NL7909024A - 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. - Google Patents

1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL7909024A
NL7909024A NL7909024A NL7909024A NL7909024A NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A NL 7909024 A NL7909024 A NL 7909024A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
group
compounds
indicated above
Prior art date
Application number
NL7909024A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193066C (nl
NL193066B (nl
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL7909024A publication Critical patent/NL7909024A/nl
Publication of NL193066B publication Critical patent/NL193066B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193066C publication Critical patent/NL193066C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

t ï 1,4-Dihydrooyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyri-dinederivaten met formule 1, waarin Rj, R2, en X de hierna vol gende betékenissen hebben en y de plaats aan de ring van het dihydro-pyridinegedeelte aangeeft.
5 TABEL A
Verbinding Rj R2 ®3 y x 1 CH3 CH2CH(CH3)2 H 40 2 CH3 CH3 H 4 o 10 3 C2H5 C2H5 H . 50
4 CH2CH(CH3)2 C2H5 H 4 S
5 CH2CH{CH3)2 C2Hs H 40 6 C(CH3)3 C(CH3)3 H 40 7 CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 H 40 15 8 (a2)20C2H5 C2H5- H 40
9 (CH^OC^ C2H5 H 4 S
10 (CH2)2OC2H5 C2H5 B 5 s
11 CH(CH3)2 CH3 H 4 O
12 (CH2)2OCH3 CH3 H 4 0 20 13 (CH2)2OCH(CH3)2 CE3 H 4 0 14 (CH2)20C2H5 CH3 H 4 0 15 CH 3 H 4 0 16 (CH2)2OCH3 CH(CH3)2 H 40 25 17 CS3 C2H5 H 4 ° 18 G2H5 C2H5 CH3 4 0 19 C2H5 C2H5 n-C3H7 4 0 79 0 9 0 24 J .-- 4 ' 2
De verbindingen met formule 1 vallen binnen het kader van de Eurcpese octrooiaanvrage 78100165.6 doch zijn daarin niet met name genoemd.
Men heeft nu gevonden dat de verbindingen met 5 formule 1 bijzonder waardevolle farmacologische eigenschappen bezitten, zo duurt hun coronaire werking bijzonder lang en is krachtig. Bovendien is hun calcium antagonistische werking eveneens bijzonder krachtig. Verder bezitten ze een goede tolerantie.
De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze 10 voor het bereiden van een verbinding met formule 1 als hiervoor gedefinieerd door de -HOY groep in een verbinding met formule 2, waarin X een hiervoor aangegeven betekenis heeft en de -HC=Y groep i) een formylgroep, ii) een groep met formule 8, of 15 iii) een groep met formule 9, waarin Z en Z', onafhankelijk van elkaar, zuurstof of een NR^ groep weergeven, voorstelt en Rj, R2 en R3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te vervangen door een groep met formule 3, waarin R^, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.
20 Deze werkwijze kan cp een gebruikelijke wijze voor het bereiden van overeenkomstige dihydropyridinederivaten, bijvoorbeeld volgens Hantzsch, worden uitgevoerd. Stelt de -HC=Y groep de formylgroep voor en is het gewenst een verbinding met formule 1 te bereiden waarin R^ substituent R2 voorstelt, dan is het geschikt 25 een verbinding met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 4, waarin R2 een hiervoor aangegeven betekenis heeft, in aanwezigheid van een verbinding met formule 5, waarin R^ eveneens een hiervoor aangegeven betekenis heeft.
Bij voorkeur zijn tenminste 2 mol van de verbin-30 ding met formule 4 per mol verbinding met formule 2 aanwezig. Men kan ook een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 6, waarin R2 en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, laten reageren. Bij voorkeur zijn tenminste twee mol van een verbinding met formule 6 per mol verbinding met formule 2 aanwezig.
35 Geeft de -HC=Y groep de formylgroep weer en bij 790 90 24 *- 3 voorkeur indien het wenselijk is een verbinding met formule 1 te bereiden waarin een andere betekenis heeft dan R^, dan is het eveneens mogelijk een dergelijke verbinding met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 4 en een verbinding met 5 formule 7, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.
Het zal duidelijk zijn dat een verbinding met formule 6 als tussenprodukt tijdens de reactie van een verbinding met formule 4 en een verbinding met formule 5 kan worden gevormd.
10 Eveneens kan een verbinding met formule 2, waarin de -HC=Y groep een groep ii} of iii) weergeeft, als tussenprodukt bij deze reacties worden verkregen. Ze kan echter eveneens volgens verschillende werkwijzen worden bereid.
Alternatief of in het bijzonder voor het bereiden 15 van een verbinding met formule 1 waarin R^ een andere betekenis heeft dan Rj is het geschikt een verbinding met formule 2, waarin de -HC=Y groep een groep vermeld onder ii) is, te laten reageren met een verbinding met formule 4 of 6 en, indien geschikt, met een verbinding met formule 5. Een verbinding met formule 2 waarin de 20 -HC=Y groep een groep vermeld onder iii) is kan een tussenprodukt zijn.
Bij de hiervoor beschreven reacties is het in bepaalde gevallen indien R^ en R^ niet gelijk zijn mogelijk dat meer dan één isomeer met formule 1 wordt gevormd. Indien dit het 25 geval is, kunnen deze isomeren op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld door kolom- of dunne laag chromatcgrafie.
Past men als uitgangsmateriaal een verbinding met formule 2 toe waarin de -HOY groep een groep vermeld onder iii) is, dam is de reactie een ringsluitingsreactie. Stellen Z en Z' beide zuurstof voor, 30 dan zal een amine met formule 5 aanwezig zijn.
Al de hiervoor beschreven reacties kunnen echter onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd.
Men kan de reactie geschikt in oplossing laten verlopen. Een geschikt oplosmiddel hiervoor is water, ethamol, dioxam, 35 dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, pyridine of ijsazijn. Geschikte 790 90 24
J
4' 4 reactietemperaturen zullen tussen 20 en 160° C, bij voorkeur tussen 60 en 120° C,liggen.
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet in het bijzonder is beschreven, zijn deze materialen bekend of 5 kunnen op een analoge wijze aan het bereiden van bekende verbindingen worden verkregen.
In de volgende voorbeelden zijn de in graden Celcius opgegeven temperaturen niet gecorrigeerd.
10 Voorbeeld I
De isobutylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydro-3-méthoxycarbonyl-pyridine-5-carbonzuur.
Men kookte een mengsel van 3 g 2,1,3-benzoxadia-15 zodt-4-aldehyde, 3,2 g van de isobutylester van acetoazijnzuur, 2,3 g van de methylester van β-aminocrotonzuur en 10 ml ethanol 3 uren onder terugvloeikoeling. Daarna dampte men het reactiemengsel in en chromatografeerde het verkregen residu over silicagel met een mengsel van chloroform en ethylacetaat (8:1), waardoor men de in de titel 20 genoemde verbinding verkreeg. Men herkristalliseerde de verkregen verbinding uit diisopropylether en methylcyclohexaan,waarna het smeltpunt van de gewenste verbinding tussen 148 en 158° C lag.
Onder toepassing van de hiervoor beschreven werkwijze, waarbij gebruik gemaakt wordt van overeenkomstige uitgangs-25 materialen, bijvoorbeeld een verbinding met formule 2 waarin de -HC=Y groep een groep vermeld onder i) is en verbindingen met formules 4 en 5 en voor de voorbeelden IV, V en viil-xvii een verbinding met formule 2 waarin de -HOYgroep een groep vermeld onder ii) is, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt, en een verbinding met formule 30 6, heeft men de volgende verbindingen met formule 1 verkregen, waarin y de plaats van de dihydropyridinegroep aangeeft: 35 790 9 0 24
V
5 J-
TABEL B
Verbinding Rj R2 R3 y x snpt.
2 CH3 CH3 H 4 0 215-221 5 3 C2H5 C2Hs H 5 0 173-174 4 CH2CH(CH3)2 C2H5 H 4 S 85-95 5 CH2CH(CH3)2 C2H5 H 40 145-146,5 6 C(CH3)3 C(CH3)3 H 40 207-210 7 CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 H 40 135,5-137 10 8 (CH2)2OC2H5 C2H5 H 40 126-128 9 (CH2)2OC2H5 C2H5 H 4 S olie 10 (CH2)2OC2H5 C2H5 H 5 S 72-78 11 CH(CH3)2 CH3 H 4 O 131-153 12 (CH2)2OCH3 CH3 H 4 0 151-153 15 13 (CH2)20CH{CH3)2 CH3 H 4 0 114-120 14 (CH2)2OC2H5 CH3 H 4 O 140-147 15 ^ I CH3 H 4 0 156-163 16 (CH2)20CH3 CH(CH3)2 H 4 O 119 20 17 CH3 C2H5 H 4 O 159 18 C2H5 C2H5 CH3 4 O 106 19 C2H5 C2H5 n-C3H? 4 O 99 25 De verbindingen met formule 1 bezitten een farma cologische werking en ze brengen in het bijzonder een dilatatie van coronaire vaten teweeg, zoals blijkt uit de resultaten van proeven waarbij de bloedstroom naar het myocardium van een geanaesthetiseerde kat met behulp van"de kogelcelmethode (Rudolph A.M, en Heymann M.S.: 30 Circulation Research 21, 163, 1967) na toediening van 30 tot 50 /»g/kg intraveneus of van 50 tot 150 μg/kg i.d. van de actieve verbinding werd gemeten.
Derhalve bezitten de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 eveneens een gunstige werking tegen angina 35 oectoris, zoals blijkt uit de toeneming van de coronaire stroming 790 90 24 & j _ 6 van een geanaesthetiseerde kat bij toedienen van een actieve verbinding volgens de uitvinding.
De verbindingen volgens de uitvinding niet formule 1 zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van 5 coronaire insufficiëntie.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 doen de bloedstroom naar de ledematen, bijvoorbeeld de spieren van de benen, toenemen, zoals blijkt uit de kogelcelmethode toegepast op een geanaesthetiseerde kat bij toedienen van 30 tot 50 g/kg i.v. of 10 van 50 tot 150 ^g/kg i.d. van een verbinding volgens de uitvinding.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van claudicatio intermittens en andere perifere aandoeningen van de bloedstroom naar de spieren van de ledematen.
15 Bovendien doen de verbindingen volgens de uit vinding met formule 1 de cerebrale bloedstroming toenemen, zoals blijkt uit de resultaten van de kogelcelmethode op geanaesthetiseerde katten bij toediening van 30 tot 50 ft g/kg i.v. of van 50 tot 150 fug/kg i.d. van de verbindingen volgens de uitvinding.
20 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van cerebrovasculaire aandoeningen.
Verder bezitten de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 een calcium antagonistische werking, zoals 25 blijkt uit standaard proeven, bijvoorbeeld door een remming van een door calcium geïnduceerde contractie van geïsoleerde coronaire arteriën van honden gesuspendeerd in een depolariserende oplossing —10 -g met een concentratie van 10 tot 10 M van verbindingen volgens de uitvinding volgens de principes van Godfraind en Kaba, Brit, J, 30 Pharra. 36, 549-560, 1969,
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn daarom eveneens geïndiceerd voor toepassing als spasmolytische middelen voor het behandelen van spierkrampen. Voor de hiervoor aangeduide aandoeningen zal een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen 35 ongeveer 5 en 100 mg, geschikt als eenheidsdoseringsvorm met ongeveer 790 90 24 7 1,25 rag tot ongeveer 50 mg van een actieve verbinding volgens de uitvinding 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm, liggen.
Bovendien bezitten de verbindingen volgens de 5 uitvinding met formule 1 een antihypertensieve werking, zoals blijkt uit standaard proeven, bijvoorbeeld de Grollman proef op ratten, {_ zie A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol, and Med. 57, 104 (1944)_/ bij het subcutaan toedienen van 0,1-10 mg van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding per kg lichaamsgewicht van het dier. 10 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn dus eveneens geïndiceerd voor toepassing als antihypertensieve middelen. Voor deze aandoening zal een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 5 en ongeveer 1000 mg liggen. Deze dosis wordt geschikt in de vorm van een eenheidsdoseringsvorm met ongeveer 1,25 15 tot ongeveer 500 mg actief materiaal in afzonderlijke doses 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
Men kan de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 in de vorm van een geneesmiddel toedienen.
De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze 20 voor het bereiden van een geneesmiddel door één of een aantal verbindingen met formule 1, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Dergelijke geneesmiddelen kunnen volgens gebruikelijke methoden in een bekende vorm worden 25 gebracht, zoals bijvoorbeeld capsules of tabletten.
De verbindingen 1, 5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 en 19, in het bijzonder 1 en 11, zijn vooral van belang. De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 worden bij voorkeur aangewend tegen coronaire insufficiëntie, claudicatio intermittens, 30 cerebrovasculaire insufficiêntie en spasmolytische werking.
35 790 90 24

Claims (26)

1 CH3 CH2CH{CH3)2 H 4 o
1. Werkwijze voor het bereiden van eèn pyridine-derivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R^, R^ en x de hierna aangegeven betekenissen hebben en y de plaats van de dihydropyridinegroep aan de ring aangeeft,
2. Verbinding 1, gedefinieerd in conclusie 1.
2 CH3 CH3 H 4 0
3. Verbinding 2, gedefinieerd in conclusie 1.
3. He C_H H 5 0 2 5 4 D
4. Verbinding 3, gedefinieerd in conclusie 1.
5. Verbinding 4, gedefinieerd in conclusie 1.
5 CH2CH(CH3)2 C2H5 H 4 O
5 Verbinding R^ R2 R^ y x
6. Verbinding 5, gedefinieerd in conclusie 1.
6 C(CH3)3 C(CH3)3 H 4 O
7. Verbinding 6, gedefinieerd in conclusie 1.
7 CH.Cff(CH,)_ CH CH(CHj H 4 O e ,ch2,2«:2h52 c2hs h 4 0 15 9 (CH2) 2°C2H5 C2H5 H 4 S 10 (CH2)2OC2H5' C2H5 H 5 s
8. Verbinding 7, gedefinieerd in conclusie 1.
9. Verbinding 8, gedefinieerd in conclusie 1.
10. Verbinding 9, gedefinieerd in conclusie 1.
10. CH2CH(CH3)2 C2H5 H 4 S
11. Verbinding 10, gedefinieerd in conclusie 1.
11 CH(CH3)2 CH3 H 4 O 12 (CH2)2OCH3 CH3 H 4 O 13 (CH2)2OCH(CH3)2 CH3 H 4 O 20 14 (CH2)2OC2H5 CH3 H 4 O
12. Verbinding 11, gedefinieerd in conclusie 1.
13. Verbinding 12, gedefinieerd in conclusie 1.
14. Verbinding 13, gedefinieerd in conclusie 1.
15. Verbinding 14, gedefinieerd in conclusie 1.
15 CH3 H 4 O 16 . (CH-)«OCH CH(CH-) H 4 O 22. a 3 o 2
16. Verbinding 15, gedefinieerd in conclusie 1.
17. Verbinding 16, gedefinieerd in conclusie 1.
17 CH3 C2H5 H 4 O
18. Verbinding 17, gedefinieerd in conclusie 1.
18 C2H5 C2H5 ch3 4 O
19. Verbinding 18, gedefinieerd in conclusie 1.
19 C2H5 C2Hs n-C3H7 4 O bereidt, door de -HC=Y groep in een verbinding met formule 2, waarin 30 X een hiervoor aangegeven betekenis heeft en de -HC=Y groep i) een formylgroep, ii) een groep met formule 8, of iii) een groep met formule 9, waarin Z en Z', onafhaneklijk van elkaar, zuurstof of een NR, groep 35 J 790 9 0 24 zijn, voorstelt en Rj, R2 en R3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te vervangen door een groep met formule 3, waarin , R2 en de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.
20. Verbinding 19, gedefinieerd in conclusie 1.
21. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen vol- 25 gens de uitvinding met formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat men in het geneesmiddel tevens een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel opneemt.
23. Werkwijze volgens conclusie 21 of 22, met het kenmerk, dat men verbinding 1, 5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 en/of 19 toepast.
24. Werkwijze volgens conclusier 23, met het kenmerk, dat men verbinding 1 en/of 11 toepast.
25. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 790 9 0 24 f-' _ en/of voorbeelden.
26. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toe-Dassing van een werkwijze volgens conclusie 21-25. 5 f' 790 9 0 24 -//- Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 79-09024 Ned. voorgesteld door Aanvrager dd. 1 JAN. 1980 Bladzijde 8 van de beschrijving (conclusie 1) bij verbinding 15 onder Rj opnemen de cyclopentylgroep (zoals op bladzijde 1 van de beschrijving). Schut/RR 790 9 0 24 X rr^x RiOOC N Xx YrC00R1 ' J! il up—v HjC^N ^CHj i 1 2 Rj RzOOC COOR^ , CHi — CO —CHj- COORj H^C^n'CHs 2 ^ k H,NR3 CH3 -C^HR^-CH-COOR* 5 b CHi —c(NHR5)~ CH—COOR1 7 . — HC = C — C(-Z) CHs I COORi g COORj HC— C(=Z)CH3 — HC ’ HC — C(=Z') CHa COOR? Λ 9 79 0 9 0 24 SANDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland
NL7909024A 1978-12-18 1979-12-14 Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. NL193066C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1283578 1978-12-18
CH1283578A CH639659A5 (de) 1978-12-18 1978-12-18 Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL7909024A true NL7909024A (nl) 1980-06-20
NL193066B NL193066B (nl) 1998-05-06
NL193066C NL193066C (nl) 1998-09-08

Family

ID=4386824

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7909024A NL193066C (nl) 1978-12-18 1979-12-14 Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat.
NL990014C NL990014I1 (nl) 1978-12-18 1999-05-11 Methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL990014C NL990014I1 (nl) 1978-12-18 1999-05-11 Methyl, isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat.

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5583783A (nl)
AU (1) AU536055B2 (nl)
BE (1) BE880591A (nl)
CH (1) CH639659A5 (nl)
CY (1) CY1321A (nl)
DE (1) DE2949491A1 (nl)
FR (1) FR2444681A1 (nl)
GB (2) GB2103203B (nl)
HK (1) HK16086A (nl)
IE (1) IE49496B1 (nl)
IT (1) IT1164097B (nl)
KE (1) KE3593A (nl)
MY (1) MY8500130A (nl)
NL (2) NL193066C (nl)
NZ (1) NZ192422A (nl)
SE (1) SE445219B (nl)
SG (1) SG97585G (nl)
ZA (1) ZA796842B (nl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CH655658B (nl) * 1980-09-18 1986-05-15
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
IL68975A (en) * 1982-06-15 1987-01-30 Sandoz Ag 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives in optically active form,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2528431B1 (fr) * 1982-06-15 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5978186A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
HU198844B (en) * 1984-06-14 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient
US5260321A (en) * 1984-11-12 1993-11-09 Sandoz Ltd. Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
NL194822C (nl) * 1985-10-01 2003-04-03 Novartis Ag Preparaat voor orale toediening met geregelde afgifte en werkwijze voor de bereiding ervan.
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
GB8626217D0 (en) * 1986-11-03 1986-12-03 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
KR940003492B1 (ko) * 1988-10-27 1994-04-23 주식회사 유한양행 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법
DE4222770A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003269482A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-29 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for the manufacture of 2,1,3-benzoxadiazole-4-carboxaldehyde
CN103613584B (zh) * 2013-11-27 2016-04-27 沈阳药科大学 一种伊拉地平合成产物后处理的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
DE2616991A1 (de) * 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS5373327A (en) * 1976-12-13 1978-06-29 Matsushita Electric Ind Co Ltd Power source system
DK149855C (da) * 1977-06-20 1987-04-21 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
DE2949491A1 (de) 1980-06-26
CH639659A5 (de) 1983-11-30
GB2037766B (en) 1983-02-16
CY1321A (en) 1986-06-27
ZA796842B (en) 1981-07-29
HK16086A (en) 1986-03-14
SE445219B (sv) 1986-06-09
IT7951095A0 (it) 1979-12-14
JPH0369910B2 (nl) 1991-11-05
AU536055B2 (en) 1984-04-19
NZ192422A (en) 1982-09-14
NL193066C (nl) 1998-09-08
NL193066B (nl) 1998-05-06
GB2103203A (en) 1983-02-16
GB2103203B (en) 1983-06-08
NL990014I1 (nl) 1999-07-01
BE880591A (fr) 1980-06-13
GB2037766A (en) 1980-07-16
IE792445L (en) 1980-06-18
IE49496B1 (en) 1985-10-16
AU5389679A (en) 1980-06-26
SE7910188L (sv) 1980-06-19
DE2949491C2 (nl) 1988-10-27
FR2444681B1 (nl) 1982-10-29
JPS5583783A (en) 1980-06-24
MY8500130A (en) 1985-12-31
KE3593A (en) 1986-02-07
FR2444681A1 (fr) 1980-07-18
SG97585G (en) 1986-07-18
IT1164097B (it) 1987-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7909024A (nl) 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
US4466972A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3485847A (en) 4-aryl-1,4-dihydropyridines
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US5654309A (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
PL132199B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
NZ199489A (en) Hydroxypropoxy indole derivatives and pharmaceutical compositions
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
US6673555B1 (en) Methods of using SCAP antagonists
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
EP0097821A2 (en) Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPS6360755B2 (nl)
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
CS208114B2 (en) Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids
GB2041358A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles
EP1470108B1 (en) 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
US4061637A (en) Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
JPS6289662A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JP4897217B2 (ja) カルシウムチャンネル遮断薬
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US7235570B2 (en) 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
EP0124777B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
NL8105035A (nl) 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: NOVARTIS AG

AC1 Application for a supplementary protection certificate

Free format text: 990014, 19990511

BC1 Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate

Free format text: 990014

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 19991214