πι einem Eisbad gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung werden allmählich 10,1 Teile Natriumborhydrid unter Rühren gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, und es werden 200 Teile Wasser zugesetzt.
Das Gemisch wird anschließend mit 30 Teilen 40%iger Kalilauge und 26 Teilen KOH-Plätzchen versetzt und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Destillation werden 9 Teile 1 (A:
bis 116 C. erhalten.
CH2-). Kp.,,,,: 114
b) Durch NaH2[Al(OCH2CH2OCH,),]-Reduktion
Zu 18 Teilen des rohen Ketimins (111: A: --CH, 1 und 80 Teilen Benzol werden unter Rühren 22 Teile NaH2[Al(OCH2-CH2-OCH3J2] in 60 Teilen Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde leicht erhitzt, abgekühlt und mit dem doppelten Volumen 25%igcr Natronlauge zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat werden die vereinigten organischen Fraktionen mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, und das so erhaltene Salz wird filtriert und getrocknet. Es werden 8 Teile D,i.-l-[3-(Trifluormethyl)phenyn-2-[(cyanomethyl)amino]-propan-hydrochlorid. F. 148 bis 151CC, erhalten.
c) Durch katalytische Hydrierung
18 Teile des rohen Kelimins (III: A: -CH2-) werden in 100 Teilen Äthanol gelöst und unter Normaldruck bei Raumtemperatur in Gegenwart \on Platin als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen und das Reaktionsgemisch filtriert. Da.·. Fillrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand der fraktionierten Destillation unterworfen. Fs werden 5 Teile D.i.-l (A: —CH2—) erhalten.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 1 - [3 - (Trifluormtihyl)phenyl] - 2 - [(cyanoalkyl)amino] - propane der allgemeinen Formel 5
CHa—CH-NH-A—CN
CH3
in der A eine der Gruppen
(I)
IO Gegenstand der Erfindung sind l-[3-(Trifluormethyl)pnenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane der allgemeinen Formel
A\-CH,-CH-NH-A-CN (1)
CH3
in der A eine der Gruppen
-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH-
CH3
2o oder -CH-CH,-
ν- Πι L- H2 L. r*2
-CH2-CH-CH3
--CH-CH2-CH3
bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver 25
Form, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form.
2. 1 - [3 - (Trifluormethyl)phenyl] - 2 - [(cyano- sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionsmethyl)amino]-propan. salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 30 Gegenstand der Erfindung sind ferner das im Annach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, spruch 3 aufgezeigte Verfahren zur Herstellung der daß man in an sich bekannter Weise vorgenannten Verbindungen sowie die im Anspruch 4
A. d,l-, L- oder n-l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]- aufgezeigten Arzneimittel.
Als Säuren, die zur Bildung dieser Salze geeignet sind. seien beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Essigsäure. Propionsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure. Benzoesäure und Methansulfonsäure genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem d,l-, l- oder D-1 -[3-(Trifl uormethyl y phenyl]-2-aminopropan der Formel II
2-aminoprooan der Formel
< _ ^-CH2-CH-NH2 (
CH3
HO-CH2-CN CH2=CH-CN CH2=C-CN
CH3
CH,=CH—CH,-CN
CH2-CH-NH2
CH3
(H)
am Rückfluß erhitzt oder
B. ein Kelimm der allgemeinen Formel
unter Rückfluß mit
55
(111)
HO-CH2-CN
CH2=C-CN
CH3
CH2=CH-
CN
60
in der A vorstehende Bedeutung hat. selektiv hydriert.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff. 65
oder CH2 = CH-CH2-CN
erhitzt wird (Verfahren A).
Bei Verwendung der drei letztgenannten Nitrile ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines
Katalysators, wie beispielsweise Cu(ll)-acetal-Hydral, durchzuführen.
. Die erSndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in an sich bekannter Weise aus einem Ketimin der allgemeinen Formel 111 Verbindung
gemäü
Toxizitäi
DL5,,. mg kg
i.p.
Appetit-/ügclndc
Wirkung
DE5,,. mg/kg
Therapeulischer Index
DE19732304414 1972-02-07 1973-01-30 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel Expired DE2304414C3 (de)

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