DE2235406C3 - 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

NH1
in welcher
R1 für einen Carbalkoxyrest steht, dessen Alkoxyfunktion 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
R2 für einen Phenylrest steht, der 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten in Form einer Nitro-, Cyano- oderTrifluormethyl-Gruppe oder ein Halogenated! enthält,
R3 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyresf mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-H-pyranen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Λ,^-ungesättigte Dicarbo-
21) nylverbindung der allgemeinen Formel (II)
COR3
R·7—CH = C
C — CHj
(II)
in welcher
R2 und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel (III)
R1
-CH1-CN
(HI)
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 20O0C umsetzt.
3. Arzneimitte!, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-4-H-pyran gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-H-pyrane der allgemeinen Formel (I)
R1OC
H,C
in welcher
(I)
NII2
R1 für einen Carbalkoxyrest steht, dessen Alkoxyfunk-
tion 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R2 für einen Phenylrest steht, der 1 oder 2 gleicher oder verschiedene Substituenten in Form einer Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe oder eines Halogenatoms enthält, und
R' für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen 2-Amino-4-H-pyrane der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch eine langanhaltende, starke gefäßerweiternde Wirkung aus. Ihre blutdrucksenkende Wirkung, wie auch ihre Coronarwirkung, ist stärker als die der bekannten Verbindungen Dipyridamol und Dihydralazin, wie aus den in der tolgenden Tabelle zusammengestellten Versuchsergebnissen ersichtlich ist.
Tabelle
(ieprüfle Verbindung Hlulclriickscnkiing (Kutte)
mg/kg p. (i Dosis ι. ν.
Anstieg der SaucrsloHsiittigung tCnrnnarsinus/Hund)
Oi-Siilligung
Dauer (min)
Beispiel 1 i.o 0.5
Beispiel 3 3.1 0.2
Beispiel 4 1.0
l)ip> riilamol ο. 3
I )ih\ ilr.it.i/ in λ I
20 .10'Vn
20.10%
20 3d".,
90
(ld
ld W)
Zur Messung der Coronarwirkung in Form des Anstiegs der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes wird dem Hund ein Katheter unter Röntgenkontrolle in den Sinus coronarius eingeführt Die Spitze des Katheters wird soweit vorgeschoben, daß ein genügend großes Gefälle zum Druck in der linken Vena jugularis entsteht Durch den Katheter fließt dann das Blut aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Julugarvene. Auf diese Weise lassen sich aus dem strömenden Sinusblut Proben zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnehmen. Die Bestimmung wird mittels eines Spektrofotometers durchgeführt Gleichzeitig läuft der Katheter im Bereich des Halses durch eine zwischengeschaltete Fotozelle, wobei die Sauerstoffsättigung zusätzlich erfaßt wird.
Zur Messung der Blutdruckwirkung werden Ratten verwendet, die nach operativem Einsatz einer Silberklammer an der rechten renalen Arterie einen systolischen Blutdruck von mindestens 150 mm Hg entwickeln. Die in der Tabelle angegebene Dosis wird den Ratten per Schlundsonde appliziert Die angegebene Dosis bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung von mindestens 15 mm Hg.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen am eine neue Stoffklasse handelt, die bei der Behandlung von Kreislauferkrankungen bisher noch nicht eingesetzt wurde. Erfahrungsgemäß werden Wirkstoffe verschiedener Stoffklassen im Körper auf verschiedenem Wege metaboüsiert, so daß für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Wirkung-.mechi· ',ismus anzunehmen ist, der sich von dem der au-, dem Stand der Technik bekannten Arzneimittelwirkstoffe : aterscheidet Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit im Falle von Unverträglichkeiten oder Gewöhnung gegenüber bekannten Arzneimitteln eingesetzt werden und stellen damit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.
Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatter; Muskulatur des Magens, Darrr traktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. 6. Die Verbindungen beeinflussen den Chlorsterin-, bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Es ist bereits bekannt, daß die Umsetzung von «,/(-ungesättigten Carbonylverbindungen mit Enaminen zu 2,3-Dihydro-4-H-pyranen führt (vgl. I. W. Lev-is, P. L Myers, M. 1. Readhead, J. Chem. Soc. C, 1970, S. 771). κι Ähnlich reagieren lnamine (]. Ficini, A. Krief, Tetrahedron Letters 1969, S. 1427 bis 1430.
Ober eine mögliche kreislaufbeeinflussende Wirkung dieser 4-H-Pyrane ist bisher nichts bekannt geworden.
Weiterhin ist es bekannt, daß die Reaktion von
Γ) 4-NitrobenzylidenacetyIaceton mit Kaliumcyanid im alkalischen Milieu 3-Acetyl-5-amino-2-methyl-4-(p-nitrophenyl)-furan liefert (vgl. I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1970,1916).
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemei-2(i nen Formel (I), werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Λ,/ί-ungesättigte Dicarbonylverbindungdtr allgemeinen Formel (II)
COR'
R--CH =
Ul)
CH,
in welcher
R2 und RJ die ober, angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Cyanewigsäureester der allgemeinen Formel (III)
K1 — CII,- CN
(III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C umsetzt.
Die zu verwendeten «,^-ungesättigten Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: Org. Reactions Bd. XV, 204 ff 0*67)).
Folgende derartige Verbindungen sind zum Beispiel:
2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester. S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzyldenacetessigsäure-
/?-methoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
/J-elhöxyethylestef,
S'-Nitrobenzylidenicetessigsäure-
/?-ethoxyethylester,
J'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
isopropoylester.
4'-Nitrobt-nzylidenacetessigsai]rc-
/J-propoxyethylcstcr,
4 -Nitrobenzylidenacetessigsäiiren-propylester.
S'-Nitro-ö'-chlorbenzylidenacetessigsäure-
methylester,
2'-CyanbenzyIidenacetessigsäuremethylester,
2'-Cyanbenzyl!denacetessigsäuremethylester,
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureethylester,
2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäure-
ethylester,
3°-Cyanbenzylidejiacetessigsäuremethylester,
S'-Nitro^'-chlorbenzylidenacetessigsäure-
meti.ylester,
2'-, 3'- oder 4'-TrifluormethyIbenzyliden-
acetessigsäureisopropylester,
S'-Trifluormethylbenzylidenacetessig-
säuremethylester.
Die zu verwendenden Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel (III) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Inglis, Org. Synth. Coll. Vol. 1,249 (1932)).
Als Cyanessigsäureester eignen sich beispielsweise:
Cyanessigsäureethylester,
Cyanessigsäuremethylester,
Cyanessigsäurepropylester,
Cyane3sigsäureisopropylester,
Cyanessigsäurebutylester.
Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierfür eignen sich zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Ether wie Dioxan oder Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Vorzugsweise arbeitet man in Ethanol.
Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 10 und 200° C, vorzugsweise zwischen 20 und J 80° C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Reaktionskomponenten werden jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung üblicher inerter nicht-toxischer pharmazeutischer Trägerstoffe oder Lösungsmittel übergeführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-°/n der Gesamtmischung anwesend sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation der Arzneimittel gemäß Anspruch 3 erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlinguai oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke. Gclantic erhalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Fülle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Formulierungen außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen des betreffenden Wirkstoffes unter Verwendung üblicher flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, an dem betreffenden Wirkstoff zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Beispiele Beispiel 1
NO,
H5C2OOC
H, C
COOC2H5
NH2
Nach 4stündigem Erhitzen einer Lösung von 263 g S'-Nitrobenzyüdenacetessigsäureethylester, 11,3 g Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, durch Destillation des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt, und der teilweise kristalline Rückstand aas Ethanol umkristallisiert. Man erhält den 2-Amino-6-methyl-4-p'-nitrophenylH-H-pyran-S.S-dicarbonsäure-diethylester vom F. 161°C (Ethanol) in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Nacir 4stündigem Kochen einer Lösung von 24,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylest:;r, 11,3 g Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol und anschließender Aufarbeitung gemäß Beispiel I wurde der 2-Amino-6-mcthyl-4-(3'-nitrophe-
nylH-H-pyran-S.S-dicarbonsäure-S-ethylcster-S-methylester vom F. 134C C erhalten.
Ausbeute: 67% der Theorie.
H (■ ι s ρ ■ . I .
I I
N1I 1
.('1.1ICOOC
H1C
■ο
NH.
II.C
NII.
Nach 4stündigem Erhitzen einer Lösung von 27.7 g J'Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 11,3 g Cyanessigsäureeinyiesier und 2 tu! Fipeiium in iOflnii Ethanol und anschließender Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophc-
nylJ^-H-pyranO.S-dicarbonsäiire-S-ethylester-'S-isopropylester vom F. 1350C (Ethanol) erhalten.
Ausbeute: 46% der Theorie.
Durch -lstiincli^es Erhitzen einer Lösung von 28.4 g S'Nitro-o'chlorbenzylidenacetessigsauremethylester.
i i,4 g CyiitiesM^Niitit'ccii'iyicsicr ünu 2 fm r ipcTiuin in 100 ml Ethanol und anschließende Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitro-6'-
chlorphenylH-H-pyranO.S-dicarbonsäure-S-ethylcster-5-methylester vom F. I59°C erhalten.
Ausbeute 42% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. 2-Amino-4-H-pyrane der allgemeinen Formel
    R3OC
    H3C
    (D
    II)
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