DE2632950A1 - Neue 1-deoxy-ribofuranuronsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• Neue 1-Deoxy-rebofuranuronsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Ärzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle neue N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-i-deoxyribofuranuronyl]-alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Wirkstoffe enthalten.
• Es ist bekannt, daß ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäureamide (deutsche Offenlegungsschrift 20 34 785) eine interessante Herzwirkung aufweisen.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue N,N'-Bisrß-D-1-t6-Amino-9H-purin-9",yl)-1-deoxyribofuranuronyl]-alkylendiamine der allgemeinen Formel I in der n = 2 bis 16 ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
• Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen n = 8 bis 16 ist.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel T und deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-D- 1-( 6-Amino-9H-purin-9-yI) - 1- deoxyribofuranuronsäureester mit einem Alkylendiamin der Formel H2N-(CH2)n-SH2, worin n = 2 bis 16 ist, in an sich bekannter Weise umsetzt und gewunschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren pharmakologisch unbedenklich Salze überführt, Die Umsetzung der ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxy ribofuranuronsäureester mit einem Alkylendiamin erfolgt in an sich bekannter Weise. Der ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäureester wird vorzugsweise in einem geeigneten Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, mit einem Alkylendiamin versetzt. Man setzt dabei zweckmäßigerweise pro zwei Mol ß-D-I-(6-Amino-9H-purin 9-yl) -1-deoxyribofuranuronsäureester etwa ein Mol Alkylendiamin ein. Um besonders gute Ausbeuten von den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I su erhalten, ist es zweckmäßig , einen ß-D- 1- ( 6-Amino-9H-purin-9-yl) - 1-deoxyribofuranuronsäureester einzusetzen, dessen Estergruppe besonders leicht durch das Alkylendiamin ammonolysiert werden kann.
• Besonders geeignet ist z.B. der Methylester. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man nach Verdunsten des Lösungsmittels das Reaktionsprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, aufnimmt, das ungelöste Reaktionsprodukt abfiltriert und gewünschtenfalls aus Wasser umkristallisiert oder indem man das Reaktionsgemisch erkalten läßt, den Niederschlag abfiltriert und gewünschtenfalls aus Wasser umkristallisiert.
• Die pharmakologisch unbedenklichen Salze erhält man in bekannter Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure Die als Ausgangsverbindungen in Frage kommenden ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yI)- 1-deoxyribofuranuronsäureester können z.B. aus ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäure durch Überführung in das entsprechende Silbersalz und Umsetzung des Silbersalzes mit dem entsprechenden Alkylhalogenid (siehe deutsche Offenlegungsschrift 21 36 741) hergestellt werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirkung aus. Sie wirken beispielsweise positiv inotrop, d. h. sie steigern die Anspannungsgeschwindigkeit des linken Herzoentrikels und zudem das Herzschlag- und SIinutenvolumene Besonders überraschend ist die starke und ungewöhnlich lang anhaltende coronardilatierende Wirkung. Es ist von besonderer Bedeutung, daß diese Wirkungen auch bei oraler Verabreichung erzielt werden.
• Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung neben der coronardilatierenden Wirkung noch weitere überaus interessante vasodilatorische und Stoffwechsel-Wirkungen am Säugetier aufweisen: Es wurde eine starke vasodilatorische Wirkung auf die Mesenterial- und Nierenstrombahn gefunden Die Wirkungsweise auf die Nierenstrombahn ist dabei besonders überraschend, da vom Adenosin bekannt ist, daß es auf die Nierenstrombahn eine konstriktorische Wirkung ausübt (E. Hashimoto et ale, Arzneimittelforschung II, 1252 [1964]).
• Weiterhin bewirken die Verbindungen dieser Erfindung eine Senkung des mittleren Blutdrucks, was mit einem Abfall des peripheren Widerstandes, einem Ansteigen des Herzzeitvolumens sowie positiv inotropen, chronotropen und dromotropen Herzwirkungen verbunden ist.
• Eine besondere Bedeutung kommt der gefundenen glucagon artigen Kreislauf-, Herz- und Stoffwechselwirkung zu: Die Substanzen dieser Erfindung bewirken eine mehrere Stunden anhaltende Steigerung des arteriellen Glucosespiegels, verbunden mit einer Steigerung der Glucoseaufnahme in das Herz sowie in die von den Mesenterialgefäßen versorgten Organe. Gleichzeitig mit der Blutzuckerwirkung führt die Verabreichung dieser Substanzen zu einer teilweisen Mobilisierung von Glycogen aus der Leber, wobei die Konzentration der Monohexosephosphate in diesem Organ ansteigt. Gleichzeitig mit dem Anstieg des Blutzuckerspiegæls kommt es dabei zu einer Insulinfreisetzung bzw. zu einem Ansteigen der arteriellen Insulinspiegel.
• Zusätzlich wurde gefunden, daß diese Substanzen einen länger andauernden Abfall der Konzentration der freien Fettsäuren im Blut bewirken.
• Von besonderer Bedeutung ist, daß auch diese Wirkungen bei oraler Verabreichung erzielt werden.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gewünschtenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen, eignen sich daher zur Herstellung von Medikamenten, die außer zur Behandlung von Angina pectoris vor allein zur Behandlung von Herzinsuffizienz, insbesondere von Herzinsuffizienz, die als Folge eines hohen Blutdruck oder im-späteren Verlauf eines Herzinfarkts oder auch als Folge bradycarter Rhythmusstörungen auftritt, sowie ganz allgemein bei Herzinsuffizienz, die sich als glycosidresistent erweist, zur Behandlung ton idiopathischer -Hypoglykämie und Hyperinsulinismus, zur Behandlung von Purchblutungsstörungen im Mesenterial- und Pfortaderbereich, insbesondere zur Ausschaltung hämodynamischer Störungen bei beginnendem Ileus und bei Durchblutungsstörungen in der Nierenstrombahn und zur Behandlung von akuter Pankreatitis, bei Säugetieren Anwendung finden können.
• Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die durch den Gehalt einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
• Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie z.B. Herzglykosiden, ß-Rezeptorenblockern, Sedativa, Tranquilizern sowie den Cholesterin-bzw. den Lipidspiegel senkenden Mitteln. Die Arzneimittel können z.B fur die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichung wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einm Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand al Tabletten oder kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden, Gegebe nenfalls sind sie stabilisiert und/oder enthalten Hilfsstof fe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
• Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs-oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
• Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 a,t, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des erfindungsgemaßen Wirkstoffs.
• Die Verabreichung kann enteral, zum Beispiel oralS oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 5 bis 50 mg Wirkstoff Biegen, Die angegebenen Dosen können 1 bis 4 mal am TagF zum Beispiel zu den Mahlzeiten undXoder am Abend, verabreicht werden.
• Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und. die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.
• Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
• Beispiel 1 N,N'-Bis-[ß-D-1-(-6-amino-9H-nurin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl] äthylendiamin 1,18 g (4 mMol) ß-D-i-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-i-deoxyribofuran uronsäuremethylester werden in 40 ml Methanol mit 120 mg (2 mMol) Äthylendiamin versetzt. Dis Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel langsam- abdestilliert0 Nach 72 Stunden wird boi Raumtemperatur mit Methanol aufgenommen, das ungelöste Reaktionsprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,65 g (54 %); Schmp. des Monohydrats 200-205°C unter Wasserabgabe; anschließend erfolgt Kristallisation, erneuter Schmp. 269-271°C.
• Beispiel 2 N,N'-Bis-[ß-D-i-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl] trimethylendiamin 1,18 g (4 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäuremethylester werden in 100 ml Methanol mit 148 mg (2 mMol) Trimethylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel langsam abdestilliert.
• Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser an Cellulose gereinigt und aus Wasser umkristallisiert; dabei werden mit einer bei 30°C gesättigten Lösung die besten Ergebnisse erzielt. Ausbeute 0,63 g (50 %); Schmp. des Dihydrats 185-189°C.
• Beispiel 3 N,Nl-Bis-rß-D-i-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuran~ uronyl] tetramethylendiamin 600 mg (ca. 2 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäuremethylester werden mit 0,1 ml (1 mMol) 1,4-Diaminobutan in 2 ml Methanol 72 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird der Wiederschlag abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 280 mg (45,6 %) Reaktionsprodukt, das nach zweistündigem Trocknen im Vakuum über P4O10 einen Schmp. von 180°C hat.
• Beispiel 4 N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl] pentamethylendiamin 1,18 g (4 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäuremethylester werden in 100 ml Methanol mit 204 mg (2 mMol) Pentamethylendiamin versetzt. Das Reaktion gomisch.wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel langsam abdeotilliert. Nach 96 Stunden wird das Rc-aktionsprodukt aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,54 g (42 %); Schmp. des Monohdrats 248°C.
• Beispiel 5 N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl] hexamethylendiamin 1,18 g (4 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäuremethylester werden in 100 ml Methanol mit 232 mg (2 mMol) Hexamethylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel langsam @ abdestilliert. Nach 72 Stunden wird das Reaktionsprodukt aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,59 g (44 %); Schmp. des Monohydrats 150°C unter Wasserabgabe, erneuter Schmp. 171-175°C.
• Beispiel 6 N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuroyl]octamethylendiamin 600 mg (ca. 2 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-yl)-1-deoxy ribofuranuronsäuremethylester weder in 3 ml Methanol auf 80°C erhitzt. Dazu werden 150 mg (1,04 mMol) α α,#-Diaminooktan, gelost in 1 ml Methanol, im Laufe von 3,5 S Stunden zugetropft. Man rührt bei gleicher Temperatur noch 4 Tage.
• Danach wird mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 30q mg (41 %) des Reaktionsproduktes, das, aus Wasser umkristallisiert, ein Dihydrat mit einem Schmp.
• von 154-.158°C ergibt.
• Beispiel 7 N,N-Bis-t-D-1-(6-amino-9H-purin-9«yS deoxyribofuranuronyl] decamethylendiamin 900 mg (ca. 3 Mol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribufuranuronsäuremethylester und 265 mg (1,5 mMol) α,#-Diaminodecan werden in 8 nl Methanol 4 Tage. am Rückfluß ge kocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Öl mit ca. 50 ml Äthanol aufgenommen und zur Kristallisation gebracht. Das Rohprodukt wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt in einer Ausbeute von 410 mg (37 %) ein amorphe Dihydrat von Schmp. 145-155°C.
• Beispiel 8 N,N-Bis-Eß-D-i-(6-amino-9H-Purin-9-yl)-i-deoxyribofuran uronyl] dodecamethylendiamin 1,18 g (4 mMol) ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribo furanuronsäurene thyl cster werden in 100 ml Methanol mit 400 mg (2mMol)α,#-Diaminododecan versetzt. Das Reaktiosgemisch wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel lang sam abdestilliert. Nach 96 Stunden wird in hthanol aufgenommen, das erhaltene Festprodukt abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,77 g (52%); Schmp.
• 134-1380c.
• Beispiel 9 N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl]tetradecamethylendiamin 1,18 g (4 m Mol) ß-D-1-(6-Amino-9H-9-yl)-1-deoxyribofurar'uronsäuremathylester werden in 10 ml Methanol mit 456 mE α,#-Diaminotetradecan versetzt und das Reaktionsgemisch 72 Stunden zum Sieden erhitzt und dann innerhalb von 24 Stunden das Lösungsmittel abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,62 g (41%); Schmp.
• 141-1430c.

Claims (14)

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der n = 2 bis 16 ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I* in der n* = 8 bis 16 ist und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

3. N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl]hexamethylendiamin.

4. N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronylj octamethylendiamin.

5. N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl]decamethylendiamin.

6. N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronyl] dodecamethylendiamin.

7. N,N'-Bis-[ß-D-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuran uronyl]tetradecamethylendiamin.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der n =- 2 bis 16 ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekenzeichnet, daß man ß-D-1-((6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäure ester mit einem Alkylendiamin der Formel H2N-(CH2)n-HN3, worin n = 2 bis i6 ist, in an sich bekannter Weise umsetzt, und gewunschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt,

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I* worin n* = 8 bis 16 ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyriborfuranuronsäureester mit einem Alkylen diamin der Formel H2N-(CH2)n*-NH2: worin n* = 8 bis 16-ist, umsetztt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in -deren pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekenn zeichnet, daß man von ß-D-1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsäuremethylester ausgeht.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gezeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Methanol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.

12. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12 enthaltend zusätzlich andere pharmakologisch wirksame Stoffe.

14. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch i, gewunschtenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern, wrermischts