HU197201B - Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components - Google Patents
Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU197201B HU197201B HU864004A HU400486A HU197201B HU 197201 B HU197201 B HU 197201B HU 864004 A HU864004 A HU 864004A HU 400486 A HU400486 A HU 400486A HU 197201 B HU197201 B HU 197201B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- process according
- fatty acid
- acid ester
- weight ratio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás orális adagolásra alkalmas, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként l-(lH-indol-4-il-oxi)-(/l-metil-etil/-amino)-2-propanolt, izopropil-metil-4- 5 -(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilátot, vagy dietil-4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilátot tartalmaz.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of a controlled-release pharmaceutical composition for oral administration comprising 1- (1H-indol-4-yloxy) - (1-methylethyl) amino-2-propanol, isopropylmethyl-4 as active ingredient. 5- (2,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate or diethyl 4- (2,1,3-benzoxadiazole) -4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate.
A Darodipin kémiai nevén dietil-4-(2,l,3- 10 -benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilát, ismert a 2 037 766, számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból a Darodipint szabad bázis formájában alkalmazzák. 15Darodipine is chemically known as diethyl 4- (2, 1,3, 10-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate, known as 2,037,766. United Kingdom Patent No. 4,198. Darodipine is used as a free base for medical purposes. 15
Farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen feltérképezték. A Darodipin potenciális kalcium-antagonista hatást mutat izolált koronár artérián és egyéb perifériás vérereken. Egészséges szervezeten végzett 20 hemodinamikus vizsgálat során a teljes perifériás ellenállás és az artériás vérnyomás csökkenését eredményezi.Its pharmacological and clinical properties have been thoroughly mapped. Darodipine has a potent calcium antagonistic effect on isolated coronary arteries and other peripheral blood vessels. 20 hemodynamic examinations in a healthy body result in a reduction in total peripheral resistance and arterial blood pressure.
A Darodipin felhasználható tehát az Angina pectoris, alacsony vérnyomás, szélütés 25 és cerebrális érgőrcs kezelésére.Darodipine can thus be used to treat angina pectoris, hypertension, stroke 25 and cerebral vasculature.
A szokásos napi dózis orális adagolás esetén, például Angina pectoris kezelésére, 75-300 mg, előnyösen három külön dózisban adagolva és alacsony vérnyomás kezelésére 30 37,5-150 mg, előnyösen két-három dózisban adagolva.The usual daily dose for oral administration, for example for the treatment of angina pectoris, is 75-300 mg, preferably in three separate doses, and for the treatment of hypertension, 37.5-150 mg, preferably in two to three doses.
A Pindolol kémiai nevén l-(lH-indol-4-il-oxi)-3-(/l-metil-etil/-amino)-2-propanol, és ismert az 1 138 969. számú nagy-britanni- 35 ai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból a Pindololt általában szabad bázis formájában alkalmazzák.The chemical name of Pindolol is 1- (1H-indol-4-yloxy) -3 - ((1-methylethyl) amino) -2-propanol and is known from British Patent No. 1,138,969. patent. For medicinal purposes, Pindolol is generally used in the form of the free base.
Farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen vizsgálták. A Pindolol β-adreno- 40 -receptor antagonista (β-blokkoló), és hat mind a 0i, mind a 02 adreno-receptorokra.Its pharmacological and clinical properties have been extensively studied. Pindolol is a β-adreno- 40 receptor antagonist (β-blocker) and acts on both O1 and O2 adrenoceptors.
Védi a szívet a katekolamin által fizikai és mentális stressz, valamint pihenés alatt kiváltott túlzott stimuláció ellen, valódi szimpa- 45 tomimetikus aktivitása (intrinsic sympathomiraetic activity, ISA) olyan alapstimulációt biztosit, amely azonos a normál pihenő szimpa-i tetikus aktivitással kiváltott stimulációval.'’ így nem csökken feleslegesen a szívverés, az 50 összehúzódás és az intrakardiális vezetés. Ennek eredményeként kicsi a bradikardia vagy a szív megállásának veszélye és a változatlan kardiális kijelzést nem csökkenti. A meglévő hipertenzió miatti magas vaszkuláris 55 ellenállást a Pindolol csökkenti és igy a szöveti és szervezeti perfúziót nem csökkenti.It protects the heart against catecholamine over-stimulation during physical and mental stress and rest, and its true intrinsic sympathomiraetic activity (ISA) provides a basic stimulation that is equivalent to that induced by normal resting sympathetic activity. ' Thus, there is no unnecessary reduction in heart rate, contraction, and intracardiac conduction. As a result, the risk of bradycardia or cardiac arrest is low and does not reduce unchanged cardiac output. Pindolol reduces the high vascular resistance due to existing hypertension and thus does not reduce tissue and organizational perfusion.
A Pindolol felhasználható artériás hipertenzió, Angina pectoris (roham megelőzése), szinuszoe és pitvari tachikardia, rohamszerű θθ tachikardia, pitvarlebegésben vagy fibrillációban szenvedő betegnél jelentkező tachikardia, szupraventrikuláris és ventrikuláris extraszisztole, hatóanyaggal kiváltott extraszisztole (digitális) és hiperkinetikus szív- 55 szindróma kezelésére, amelyhez általában orálisan adagolják.Pindolol can be used to treat arterial hypertension, angina pectoris (seizure prevention), sinusoe and atrial tachycardia, seizure-like θθ tachycardia, tachycardia in patients with atrial fluttering or fibrillation, digitalis suppressed, supaventricular and ventricular extrasystole, they are usually administered orally.
Az orális dózis meghatározása minden betegnél egyéni, értéke általában 10-30 mg//nap.The oral dose is determined individually for each patient and is generally 10-30 mg / day.
Artrériás hipertenzió kezeléséhez napi egy adagolásban 5-15 mg dózist adnak, a 20-30 mg dózist két-három részre osztják.For the treatment of arterial hypertension, a daily dose of 5-15 mg is given, the 20-30 mg dose is divided into two or three divided doses.
Angina pectoris és kardiális aritmia kezeléséhez a napi dózis 10-30 mg két-három részre osztva.For the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmia, the daily dose is 10-30 mg divided into two or three divided doses.
Hiperkinetikus szivszindróma kezelésénél a napi dózis 10-20 mg egy adagban, előnyösen retard formában.For the treatment of hyperkinetic heart syndrome, the daily dose is 10-20 mg per dose, preferably in prolonged form.
Az Izradipin kémiai nevén izopropil-metil-4- (2, l,3-benzoxadiazol-4-il)~ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilát, és ismert a 2 037 766. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Gyógyászati célból általában szabad bázis formájában alkalmazzák.Isradipine is chemically known as isopropylmethyl 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate and is known from 2,037,766. United Kingdom Patent No. 5,198. It is generally used as a free base for medical purposes.
Az Izradipin farmakológiai és klinikai tulajdonságait részletesen vizsgálták. Potenciális kalcium-antagonista és hat a koronériás és perifériás artériákra. Általában hipertenzió, Angina pectoris és cerebrális elégtelenség kezelésére alkalmazzák.The pharmacological and clinical properties of isradipine have been extensively studied. It is a potential calcium antagonist and acts on the coronary and peripheral arteries. It is commonly used to treat hypertension, angina pectoris and cerebral insufficiency.
Szokásos orális napi dózisa 10-20 mg, előnyösen 5-10 mg-os dózisokra osztva.The usual oral daily dose is 10-20 mg, preferably 5-10 mg.
Az említett hatóanyagok adagolása esetén kellemetlen mellékhatások léphetnek fel, például fejfájás Darodipin adagolásnál, fáradtság, szédülés, gasztrointesztinális rendellenességek (főként émelygés), fejfájás, alvási rendellenességek (például élénk álmok) Pindolol alkalmazása esetén és fejfájás, nyugtalanság, reszketés és tachikardia Izradipin alkalmazása esetén.Undesirable side effects may occur with the administration of these agents, such as headache with Darodipine, fatigue, dizziness, gastrointestinal disorders (mainly nausea), headaches, sleep disorders (eg vivid dreams) with Pindolol and headache, restlessness, tension, restlessness.
Az találtuk, hogy ha a hatóanyag koncentrációját a terápiásán aktív szinten szűk határok között tartjuk, elkerülhetjük a szabályozatlan hatóanyagleadású készítmény adagolása utáni gyors hatóanyagfelszabadulást, amely átmenetileg magas vérkoncentrációt és időnként erős mellékhatást okoz.It has been found that keeping the concentration of the active ingredient within the narrow range of the therapeutically active level avoids the rapid release of the active ingredient after administration of the uncontrolled release composition, which results in transiently high blood concentrations and sometimes severe side effects.
A terápia megoldható kis dózisok napi kétszeres vagy háromszoros adagolásával is, amelyek összege eléri a teljes napi dózist. Ez a megoldás azonban fáradságos és nem biztosítja azt, hogy a hatóanyag vérszintjét szűk határok között tartsuk.Therapy can be achieved by administering small doses twice or three times daily to a total daily dose. However, this solution is troublesome and does not ensure that the blood levels of the active ingredient are kept within narrow limits.
A találmány tárgya tehát eljárás nyújtott hatású, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítására, amely lehetővé teszi a napi adagolások számának csökkentését és bizonyos mellékhatások csökkentését.The present invention therefore relates to a process for the preparation of a sustained release controlled release pharmaceutical composition which allows for a reduction in the number of daily doses and for the reduction of certain side effects.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény a táplálék interakciós vizsgálatok körülményei (például 3. és 18. példa) között kiváló biohasznosithatóságot mutat.The pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent bioavailability under the conditions of food interaction studies (e.g., Examples 3 and 18).
A találmány szerinti eljárással előállított, orális adagolásra alkalmas készítmény hatóanyagként Pindololt vagy Darodipint vagy Izradipint tartalamaz gyógyászatilag alkal-24 mázható, hidrofil, duzzadóképes segédanyag és adott esetben gyógyászatilag alkalmazható inért zsírsav-észter mellett.The composition for oral administration according to the present invention contains Pindolol or Darodipine or Isradipine as active ingredient in addition to a pharmaceutically acceptable hydrophilic, swellable excipient and optionally pharmaceutically acceptable inert fatty acid ester.
Az igy kapott szabályozott hatóanyagleadású orális készítmény, amely hatóanyagként Pindololt tartalmaz, több mint 85 %-os relatív biohasznosithatóságot mutat a szabályozatlan leadásit, orális Pindolol készítményekhez viszonyítva.The resulting controlled release oral formulation, which contains Pindolol as the active ingredient, exhibits a relative bioavailability of greater than 85% compared to Pindolol oral formulations.
Az Izradipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású orális készítmény relatív biohasznosithatósága több mint 65 % a szabályozatlan hatóanyagleadású orális Izradlpln készítményhez viszonyítva.The relative bioavailability of the controlled release oral formulation of Isradipine is greater than 65% relative to the controlled release controlled release formulation of Izradipin.
A találmány szerint előállított szabályozott hatóanyagleadású orális készítménnyel elérhető biohasznosithatóság különbség legalább 20 %.The bioavailability difference with the controlled release oral preparation of the present invention is at least 20%.
Darodipin esetében a dózisegység általában 10-200 mg, előnyösen 20-150 mg, például 100 mg hatóanyagot tartalmaz.In the case of darodipine, the dosage unit will generally contain from 10 to 200 mg, preferably from 20 to 150 mg, for example 100 mg, of the active ingredient.
Pindolol esetén a dózisegység általában 10-20 mg, előnyösen 15-20 mg hatóanyagot tartalmaz. A Pindololt előnyösen bázis formájában alkalmazzuk, de felhasználható savaddiciós só formájában is.In the case of pindolol, the dosage unit will generally contain 10-20 mg, preferably 15-20 mg, of the active ingredient. Pindolol is preferably used in the form of a base, but may also be used in the form of an acid addition salt.
Izradipin esetében a dózisegység 5-40 mg, előnyösen 10-20 mg hatóanyagot tartalmaz.In the case of isradipine, the dosage unit will contain 5-40 mg, preferably 10-20 mg, of the active ingredient.
Duzzadóképes segédanyagként előnyösen cellulóz-származékot alkalmazunk, amely vízben kolloidot képez.The swellable excipient is preferably a cellulose derivative which forms a colloid in water.
Hidrofil duzzadóképes segédanyagként alkalmazható egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus, anionos vagy előnyösen nemionos hidrofil gumi, cellulózszármazék vagy savas fehérjeszármazék, például akácia, tragant-gumi, szentjánoskenyér-gumi, guar-gumi, karaja-gumi, agar, peptin, tengerimoszat, oldható és oldhatatlan alginátok, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulÓ2, karboxi-polimetilén és zselatin.Suitable hydrophilic swellable excipients are one or more natural, partially or wholly synthetic, anionic or preferably nonionic hydrophilic gums, cellulose derivatives or acidic protein derivatives such as acacia, tragacanth, locust bean gum, guar gum, caraway gum, agar, , soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene and gelatin.
Előnyösen alkalmazhatók a hidrokolloid cellulózok, igy a metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, és elsősorban a hidroxipropil-metilcellulóz és nátrium-karboxi-metilcellulóz.Hydrocolloidal celluloses such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and especially hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose are preferred.
A Darodipin és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:0,2 - 1:2, előnyösenThe weight ratio of Darodipine to swellable excipient is 1: 0.2 to 1: 2, preferably
1:0,5 - 1, a Pindolol és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:5 - 1:20, előnyösen 1:8 - 1:15, és az Izradipin és a duzzadóképes segédanyag tömegaránya 1:2 - 1:20, előnyösen 1:4 - 1:10.The weight ratio of Pindolol to the swellable excipient is 1: 5 to 1:20, preferably 1: 8 to 1:15, and the weight ratio of Isradipine to the swellable excipient is 1: 2 to 1:20, preferably 1 : 4 - 1:10.
Gyógyászatilag alkalmazható inért zsírsav-észterek például a gliceridek, így zsírsavak gliceril-észtere, vagy hidrogénezett alifás savak glicerin-észtere, például gliceril-monosztearáti gliceril-disztearát, hidrogénezett kasztorolaj gliceril-észtere.Pharmaceutically acceptable inert fatty acid esters include glyceryl esters of glycerides such as fatty acids, or glycerol esters of hydrogenated aliphatic acids such as glyceryl monostearate glyceryl distearate, glyceryl ester of hydrogenated castor oil.
Ezen belül elsősorban a 45-65 C° olvadáspontú gliceril-palmitát és -sztearát, cetil-palmitát.In particular, glyceryl palmitate and stearate, cetyl palmitate having a melting point of 45-65 ° C.
A Darodipin és a zsirszármazék tömeg4 aránya 10:0,2 - 10:5, előnyösen 10:0,5 - 10:1, a Pindolol és a zsirszármazék tömegaránya 1:0,1 - 1:3, előnyösen 1:0,1 - 1:2, elsősorban 1:0,25 - 1:1,4 és az Izradipin és a zsirszármazék tömegaránya 1:0,3 - 1:2, előnyösenThe weight ratio of Darodipine to the fat derivative 4 is 10: 0.2 to 10: 5, preferably 10: 0.5 to 10: 1, the weight ratio of Pindolol to the fat derivative is 1: 0.1 to 1: 3, preferably 1: 0.1 1: 2, in particular 1: 0.25 to 1: 1.4 and the weight ratio of Isradipine to fat is 1: 0.3 to 1: 2, preferably
1:0,5 - 1:1,5, elsősorban 1:0,5 - 1:1.1: 0.5 to 1: 1.5, especially 1: 0.5 to 1: 1.
Különösen előnyős az a készítmény, amely duzzadóanyagként hidroxipropil-metilcellulózt és zsirszármazékként cetil-palmitátot tartalmaz.Particularly preferred is a composition comprising hydroxypropyl methylcellulose as swelling agent and cetyl palmitate as a fat derivative.
A gyógyszerkészítményhez felhasználható továbbá egy vagy több oldható vagy oldhatatlan gyógyszerészeti hordozóanyag, igy kalcium-szulfát, -foszfát, laktóz, mannitol, szukróz, szorbitol, kolloid szilikagél és magnézium-sztearát, előnyösen oldható hordozóanyag, így laktóz.The pharmaceutical composition may also comprise one or more soluble or insoluble pharmaceutical carriers, such as calcium sulfate, phosphate, lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, colloidal silica gel and magnesium stearate, preferably soluble carriers such as lactose.
Hordozóanyag alkalmazása esetén a Darodipin és a hordozóanyag tömegaránya 10:1When used as carrier, the weight ratio of Darodipine to carrier is 10: 1
- 1:2, előnyösen 5:1 - 1:1, a Pindolol és a hordozóanyag aránya 1:0,2 - 1:10, előnyösen 1:0,3 - 1:5, és az Izradipin és a hordozóanyag aránya 1:4 - 1:15, előnyösen 1:5 - 1:10.1: 2, preferably 5: 1 to 1: 1, the ratio of Pindolol to carrier is 1: 0.2 to 1:10, preferably 1: 0.3 to 1: 5, and the ratio of isradipine to carrier is 1: 2. 4 to 1:15, preferably 1: 5 to 1:10.
A készítmények előállításához a szokásos módon járunk el, például a hatóanyagokat elkeverjük, amelynek során a zsirszármazékot előnyösen megolvasztjuk. A kapott poralakú keveréket tablettává préseljük, vagy előnyösen kapszulába töltjük.The preparation of the compositions is carried out in the usual manner, for example, by mixing the active ingredients, whereby the fat derivative is preferably melted. The resulting powder mixture is compressed into tablets or preferably filled into capsules.
Olvasztott zsírszármazék alkalmazása esetén a hatóanyagot és a további hordozókat, így laktózt, szilícium-dioxidot, kalcium-szulfátot vagy -foszfátot felvesszük a megolvadt zsírban.. A keveréket hagyjuk megszilárdulni és kis részekre osztjuk (granuláljuk). A kapott granulátumot előnyösen porózus, hidrofil duzzadóképes anyaggal és további segédanyaggal, például magnézium-sztearáttal keverjük és a keveréket tablettává préseljük vagy kapszulába töltjük.When a melted fat derivative is used, the active ingredient and other carriers such as lactose, silica, calcium sulfate or phosphate are added to the molten fat. The mixture is allowed to solidify and split (granulate). The resulting granulate is preferably mixed with a porous hydrophilic swellable material and other excipients such as magnesium stearate and compressed into tablets or filled into capsules.
Az előállított készítményben a hatóanyag előnyösen a zsirszármazék mátrixban található, ahol a szemcsék a hidrofil duzzadóképes anyaggal érintkeznek. A duzzadóképes anyag előnyösen porózus formában található.Preferably, the active ingredient in the formulation is contained in a fat-derived matrix, wherein the granules are in contact with a hydrophilic swellable material. The swellable material is preferably in a porous form.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény kiváló stabilitással rendelkezik, annak ellenére, hogy a hatóanyag számos kémiai reagensre érzékeny. Ezenkívül a készítmény kiváló farmakodinamikus és farmakokinetikus profillal rendelkezik.The composition according to the invention has excellent stability despite the fact that the active ingredient is sensitive to many chemical reagents. In addition, the formulation has an excellent pharmacodynamic and pharmacokinetic profile.
A készítmény biohasznosithatósága a szokásos klinikai kísérletek szerint jobb, mint az azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmzó szokásos, szabályozatlan hatóanyagleadású készítményeké. A készítmény terápiás hatását napi egyszeri adagolás esetén is legalább 24 órán keresztül, előnyösen legalább 35 órán keresztül kifejti. A Darodipint és Izradipint tartalmazó készítményt a szokásos indikációknál napi egyszeri adagban adagoljuk hozzávetőlegesen a szokásos, szabályozatlan hatóanyagleadású készítménnyel azonos dózisban. A vizsgálatok szerint a vér-36 szint maximális és minimális értéke szűk határok közé esik.The bioavailability of the formulation is better in conventional clinical trials than conventional non-controlled release formulations containing the same amount of active ingredient. The composition exerts its therapeutic effect for at least 24 hours, preferably for at least 35 hours, once daily. Darodipine and Isradipine containing formulations are administered in the usual indications in a single daily dose at approximately the same dose as a conventional, controlled release formulation. Studies have shown that the maximum and minimum blood-36 levels are within narrow limits.
A Pindolol tartalmú készítményt előnyösen napi két dózisban adagoljuk.Preferably, the Pindolol containing composition is administered in two daily doses.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények jól elviselhetőek. A táplálék interakciós vizsgálatok szerint a készítmények egyformán adagolhatok étkezés, például reggeli előtt vagy után.The compositions of the present invention are well tolerated. Food interaction studies have shown that the formulations may be administered in the same way before or after meals, for example.
A napi egyszeri adagolásra szánt készítményt a szokásos módon állítjuk elő, ahol a kapszula vagy tabletta általában 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz. A készítmény az in vivő és in vitro kioldódási vizsgálatok szerint meghatározott felszabadulási hányadost mutat, amely Darodipin esetében mintegy 34%, Pindolol esetében 50-75% és Izradipin esetében 50-65% 6 órán keresztül 0,1 n sósavban mérve (1, 2-5, 16 és 17 példák).The once-daily formulation is prepared in a conventional manner, wherein the capsule or tablet generally contains from 10 to 200 mg of active ingredient. The formulation exhibits a release ratio as determined by in vivo and in vitro dissolution studies, which is approximately 34% for Darodipine, 50-75% for Pindolol and 50-65% for Isradipine over 6 hours in 0.1 N hydrochloric acid (1, 2 Examples 5, 16 and 17).
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be. A példákban alkalmazott segédanyagok a következők: szilicium-dioxid, például Aerosil 200 (Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt, NSZK); glicerol-ditripalmito-sztearát, például Precirol Ato 5 ( ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Franciaország); hidroxipropil-metilcellulóz 15 Pa.s. és 4 Pa.s., például Methocel K15M és Methocel 4EM (Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA); cetil-palmitát, például Cutina CPA (Henkel 4000, Düsseldorf, NSZK) vagy (Gattefosse) vagy (A/S Johan C. Martens and Company, Bergen, Norvégia); vagy megtalálhatók a H.P. Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (2. kiadás, 1981, Edito Cantor, Aulendorf, NSZK) irodalomban.The following examples illustrate the invention. The excipients used in the examples are: silica, such as Aerosil 200 (Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt, Germany); glycerol ditripalmito stearate such as Precirol Ato 5 (ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, France); hydroxypropyl methylcellulose 15 Pa.s. and 4 Pa.s., such as Methocel K15M and Methocel 4EM (Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA); cetyl palmitate such as Cutina CPA (Henkel 4000, Düsseldorf, Germany) or (Gattefosse) or (Johan C. Martens and Company A / S, Bergen, Norway); or can be found in H.P. Fiedler: Lexikon hoer Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (2nd edition, 1981, Edito Cantor, Aulendorf, Germany).
1. példaExample 1
A készítmény összetétele:Composition of the preparation:
A készítmény előállításához az a) és b) komponenst szitáljuk és összekeverjük. A c) komponenst 60 C° hőmérsékleten megolvasztjuk és 55 C° hőmérsékleten hozzáadjuk az előbbi keverékhez. A masszát keveréssel ho„ mogenizáljuk (legalább 2 perc), majd egy éjszakán keresztül hűtjük. A kapott masszát daraboljuk és szitáljuk (250 μ). A d) és e) komponenseket szitáljuk (360 μ) és 10 percig keverjük. A kapott keveréket kapszulákba töltjük.To prepare the composition, components a) and b) are sieved and mixed. Component c) is melted at 60 ° C and added to the above mixture at 55 ° C. The mass was homogenized with stirring (at least 2 minutes) and then cooled overnight. The resulting mass was cut and sieved (250 μ). Components d) and e) were sieved (360 μ) and stirred for 10 minutes. The resulting mixture is filled into capsules.
In vitro felszabadulás:In vitro release:
Idő (óra) Darodipin felszabadulásaTime (hours) Release of darodipine
77
1414
2525
3434
9797
2. példaExample 2
szulás adag) az a) és b) komponenseket szitáljuk és összekeverjük. A c) komponenst 56 C° hőmérsékleten megolvasztjuk (Op.: 54 C°) és 55 C° hőmérsékleten az előbbi keverékhez adagoljuk. A kapott masszát keveréssel homogenizáljuk (legalább 2 perc) és egy éjszakán keresztül hűtjük. A masszát aprítjuk és szitáljuk (250 μ). A d), e) és f) komponenseket szitáljuk (360 μ) és 10 percen keresztül keverjük. A kapott keveréket kapszulákba töltjük. In vitro felszabadulás 0,1 n sósavban, (Paddle-teszt, USP XX.):(a) portion (a) and (b) are sieved and mixed. Component c) is melted at 56 ° C (m.p. 54 ° C) and added to the above mixture at 55 ° C. The resulting mass was homogenized with stirring (at least 2 minutes) and cooled overnight. The mass was comminuted and sieved (250 μ). Components d), e), and f) were sieved (360 μ) and stirred for 10 minutes. The resulting mixture is filled into capsules. In Vitro Release in 0.1 N Hydrochloric Acid (Paddle Test, USP XX):
Idő Pindolol felszabadulásTime for Pindolol release
3. példaExample 3
Kapszulát állítunk elő az alábbi összetétellel:Capsules are prepared with the following composition:
leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a b) komponens helyett díkalcíum-foszfátot alkalmazunk.except that dipotassium phosphate is used in place of component b).
In vitro felszabadulás 0,1 n sósavbanIn vitro release in 0.1 N hydrochloric acid
Idő Pindolol felszabadulás perc 60 perc 180 perc 360 percTime Pindolol release minutes 60 minutes 180 minutes 360 minutes
7%7%
15%15%
35%35%
52%52%
In vivő felszabadulás:In carrier release:
A 3. példa szerinti Pindolol tartalmú szabályozott hatóanyagleadású kapszula bio- 10 hasznosíthatóságának meghatározásához a kapszulát és Pindololt tartalmazó nem szabályozott hatóanyagleadású összehasonlító tablettát koplaltatott betegnek adagoljuk. A szabályozott hatóanyagleadású kapszulát ezenkí- 15 vül szokásosan táplált betegnek is adagoljuk.To determine the bioavailability of the Pindolol-containing controlled-release capsule of Example 3, the capsule and the Pindolol non-controlled-release comparator tablet were administered to a fasted patient. The controlled-release capsule is further administered to a normally nourished patient.
Az összehasonlító, szabályozatlan hatóanyagleadású tabletta összetétele:The composition of the comparative, controlled release tablet:
Pindolol 5 mg mikrokristályos cellulóz 84.3 mg 20 keményítő 10 mg szilícium-dioxid 0.2 mg magnézium-sztearát 0.5 mg.Pindolol 5 mg microcrystalline cellulose 84.3 mg 20 starch 10 mg silica 0.2 mg magnesium stearate 0.5 mg.
A vizsgálatokat 12 egészséges férfi önkéntesen végeztük nyitott háromutas vélet- 25 lenszerű keresztező terv alapján. Az önkénteseknek egyszeri orális dózist adtunk aThe studies were performed on 12 healthy male volunteers using an open three-way randomized crossover design. The volunteers were given a single oral dose of
Pindolol tartalmú szabályozatlan hatóanyagleadású összehasonlító tablettából (3x5 mg éhgyomorra), valamint a Pindolol tartalmú 3. példa szerinti szabályozott hatóanyagleadású kapszulából (2x15 mg) éhgyomorra és nem éhgyomorra. A három adagolás közötti periódus olyan hosszú volt, hogy az előző adagolás után plazmakoncentrációt már nem tudtunk kimutatni. (Mintegy egy hét.)From a Pindolol Controlled Release Compound Tablet (3x5 mg fasting) and a Pindolol Controlled Release Capsule (2x15 mg) from Example 3 for fasting and non-fasting. The interval between the three administrations was so long that plasma concentrations could not be detected after the previous administration. (About a week.)
Vérmintákat gyűjtöttünk 0-30 órával az adagolás után és a plazma Pindolol koncentrációját HPLC segítségével mértük. Az átlagos plazmakoncentrációt az 1. ábrán grafikusan ábrázoljuk, ahol aBlood samples were collected 0-30 hours after dosing and plasma Pindolol concentration was measured by HPLC. The average plasma concentration is plotted in Figure 1, where a
O= 2x15 mg szabályozott hatóanyagleadású kapszulát jelenti éhgyomorra, φ = 2x15 mg szabályozott hatóanyagleadású kapszulát jelenti nem éhgyomorra ésO = 2x15 mg controlled release capsule for fasting, φ = 2x15 mg controlled release capsule for non fasting and
3x5 mg ismert szabályozatlan hatóanyagleadlású tablettát jelenti.It is known as 3x5 mg tablets of known uncontrolled release.
A kapott grafikonból számíthatjuk a görbe alatti területet 0-30 óra között (AUCo30), valamint a C«u és T«ax értékeket. Az öszszehasonlító anyaghoz viszonyítva a relatív biohasznosithatóság több mint 85%.From the resulting graph, the area under the curve between 0 and 30 hours (AUC 0 30 ) and the values of C u and T i ax can be calculated. Relative bioavailability is greater than 85% relative to the comparator.
-510-510
Kapezulát állítunk elő az alábbi összetétellel:A capsule is prepared with the following composition:
e) szilícium-dioxid(e) silica
f) magnézium-sztearát mg mgf) mg of magnesium stearate
8. példaExample 8
Kapszulát állítunk elő az alábbi összetétellel:Capsules are prepared with the following composition:
180 mg180 mg
A készítmény előállításához (6.000 kapszuláé adag) az a) és b) komponenseket szitáljuk és elkeverjük. A c) komponenst 56 C° hőmérsékleten megolvasztjuk (Op. 54 C°) és 55 C° hőmérsékleten az előbbi keverékhez adagoljuk. A kapott masszát keveréssel homogenizáljuk (legalább 2 perc) és egy éjszakán keresztül hütjük. A masszát aprítjuk és szitáljuk (250 μ). A d), e) és f) komponenseket szitáljuk (360 μ) és 10 percen keresztül keverjük. A kapott keveréket kapszulákba töltjük.To prepare the composition (6,000 capsule portions), components a) and b) are sieved and mixed. Component c) was melted at 56 ° C (m.p. 54 ° C) and added at 55 ° C to the former mixture. The resulting mass was homogenized with stirring (at least 2 minutes) and cooled overnight. The mass was comminuted and sieved (250 μ). Components d), e), and f) were sieved (360 μ) and stirred for 10 minutes. The resulting mixture is filled into capsules.
In vitro felszabadulás:In vitro release:
Idő (óra)Time (hours)
Felszabadulás(X)Release (X)
102102
7. példaExample 7
Kapszulát állítunk elő a következő ösz-A capsule is prepared according to the following
A készítmény előállítását a 6. példában leírt módon végezzük.The preparation was carried out as described in Example 6.
In vivő felszabadulás:In carrier release:
A 8. példában előállított kapszula biohasznosithatóságát Izradipint tartalmazó szabályozatlan hatóanyagleadású összehasonlító kapszulához viszonyítottuk éhgyomorra történő adagolással. A szabályozott hatóanyagleadású kapszulát nem éhgyomorra is adagoltuk.The bioavailability of the capsule prepared in Example 8 was compared to a controlled release capsule containing Isradipine when administered on an empty stomach. The controlled-release capsule was not administered on an empty stomach.
Az Izradipint tartalmazó szabályozatlan hatóanyagleadású összehasonlító kapszula összetétele:Controlled release capsules containing isradipine contain:
letelenszerű keresztező terv alapján. A szabályozatlan hatóanyagleadású összehasonlító kapszulát (10 mg) éhgyomorra adagoltuk napi egy adagban, a 8. példa szerinti szabályozott hatóanyagleadású kapszulát (10 mg) éhgyomorra és nem éhgyomorra adagoltuk napi egy adagban. A három különböző adagolás közötti időtartam legalább 7 nap.based on an inept crossing plan. The uncontrolled release comparator capsule (10 mg) was administered on a fasting day, and the controlled release capsule (10 mg) of Example 8 was administered on a fasting and non-fasting dose once daily. The interval between the three different dosages should be at least 7 days.
Vérmintákat gyűjtöttünk az adagolás után 0-48 órán keresztül, majd a plazma Izradipin tartalmát RIA módszerrel mértük (kimutatási határ 0,1 ng/ml).Blood samples were collected from 0 to 48 hours post-dose and plasma Izradipine content was measured by RIA (detection limit 0.1 ng / ml).
Az átlagos plazmakoncentrációt a 2. ábrán grafikusan ábrázoltuk, ahol = 10 mg szabályozott hatóanyagleadású kapszula éhgyomorra adagolt adatait, a = a 10 mg szabályozott hatóanyagleadású kapszula nem éhgyomorra adagolt, míg a = a 10 mg szabályozatlan hatóanyagleadású összehasonlító kapszula adatait mutatja.The mean plasma concentration is plotted in Figure 2, where = 10 mg controlled-release capsule fasting data, a = 10 mg controlled-release capsule non-fasting data, and = = 10 mg controlled-release comparator capsule.
A grafikonról leolvasható a görbe alatti terület 0-48 órák között (AUCo*8), valamint a Cmax és Teax értékek.The graph shows the area under the curve between 0 and 48 hours (AUC 0 * 8 ) and the Cmax and Teax values.
-612-612
A vizsgálatok szerint a találmány szerint előállított készítmény relatív biohasznosíthatósága több mint 65 %.Studies have shown that the composition according to the invention has a relative bioavailability of more than 65%.
9. példaExample 9
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:A tablet is prepared having the following composition:
A készítmény előállításához a c) komponenst megolvasztjuk és hozzáadjuk az a) és b) komponens keverékéhez. A d), e) és f) komponenseket az a), b) és c) komponensek granulált masszájához adjuk, majd a kapott keveréket tablettává préseljük.To prepare the composition, component (c) is melted and added to the mixture of components (a) and (b). Components d), e) and f) are added to the granulated mass of components a), b) and c) and the resulting mixture is compressed into tablets.
In vitro felszabadulás:In vitro release:
Idő (óra) Hatóanyag felszabadulás (%)Time (hours) Active ingredient release (%)
1818
3131
4242
4747
5454
8888
10. példaExample 10
Zsírszerű segédanyag nélküli kapszulát állítunk elő a következő összetétellel:A fat-free capsule is prepared with the following composition:
160 mg160 mg
11, példaExample 11
Zsirszerü segédanyag nélküli talettát állítunk elő a következő összetétellel:A talc without fat adjuvant is prepared with the following composition:
Izradipin 10 mg laktóz 287 mg hidroxipropil-metilcellulóz (15.Pa.s.) 30 mg hidroxipropil-metilcellulóz (4.000 cps) 45 mg polivinilpirrolidon 20 mg szilicium-dioxid 4 mg magnézium-sztearát 4 mgIsradipine 10 mg lactose 287 mg hydroxypropyl methylcellulose (15.Pa.s) 30 mg hydroxypropylmethylcellulose (4,000 cps) 45 mg polyvinylpyrrolidone 20 mg silica 4 mg magnesium stearate 4 mg
400 mg400 mg
Claims (32)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858524135A GB8524135D0 (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Darodipine compositions |
GB858524653A GB8524653D0 (en) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | Pharmaceutical formulations |
GB858531419A GB8531419D0 (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Pindolol compositions |
GB868603097A GB8603097D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-02-07 | Pharmaceutical formulations |
GB868605037A GB8605037D0 (en) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Oral pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44701A HUT44701A (en) | 1988-04-28 |
HU197201B true HU197201B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=27516617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU864004A HU197201B (en) | 1985-10-01 | 1986-09-19 | Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR920008817B1 (en) |
AT (1) | AT402257B (en) |
BE (1) | BE905516A (en) |
CA (1) | CA1298784C (en) |
CH (1) | CH669524A5 (en) |
DE (1) | DE3632201C2 (en) |
DK (1) | DK170016B1 (en) |
ES (1) | ES2002508A6 (en) |
FR (1) | FR2589732B1 (en) |
GR (1) | GR862457B (en) |
HK (1) | HK392A (en) |
HU (1) | HU197201B (en) |
IE (1) | IE59589B1 (en) |
IL (1) | IL80182A (en) |
LU (1) | LU86615A1 (en) |
NL (1) | NL194822C (en) |
NZ (1) | NZ217732A (en) |
PT (1) | PT83456B (en) |
SE (1) | SE503222C2 (en) |
SG (1) | SG103391G (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
WO2003065970A2 (en) * | 2001-02-20 | 2003-08-14 | Royal College Of Surgeons Ie | Treatment of fibromyalgia and related fatigue syndromes using pindolol |
TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
CH639659A5 (en) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. |
DD145004A3 (en) * | 1978-09-25 | 1980-11-19 | Reinhard Huettenrauch | METHOD FOR PRODUCING SOLID A NOMENCLATES |
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
JPS6056122B2 (en) * | 1980-05-21 | 1985-12-09 | 塩野義製薬株式会社 | sustained release formulation |
GB2084017B (en) * | 1980-09-18 | 1984-08-22 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
KR850700212A (en) * | 1984-03-21 | 1985-12-26 | 죠지 드모트 | Sustained Release Pharmaceutical Wexel |
JPS6124516A (en) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Long active tablet |
-
1986
- 1986-09-19 NL NL8602370A patent/NL194822C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 HU HU864004A patent/HU197201B/en unknown
- 1986-09-22 CH CH3780/86A patent/CH669524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DE DE3632201A patent/DE3632201C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 IL IL80182A patent/IL80182A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 SE SE8604112A patent/SE503222C2/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 GR GR862457A patent/GR862457B/en unknown
- 1986-09-29 CA CA000519302A patent/CA1298784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PT PT83456A patent/PT83456B/en unknown
- 1986-09-29 NZ NZ217732A patent/NZ217732A/en unknown
- 1986-09-29 KR KR1019860008136A patent/KR920008817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 DK DK464686A patent/DK170016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 IE IE256586A patent/IE59589B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 AT AT0260486A patent/AT402257B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 ES ES8602313A patent/ES2002508A6/en not_active Expired
- 1986-09-30 BE BE1/011554A patent/BE905516A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 LU LU86615A patent/LU86615A1/en unknown
- 1986-10-01 FR FR868613668A patent/FR2589732B1/en not_active Expired
-
1991
- 1991-12-04 SG SG1033/91A patent/SG103391G/en unknown
-
1992
- 1992-01-02 HK HK3/92A patent/HK392A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK464686D0 (en) | 1986-09-29 |
PT83456A (en) | 1986-10-01 |
SE8604112L (en) | 1987-04-02 |
DK170016B1 (en) | 1995-05-01 |
DE3632201A1 (en) | 1987-04-02 |
GR862457B (en) | 1987-01-29 |
IE59589B1 (en) | 1994-03-09 |
IE862565L (en) | 1987-04-01 |
IL80182A0 (en) | 1986-12-31 |
ATA260486A (en) | 1996-08-15 |
NL8602370A (en) | 1987-05-04 |
NL194822B (en) | 2002-12-02 |
IL80182A (en) | 1991-01-31 |
DE3632201C2 (en) | 1997-05-07 |
DK464686A (en) | 1987-04-02 |
SG103391G (en) | 1992-01-17 |
CH669524A5 (en) | 1989-03-31 |
NL194822C (en) | 2003-04-03 |
LU86615A1 (en) | 1987-04-02 |
ES2002508A6 (en) | 1988-08-16 |
HUT44701A (en) | 1988-04-28 |
HK392A (en) | 1992-01-10 |
SE8604112D0 (en) | 1986-09-29 |
BE905516A (en) | 1987-03-30 |
KR920008817B1 (en) | 1992-10-09 |
KR870003777A (en) | 1987-05-04 |
SE503222C2 (en) | 1996-04-22 |
FR2589732A1 (en) | 1987-05-15 |
NZ217732A (en) | 1990-07-26 |
FR2589732B1 (en) | 1989-07-13 |
PT83456B (en) | 1989-05-12 |
AT402257B (en) | 1997-03-25 |
CA1298784C (en) | 1992-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK173033B1 (en) | Extended release pharmaceutical preparation and preparation thereof | |
JP3776931B2 (en) | Novel pharmaceutical composition containing ACE inhibitor ramipril and dihydropyridine compound | |
AU760435B2 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
AU2001240092B8 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
KR950008307B1 (en) | Oral anticoagulant and platelet inhibitor low dose fiormulaiton | |
HU197839B (en) | Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions | |
AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
US5399360A (en) | Pharmaceutical compositions | |
RU2213560C2 (en) | Pharmaceutical composition containing combination of dextrorotatory and levorotatory isomers of sotalol | |
GB2154874A (en) | Bromocriptine compositions | |
GB2181053A (en) | Controlled release formulation | |
JPH1192369A (en) | Pharmaceutical preparation, its production and use of acidic additive for stabilization of cilansetron | |
HU197201B (en) | Process for producing oral pharmaceutical compositions of controlled solubility of the active components | |
AU618599B2 (en) | Controlled release bromocriptine formulations | |
AU598751B2 (en) | Pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance | |
JPS62149618A (en) | Active substance release control medicine | |
Epstein | Rate Control Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation–Implications of Recent Clinical Trials for Clinical Practice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |