CH669524A5

CH669524A5 -

Info

Publication number: CH669524A5
Application number: CH3780/86A
Authority: CH
Inventors: Othmar Zueger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-10-01
Filing date: 1986-09-22
Publication date: 1989-03-31
Also published as: SE8604112L; HU197201B; ATA260486A; PT83456B; HUT44701A; IL80182A0; DE3632201C2; KR870003777A; GR862457B; BE905516A; PT83456A; NZ217732A; NL194822B; DK464686D0; KR920008817B1; CA1298784C; AT402257B; SE503222C2; DE3632201A1; IE59589B1

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe, welche den Blutkreislauf, inclusiv das Herz, beeinflussen und aus einem 4-(2, l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester, speziell Darodipin und Isradipin gewählt sind. The invention relates to pharmaceutical compositions with controlled release of the active substances which influence the blood circulation, including the heart, and from a 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl -3,5-pyridinedicarboxylate esters, especially darodipine and isradipine.

Darodipin ist der generische Name von Diethyl-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindi-carboxylat. Es ist im Britischen Patent GB 2 037 766 B beschrieben worden. Für die pharmazeutische Verwendung wird Darodipin als freie Base eingesetzt. Darodipine is the generic name of diethyl 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedi-carboxylate. It has been described in British Patent GB 2 037 766 B. Darodipine is used as the free base for pharmaceutical use.

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden. Darodipin wirkt kräftig calciumantagonistisch auf isolierte Koronargefässe und andere periphere Blutgefässe. Haemodynamische Versuche . in gesunden Probanden zeigen eine Abnahme des gesamten peripheren Widerstandes und des arteriellen Blutdruckes. The pharmacological and clinical properties have been described in detail. Darodipine has a strong calcium-antagonistic effect on isolated coronary vessels and other peripheral blood vessels. Hemodynamic experiments. in healthy subjects show a decrease in total peripheral resistance and arterial blood pressure.

Darodipin wird eingesetzt zur Behandlung von Angina pectoris, von Hypertensie, von Hirnschlag und von zerebralen Gefässkrämpfen. Darodipine is used to treat angina, hypertensia, stroke and cerebral vascular spasms.

Die üblichen oralen täglichen Dosen sind z. B. zur Behandlung von Angina pectoris 75 bis 300 mg, vorzugsweise in 3 Teildosen aufgeteilt und zur Behandlung der Hypertensie 37,5 bis 150 mg, in 2 bis 3 Teildosen aufgeteilt. The usual oral daily doses are e.g. B. for the treatment of angina pectoris 75 to 300 mg, preferably divided into 3 divided doses and for the treatment of hypertensia 37.5 to 150 mg, divided into 2 to 3 divided doses.

Isradipin ist der generische Name von Isopropylmethyl-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es wird im allgemeinen als freie Base appliziert. Es ist im Britischen Patent GB 2 037 766 B beschrieben worden. Isradipine is the generic name of isopropylmethyl-4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate. It is generally applied as a free base. It has been described in British Patent GB 2 037 766 B.

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Isradipin sind ausführlich untersucht worden. Die Verbindung ist ein kräftiger Calciumantagonist und beeinflusst besonders die koronaren und peripheren Blutgefässe. Das Heilmittel wird speziell zur Behandlung von z. B. Hypertensie, Angina pectoris und zerebraler Insuffizienz eingesetzt. Übliche orale tägliche Dosen sind 10 bis 20 mg und werden vorzugsweise in kleineren Dosen von 5 bis 10 mg verteilt und zweimal pro Tag appliziert. The pharmacological and clinical properties of isradipine have been extensively studied. The compound is a powerful calcium antagonist and particularly affects the coronary and peripheral blood vessels. The remedy is specifically used to treat e.g. B. hypertensia, angina pectoris and cerebral insufficiency. Usual oral daily doses are 10 to 20 mg and are preferably distributed in smaller doses of 5 to 10 mg and administered twice a day.

Die Applikation der genannten Wirkstoffe kann gelegentlich mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein, z. B. Kopfschmerzen, wenn Darodipin und Kopfschmerzen. Errötung, Herzklopfen und Tachykardie, wenn Isradipin eingenommen wird. The application of the active ingredients mentioned can occasionally be associated with unfavorable side effects, for. B. headache when darodipine and headache. Blushing, palpitations and tachycardia when isradipine is taken.

Die Therapie kann durch zwei- oder dreimalige Applikation von entsprechend kleineren Dosen, welche zusammen die Menge der täglichen Dosis ausmachen, verbessert werden. Diese Methode ist jedoch lästig und erfüllt immer noch nicht die Bedingung von Blutspiegeln innerhalb enger Grenzen. The therapy can be improved by twice or three times applying correspondingly smaller doses, which together make up the amount of the daily dose. However, this method is troublesome and still does not meet the condition of blood levels within narrow limits.

Wir haben nun gefunden, dass die Konzentration der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen engen Grenzen auf einem therapeutisch effektiven Niveau gehalten und die übliche starke Konzentrationssteigerung der nicht in ihrer Freisetzung kontrollierten Kompositionen vermieden werden soll, damit keine vorübergehend hohen Blutspiegel und dementsprechend starke Nebeneffekte entstehen können. We have now found that the concentration of the active ingredients should preferably be kept at a therapeutically effective level between narrow limits and the usual strong increase in the concentration of the compositions not controlled in their release should be avoided so that temporarily high blood levels and correspondingly strong side effects cannot occur.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, welche eine verlängerte Wirkungsdauer des Wirkstoffes aufweist und weniger oft pro Tag eingenommen werden kann, wodurch gewisse Nebeneffekte reduziert werden. Die erfindungsge-mässen Zusammensetzungen weisen unter Versuchsbedingungen, wobei der Einfluss von Nahrung untersucht wird, eine sehr gute Bioverfügbarkeit auf, wie im Beispiel 4 beschrieben wird. The invention relates to a composition with controlled release of the active ingredient, which has a prolonged duration of action of the active ingredient and can be taken less often per day, thereby reducing certain side effects. The compositions according to the invention have very good bioavailability under experimental conditions, the influence of food being examined, as described in Example 4.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Applikation, welche The invention relates to a composition with controlled release of the active ingredient for oral administration, which

— einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester, A 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate ester,

— eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz und gegebenenfalls - a pharmaceutically acceptable hydrophilic swellable substance and optionally

— ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält. - contains a pharmaceutically acceptable inert fatty material.

Eine bevorzugte Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Applikation, welche Isradipin enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes. A preferred composition is a controlled release composition for oral administration which contains isradipine and which, when taken by subjects who have not eaten, has a relative bioavailability of more than 65% compared to an oral isradipine composition without controlled release of the active ingredient .

Eine besondere Zusammensetzung ist auch eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, für orale Applikation, welche einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihy-dro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylatester enthält, welcher, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, welche gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeits-Unterschied von maximal 20% aufweist. A special composition is also a composition with controlled release, for oral administration, which contains a 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5 -pyridine carboxylate ester, which, when taken by subjects who did not eat and by subjects who had eaten, has a bioavailability difference of at most 20%.

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

669 524 669 524

Bevorzugte Mengen von Darodipin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 200 mg, besonders 20 bis 150, z. B. 100 mg. Preferred amounts of darodipine in the unit dosage form are from 10 to 200 mg, especially 20 to 150, e.g. B. 100 mg.

Bevorzugte Mengen an Isradipin in einheitlicher Dosierungsform sind von 5 bis 40 mg, besonders 10 bis 20 mg. Preferred amounts of isradipine in a uniform dosage form are from 5 to 40 mg, particularly 10 to 20 mg.

Als hydrophile quellbare Substanzen sind z. B. ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische, vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte cel-luloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen, wie Acacia, Tragacanthharz, Acaciabohnenharz, Guarharz, Karayaharz, Agar, Pektin, Carragea, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen und Gelatin geeignet. As hydrophilic swellable substances such. B. one or more natural, partially or completely synthetic, preferably non-ionic, hydrophilic resins, modified cellulose-like substances or protein-like substances, such as acacia, tragacanth resin, acacia bean resin, guar resin, karaya resin, agar, pectin, carragea, soluble and insoluble alginates, Methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxypolymethylene and gelatin are suitable.

Bevorzugte quellbare Substanzen sind Celluloseverbin-dungen, welche sich in Wasser in Kolloide umwandeln. Preferred swellable substances are cellulose compounds, which convert to colloids in water.

Bevorzugt werden Cellulose-Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Cellulose hydrocolloids such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and especially hydroxypropyl methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose are preferred.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu quellbarer Substanz von 1 : 0,2 bis 1: 2, besonders von 1: 0,5 bis 1 und von Isradipin zu quellbarer Substanz von 1: 2 bis 1: 20, besonders von 1 : 4 bis 1 : 10. The weight ratio of darodipine to swellable substance is preferably from 1: 0.2 to 1: 2, particularly from 1: 0.5 to 1 and of isradipine to swellable substance from 1: 2 to 1:20, particularly from 1: 4 to 1:10.

Brauchbare pharmazeutisch annehmbare inerte fettige Materialien sind z. B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stea-rylalkohol, Ester, z. B. Glyceride, wie Glycerylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Glycerylmono-stearat, Glyceryl-distearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl, oder Öle, wie Mineralöl. Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 °C. Useful pharmaceutically acceptable inert fatty materials are e.g. B. beeswax, fatty acids, long-chain fatty alcohols, such as. B. cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, esters, e.g. B. glycerides, such as glyceryl esters of fatty acids or of hydrogenated aliphatic carboxylic acids, such as. B. glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glyceryl ester of hydrogenated castor oil, or oils such as mineral oil. Preferred fatty materials are those with a melting point between 30 and 90 ° C.

Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65 °C, z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate; Fettsäuren, wie hydro-geniertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat. Particularly preferred fatty materials are those with a melting point between 45 and 65 ° C, e.g. B. glycerides such as glyceryl palmitates and stearates; Fatty acids such as hydrogenated castor oil and fatty acid esters such as cetyl palmitate.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum fettigen Material von 10 : 0,2 bis 10 : 5, besonders von 10 : 0,5 bis 10 : 1 und von Isradipin zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, besonders von 1: 0,5 bis 1 : 1,5, speziell von 1 : 0,5 bis 1 : 1. The weight ratio of darodipine to fatty material is preferably from 10: 0.2 to 10: 5, particularly from 10: 0.5 to 10: 1, and of isradipine to fatty material from 1: 0.3 to 1: 2, particularly from 1: 0.5 to 1: 1.5, especially from 1: 0.5 to 1: 1.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise sowohl Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz als auch Cetylpalmitat als fettiges Material. The composition preferably contains both hydroxypropyl methyl cellulose as a swellable substance and cetyl palmitate as a fatty material.

Die Formulierung kann auch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calci-umphosphat, Lactose, Mannitol, Sucrose, Sorbitol, colloïdales Siliciumdioxid oder Magnesiumstearat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, besonders Lactose, vorhanden. The formulation may also contain other soluble or insoluble pharmaceutical adjuvants, such as calcium sulfate, calcium phosphate, lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, colloidal silicon dioxide or magnesium stearate. A soluble auxiliary, in particular lactose, is preferably present.

Sind diese anderen Hilfsstoffe vorhanden, dann ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmässig von 10: 1 bis 1:2, besonders von 5 :1 bis 1: 1 und von Isradipin zu den anderen Hilfsstoffen von 1 : 4 bis 1:15, besonders von 1: 5 bis 1: 10. If these other auxiliaries are present, the weight ratio of darodipine to the other auxiliaries is expediently from 10: 1 to 1: 2, particularly from 5: 1 to 1: 1, and of isradipine to the other auxiliaries from 1: 4 to 1:15 , especially from 1: 5 to 1:10.

Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepresst werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt. The composition can be prepared in a conventional manner by mixing the components, with the fatty material preferably being melted. The resulting mixture is in powder form. The powder can be pressed into a tablet, but is preferably filled into capsules.

Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die anderen Hilfsstoffe, wie Lactose, Siliciumdioxid, Calciumsulfat oder Calciumphosphat in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt. If the fatty material is melted, the active ingredient and other excipients such as lactose, silicon dioxide, calcium sulfate or calcium phosphate can be incorporated into the melted fatty material. The mixture is then cooled until solidification and distributed into small particles (granules).

Das entstandene Granulat kann mit einer, vorzugsweise porösen, hydrophilen quellbaren Substanz und mit anderen Hilfsstoffen, z. B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepresst oder, vorzugsweise, in Kapseln abgefüllt werden. The resulting granules can with a, preferably porous, hydrophilic swellable substance and with other auxiliaries, eg. As magnesium stearate, are mixed and the mixture can be pressed into a tablet or, preferably, filled into capsules.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist. The invention preferably relates to a composition of an active ingredient in a fatty matrix granulate, in which the granulate is in contact with a hydrophilic swellable substance.

Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden. The swellable substance is preferably present in a porous form.

Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Wirkstoffe gegenüber vielen chemischen Reagentien empfindlich sind. Ausserdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil. The composition has been found to have excellent stability, although the active ingredients are sensitive to many chemical reagents. In addition, the compositions have an excellent pharmacodynamic and pharmacokinetic profile.

Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen nicht-retardier-ten Formulierungen mit den gleichen Mengen Wirkstoff vergleichbar sind. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung für Darodipin und Isradipin braucht für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden. In Steady-state-Versuchen kann eine enge Grenze zwischen dem Maximum- und Minimum-Blutspiegelwert der Wirkstoffe nachgewiesen werden. In standard clinical trials, the resulting retarded compositions have a bioavailability which is comparable to that of conventional non-retarded formulations with the same amounts of active ingredient. The compositions of the invention, even when taken once a day, can cause a therapeutic effect for at least 24 hours and even up to 35 hours. The composition for darodipine and isradipine only needs to be taken once a day for the known indications of the active compounds in question in approximately the same daily dosage as the conventional non-retarded forms. Steady-state trials can demonstrate a narrow boundary between the maximum and minimum blood levels of the active ingredients.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden gut vertragen. The compositions according to the invention are well tolerated.

Die Zusammensetzungen für die einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder als Tablette hergestellt werden und 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise haben sie ein ähnliches Freisetzungsprofil wie dies durch in vivo oder in vitro Lösungsgeschwin-digkeits-Versuchen festgestellt werden kann, z. B. eine Freisetzung von etwa 34% Darodipin und 50 bis 65% Isradipin verteilt über 6 Stunden in 0,1 NHC1, wie z. B. beschrieben bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen 1,2 und 3. The once-daily compositions can be prepared in a conventional manner as a capsule or as a tablet and contain 10 to 200 mg of active ingredient. They preferably have a release profile similar to that which can be determined by in vivo or in vitro solution speed experiments, e.g. B. a release of about 34% darodipine and 50 to 65% isradipine distributed over 6 hours in 0.1 NHC1, such as. B. described in the experimental results in Examples 1, 2 and 3.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert. In the following examples, all temperatures are in degrees Celsius and uncorrected.

Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, besonders H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf, BRD. Further information on the properties of the pharmaceutical auxiliaries, which are mentioned below, can be obtained from the manufacturer mentioned or from its brochures or other sources, in particular HP Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 2nd edition 1981, Edito Cantor , Aulendorf, FRG.

Siliziumdioxid ist z. B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutsche-Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD. Silicon dioxide is e.g. B. the branded product Aerosil 200, available from the Deutsche-Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, FRG.

Glycerolditripalmitostearat ist z. B. das Markenprodukt Precirol Ato 5 erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulo-gne-Brillancourt, Frankreich. Glycerol titripalmitostearate is e.g. B. the branded product Precirol Ato 5 available from ETS Gattefosse, 929100 Boulo-gne-Brillancourt, France.

Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps und 4000 cps sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA. Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps and 4000 cps are the branded Methocel K15M and Methocel 4EM, available from Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA.

Cetylpalmitat ist z. B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen. Cetyl palmitate is e.g. B. the branded product Cutina CPA, available from Henkel, 4000 Düsseldorf, FRG, or is available from Gattefosse or from A / S Johan C. Martens and Company, Bergen, Norway.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

669 524 669 524

Beispiel 1: Kapsel Example 1: capsule

4 4th

Beispiel 3: Kapsel Example 3: capsule

Komponenten mg Components mg

Komponenten mg a) Darodipin Components mg a) darodipine

100 100

s a) Isradipin s a) isradipine

10 10th

b) Lactose (200 mesh) b) lactose (200 mesh)

30 30th

b) Mikrokristalline Cellulose b) microcrystalline cellulose

97 97

c) Cetylpalmitat c) cetyl palmitate

8 8th

c) Cetylpalmitat c) cetyl palmitate

5 5

d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps) d) hydroxypropylmethyl cellulose (100,000 cps)

60 60

d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps d) hydroxypropylmethyl cellulose 4000 cps

45 45

e) Magnesiumstearat e) magnesium stearate

2 2nd

e) Si02 e) Si02

1 1

200 200

io f) Magnesiumstearat io f) Magnesium stearate

2 2nd

Herstellung Manufacturing

Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärment auf 60° geschmolzen und an das auf 55° erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometer Öffnungen). Komponenten d) und e) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt. Components a) and b) are sieved and mixed. Component c) is melted by heating to 60 ° and added to the mixture heated to 55 °. The mass is stirred for 2 minutes or until it has become a homogeneous mixture and cooled overnight, then crushed and sieved (through 250 micron openings). Components d) and e) are sieved (through 360 micrometer openings) and mixed with the granules for 10 minutes. The mixture is encapsulated.

Freisetzung in vitro* Release in vitro *

Zeit (Stunden) Time (hours)

Darodipinfreisetzung Darodipine release

1 7% 1 7%

2 14 4 25 6 34 2 14 4 25 6 34

24 97 24 97

* gemäss der Paddle-Methode, beschrieben in USP XX bestimmt. * determined according to the paddle method, described in USP XX.

Beispiel 2: Kapsel Example 2: capsule

Komponenten mg a) Isradipin Components mg a) isradipine

10 10th

b) Lactose b) lactose

97 97

c) Glycerolditripalmitostearat c) Glycerol titripalmitostearate

10 10th

60 60

e) Si02 e) Si02

1 1

f) Magnesiumstearat f) magnesium stearate

2 2nd

180 180

Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56 °C (Smp. 54 °C) geschmolzen und an das auf 55 °C erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikro-meter-Öffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometer-Öffnungen), und werden 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt. Production (amount of 6000 capsules) Components a) and b) are sieved and mixed. Component c) is melted by heating to 56 ° C (mp. 54 ° C) and added to the mixture heated to 55 ° C. The mass is stirred for 2 minutes or until it has become a homogeneous mixture and cooled overnight, then crushed and sieved (through 250 micrometer openings). Components d), e) and f) are sieved (through 360 micron openings) and mixed with the granules for 10 minutes. The mixture is encapsulated.

Freisetzung in vitro Release in vitro

Zeit (Stunden) Time (hours)

Freisetzung in % Release in%

1 1

2 4 6 2 4 6

24 24th

11 19 43 64 102 11 19 43 64 102

50 50

160 160

15 15

Herstellung Manufacturing

In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben. Freisetzung in vitro In an analogous manner as described in Example 2. Release in vitro

Zeit (Stunden) Time (hours)

Freisetzung in % Release in%

1 1

2 4 6 2 4 6

24 24th

11 20 36 52 96 11 20 36 52 96

25 25th

Beispiel 4: Kapsel Example 4: capsule

Komponenten mg Components mg

30 30th

a) Isradipin b) Mikrokristalline Cellulose c) Cetylpalmitat d) Hydroxypropylmethylcellulose 15 000 cps 35 e) Si02 a) isradipine b) microcrystalline cellulose c) cetyl palmitate d) hydroxypropylmethyl cellulose 15,000 cps 35 e) Si02

f) Magnesiumstearat f) magnesium stearate

10 47 10 90 10 47 10 90

1 1

2 160 2 160

45 45

In einem klinischen Versuch wurde mit der Kapsel des Beispiels 4 ein sehr gutes Retardprofil und relative Bioverfügbarkeit gemessen in Probanden, welche die Kapsel in nüchternem Zustand und solche, welche die Kapsel mit dem Essen eingenommen hatten, verglichen mit nicht-retardierten Kapseln, welche die gleiche Menge an Isradipin enthielten. In a clinical trial, the capsule of Example 4 was measured to have a very good sustained release profile and relative bioavailability in subjects who had the capsule in fasting state and those who had taken the capsule with food compared to non-retarded capsules which had the same Amount of isradipine contained.

Herstellung Manufacturing

In analoger Weise wie beschrieben in Beispiel 2. In an analogous manner to that described in Example 2.

Freisetzung in vivo In einem Versuch, die Bio Verfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 4 zu ermitteln, wurden diese Kapsel und eine Referenzkapsel mit Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform durch Probanden, welche nicht gegessen hatten, eingenommen. Die retardierte Kapsel wurde zusätzlich noch von 55 Probanden mit einem Frühstück eingenommen. Die Zusammensetzung der konventionellen Referenzkapsel, welche das Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war folgende: Release in vivo In an attempt to determine the bioavailability of the capsule of Example 4, this capsule and a reference capsule with isradipine in non-sustained release form were taken by subjects who had not eaten. The retarded capsule was also taken with breakfast by 55 test subjects. The composition of the conventional reference capsule, which contained the isradipine in non-sustained release form, was as follows:

60 60

Komponenten mg a) Isradipin b) Lactose Components mg a) isradipine b) lactose

65 c) Maisstärke d) Natriumlaurylsulphat e) Si02 65 c) Corn starch d) Sodium lauryl sulphate e) Si02

f) Polyethylenglykol 6000 f) polyethylene glycol 6000

10 167 128 5,5 1,5 8,0 10 167 128 5.5 1.5 8.0

5 5

669 524 669 524

Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 9 gesunden männlichen Probanden und weis ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder einer nicht-retardierten Referenzkapsel (10 mg) in nüchternem Zustand oder einer s retardierten Kapsel des Beispiels 4(10 mg) in nüchternem Zustand oder mit dem Frühstück. Die Zeitspanne zwischen den drei verschiedenen Applikationen war mindestens 7 Tage. The trial consisted of three treatments randomized from 9 healthy male subjects and had a marked distribution pattern. The subjects received a single dose of either a non-retarded reference capsule (10 mg) in the fasted state or a retarded capsule of Example 4 (10 mg) in the fasted state or with breakfast. The time period between the three different applications was at least 7 days.

Von jedem Probanden wurden von 0 bis 48 Stunden nach Applikation jeder Dosis Blutproben entnommen und im Plasma wurde mittels einer RIA-Methode das Isradipin bestimmt (Detektionsgrenze 0,1 manogramm/ml). Blood samples were taken from each subject from 0 to 48 hours after application of each dose and the isradipine was determined in the plasma using a RIA method (detection limit 0.1 manogram / ml).

Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 1 dargestellt, in der The average values of the plasma levels were shown graphically in Fig. 1, in the

# = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand # = 10 mg delayed-release capsules when fasted

O = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück und O = 10 mg sustained release capsules at breakfast and

A = 10 mg konventionelle nicht-retardierte Referenzkapseln darstellen. A = 10 mg conventional non-retarded reference capsules.

Die Plasmakonzentrationen sind in nanogramm/ml vs. Zeit in Stunden. The plasma concentrations are in nanograms / ml vs. Time in hours.

Aus den Kurven konnten die folgenden Daten bestimmt werden: The following data could be determined from the curves:

10 10th

Retardierte Kapsel (10 mg) mit Frühstück Retarded capsule (10 mg) with breakfast

Retardierte Kapsel (10 mg) in nüchternem Zustand Retarded capsule (10 mg) when fasted

Referenz-Kapsel (10 mg) Reference capsule (10 mg)

in nüchternem Zustand in a sober condition

Auqf in ng.st/ml C Auqf in ng.st/ml C

max in ng/ml T max in ng / ml T

max Max

(in Stunden) (in hours)

34,73 3,70 8,55 34.73 3.70 8.55

34,67 1,77 9 34.67 1.77 9

49,65 14,22 1,89 49.65 14.22 1.89

Geometrischer Durchschnittswert für n = 9 Probanden AUC„8 = Oberfläche unter der Kurve von 0 bis 48 Stunden. Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 65%. Geometric average for n = 9 subjects AUC "8 = surface under the curve from 0 to 48 hours. Compared to the reference form, the relative bioavailability is more than 65%.

Beispiel 5: Kapsel (ohne fettiges Material) Example 5: capsule (without greasy material)

Komponenten mg a) Isradipin 10 Components mg a) isradipine 10

b) mikrokristalline Cellulose 57 b) microcrystalline cellulose 57

c) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 90 c) hydroxypropylmethyl cellulose 4000 cps 90

d) Si02 1 d) Si02 1

e) Magnesiumstearat 2 e) Magnesium stearate 2

Î6Ô Î6Ô

Beispiel 6: Tablette (ohne fettiges Material) Example 6: tablet (without greasy material)

Komponenten mg a) Isradipin 10 Components mg a) isradipine 10

b) Lactose 287 b) Lactose 287

c) Hydroxypropylmethylcellulose!5000cps 30 c) Hydroxypropylmethylcellulose! 5000cps 30

d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 45 d) hydroxypropylmethyl cellulose 4000 cps 45

e) Polyvinylpyrrolidon 20 e) polyvinylpyrrolidone 20

f) Si02 4 f) Si02 4

g) Magnesiumstearat 4 g) Magnesium stearate 4

4ÖÖ 4ÖÖ

65 65

1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings

Claims

669524 PATENT CLAIMS

1. Composition with controlled release of the active ingredient, for oral administration, which

- a 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate ester and

- Contains a pharmaceutically acceptable inert hydrophilic swellable substance.

2, with a cellulose hydrocolloid as a swellable substance.

2. Composition according to claim 1, which additionally contains a pharmaceutically acceptable inert fatty material.

3, wherein the fatty material is a hydrophobic material with a melting point between 30 and 90 ° C.

3. Composition according to one of claims 1 and

4, with 5 to 40 mg isradipine per unit dosage form.

4. Composition according to one of claims 2 and

5, wherein the weight ratio of isradipine to swellable substance is from 1: 2 to 1:20.

5. Composition according to one of claims 1 to

6, wherein the weight ratio of isradipine to fatty material is from 1: 0.3 to 1: 2.

6. Composition according to one of claims 1 to

7, from an active ingredient in a fatty matrix granulate in which the granulate is in contact with a hydrophilic swellable substance.

7. Composition according to one of claims 2 to

8. Composition according to one of claims 2 to

9. A composition with controlled release of the active ingredient, for oral administration, according to claim 1, containing isradipine, and which, when taken by subjects who have not eaten, has a relative bioavailability of more than 65%, compared with an oral isradipine composition without controlled release of the active ingredient.

10. Composition with controlled release of the active ingredient, for oral application, which is a 4- (2, l, 3-benzoxadiazol-4-yl) -l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedi-carboxylate ester contains a bioavailability difference of a maximum of 20% when tested by subjects who have not eaten and by subjects who have eaten.