FI57759C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57759C FI57759C FI751726A FI751726A FI57759C FI 57759 C FI57759 C FI 57759C FI 751726 A FI751726 A FI 751726A FI 751726 A FI751726 A FI 751726A FI 57759 C FI57759 C FI 57759C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- hal
- acid
- residue
- compound
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- CSRBWSGDNSONNP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CN(C)CC1C2 CSRBWSGDNSONNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- -1 phenylethyl phenylethyl Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
EjäCT ΓβΊ m,KUULUTUSJULKAI*U c o o r Q
«Ti [BJ (11) utläcgnincsskrift 5 7759 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1980 ^ T ^ (51) K*.!k?/tacCL3 C 07 D 471/08 SUOMI—FINLAND (21) Patanttlhakamu· — Pat«ft<an*6kn]n| 751726 10.06.75 'r " (23) AlkupUvi—GUtighutsdag 10.06.75 (41) Tullut ]ulklMlul — Bllvlt off«mll| 15.12.75
Fatantti-ja rakistarihallftus (44) Niht^Ju+p™ j. kuuLjuiiui™ pvm.-
PabMilh och ngittentynlNn AmMcmi uttagd oeh utl.*krfft*n publleurad 30.06. Ö0 (32)(33)(31) Pyydutty «tuolkuu*—Bagirtf prtorttat ll.06.7I+
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+28792.1 (71) Knoll AG, 67 Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (72) Fritz Binnig, Fussgönnheim, Manfred Raschack, Weisenheim am Sand,
Hans Jörg Treiber, Briihl, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara Ν,Ν'-substituerade bispidinderivat
Nykyään lääkinnässä käytettyihin sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineisiin liittyy sivuvaikutuksia, esim. negatiivinen vaikutus sydämen supistusvoimaan. Siten näiden valmisteiden käyttö ei ole ongelmatonta ja vaatii vaaratekijöiden huolellis-ta punnitsemista (vrt. esim. Miirtz et ai., Med. Mschr., 2k, 239-21+5 (1970), Bleifeld et ai., Dtsch. Med. Wschr., 96, 671-680 (1971))· Siksi on toivottavaa kehittää sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineita, joilla on suurempi turvallisuusetäisyys " sykinnän epäsäännöllisyyttä estävän annoksen ja negatiivisesti lihaksia supista van annoksen välillä, so. laajempi lääkitysalue kuin esim. nykyisin tunnetuilla aineilla antatsoliini, lidokaiini ja N-propyyliajmaliini.
Julkaisussa The Journal of Organic Chemistry, 33 (1968):1 s. 355-359 on esitetty Ν,Ν'-dialkyylibispidiinien valmistus saattamalla 1-metyyli-l+-piperidoni reagoimaan metyyliammoniumasetaatin ja paraformaldehydin kanssa metanolissa ja senjälkeen pelkistämällä saatu yhdiste Wolff-Kischner-pelkistyksellä. Valmistetuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan fysiologista vaikutusta.
57759
Nyt on havaittu, että määrätyt bispidiinijohdannaiset sopivat hyvin sydäntoiminnan häiriöiden hoitoon.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-subs-tituoitujen bispidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava / V-\
R'-N > N-R" I
\ / / jossa R' on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaksi fenyylitähdettä, sekä niiden fysio logisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on - yleinen kaava R ^=° 11 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava
r"-nh2 III
jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja senjälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R' ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä on tavallinen Mannich-reaktio. Siinä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat esim. tetrahydrofuraani, kloroformi, metyleeni-kloridi ja erityisesti metanoli, etanoli ja isopropanoli. Reaktion happoina tulevat mieluiten kysymykseen jääetikka ja suolahappo. Reaktiossa voidaan formaldehydiä myös käyttää paraformaldehydin muodossa. On edullista suorittaa reaktio kohotetussa lämpötilassa, esim. käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.
3 57759
Jos saaduissa tuotteissa R' tai R" on bentsyyliryhmä, tämä voidaan lohkaista ' hydraamalla katalyyttisesti, saatu amiini saattaa reagoimaan halogeeniyhdisteen R’-Hal tai R"-Hal kanssa, joissa kaavoissa R1 ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, mieluiten klooriatomi. Sopivimmin reaktio halogeeniyhdisteen kanssa tapahtuu alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa ja korkealla kiehuvassa, reagoimattomassa liuottimessa, esim. ksyleenissä tai metyyli-isobutyyli-ketonissa.
Fysiologisesti sidettävinä happoina tulevat mm. kysymykseen suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo ja sitruunahappo.
^ Uusien yhdisteiden teho sykkeen epäsäännöllisyyteen osoitettiin eläinkokeil la määrittämällä marsujen vasemman sydäneteisen toiminnallinen vastaanottamatto-muusaika kaksoissähköärsytyksen avulla Govier W.C., J. Pharmacol. Exp. Therap., lh8, 100-105, (1965) mukaan. Näissä koe-olosuhteissa kaikki nykyään lääkkeinä käytetyt lukuisat sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet, joiden kemiallinen rakenne ja ihmiseen kohdistuva vaikutus vaihtelee, pidentävät toiminnallista vastaanotta-mattomuusaikaa. Lisäksi menetelmä mahdollistaa kuvan saamisen aineiden vaikutuksesta sydänlihaksen supistumisvoimasta (Reuter ja Heeg, Naunyn-Schmiedebergs’s Arch.Pharmak., 268, 323-333 (1971)» Zetler ja Strubelt, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmak., 271» 335~3^5 (1971))· Siten menetelmä sopii hyvin keksittäessä aineita, joilla on laajempi lääkitysalue, so. suurempi turvallisuusetäisyys sykin-nän epäsäännöllisyyttä estävän ja negatiivisesti supistavan tehoannoksen välillä.
Aineita kokeiltaessa tehtiin kiilloinkin 18-30 yksittäiskoetta. Jokaista ainetta kohti kokeiltiin kuuden sydäneteisvalmisteen vähintään kolme annostusta. Annosten tehosuhteille laskettiin lineaariset regressiofunktiot (A. Lindner, Statistische Methoden, 3. Aufl., Birkhäuser Verlag, Basel (1969)), jolloin käy-- tettiin prosentuaalisia maksimipoikkeamia lähtöarvosta kolmeenkymmeneen minuuttiin saakka koeaineen lisäämisestä haudenesteeseen.
57759 f 8 '
M H
M g M fl
M I
M I
Vm» fl 5 Jo O'o ^ o
hm es M H O O
mi··.
i? ·
•HB
a I
a 1 ‘ wr>
H
Ό OO O O'
m «"* O t)· o O
3 β *· ·» ·> «v ·» •p g o o o o o
MM oli D * « « I
M > m fl .tr» «O V) to © fl M «S N N P* «Ί 5 li a o Q o o a •Pm g « u W W tq •HP,© P, fl Λ p m xt W w > H i .... —_____ _____ _______
O
ä ^ fl «H +»
M rH -P
fl fl i ^ *S 4J f'·
Irt ^ «*> ^ n o m *o **> r- O Ό
κβΑ^Η O <*· O H
P. 3 fl ^ © o fl O O o o o M-P© w w W ° H fl o «fl N „ _ . „
© fl m o B R. I I
© ► P, .
>J w IO to to to to •5-9 M es es es es p» fl fl o Q ooa
“ ¢7 W « w w S
0 -p m
Λ fl S
© fl fl fr* m e
I I I I I
1 O · Ή ·Η d fl -p »h m a W m I S N *·? ai © m p» K fl m h +> a -h -h «i fl S ® -p H fl
P, © P» I -H fl M «H ►» M
M © Ό P.M fl · fl fl K *H
S O rH -H ,© M "H P, M
fl S M fc*«H *H M M O O
©m P, Ρ>Ά «β Ά fl fl m
OM O B M JM M P, M -P
A* m © m © P, - P. O ifl fl
3 h ö m *h m nm .*} fl m -P
S:OM I IM · M M f' M fl CO fl fl n αα-,ρ K .© M »rH -3 5 57759
Taulukon 1 sarakkeessa I on uusien yhdisteiden kaksi tyypillistä edustajaa ja tunnettuja sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineita. Sarakkeessa II on vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen, sarakkeessa III supistusvaikutus ja sarakkeessa IV yhdisteiden lääkitysalue. on tehoannos, joka pidentää vastaanottamattomuusaikaa 25 $ tai vähentää supistusvoimaa 25 $· Taulukosta ilmenee, että verrattuina tunnettuihin aineisiin uudet aineet . ovat sydämen halutun eykintää säätävän vaikutuksen ja ei-toivotun supistu-vuushäiriön välisen turvallisuusetäisyyden suhteen selvästi ylivoimaisia.
Sispidiinijohdannaisten vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen voitiin osoittaa myös terveissä koe-eläimissä kokeellisesti synnytetyillä sy-^ dämen sykehäiriöillä. Jos rottiin ruiskutettiin jatkuvasti suoneen akonitii-nia, näkyi elektrokardiogrammissa sydänsykkeen vaikeita häiriöitä kuten li-säsykäyksiä ja kammiovärinää tai lepatusta, jotka lopulta johtavat koe-eläin-"" ten kuolemaan. Esikäsittelemällä esim. H-isopropyyli-N’-p-fenyylietyylibis-pidiinillä tai f^lT-dibenteyylibiepidiinillä voidaan nämä sydämen haitalliset sykehäiriöt estää tai annettaessa jatkuvasti akonitiinia huomattavasti hidastaa. Tämän kokeellisen sykkeen epäsäännöllisyysmallin luotettavuus on jo osoitettu kliinisesti kokeiltujen vakiolääkkeiden avulla ja se sopii hyvin sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineiden eläinkokeelliseen määrittelemiseen. (Bianchi et ai., Arzneim. Forsch., 18, 845-850 (1968), Haas ja Busoh, Arzneim. Forsch., 18, 401-407 (1968), Haas et ai., Arzneim, Forsch., 21, 1392-1599 (1971)» Marmo, tfaunyn-Sehmiedelberg's Arch. Pharmakol., 269, 231-247 (I97l)t Strubelt et ai., Naunyn-Schmiedebergs’s Arch. Pharmakol., 271, 546-360 (1971))· Taulukosta 2 ilmenevät tämän kokeen tulokset. ^25 EB^0 ovat suoneen annetut annokset mg/kg käytettyä akonitiinia, jotka akoni-tiinikontrolliin verrattuna kohottavat 25 ^ ja 50 ^ lisäsykäyksiä, kammioti-heäsykintää ja kammiolepatusta.
6 57759 t "ύ co ir> 5 /-s /-» Ό- u-j r-» •Η + + ·» ·> + 4- φ Tf O' 4» H .
6
CQ
•rl a
•H
1¾ CL-H H ro ts,.: lAooco^H t^-it * D # »K J] ** ft * ^ n
I 2 H M H . N H M
•H «H r4 cH
fcfc
Pi+* O Φ Ö.-H β fl P«>H "rl «rl
0 S OO
3 g « « · '__
•H
CM <H
0 rl 1 * 13 ή g Ό S li NOO p·» CO CO _ 00 £ O » N O ** P) ^ ·| ft *t «t ft
_® H H O H H H
a φ ja
•H
•Ö O» te * ------- «s 10 o to O to o 3 CM to O to CM to 5 Q Q a Q Q Q 3
Mb] M M M M £ t , ! ® ® s « t 3 I 3 ** & t! 5 a «e ® §
s o 4* o H
«§ a5 £ S
« IS 1 w *3 Λ X 8 ►4 M e M + T 57759
Annettaessa suoneen, ilmenee tällöinkin uusien yhdisteiden ylivoimainen teho. Tämän lisäksi uudet sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet ovat suun kautta annettuina noin kymmenen kertaa tehokkaampia kuin prokaiiniamidi. Lisäksi tunnetuista sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineista poiketen ne eivät alenna verenpainetta.
Uudet yhdisteet voidaan antaa suun kautta, suoneen tai lihakseen. Suun kautta annettaessa annos on noin 1-10 mg/kg/päivä ja suoneen tai lihakseen annettaessa noin 0,05-1,0 mg/kg/päivä. Sopivia antomuotoja ovat esim. tabletit, rakeet ja liuokset.
Lähtöaineiden valmistus " N,N’-dibentsyylibispidoni
Neljään litraan kolmikaulakolvissa suspendoitiin 63 g paraformaldehydiä seokseen, jossa oli 1 000 ml metanolia, 107 g bentsyyliamiinia ja 62 g jääetikkaa. Tätä seosta kuumennettiin kiehuvaksi pystyjäähdyttäen ja puolen tunnin aikana sekoittaen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 189 g N-bentsyylipiperid-4-onia ja 60 g jääetikkaa JOO ml:ssa metanolia. Kolmen tunnin kuluttua liuotin poistettiin täysin tislaamalla. Tislausjäännös tehtiin voimakkaasti emäksiseksi liuoksella, jossa oli 126 g kaliumhydroksidia 140 ml:ssa vettä ja tämän jälkeen orgaanista ainesta uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tislattiin vakuumissa. Saatu tisle (292 g) tislattiin uudelleen, jolloin saatiin lämpötilassa 185°C/0,15 torr 190 g (60 % teoreettisesta) analyysipuhdasta Ν,Ν’-dibent-syylibispidonia, joka seisoessaan jähmettyi ja kiteytettiin uudelleen matalalla kiehuvasta petrolieetteristä, sp. 70-71°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: • · /-^- \ - Bispidoni: R^N W) N-R2 \_/ / ^ Taulukko 3 R.j Saanto Kiehumapiste Sulamispiste (% teoriasta) °C/torr CH3 n-heksyyli 58,9 92-95/0,1 CH3 bentsyyli 32,1 127-135/0,1 63 CH3 Λ-fenyylietyyli 15»2 148-151/0,1 72 isopropyyli /*-fenyylietyyli 47,5 81,83 fenyylietyyli fenyylietyyli 24,4 185-210/0,08 8 57759
Esimerkki 1 N,N'-dibentsyylibispidiini
Yhden litran kolmikaulakolviin lisättiin 95 g Ν,Ν'-dibentsyylibispidonia ja 98 g kaliumhydroksidia 650 ml:ssa trietyleeniglykolia. Kun sekoittaen oli hitaasti lisätty 65 g 80 #:ista hydratsiinihydraattia, kuumennettiin kolmen tunnin aikana hitaasti pystyjäähdyttäen kiehuvaksi. Tämän jälkeen haihtuva aines poistettiin tislaamalla, kunnes sisälämpötila oli 220°C. Jäähdyttämisen jälkeen sekä tislettä että 600 ml:11a vettä laimennettua jäännöstä uutettiin tarkoin eetterillä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen tislattiin va-kuumissa, jolloin saatiin lämpötilassa 178-l83°C/0,35 torr 68,5 g (75,5 % teoreettisesta) analyysipuhdasta N,N'-dibentsyylibispidiiniä. Hydrokloridin sp.
8U-86°C (isopropanolista).
Kuten esimerkissä 1 valmistettiin: ..... /“T s
Bispiduni: R^-N^ J_ jf-Rg
Taulukko k R R Saanto giehumapiste {% teoriasta) C/torr CH^ n-heksyyli 59,5 1U8/15 CH3 bentsyyli 73,2 107-108/0,5 isopropyyli P-fenyylietyyli 23,3 121/0,12 fenyylietyyli fenyylietyyli 32,7 157—165/0,01
Esimerkki 2 N-difenyylimetyyli-N1-metyylibisnididiini
Kuumennettiin 2k tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 1 k g (0,1 moolia) N-metyylibispidiinia, joka oli valmistettu hydraamalla debentsyloivasti platina-hiilikatalyytillä N-bentsyyli-N’-metyylibispidiinista (vrt. taulukon U yhdisteeseen 2), 2k,J g (0,1 moolia) bentshydryylibromidia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia. Jäähtyneeseen reatkioseokseen lisättiin vettä, orgaaninen faasi poistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin korkeavakuumissa. Tämän jälkeen jähmettyvä öljy voidaan kiteyttää uudelleen di-isopropyylieetteristä, kp. 150-155°C/ 0,01 torr, sp. 66°C, saanto 2U,8 g (81 % teoreettisesta).
9 57759
Esimerkki 3 N-(U,^-difenyylibutyyli )-N,-metyyli'bispidiini
Kuumennettiin viisi tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 14 g (0,1 moolia) N-metyylibispidiiniä, 2*+,5 g (0,1 moolia) U,k-difenyylibutyylikloridia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa ksyleeniä. Jäähtyneeseen reaktiopanok-seen lisättiin vettä, liuotinfaasi eristettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin vakuumissa, kp. 190°C/0,2 torr, saanto 22,9 g (66 % teoreettisesta).
Claims (1)
10 57759 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R'-(/ ) \-R" I \- J / jossa R' on 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaitsi fenyylitähdettä, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava ,-( )=0 II jossa R* merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava r"-rh2 III jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja sen jälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R* ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2428792 | 1974-06-14 | ||
| DE2428792A DE2428792A1 (de) | 1974-06-14 | 1974-06-14 | Neue antiarrhythmika |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751726A7 FI751726A7 (fi) | 1975-12-15 |
| FI57759B FI57759B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57759C true FI57759C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=5918151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751726A FI57759C (fi) | 1974-06-14 | 1975-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3962449A (fi) |
| JP (1) | JPS5111791A (fi) |
| AT (1) | AT343660B (fi) |
| BE (1) | BE830153A (fi) |
| CA (1) | CA1058181A (fi) |
| CH (1) | CH618168A5 (fi) |
| DE (1) | DE2428792A1 (fi) |
| FI (1) | FI57759C (fi) |
| FR (1) | FR2274300A1 (fi) |
| GB (1) | GB1445967A (fi) |
| NL (1) | NL7506886A (fi) |
| SE (1) | SE420727B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| HU184960B (en) * | 1981-07-20 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| DE3722134A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE3730224A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-cinnamyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1) nonan-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4324086A1 (de) * | 1993-07-17 | 1995-01-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N`-Dibenzylbispidin |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20050004113A1 (en) * | 1999-06-16 | 2005-01-06 | Astrazeneca Ab | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| SE9902270D0 (sv) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20040229900A1 (en) * | 1999-06-16 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias |
| US7038054B1 (en) * | 1999-09-03 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Diazabicyclononane scaffold for combinatorial synthesis |
| SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE0002603D0 (sv) * | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6808924B1 (en) | 2000-07-11 | 2004-10-26 | Claudia Lanari | Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0003795D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0302775D0 (sv) * | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Astrazeneca Ab | Chemical compound and assay |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2006135316A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL124628C (fi) * | 1963-02-05 |
-
1974
- 1974-06-14 DE DE2428792A patent/DE2428792A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-05-20 GB GB2137975A patent/GB1445967A/en not_active Expired
- 1975-05-29 FR FR7516828A patent/FR2274300A1/fr active Granted
- 1975-06-10 FI FI751726A patent/FI57759C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-10 US US05/585,606 patent/US3962449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-10 NL NL7506886A patent/NL7506886A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-12 AT AT451475A patent/AT343660B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 BE BE157260A patent/BE830153A/xx unknown
- 1975-06-12 SE SE7506743A patent/SE420727B/xx unknown
- 1975-06-13 JP JP50071827A patent/JPS5111791A/ja active Pending
- 1975-06-13 CH CH771275A patent/CH618168A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-13 CA CA229,274A patent/CA1058181A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI57759B (fi) | 1980-06-30 |
| ATA451475A (de) | 1977-10-15 |
| GB1445967A (en) | 1976-08-11 |
| FI751726A7 (fi) | 1975-12-15 |
| JPS5111791A (fi) | 1976-01-30 |
| NL7506886A (nl) | 1975-12-16 |
| FR2274300B1 (fi) | 1978-11-10 |
| SE420727B (sv) | 1981-10-26 |
| CH618168A5 (fi) | 1980-07-15 |
| BE830153A (fr) | 1975-12-12 |
| FR2274300A1 (fr) | 1976-01-09 |
| US3962449A (en) | 1976-06-08 |
| AT343660B (de) | 1978-06-12 |
| SE7506743L (sv) | 1975-12-15 |
| DE2428792A1 (de) | 1976-01-02 |
| CA1058181A (en) | 1979-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57759C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat | |
| KR100445539B1 (ko) | 치환된2,4-이미다졸리딘디온화합물및이를함유하는약제학적조성물 | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2316881A1 (de) | Biologisch aktive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| FI76569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| DE3315106A1 (de) | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US5190961A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antulcer agent containing the same | |
| FI62530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister | |
| DE2702537A1 (de) | Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| NO833217L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR860001339B1 (ko) | 피리다지논 유도체의 제조방법 | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2322313A1 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR100326962B1 (ko) | 타목시펜-내성종양치료용비대사성클로미펜유사체 | |
| US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
| DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2831671A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3650311T2 (de) | Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie. | |
| DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
| US4351843A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| US4511576A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT |