DE2235406B2 - 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel (I)
R3OC
(D
in welcher
R1 für einen Carbalkoxyrest steht, dessen Alkoxyfunk-
tion 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
R2 für einen Phenylrest steht, der 1 oder 2 gleicher oder verschiedene Substituenten in Form einer Nitro-,
Tabelle
nylverbindung der allgemeinen Formel (II)
COR'
2_CH = C
(H)
in welcher
R1 für einen Carbalkoxyrest steht, dessen Alkoxyfunktion 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
R2 für einen Phenylrest steht, der 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten in Form einer Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppe oder ein HaJogenatom enthält,
R3 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-H-pyraneti der allgemeinen Formel (I) gemäS Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine «^-ungesättigte Dicarbo-
r>
2(1 C-CH,
Il
ο
in welcher
R2 und R3 die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel (III)
R1 —CH2-CN
(Hl)
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 200° C umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-4-H-pyran gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
2-Amino-4-H-pyrane der
45
50 Cyano- oder Trifluormethylgruppe oder eines Halogenatoms enthält, und
R3 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen 2-Amino-4-H-pyrane der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch eine laiiganhaltende, starke gefäßerweiternde Wirkung aus. Ihre blutdrucksenkende Wirkung, wie auch ihre Coronarwirkung, ist stärker als die der bekannten Verbindungen Dipyridamol und Dihydralazin, wie aus den in der folgenden Tabelle zusammengestellten Versuchsergebnissen ersichtlich ist.
Geprüfte Verbindung Blutdrucksenkung (Ratte)
mg/kg p. o. Dosis i. v.
Anstieg der SauerstofTsättigung
(Coronarsinus/Hund)
Oj-Sättigung Dauer (min)
Beispiel 1 1,0 0,5 20-30% 90
Beispiel 3 3,1 0,2 20-30% 60
Beispiel 4 1,0 - - -
Dipyridamol - 0,3 mg/kg 20-30% 10-60 1
Dihydralazin 3,1 - - ί
Zur Messung der Coronarwirkung in Form des Anstiegs der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes wird dem Hund ein Katheter unter Röntgenkontroile in den Sinus coronarius eingeführt Die Spitze des Katheters wird soweit vorgeschoben, daß ein -, genügend großes Gefälle zum Druck in der linken Vena jugularis entsteht Durch den Katheter fließt dann das Blut aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Julugarvene. Auf diese Weise lassen sich aus dem strömenden ι ο Sinusblut Proben zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnehmen. Die Bestimmung wird mittels eines Spektrofotometers durchgeführt Gleichzeitig läuft der Katheter im Bereich des Halses durch eine zwischengeschaltete Fotozelle, wobei die Sauerstoffsättigung ·,-> zusätzlich erfaßt wird.
Zur Messung der Blutdmckwirkting werden Ratten verwendet, die nach operativem Einsatz einer Silberklammer an der rechten renalen Arterie einen systolischen Blutdruck von mindestens 150 mm Hg entwickeln. Die in der Tabelle angegebene Dosis wird den Ratten per Schlundsonde appliziert. Die angegebene Dosis bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung von mindestens 15 mm Hg.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß es sich bei den 2~> erfindungsgemäßen Verbindungen um eine neue Stoffklasse handelt, die bei der Behandlung von Kreislauferkrankungen bisher noch nicht eingesetzt wurde. Erfahrungsgemäß werden Wirkstoffe verschiedener Stoffklassen im Körper auf verschiedenem Wege « metabolisiert, so daß für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Wirkungsmechanismus anzunehmen ist, der sich von dem der aus dem Stand der Technik bekannten Arzneimittelwirkstoffe unterscheidet Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit im ^ Falle von Unverträglichkeiten oder Gewöhnung gegenüber bekannten Arzneimitteln eingesetzt werden und stellen damit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.
Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt Sie beeinflussen, bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert
4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensy- b5 stern) manifestieren.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6. Die Verbindungen beeinflussen den Chlorsterin-, bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Es ist bereits bekannt, daß die Umsetzung von «,^-ungesättigten Carbonylverbindungen mit Enaminen zu 23-Dihydro-4-H-pyranen führt (vgl. I. W. Lewis, P. L. Myers, M. I. Readhead, J. Chem. Soc. C, 1970, S. 771).
Ähnlich reagieren Inamine (J. Ficini, A. Krief, Tetrahedron Letters 1969, S. 1427 bis 1430.
Über eine mögliche kreislaufbeeinflussende Wirkung dieser 4-H-Pyrane ist bisher nichts bekannt geworden.
Weiterhin ist es bekannt, daß die Reaktion von 4-Nitrobenzylidenacetylaceton mit Kaliumcyanid im alkalischen Milieu 3-Acetyl-5-amino-2-methyl-4-(p-nitrophenyl)-furan liefert (vgl. I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1970,1916).
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine «^-ungesättigte Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel (II)
R3—CH = C
COR3
^C-CH3
Il
ο
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel (III)
R1 —CH2-CN
(Hl)
in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart von inerten, organische^ Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 200° C umsetzt
Die zu verwendenden «^-ungesättigten Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: Org. Reactions Bd. XV, 204 ff (1967)).
Folgende derartige Verbindungen sind zum Beispiel:
2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S'-Nitrobenzyldenacetessigsäure-
/?-methoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure- .
/3-ethoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
Jj-ethoxyethylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
isopropoylester,
4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
0-propoxyethylester,
4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-
n-propylester,
ifi
■'if-
S'-Nitro-ö'-chlorbenzylidenacetessigsäure-
methylester,
S'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester.
2'-Cyanbenzylidenacetess!gsäuΓeMethylesteΓ,
2'-CyanbenzylidenacetessigSAUΓeethyIester.
2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäure-
ethylester,
3°-Cyanbenzylidenacetessigsäuretnethylesier,
S'-Nitro^'-chlorbenzylidenacetessigsäure-
inethylester,
2'-, 3'- oder 4'-Trifluormethylbenzyliden-
acetessigsäureisopropy'.ester,
S'-Trifluormethylbenzylidenacetessig-
säuremethylester.
Die zu verwendenden Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel (IH) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Inglis, Org. Synth. CoIL Vol. 1,249 (i932)).
Als Cyanessigsäureester eignen sich beispielsweise: Cyanessigsäureethylester, Cyanessigsäuremethyiester, Cyanessigsäurepropylester, Cyanessigsäureisopropylester. Cyanessigsäurebutylester.
Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierfür eignen sich zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Ether wie Dioxan oder Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Vorzugsweise arbeitet man in Ethanol.
Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 10 und 200° C, vorzugsweise zwischen 20 und 180° C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Reaktionskomponenten werden jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung üblicher inerter nicht-toxischer pharmazeutischer Trägerstoffe oder Lösungsmittel übergeführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung anwesend sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation der Arzneimittel gemäß Anspruch 3 erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gtilantie erhalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Formulierungen außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
-. Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen des betreffenden Wirkstoffes unter Verwendung üblicher flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
κι intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, an dem betreffenden Wirkstoff zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1
ι -, bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Beispiele
Beispiel 1
HX.OOC
H1C
NO,
COOCMh
NH,
Nach 4stündigem Erhitzen einer Lösung von 26,3 g
r> S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester, 11,3 g
Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, durch Destillation des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt,
und der teilweise kristalline Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält den 2-Amino-6-methyl-4-(S'-nitrophenylH-H-pyran-iS-dicarbonsäure-diethyl- ester vom F. 161°C (Ethanol) in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Beispiel 2
NO,
H.,COOC
H3C
COOCjH5
NH2
Nach 4stiindigem Kochen einer Lösung von 24,9 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 113 g Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 m! Ethanol und anschließender Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 wurde der 2-Aiiiino-6-methyl-4-(3'-nitrophe-
nyl)-4-H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester vom F. 134° C erhalten.
Ausbeute: 67% der Theorie.
(H1C)2HCOOC
H3C
COOC2H5
NH2
Beispiel 4
NO,
Cl
H1COOC
H3C
H
/ COOC2H,
NH2
Nach 4stündigem Erhitzen einer Lösung von 27,7 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 113g Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol und anschließender Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophe-
nylJ^-H-pyran-S^-dicarbonsäure-S-ethylester-S-isopropylestet vom F. 135°C (Ethanol) erhalten.
Ausbeute: 46% der Theorie.
Durch 4stündiges Erhitzen einer Lösung von 28,4 g S'-Nitro-ö'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 11,4 g Cyanessigsäureethylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Ethanol und anschließende Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitro-6'-
chlorphenyl^-H-pyran-S.S-dicarbonsäure-S-ethylester-5-methylester vom F. 159°C erhalten. Ausbeute: 42% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-Amino-4-H-pyrane der allgemeinen Formel
    R3OC
    H3C
    (D
    NH2
DE2235406A 1972-07-19 1972-07-19 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Expired DE2235406C3 (de)

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