DE2734678C2

DE2734678C2 - Epininester,Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel

Info

Publication number: DE2734678C2
Application number: DE2734678A
Authority: DE
Inventors: Cesare Como Casagrande; Giorgio Milano Ferrari
Original assignee: SIMES ITALIANA MEDICINALI E SINTETICI SpA MILANO IT Soc; Simes Italiana Medicinali E Sintetici SpA Milano Soc
Current assignee: Zambon Group SpA
Priority date: 1976-08-05
Filing date: 1977-08-01
Publication date: 1982-07-15
Also published as: NL7708646A; US4218470A; FR2360558B1; US4302471A; JPS6023102B2; CH629178A5; DE2734678A1; BG60835B2; MX9203179A; FR2360558A1; MY8300216A; NL182878B; GB1551661A; JPS5321130A; CY1164A; NL182878C; IT1074038B; BE857546A; KE3238A; HK12084A

Description

a) Epinin bei einer Temperatur von O bis 30⁰C mit Benzylchlorcarbonat in alkalischem Medium umsetzt, das so erhaltene Produkt in einem inerten Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Derivat einer verzweigtkettigen aliphatischen Carbonsäure mit 3 bis 7 C-Atomen acyliert und das Produkt aus der Acylierung in Essigsäure katalytisch hydriert, oder daß man
b) Epinin mit einem reaktionsfähigen Derivat einer verzweigtkettigen aliphatisch^ Carbonsäure mit 3 bis 7 C-Atomen in Anwesenheit einer starken Mineralsäure in wasserfreiem Medium umsetzt

5. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

In der Gruppe der biogenen Amine spielt Dopamin eine bedeutende Rolle und zeigt eine besondere therapeutische Wirkung aufgrund seiner Fähigkeit, sowohl α- als auch die /?-andrenergen sowie die dopaminergen Rezeptoren zu stimulieren. Diese komplexe physiologische Aktivität ergibt hämodynamische Wirkungen, die in der kardiovaskulären Therapie besonders erwünscht sind, um Zustände wie arterielle Hypotension, kardiozirkuläre Insuffizienz bzw. Kollaps und kardiogenen Schock günstig zu beeinflussen.

Dopamin wird jedoch bei oraler Verabreichung nicht absorbiert, andererseits aber äußerst schnell metabolisiert, so daß es in der Therapie nur intravenös durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden kann.

Eine intensive Forschung richtete sich auf Substanzen, die ähnliche pharmakologische Wirkungen wie Dopamin, selbst bei oraler Verabreichung, zeigen. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Synthese von Dopaminestern mit verschiedenen Carbonsäuren (vgl. C. Casagrandc und G.Ferrari, Il Farmaco, Ed.Sei, 28, 143 (1973). Die Substanzen dieser Klasse zeigten zwar bestimmte interessante pharmakologische Wirkungen, die jedoch bei oraler Verabreichung keine ausreichende therapeutische Aktivität ergaben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Gruppe neuer Ester von Epinin (N-Methyldopamin) mit verzweigtkettigen Carbonsäuren im Gegensatz zu den bisher bekannten Verbindungen auch bei oraler Verabreichung eine erhebliche therapeutische Wirkung ähnlich wie Dopamin zeigen, so daß sie als kardiozirkuläre Analeptica geeignet sind.

Weiter wurde gefunden, daß durch intravenöse oder parenterale Verabreichung einer Einzeldosis dieser Verbindungen vergleichbare Wirkungen erzielt werden wie bei der kontinuierlichen Verabreichung von Dopamin durch langsame intravenöse Infusion.

Die erfindungsgemäßen Ester haben die folgende allgemeine Formel:

R —COO

CH₂-CH₃-NHCH₃

45 in welcher R für eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, steht. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze der oben genannten Verbindungen mit nicht-toxischen an.vganischen oder organischen Säuren, die zur pharmazeutischen Verwendu«3 geeignet sind.

Die erfindu::gsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig oral durch entsprechende pharmazeutisehe Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Gelatine-Kapseln, in Kombination mit geeigneten Streck- oder Lösungsmitteln für weiche Gelatinekapseln verabreicht. Die Verbindungen können auch zu Lösungen formuliert werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind,

bo sowie zu Lösungen für die parenterale oder intravenöse Verabreichung. Feste pharmazeutische Formulierungen zur oralen Verabreichung können mit entsprechenden Zusätzen zur verzögerten Freisetzung des aktiven Bestandteils hergestellt werden, wodurch eine verlän-

<v> gerte therapeutische Wirkung erzielt werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch zwei Verfahren zur Herstellung der Ester der obigen Formel (1), ausgehend von Epinin (2).

Im ersten Verfahren gemäß dem folgenden Schema

HO

CH₂-CH₂-N-CH₃ COOCH₂-

CH₂-CH₂-N-CH₃

COOCH₂-■/"

R-COO

R —COO

CH₂-CH₂-NHCH₃

wird der Aminteil gegen die mögliche Acylierung durch den Rest RCO- durch Reaktion mit Benzylchlorcarbonat in alkalischem Medium geschützt Das so erhaltene Zwischenprodukt (3) wird anschießend mit einem reaktionsfähigen Acylderivat. wie einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid, zur Bildung einer Verbindung der Formel (4) umgesetzt, worauf man aus letzterer durch katalytische Hydrierung in Essigsäure einen Ester der Formel (1) erhält

Im zweiten Verfahren erfolgt die direkte Acylierung von Epinin durch ein reaktionsfähiges Acylderivat in wasserfreiem Medium und in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, so daß der Aminteil stark protonisiert wird. Unter diesen Bedingungen erfolgt ausschließlich die Acylierung der phenolischen Hydroxylgruppen.

Bevorzugte Bedingungen für das Verfahren sind die Reaktion von Epinin mit Benzylchlorcarbonat in einem molaren Verhältnis zwischen 1 :1 und 1 :2 in wäßriger, Natriumhydroxid und Natriumtetraborat enthaltender Lösung zur Bildung der Verbindung von Formel (3), die anschließende Reaktion der letzgenannten Verbindung mit einem Acylchlorid in Pyridinlösung und die abschließende katalytische Hydrierung in Essigsäure in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis eines Metalls der Platingruppe, vorzugsweise Palladium-auf-Tierkohle.

Die bevorzugten Bedingungen für das zweite Verfahren entsprechen einer Reaktion von Epinin mit einem Acylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Dioxan, in Anwesenheit von wasserfreiem mi Chlorwasserstoff.

Beispiel 1

Zu einer Lösung aus 260 g Natriumtetraborat und 160 g Epininhydrobromid in 1750 ecm Wasser wurde unter Stickstoff 2n-Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 9 zugefügt Innerhalb von 4 Stunden bei 15° C wurden unter Rühren 165 g Benzylchlorcarbonat

40

•45

50 zugefügt Gleichzeitig wurde die Mischung mit einer ausreichenden Menge an 2n-Natriumhydroxid ergänzt, um den pH-Wert auf 9 zu heben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde die Mischung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. So erhielt man N-Carbobenzoxyepinin (Formel 3), das nach Umkristallisation aus Isopropyläther einen F. von 53 —54⁰C hatte. Zu einer Lösung aus 30 g N-Carbobenzoxyep'nin (Formel 3) in 200 ecm Pyridin wurden bei 1O⁰C 27 cur Isobutyrylchlorid zugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung 12 Stunden auf 60° C erhitzt, worauf mit Eis und Natriumbicarbonatlösung verdünnt wurde; nach weiterem 30 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus 3,4-Di-O-isobutyryl-N-carbobenzoxyepinin (Formel 4; R = Isopropyl) wurde in 250 ecm Eisessig aufgenommen und 5 Stunden mit 5 at Wasserstoff in Anwesenheit von 2,5 g Palladium-auf-Tierkohle (10% Pd) hydriert

Danach wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mit Bernsteinsäure behandelt. So erhielt man das 3,4-Di-O-isobutyrylepinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R = Isopropyl) mit einem F. von 118- 120°C (aus Äthylacetat umkristallisiert).

Beispiel 2

Im Verfahren von Beispiel 1 wurde Isobutyr>lchlorid durch eine äquivalente Menge Pivaloylchlorid ersetzt, wodurch man 3,4-Di-O-pivaloylepinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R = tert-Butyl) mit einem F. von 128 - 130°C (aus Äthylacetat umkristallisiert) erhielt.

Beispiel 3

Zu einer Aufschlämmung aus 40 g Epininhydrobromid in 160 ecm einer 20%igen Lösung von wasserfreiem

Chlorwasserstoff in Dioxan wurden 60 ecm Isobutyrylchlorid zugefügt Die Mischung wurde unter Rühren 12 Stunden auf 70⁰C erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert So erhielt man 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrobromid (Formel 1; R=Isopropyl) mit einem F. von 124 -126° C.

Durch Behandlung dieses Hydrobromids mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat, Extrahieren mit Chloroform, Eindampfen des Chloroformextraktes und Behandeln des Rückstandes mit Bernsteinsäure erhielt man das entsprechende Hydrogensuccinat mit einem F. von 118-120⁰C.

Beispiel 4

Wurde im Verfahren von Beispiel 3 das Isobutyrylchlorid durch eine äquivalente Menge an Pivaloylchlorid ersetzt, dann erhielt man 3,4-Di-O-pivaloyIepinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R=tert-Butyl) mit einem F. von 128 —130° C (aus Äthylacetat umkristallisiert).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei oralar Verabreichung nur eine ganz geringe Toxizität gezeigt Bei Mäusen ergab die Verbindung (1) bei oraler Verabreichung keine Todesfälle bei den Tieren bis zu einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht Auch die Verbindung (2) ergab bei oraler Verabreichung bis zu

Tabelle 1

einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht keine Todesfälle bei den Tieren. Zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Verbindung (1), nämlich 3,4-Di-O-isobutyrylepinin, und Verbindung (2), nämlich 3,4-Di-O-pivaloylepinin, an Ratten im Vergleich zu (a) einem nicht-verzweigten Ester von Epinin, nämlich 3,4-Di-O-acetylepinin (Verbindung 3), (b) einem verzweigten Ester von Dopamin, nämlich 3,4-Di-O-isobutyryldopamin (Verbindung 4), und (c) einem verzweigten Ester des Homologen, d. h. dem N-Äthyldopamin, getestet Alle Verbindungen wurden in Form einer wäßrigen Lösung ihrer Säuresuccinate in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht an Ratten verabreicht, die mit Na-Pentobarbital anästhetisiert waren.

Um die aufsteigende Aorta war ein elektromagnetischer Fließmesser angebracht, und eine Kanüle war in das Aortalumen durch die A. carotis eingeführt. Die maximale Wirkung auf den durchschnittlichen Blutdruck, auf den durchschnittlichen Aortenfluß und auf die Herztätigkeit (berechnet als Produkt des durchschnittlichen arteriellen Druckes) sind in «ier folgenden Tabelle 1 als prozentuale Erhöhung über die Grundwerte zusammen mit der Wirkungsdauer aufgeführt, d. h. der Zeit, die nach der Verabreichung bis zur Rürkkehr zu den Grundwerten erforderlich war.

Verb.	Durchschnittl. arteriell. Druck	Durchschnittl. Aortenfluß	Herztätigkeit	Rückkehr zu Grundwerten (min)
1	+ 25	+ 17	+ 46	45
2	+ 20	+ 17	+ 40	55
3*)	+ 25	+ 15	+ 43	25
4*)	+ 15	+ 10	+ 26	30
5*)	-	+ 9	+ 9	25
*) Vergleich.

Beide Verbindungen 1 und 2 zeigen sich wirksamer als der Ester von Dopamin (Verbindung 4) und der Ester von N-Äthyldopamin (Verbindung 5).

Der Acetylester von Epinin (Verbindung 3) ist ebenso aktiv wie die Verbindungen 1 unc' 2, seine Wirkungsdauer beträgt jedoch nur 25 Minuten. Dagegen werden Epinin und Dopamin nicht absorbiert und zeiger, bei 10 mg/kg Körpergewicht bei gastrischer Verabreichung keinerlei Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen pharmakolegische Wirkungen, die bei oraler Verabreichung an Hunde in Dosen zwischen 1 —10 mg/kg Körpergewicht vorteilhaft sind, indem sie die Kontraktionskraft des Herzens bei gleichzeitiger Erhöhung des Blutstromes durch die Nieren erhöhen. Bei Dosen zwischen 5-10 mg/kg Körpergewicht steigt auch der durchschnittliche arterielle Druck. Weiter konnte beobachtet werden, daß die verbesserte Herzkontraktionskraft ohne Erhöhung des Herzrhythmus erreicht werden kann; diese vorteilhafte Eigenschaft zeigt Dopamin nicht, das bei intravenöser Verabreichung eine gleichzeitige und proportionale Erhöhung sowohl der Kontraktionskraft als auch des Herzrhythmus bewirkt. Die günstige Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die renale Durchströmung wurde durch erhöhte Urinausscheidung bei Ratten aufgrund der

\j o.alen Verabreichung angezeigt.

Claims

Patentansprüche:

1. Epininester der allgemeinen Formel
R —COO

R—

CH₃-CH₃-NH-CH₃

in welcher R für einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen steht, und ihre Salze mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren.

2.3,4-Di-O-isobutyrylepinin.

3.3,4-Di-O-pivaloylepinin.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise