FI58498B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI58498B FI58498B FI2263/73A FI226373A FI58498B FI 58498 B FI58498 B FI 58498B FI 2263/73 A FI2263/73 A FI 2263/73A FI 226373 A FI226373 A FI 226373A FI 58498 B FI58498 B FI 58498B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyran
- amino
- acid ethyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- -1 N-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 101000714953 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1b Proteins 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- MVIMIXKLDFSCNF-UHFFFAOYSA-N NC1OC(=C(C=C1)C(=O)O)C Chemical class NC1OC(=C(C=C1)C(=O)O)C MVIMIXKLDFSCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
M (11)ICUgLUTUSJULKAISU C0/QO jSjTA l J ' v UTLÄGGNINGSSKIIIFT 0 Ö 4 y O
^ ^ ^ (S1) K».ik?/!nt.a3 C 07 D 309/32 SUOM I—FI N LAN D (21) Ptwnttlhdwmui—M«*t«niöknJn| 2263/73 (22) HekumtopMYl — Aiweknlnfadig 17.07.73 ^ ^ (Ϊ3) Alkupllvi—GlMghuadag 17.07.73 (41) Tulkit fulkMui — Blhrtt cir«ntllg 20.01.7b
Ptttlllttl· )· rekisteri hallitut NlMMWpu*» |. kuuMuttalem
Patent- och refIstentyrelsen ' Aieekan utlt*d och uti-*krnt«n puMicarad 31.10.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuotlews —««gird prioriut 19.07.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2235^06.9 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Horst Meyer, Wuppertal-Elberfeld, Friedrich Bossert, Wuppertal-Elberfeld, Wulf Vater, Opladen, Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-amino-6-metyyli-*tH-pyraani-5-karboksyylihappoesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara 2-amino-6-metyl-*+H-pyran-5-karboxylsy- raestrar
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 2-amino-6-metyyli-ltH-pyraani-5~karboksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on kaava I
R^OC r3 YY R2 3 it
1 2 S
jossa R , R ja R ovat alempia alkyyli- U . .
ryhmiä, R on metyyli, fenyyli, oC-naftyyli, 2-furyyli, 2-tenyyli tai fenyyli, jossa on substituenttina metyyli, metoksi, syaani, kloori,trifluorimetyyli tai karboetoksi, ja R^ on alempi alkoksiryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että o(, /^-tyydytty-mätön dikarbonyyliyhdiste, jolla on kaava II
2 58498 CCR5 k /
R CH = C II
^ coch3 k . 5
jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä, orgaanisessa liuottimessa ja mahdollisesti emäksen läsnäollessa lämpötiloissa 10-200°C enamiinin kanssa, jolla on kaava III
R1
N-C=C-R3 III
r2/ 12-3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
On tunnettua, että annettaessa Ot ,/Jr-tyydyttymättömien karbonyyliyhdis-teiden reagoida enamiinien kanssa saadaan 2,3-dihydro-UH-pyraaneja, esim. seuraavasti: 9 o O ^ (vrt. I.W. Lewis, P.L. Myers, M.I. Readhead, J. Chem. Soc. C, 1970, 771).
Samalla tavalla reagoivat alkynyyliamiinit (J. Ficini, A. Krief, Tetrahedron Letters 1969, 1^27).
Näiden UH-pyraanien mahdollisesta vaikutuksesta verenkiertoon ei tähän saakka ole tiedetty mitään.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla 2-amino-UH-pyraa-neilla on pitkäaikainen, voimakas verisuonia laajentava vaikutus. Toistaiseksi ei ole ollut tunnettua, että tällaisilla 2-amino-^H-pyraaneilla olisi mitään lääkevaikutusominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia verenkiertosairauksien hoitoon soveltuvia aineita, ja täten niitä on pidettävä lääketiedettä rikastuttavina.
Jos lähtöaineina käytetään 2'-tr ifluor imetyy1ibent syy1id eeni as et et ikka-happoetyyliesteriä ja l-N,N-dietyyliaminopropyyniä, reaktion kulkua voidaan esittää seuraavan reaktiökaavion avulla: 58498
Ci O
CH^ *-> ΗςΟ,ΟΟΟ p jr \y· ' \ h5c200C\ J<*/ch3
_ X
° 1,(021)5)2 HjC·^ 0A^«C2H5)2
Keksinnön mukaisesti käytettävät W ^“tyydyttämättömät dikarbonyyli-yhdisteet ovat ennestään tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (Org. Reactions XV, 20b ff. (1967))·
Keksinnön mukaisesti käytettävät alkynyyliamiinit ovat ennestään tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (H.G. Viehe, M. Reinstein, Ang. Chem. 76, 537 (196U)).
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Esimerkkeinä mainittakoon: alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, eetterit, kuten dioksaani ja dietyylieetteri, hiilivedyt, kuten sykloheksaani, bentseeni, tolueeni, ksylee-ni; lähinnä käytetään tolueenia.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 10-200°C, edullisesti välillä 20-l80°C, erityisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa reaktioon osallistuvia aineita käytetään moolisuhteissa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niiden farmakologinen vaikutusspektri on laaja ja monipuolinen.
Eläinkokein on voitu osoittaa, että niiden pääasialliset vaikutustavat ovat: 1 ) Parenteraalisesti, suun kautta ja kielen pinnan kautta imeyttäen annettaessa yhdisteillä on selvä ja kauan säilyvä sepelvaltimoverisuonia laajentava vaikutus.
Tätä sepelvaltimoverisuoniin kohdistuvaa vaikutusta tehostaa samanaikainen nitriittityyppinen sydämen kuormitusta alentava vaikutus. Ne vaikuttavat sydämen aineenvaihduntaan tai muuttavat sitä energiaa säästäväksi.
2) Yhdisteet alentavat normaaliverenpaineisten ja hypertonisten eläinten verenpainetta ja siten niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
h 58498 3) Ärsytyskohtien ja ärsytysjohtoratasysteemin ärtyvyys sydämen sisällä vähenee, jolloin tuloksena on terapeuttisin annoksin osoitettavissa oleva kammiovärinää ehkäisevä vaikutus.
M Verisuonien sileiden lihasten jäntevyys vähenee voimakkaasti yhdisteiden vaikutuksesta. Tätä verisuonien kouristusta laukaisevaa vaikutusta voi tapahtua koko verisuoniverkostossa, tai sitä esiintyy enemmän tai vähemmän eristyneenä rajoittuneilla verisuonialueilla (kuten esim. keskushermostosysteemissä).
5) Yhdisteillä on voimakas lihaskouristuksia laukaiseva vaikutus, mikä selvästi ilmenee mahan, suoliston, virtsa- ja sukuelinten alueiden sekä hengitys-systeemin sileässä lihaksistossa.
6) Yhdisteet vaikuttavat veren kolesteroli- tai lipiditasoon.
Uusista vaikutusaineista voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tavanomaisia lääkemuotoja, kuten tabletteja, kapseleita, drageita, pillereitä, rakeita, aerosoleja, siirappeja, emulsioita, suspensioita ja liuoksia, käyttämällä inert-tejä, myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen määrä on valmisteissa noin 0,5~90 painoprosenttia seoksen kokonaispainosta laskien, so. riittävä sopivan annosalueen saavuttamiseen.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi, että tehoavan vaikutuksen saavuttamiseksi antaa intravenöösisti 0,005~10 mg/kg, lähinnä 0,02-5 mgAg/päivä, ja suun kautta noin 0,1-50 mg/kg, lähinnä 1-30 mgAg/päivä.
Joskus mainituista määristä poikkeaminen voi kuitenkin olla välttämätöntä, riippuen paitsi koe-eläimen kehon painosta tai antotavasta myös eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen, tai koostumuksen laadusta ja annon ajankohdasta tai antointervallista. Täten eräissä tapauksissa voidaan tulla toimeen edellä mainittuja vähimmäismääriä pienemmillä määrillä, kuten taas toisissa tapauksissa mainitut ylärajat on ylitettävä. Suuria määriä annettaessa voi olla suotavaa, että nämä jaetaan useammiksi päivän kuluessa annettaviksi yksit-täisannoksiksi. Ihmisille lääkkeiksi annettavien annosten annosalueiden oletetaan olevan samat. Tässä mielessä pätee myös edellä esitetty.
Uusien yhdisteiden vaikutusta sepelvaltimoon kokeiltiin nukutetuilla koirilla mittaamalla katetrin avulla Og-kyllästyksen nousu. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
5 58498
Selvä nousu (20-30 %) sepelvaltimosinuksen hapenkyllästyksessä Esimerkki Annos, mg/kg.i*v. Kestoaika, min.
2 10,0 10 3 10,0 60 h 5,0 20 6 10,0 10 7 10,0 10 8 10,0 10 ίο 10,0 6o 11 10,0 10
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä esimerkin 2 yhdisteellä oli kokeiltaessa korkean verenpaineen omaavilla rotilla annoksesta 31,5 mg/kg p.o. lähtien verenpainetta alentava vaikutus.
Esimerkki 1
HjCgOOCv^V^CHg h3c oXtj(c2h5)2
Liuokseen, jossa on 25,2 g 2'-klooribentsylideeniasetetikkahappoetyyli-esteriä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä.
Aluksi eksotermisen reaktion jälkeen kiehutetaan vielä it tuntia paluujäähdyttä-jän alla, ja jäännös tislataan; kp.n :205°C, jolloin saadaan 2-dietyyliamino- 3,6-dimetyyli-lt-( 2’ -kloorif enyyli )-ltH-pyraani-5-karboksyylihappoetyyli es teriä.
Saanto 76 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 2 H'Vv^CH3 H5C2OOC\><>CH3
XX
H3C^ 0 6 58498
Liuosta, jossa on 15,6 g etylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 11,1 g dietyyliaminoprop-l-yyniä, lämmitetään ensimmäisen kiivaan reaktion jälkeen U tuntia. Konsentroidaan ja jäännös tislataan, kp^ g:112-126°C, jolloin saadaan 2-dietyyliamino-2,lj,6wtrimetyyli-LH-pyraani-5-karboksyylihappoetyyli-esteriä.
Saanto: 66 % teoreettisesta määärästä.
Esimerkki 3 CX (^- ^
XX
HjC B(C2H5)2
Liuosta, jossa on 28,6 g 2'-trifluorimetyylibensylideeniasetetikkahappo-etyyliesteriä ja 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä 200 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ensimmäisen kiivaan reaktion jälkeen H tuntia. Konsentroidaan ja jäännös tislataan; kp^ ^:139~1^6°C, saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dimetyyli-L-(2,-trifluori-metyylifenyyli )-i+H-pyraani-5~karboksyylihappoetyyliesteriä.
Saanto: 59 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki k
Ol„,
Va000 Λ Λ h3c 0 n(c2h5)2
Liuosta, jossa on 23,2 g 2'-metyylibentsylideeniasetetikkahappoetyyli-esteriä ja 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä 150 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ensimmäisen kiivaani reaktion jälkeen 1+ tuntia paluujäähdyttäjän alla. Konsentroidaan ja jäännös tislataan, kp^ 163-1T^°G , saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dimetyy-li-t-{ 2' -metyylifenyyli )-^H-pyraani-5_karboksyylihappoetyyliesteriä.
7 58498
Esimerkki 5 S/
H5°2OOC
XX
h3c^ 0 ^ n(c2h5)2
Liuosta, jossa on 21,6 g bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä 150 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ensimmäisen kiivaan reaktion jälkeen ^ tuntia paluujäähdyttäjän alla. Konsentroidaan ja jäännös tislataan, kp^ 2: li+2-l55°C, saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dimetyyli-lt-fenyy-li—L- H-pyraani -5 -kar boksyylihappoet yyli est eriä.
Saanto: 62 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 6
^V^^OCH
H 3
H5C2OOC
h3c^ 0 n(c2h5)2
Liuosta, jossa on 2U,8 g 2'-metoksibentsylideeniasetetikkahappoetyyli-esteriä ja 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä 150 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ensimmäisen kiivaan reaktion jälkeen 4 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Konsentroidaan ja jäännös tislataan, kp^ 3: l6U-l68°C, saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dime-tyyli-U-(2'-metoksifenyyli )-UH-pyraani-5~kar boksyylihappoet yyli est eriä.
Saanto: Sh % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 7
O
h5c2oo(L^
X X
H3p n(c2h5)2 β 58498
Liuosta, jossa on 21,0 g 2’-furfurylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 11,1 g l-dietyyliaminoprop-l-yyniä 150 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ensimmäisen kiivaan reaktion jälkeen k tuntia paluujnähdyttäjän alla. Konsentroidaan ja jäännös tislataan; kpQ g·. 159“l67°C, saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dimetyyli-L—(2 * —furyyli )-kH-pyraani-5-karboksyylihappoetyyliesteriä.
Esimerkki 8 cq.
V200V>C^CH3
T T
H3C 0^ \ N( CgH5 )2
Liuokseen, jossa on 26,8 g (1'-naftylideeni)-asetetikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään 11,1 g 1-dietyyliaminoprop-l-yyniä. Ensimmäisen eksotermisen reaktion jälkeen kiehutetaan 1+ tuntia paluujäähdyttäjän alla, ja jäännös tislataan, kp21^ 210-222°C, saadaan 2-dietyyliamino-3,6-dimetyyli-k-(l'-naftyyli )-k H-pyraani-5-karboksyylihappoetyyliesteriä.
Saanto: 38 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 9 9 n5C200G^^K\,CH3
JCX
HjC 0 N(C2H5)2
Liuokseen, jossa on 22,k g (2'-tenylideeni)-asetetikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään 11,1 g 1-dietyyliamino-prop-l-yyniä. Ensimmäisen eksotermisen reaktion jälkeen kiehutetaan k tuntia paluujäähdyttäjän alla, ja jäännös tislataan, kp2 l8k-l89°C, saadaan 2-dietyyliamino-2,6-dimetyyli-k-(2'-tenyyli)-k H-pyraani ~5-karboksyy1ihappoet yy1i est er iä.
Saanto: 59 % teoreettisesta määrästä.
9 58498
Esimerkki 10
Cl
H
H5C2OOCCH3 t x h3c^ 0 ^n(c2h5)2
Liuokseen, jossa on 2^,3 g 2*-syaanibentsylideeniasetetikkahappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään 11,1 g 1-dietyyliamino-prop-l-yyniä. Ensimmäisen eksotermisen reaktion jälkeen kiehutetaan U tuntia paluujääh-dyttäjän alla, ja jäännös tislataan, kp2 188-192°C, saadaan 2-dietyyliamino- 3,6-dimetyyli-U-( 2’ -syaanif enyyli)-UH-pyraani-5-karboksyylihappoet yylie st er iä.
Saanto: U6 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 11 ^y^00C 2H5 H^OOCk h3c 0 n(c2h5)2
Liuokseen, jossa on 29,0 g 3’-etoksikarbonyylibentsylideeniasetetikka-happoetyyliesteriä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään 11,1 g 1-dietyyliamino-prop-l-yyniä. Ensimmäisen eksotermisen reaktion jälkeen kiehutetaan k tuntia paluujäähdyttäjän alla, ja jäännös tislataan, kp _ 213~21T°C, saadaan 2-di-
» -J
etyyliamino-3,6-dimetyyli-l+-(3' -etoksikarbonyylifenyyli )-UH-pyraani-5~karboksyy-1ihappo et yy1i est eri ä.
Saanto: U % teoreettisesta määrästä.
Claims (1)
10 58498 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2-amino-6-metyyli-l+H-pyraani-5-karboksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on kaava I r5°°^><^ *3 I ! n2 1 es 0 3 . 12.3 jossa R , R ja R ovat aiempia alkyyli- 1± ... ryhmiä, R on metyyli, fenyyli, </.-naftyyli, 2-furyyli, 2-tenyyli tai fenyyli, jossa on substituenttina metyyli, metoksi, syaani, kloori, trifluorimetyyli tai karboetoksi, ja R^ on alempi alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että oi.. /ä-tyydyttymätön dikarbonyyliyhdiste, jolla on kaava II k ^-COR5 R CH = C CT II ^coch3 H . s jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä, orgaanisessa liuottimessa ja mahdollisesti emäksen läsnäollessa lämpötiloissa 10-200°C enamiinin kanssa, jolla on kaava III ^.N-CSC-R·3 III R2 12.3. jossa R , R ja R merkitsevät samaa, kuin edellä.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792730A FI57944C (fi) | 1972-07-19 | 1979-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4-nitrofenyl-4h-pyraner |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2235406A DE2235406C3 (de) | 1972-07-19 | 1972-07-19 | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2235406 | 1972-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58498B true FI58498B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58498C FI58498C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=5851048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2263/73A FI58498C (fi) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3897462A (fi) |
| JP (2) | JPS596873B2 (fi) |
| AT (3) | ATA19475A (fi) |
| AU (1) | AU468904B2 (fi) |
| BE (1) | BE802496A (fi) |
| BG (1) | BG22828A3 (fi) |
| CA (1) | CA999299A (fi) |
| CH (1) | CH597216A5 (fi) |
| CS (2) | CS174214B2 (fi) |
| DD (1) | DD109381A5 (fi) |
| DE (1) | DE2235406C3 (fi) |
| DK (1) | DK132410C (fi) |
| ES (2) | ES416988A1 (fi) |
| FI (1) | FI58498C (fi) |
| FR (1) | FR2192842B1 (fi) |
| GB (1) | GB1402793A (fi) |
| HU (1) | HU166811B (fi) |
| IE (1) | IE38064B1 (fi) |
| IL (1) | IL42745A (fi) |
| LU (1) | LU68031A1 (fi) |
| NL (1) | NL7309889A (fi) |
| NO (2) | NO138656C (fi) |
| PL (2) | PL95715B1 (fi) |
| RO (2) | RO63583A (fi) |
| SE (1) | SE399259B (fi) |
| SU (1) | SU466682A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA734890B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5919019U (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧品容器 |
| DE4429786A1 (de) * | 1994-08-23 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 6-Amino-4H-pyranen |
| DE19529859A1 (de) * | 1995-08-14 | 1997-02-20 | Bayer Ag | Verwendung von Acyl-substituierten Aminopyranen |
| DE19529858A1 (de) * | 1995-08-14 | 1997-02-20 | Bayer Ag | Substituierte 4H-Pyrane |
-
1972
- 1972-07-19 DE DE2235406A patent/DE2235406C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-06-14 BG BG024106A patent/BG22828A3/xx unknown
- 1973-07-02 US US375809A patent/US3897462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-05 CA CA175,745A patent/CA999299A/en not_active Expired
- 1973-07-12 PL PL1973190945A patent/PL95715B1/pl unknown
- 1973-07-12 PL PL1973164030A patent/PL90876B1/pl unknown
- 1973-07-13 SU SU1949387A patent/SU466682A3/ru active
- 1973-07-16 NL NL7309889A patent/NL7309889A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-16 IL IL42745A patent/IL42745A/en unknown
- 1973-07-17 LU LU68031A patent/LU68031A1/xx unknown
- 1973-07-17 ES ES416988A patent/ES416988A1/es not_active Expired
- 1973-07-17 CH CH1043473A patent/CH597216A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-17 FI FI2263/73A patent/FI58498C/fi active
- 1973-07-17 JP JP48079983A patent/JPS596873B2/ja not_active Expired
- 1973-07-17 HU HUBA2952A patent/HU166811B/hu unknown
- 1973-07-17 DD DD172319A patent/DD109381A5/xx unknown
- 1973-07-18 ZA ZA734890A patent/ZA734890B/xx unknown
- 1973-07-18 CS CS5163A patent/CS174214B2/cs unknown
- 1973-07-18 SE SE7310052A patent/SE399259B/xx unknown
- 1973-07-18 AU AU58258/73A patent/AU468904B2/en not_active Expired
- 1973-07-18 CS CS5429A patent/CS174245B2/cs unknown
- 1973-07-18 NO NO2932/73A patent/NO138656C/no unknown
- 1973-07-18 IE IE1217/73A patent/IE38064B1/xx unknown
- 1973-07-18 BE BE133606A patent/BE802496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-18 RO RO7300080672A patent/RO63583A/ro unknown
- 1973-07-18 GB GB3412173A patent/GB1402793A/en not_active Expired
- 1973-07-18 DK DK397973A patent/DK132410C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-07-18 RO RO7300075509A patent/RO62811A/ro unknown
- 1973-07-19 FR FR7326605A patent/FR2192842B1/fr not_active Expired
- 1973-07-19 AT AT19475*A patent/ATA19475A/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-19 AT AT638873A patent/AT326653B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-19 AT AT19475*7A patent/AT328443B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-11-17 ES ES442696A patent/ES442696A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-08-30 NO NO772996A patent/NO139440C/no unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55172713A patent/JPS597714B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57759C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat | |
| Nath et al. | Characteristic spectral studies, and antimicrobial and anti-inflammatory activities of diorganotin (IV) derivatives of dipeptides | |
| FI58498B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar | |
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| JPS58159489A (ja) | ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物 | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| IL43079A (en) | 2-amino-1,4-dihydropyridines,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| FI87075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolo cykloalkylpyridinderivat. | |
| FI57944C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4-nitrofenyl-4h-pyraner | |
| FI90075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 | |
| LU82614A1 (fr) | Nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et leurs sels,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| JP7402467B2 (ja) | パーキンソン病治療薬 | |
| EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| AU2003226860B9 (en) | Novel 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR830002275B1 (ko) | 불소가 함유된 1, 4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
| EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4061772A (en) | Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0445116A1 (fr) | [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| US4083976A (en) | 10'-( ω-N)-1,4-Diazabicyclo(4,3,0)-alkanyl-lacyl) -phenothiazine compositions | |
| US3733418A (en) | Method of treating hyperlipemia using bis(substituted phenyl) acetals | |
| KR20230160973A (ko) | 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물 | |
| FR2548183A1 (fr) | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique |