NL194822C - Preparation for oral administration with controlled release and method for its preparation. - Google Patents
Preparation for oral administration with controlled release and method for its preparation. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194822C NL194822C NL8602370A NL8602370A NL194822C NL 194822 C NL194822 C NL 194822C NL 8602370 A NL8602370 A NL 8602370A NL 8602370 A NL8602370 A NL 8602370A NL 194822 C NL194822 C NL 194822C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- capsule
- isradipine
- release
- hydrophobic material
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Description
1 1948221 194822
Preparaat voor orale toediening met geregelde afgifte en werkwijze voor de bereiding ervanPreparation for oral administration with controlled release and method for its preparation
De onderhavige uitvinding betreft een preparaat voor orale toediening met een geregelde afgifte van een actieve verbinding, dat 5 - een farmaceutisch werkzame stof, - een cellulosehydrocolloïde en — een hydrofoob materiaal van esters van vetzuren met een smeltpunt tussen 30 en 90°C bevat.The present invention relates to a preparation for oral administration with a controlled release of an active compound, which contains - a pharmaceutically active substance, - a cellulose hydrocolloid and - a hydrophobic material of esters of fatty acids with a melting point between 30 and 90 ° C.
Een dergelijk preparaat is bekend uit het Amerikaans octrooischrift 3.147.187. In dit document worden de preparaten bereid door het samen mengen van bovengenoemde ingrediënten, al dan niet bij verhoogde 10 temperatuur.Such a preparation is known from U.S. Pat. No. 3,147,187. In this document, the compositions are prepared by mixing the above ingredients together, whether or not at elevated temperature.
Een nadeel van dergelijke bekende preparaten is dat hiermee niet een voldoende vlak afgifteprofiel verkregen kan worden. Met name bij werkzame stoffen die ongunstige neveneffecten kunnen veroorzaken heeft het de voorkeur de concentratie van het actieve materiaal binnen nauwe grenzen houden, zoals is beschreven in GB-A 2.154.874 voor de dopamine agonist broomcriptinemesylaat als farmaceutisch 15 werkzame stof en in EP-A 0.040.439 voor bijvoorbeeld een antihypertensief middel zoals pindolol, waarbij vetzuren en metaalzouten daarvan werden aanbevolen ter verkrijging van het beoogde vlakke afgifteprofiel.A drawback of such known preparations is that they cannot achieve a sufficiently flat release profile. In particular with active substances that can cause adverse side effects, it is preferable to keep the concentration of the active material within narrow limits, as described in GB-A 2,154,874 for the dopamine agonist bromocriptine mesylate as a pharmaceutical active substance and in EP-A 0.040,439, for example, for an antihypertensive agent such as pindolol, wherein fatty acids and metal salts thereof were recommended to obtain the intended flat release profile.
Gebleken is dat het toedienen van een 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylaatdialkylester zoals Darodipine en Isradipine soms gepaard gaat met ongunstige neveneffecten, bijvoorbeeld hoofdpijnen in het geval van Darodipine en hoofdpijn, bloedstroming naar de 20 hersenen, hartkloppingen en tachycardie, indien Isradipine wordt toegediend.It has been found that the administration of a 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate dialkyl ester such as Darodipine and Isradipine is sometimes accompanied by adverse side effects. for example headaches in the case of Darodipine and headache, blood flow to the brain, palpitations and tachycardia when Isradipine is administered.
De onderhavige uitvinding verschaft nu een preparaat volgens de aanhef, gekenmerkt, doordat de farmaceutisch werkzame stof een 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylaatdialkylester is, en dat de farmaceutisch werkzame stof in een granulaat van het hydrofobe materiaal ingebed is en het granulaat met deeltjes van hydroxypropylmethyl cellulosehydrocol-25 loïde is gemengd en vervolgens ingekapseld.The present invention now provides a preparation according to the preamble, characterized in that the pharmaceutically active substance comprises a 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5 pyridine dicarboxylate dialkyl ester, and the pharmaceutically active substance is embedded in a granulate of the hydrophobic material and the granulate is mixed with particles of hydroxypropyl methyl cellulose hydrocolloid and then encapsulated.
In het bijzonder is de werkzame stof Darodipine of Isradipine, bij voorkeur Isradipine.In particular, the active substance is Darodipine or Isradipine, preferably Isradipine.
Darodipine is de algemene naam van diëthyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-oyridinedicarboxylaat. Deze verbinding is beschreven in het Britse octrooischrift GB-A 2.037.766. Voor farmaceutisch gebruik wordt Darodipine als de vrije base toegepast.Darodipine is the general name of diethyl 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-oyridine dicarboxylate. This compound is described in British Patent Specification GB-A 2,037,766. Darodipine is used as the free base for pharmaceutical use.
30 De farmacologische en klinische eigenschappen zijn grondig onderzocht. Darodipine is een krachtig calciumantagonist op geïsoleerde kransslagaderen en andere periphere bloedvaten. Haemodynamische onderzoekingen op gezonde volwassenen vertonen een vermindering van de totale periphere weerstand en arteriële bloeddruk.The pharmacological and clinical properties have been thoroughly investigated. Darodipine is a powerful calcium antagonist on isolated coronary arteries and other periphereal blood vessels. Haemodynamic studies on healthy adults show a reduction in total periphereal resistance and arterial blood pressure.
Darodipine is geïndiceerd voor de behandeling van angina pectoris, hypertensie, hersenbloedingen en 35 cerebrale vasospasmen.Darodipine is indicated for the treatment of angina pectoris, hypertension, hemorrhage, and cerebral vasospasm.
Gebruikelijke, orale, dagelijkse doses zijn bijvoorbeeld voor de behandeling van angina pectoris 75-300 mg, bij voorkeur in drie gescheiden doses toegediend en voor de behandeling van hypertensie 37,5-150 mg in 2 of 3 gescheiden doses toegediend. In GB-A 2.037.766 is vermeld dat ook een farmaceutisch preparaat met een vertraagde afgifte toegepast kan worden.For example, usual oral daily doses are for the treatment of angina pectoris 75-300 mg, preferably administered in three separate doses and for the treatment of hypertension 37.5-150 mg administered in 2 or 3 separate doses. In GB-A 2,037,766 it is stated that also a pharmaceutical preparation with a delayed release can be used.
40 Israpidine is de algemene naam van isopropylmethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylaat. Deze verhindering wordt in het algemeen als vrije base toegediend en is evenals Darodipine, beschreven in het Britse octrooischrift 2.037.766.40 Israpidine is the general name of isopropylmethyl-4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate. This prevention is generally administered as a free base and, like Darodipine, is described in British Patent No. 2,037,766.
De farmacologische en klinische eigenschappen van israpidine zijn uitvoerig onderzocht. De verbinding is een krachtige calciumantagonist en beïnvloedt in het bijzonder de kransslagaderen en perifere aderen. Het 45 geneesmiddel is in het bijzonder geïndiceerd voor de behandeling van bijvoorbeeld hypertensie, angina pectoris en cerebrale insufficiëncy. Gebruikelijke orale, dagelijkse doseringen liggen tussen 10 en 20 mg, bij voorkeur over kleinere doses van 5 tot 10 mg verdeeld, 2 maal daags toegediend.The pharmacological and clinical properties of israpidine have been extensively investigated. The compound is a powerful calcium antagonist and particularly affects the coronary arteries and peripheral veins. The drug is particularly indicated for the treatment of, for example, hypertension, angina pectoris and cerebral insufficiency. Conventional oral, daily doses are between 10 and 20 mg, preferably in smaller doses of 5 to 10 mg, administered 2 times daily.
Met het preparaat volgens de uitvinding wordt een geregelde afgifte en verlengde werking van het actieve materiaal verkregen teneinde het aantal malen dat het actieve materiaal elke dag moet worden 50 toegediend te verminderen en bepaalde ongunstige reacties te verminderen. Bovendien verschaffen de onderhavige preparaten onder de proefomstandigheden een uitstekende biobeschikbaarheid bij onderzoekingen wat betreft de voedselwisselwerking, zoals bijvoorbeeld in de hiernavolgende voorbeelden is beschreven.With the preparation according to the invention, a controlled release and prolonged action of the active material is obtained in order to reduce the number of times that the active material must be administered every day and to reduce certain adverse reactions. In addition, the present compositions provide excellent bioavailability in food interaction studies under the test conditions, as described, for example, in the examples below.
Aanbevolen hoeveelheden Darodipine in een eenheidsdoseringsvorm liggen tussen 10 en 200 mg, in het 55 bijzonder tussen 20 en 150 mg, bijvoorbeeld 100 mg.Recommended amounts of Darodipine in unit dosage form are between 10 and 200 mg, in particular between 20 and 150 mg, for example 100 mg.
Aanbevolen hoeveelheden Isradipine in een eenheidsdoseringsvorm liggen tussen 5 en 40 mg, in het bijzonder tussen 10 en 20 mg.Recommended amounts of Isradipine in unit dosage form are between 5 and 40 mg, in particular between 10 and 20 mg.
194822 2194822 2
Het preparaat volgens de uitvinding bevat een cellulosehydrocolloïde, waaronder methylcellulose, hydroxypropylcellulose en in het bijzonder hydroxypropylmethylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose vallen.The preparation according to the invention contains a cellulose hydrocolloid, which includes methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and in particular hydroxypropyl methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose.
Bij voorkeur is de gewichtsverhouding van Darodipine tot het cellulosehydrocolloïde van 1:0,2 tot 1:2, in 5 het bijzonder van 1:0,5 tot 1 en van Isradipine tot cellulosehydrocolloïde van 1:2 tot 1:20, in het bijzonder van 1:4 tot 1:10.Preferably, the weight ratio of Darodipine to the cellulose hydrocolloid is from 1: 0.2 to 1: 2, in particular from 1: 0.5 to 1, and from Isradipine to cellulose hydrocolloid from 1: 2 to 1:20, in particular from 1: 4 to 1:10.
Het hydrofobe materiaal heeft bij voorkeur een smeltpunt van 45 tot 65°C en hieronder vallen glyceriden, zoals glycerylpalmitaten en stearaten en vetzuren zoals gehydrogeneerde ricinusolie- en vetzuuresters, zoals cetylpalmitaat.The hydrophobic material preferably has a melting point of 45 to 65 ° C and includes glycerides such as glyceryl palmitates and stearates and fatty acids such as hydrogenated castor oil and fatty acid esters such as cetyl palmitate.
10 Bij voorkeur is de gewichtsverhoudng van Darodipine tot het hydrofobe materiaal van 10:10,2 tot 10.5, in het bijzonder van 10:0,5 tot 10:1 en van Isradipine tot het hydrofobe materiaal van 1:0,3 tot 1:2, in het bijzonder van 1:0,5 tot 1:1,5, nog meer in het bijzonder van 1:0,5 tot 1:1.Preferably, the weight ratio of Darodipine to the hydrophobic material is from 10: 10.2 to 10.5, in particular from 10: 0.5 to 10: 1 and from Isradipine to the hydrophobic material from 1: 0.3 to 1: 2, in particular from 1: 0.5 to 1: 1.5, even more particularly from 1: 0.5 to 1: 1.
De preparaten bevatten bij voorkeur hydroxypropylmethylcellulose als cellulosehydrocolloïde en cetylpalmitaat als hydrofoob materiaal.The compositions preferably contain hydroxypropyl methylcellulose as a cellulose hydrocolloid and cetyl palmitate as a hydrophobic material.
15 Het is eveneens geschikt in het preparaat ten minste één oplosbaar of onoplosbaar farmaceutische excipiënt, zoals calciumsulfaat, calciumfosfaat, lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, colloïdale siliciumdioxide en magnesiumstearaat op te nemen. Bij voorkeur is een oplosbaar excipiënt, in het bijzonder lactose, aanwezig.It is also suitable to include in the composition at least one soluble or insoluble pharmaceutical excipient, such as calcium sulfate, calcium phosphate, lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, colloidal silica and magnesium stearate. A soluble excipient, in particular lactose, is preferably present.
Zijn deze andere excipiënten aanwezig, dan ligt een gewichtsverhouding van Darodipine tot de andere 20 excipiënten geschikt tussen 10:1 en 1:2, in het bijzonder tussen 5:1 en 1:1 en van Isradipine tot de andere excipiënten geschikt tussen 1:4 en 1:15, in het bijzonder tussen 1:5 en 1:10.If these other excipients are present, a weight ratio of Darodipine to the other excipients is suitably between 10: 1 and 1: 2, in particular between 5: 1 and 1: 1 and of Isradipine to the other excipients suitably between 1: 4 and 1:15, in particular between 1: 5 and 1:10.
Het verkregen mengsel is een poeder. Dit poeder kan tot een tablet worden samengeperst, doch bij voorkeur wordt een capsule hiermede gevuld.The resulting mixture is a powder. This powder can be compressed into a tablet, but preferably a capsule is filled with this.
Indien het hydrofoobmateriaal van vetzuren of esters daarvan wordt gesmolten, kunnen het geneesmid-25 del en extra excipiënten, zoals lactose, siliciumdioxide, calciumsulfaat of calciumfosfaat, in het gesmolten, hydrofobe materiaal worden opgenomen. Men laat het mengsel daarna vast worden en verdeelt het vervolgens tot kleine deeltjes (granulaat; korrels).If the hydrophobic material of fatty acids or esters thereof is melted, the drug and additional excipients, such as lactose, silica, calcium sulfate or calcium phosphate, can be incorporated into the melted, hydrophobic material. The mixture is then allowed to solidify and then divided into small particles (granulate; granules).
De preparaten volgens de uitvinding, zelfs indien ze één maal daags worden toegediend, kunnen gedurende ten minste 24 uren of zelfs wel 35 uren een therapeutisch effect geven.The compositions according to the invention, even if administered once a day, can provide a therapeutic effect for at least 24 hours or even 35 hours.
30 De preparaten volgens de onderhavige uitvinding worden goed gedragen.The compositions of the present invention are well supported.
Bovendien kunnen de onderhavige preparaten overeenkomstige profielen wat de werking betreft bij onderzoekingen van de voedselwisselwerking, bijvoorbeeld voor en na het nuttigen van een ontbijt, met personen die hebben gevast, geven.In addition, the present compositions may provide similar activity profiles in food interaction investigations, for example, before and after eating a breakfast, with persons who have fasted.
De preparaten die één maal daags moeten worden toegediend, kunnen op een gebruikelijke wijze 35 worden geformuleerd, bijvoorbeeld tot een capsule of tablet en kunnen 10-200 mg actief materiaal bevatten. Bij voorkeur bezitten ze het afgifteprofiel zoals volgens de in vivo of in vitro oplossingsproef is bepaald, bijvoorbeeld een afgifte van 34% Darodipine en 50 tot 65% Isradipine, gedurende 6 uren in 0,1 N zoutzuur, bijvoorbeeld onder de experimentele omstandigheden van de voorbeelden 1,2-5,16 en 17.The compositions to be administered once daily may be formulated in a conventional manner, for example into a capsule or tablet, and may contain 10-200 mg of active material. They preferably have the release profile as determined by the in vivo or in vitro solution test, for example a release of 34% Darodipine and 50 to 65% Isradipine, in 6 N hydrochloric acid for 6 hours, for example under the experimental conditions of the examples 1,2-5,16 and 17.
In de volgende voorbeelden zijn alle in graden Celsius opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.In the following examples, all temperatures specified in degrees Celsius are uncorrected.
40 Verdere informatie wat de eigenschappen enz. van de hierna genoemde farmaceutische excipiënten betreft kunnen van de hierna vermelde fabrikanten, brochures van fabrikanten en uit andere bronnen worden betrokken, in het bijzonder H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2e uitgave 1981, Edito Cantor, Aulendorf, West-Duitsland.40 Further information regarding the properties etc. of the pharmaceutical excipients listed below can be obtained from the manufacturers listed below, manufacturers' brochures and from other sources, in particular H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und analogue Gebiete, 2nd edition 1981, Edito Cantor, Aulendorf, West Germany.
Siliciumdioxide (silica) is bijvoorbeeld Aërosil 200 verkrijgbaar bij Deutsche-Gold und Silberscheidenan- 45 stalt, Frankfurt, West-Duitsland.Silicon dioxide (silica) is, for example, Aerosil 200 available from Deutsche-Gold und Silberscheidenantstalt, Frankfurt, West Germany.
Glycerol ditripalmitostearaat (mengsel van di- en triglyceriden met C16 en C18 vetzuurresten) is bijvoorbeeld Precirol Ato 5 verkrijgbaar bij ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankrijk.For example, Glycerol ditripalmitostearate (mixture of di- and triglycerides with C16 and C18 fatty acid residues) is available at Precirol Ato 5 from ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancourt, France.
Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps. en 4000 cps. zijn bijvoorbeeld Methocel K15M en Methocel 4EM van de Dow Chemical Company, Michigan 48640 Verenigde Staten van Amerika.Hydroxypropyl methylcellulose 15000 cps. and 4000 cps. for example, Methocel K15M and Methocel 4EM from the Dow Chemical Company, Michigan 48640 United States of America.
50 Cetylpalmitaat is bijvoorbeeld Cutina CPA verkrijgbaar bij Henkel 4000, Düsseldorf, West-Duitsland of kan worden betrokken van Gattefosse of van A/S Johan C. Marlens and Company, Bergen, Noorwegen.Cetyl palmitate is, for example, Cutina CPA available from Henkel 4000, Düsseldorf, West Germany or may be purchased from Gattefosse or from A / S Johan C. Marlens and Company, Bergen, Norway.
De gehanteerde wijze van bepaling van de in v/fro-afgifte overeenkomstig de methode zoals die te vinden is in EP-A 040.439. De oorspronkelijke beschrijving van deze methode is beschreven in US Pharmacopeia, 20ste editie.The method used for determining the in v / fro delivery according to the method as found in EP-A 040,439. The original description of this method is described in US Pharmacopeia, 20th edition.
3 194822 * Voorbeeld /:3 194822 * Example /:
Bestanddelen m9 5 a) Darodipine 100 b) lactose (74 pm) 30 c) cetylpalmitaat 8 d) hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps) 60 e) Mgstearaat 2 10 200Components m9 5 a) Darodipine 100 b) lactose (74 µm) 30 c) cetyl palmitate 8 d) hydroxypropyl methylcellulose (100,000 cps) 60 e) Mgstearate 2 10 200
Vervaardiging 15 De bestanddelen a) en b) worden gezeefd en gemengd.Manufacture 15 Components a) and b) are sieved and mixed.
Bestanddeel c) wordt door verhitten op 60°C gesmolten en toegevoegd aan het mengsel, dat op 55°C is verhit. De massa wordt twee min. geroerd of totdat ze homogeen is en gedurende de nacht afgekoeld. De vast geworden massa wordt gebroken en gezeefd (door een zeef met openingen van 250 micron). De bestanddelen d) en e) worden gezeefd (door een zeef met openingen van 360 micron) en gedurende 20 10 min. gemengd. Daarna wordt het mengsel ingekapseld op gebruikelijke wijze met harde gelatine.Component c) is melted by heating to 60 ° C and added to the mixture, which is heated to 55 ° C. The mass is stirred for two minutes or until it is homogeneous and cooled overnight. The solidified mass is crushed and sieved (through a sieve with openings of 250 microns). Components d) and e) are sieved (through a sieve with 360 micron openings) and mixed for 10 minutes. The mixture is then encapsulated in the usual manner with hard gelatin.
In vitro afgifte tijd (uren) Afgifte van Darodipine 25 -—-—- 1 7 2 14 4 25 6 34 30 24 97In vitro release time (hours) Release of Darodipine 25 -—-—- 1 7 2 14 4 25 6 34 30 24 97
Voorbeeld II: CapsuleExample II: Capsule
Bestanddelen m9 35_____ a) Isradipine 10 b) lactose 97 c) glycerol ditripalmitostearaat 10 d) hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 60 e) Silica 1 f) magnesiumstearaat 2 180 45Components m9 35_____ a) Isradipine 10 b) lactose 97 c) glycerol ditripalmitostearate 10 d) hydroxypropyl methylcellulose 4000 cps 60 e) Silica 1 f) magnesium stearate 2 180 45
Vervaardiging (lading van 6000 capsules)Manufacture (charge of 6000 capsules)
De bestanddelen a) en b) worden gezeefd en gemengd.Components a) and b) are sieved and mixed.
Bestanddeel c) wordt gesmolten door het op 56°C te verhitten (smeltpunt: 54°C) en wordt toegevoegd aan het mengsel, dat op 55°C is verhit. De massa wordt 2 min. of totdat een homogeen mengsel wordt 50 verkregen geroerd en gedurende de nacht gekoeld. De vast geworden massa wordt gebroken en gezeefd (door een zeef met openingen van 250 micron). De bestanddelen d), e) en f) worden gezeefd (door een zeef met openingen van 360 micron) en gedurende 10 min. gemengd. Daarna wordt het mengsel ingekapseld op gebruikelijke wijze met harde gelatine.Component c) is melted by heating to 56 ° C (melting point: 54 ° C) and added to the mixture heated to 55 ° C. The mass is stirred for 2 minutes or until a homogeneous mixture is obtained and cooled overnight. The solidified mass is crushed and sieved (through a sieve with openings of 250 microns). Components d), e) and f) are sieved (through a sieve with 360 micron openings) and mixed for 10 minutes. The mixture is then encapsulated in the usual manner with hard gelatin.
194822 4194822 4
In vitro afgifteIn vitro release
Tijd (uren) Afgifte % 5 1 2 19 4 43 6 64 24 102 10 ---—-Time (hours) Release% 5 1 2 19 4 43 6 64 24 102 10 ---—-
Voorbeeld III: CapsuleExample III: Capsule
Bestanddelen m9 a) Isradipine 1° 15 b) microkristallijne cellulose 97 c) cetylpalmitaat 5 d) hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 45 e) Silica 1 f) magnesiumstearaat 2 20 160Components m9 a) Isradipine 1 15 b) microcrystalline cellulose 97 c) cetyl palmitate 5 d) hydroxypropyl methyl cellulose 4000 cps 45 e) Silica 1 f) magnesium stearate 2 20 160
Vervaardiging 25 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II.Manufacture 25 In an analogous manner as described in Example II.
In vitro afgifteIn vitro release
Tijd (uren) Afgifte % 30 1 11 2 20 4 36 6 52 24 96 35-----Time (hours) Release% 30 1 11 2 20 4 36 6 52 24 96 35 -----
Voorbeeld IV: CapsuleExample IV: Capsule
Bestanddelen m9 a) Isradipine 1° 40 b) microkristallijne cellulose 47 c) cetylpalmitaat 10 d) hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps 90 e) Silica 1 f) magnesiumstearaat 2 45 160Components m9 a) Isradipine 1 40 b) microcrystalline cellulose 47 c) cetyl palmitate 10 d) hydroxypropyl methyl cellulose 15000 cps 90 e) Silica 1 f) magnesium stearate 2 45 160
Bij een klinische proef werd een zeer goed profiel met vertraagde afgifte en een relatieve biobeschikbaar-50 heid van het preparaat van voorbeeld IV bij zowel personen die hadden gevast als die niet hadden gevast gevonden, ten opzichte van capsules die dezelfde hoeveelheid Isradipine bevatten, doch met een niet-vertraagde afgifte.In a clinical trial, a very good delayed release profile and relative bioavailability of the preparation of Example IV were found in both those who had fasted and who had not had fasted, compared to capsules containing the same amount of Isradipine but with a non-delayed release.
Vervaardiging 55 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II.Manufacture 55 In the same way as described in Example II.
Afgifte in vivoDelivery in vivo
Claims (3)
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8524135 | 1985-10-01 | ||
GB858524135A GB8524135D0 (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Darodipine compositions |
GB858524653A GB8524653D0 (en) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | Pharmaceutical formulations |
GB8524653 | 1985-10-07 | ||
GB858531419A GB8531419D0 (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Pindolol compositions |
GB8531419 | 1985-12-20 | ||
GB868603097A GB8603097D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-02-07 | Pharmaceutical formulations |
GB8603097 | 1986-02-07 | ||
GB8605037 | 1986-02-28 | ||
GB868605037A GB8605037D0 (en) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Oral pharmaceutical compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8602370A NL8602370A (en) | 1987-05-04 |
NL194822B NL194822B (en) | 2002-12-02 |
NL194822C true NL194822C (en) | 2003-04-03 |
Family
ID=27516617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8602370A NL194822C (en) | 1985-10-01 | 1986-09-19 | Preparation for oral administration with controlled release and method for its preparation. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR920008817B1 (en) |
AT (1) | AT402257B (en) |
BE (1) | BE905516A (en) |
CA (1) | CA1298784C (en) |
CH (1) | CH669524A5 (en) |
DE (1) | DE3632201C2 (en) |
DK (1) | DK170016B1 (en) |
ES (1) | ES2002508A6 (en) |
FR (1) | FR2589732B1 (en) |
GR (1) | GR862457B (en) |
HK (1) | HK392A (en) |
HU (1) | HU197201B (en) |
IE (1) | IE59589B1 (en) |
IL (1) | IL80182A (en) |
LU (1) | LU86615A1 (en) |
NL (1) | NL194822C (en) |
NZ (1) | NZ217732A (en) |
PT (1) | PT83456B (en) |
SE (1) | SE503222C2 (en) |
SG (1) | SG103391G (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
ATE409475T1 (en) * | 2001-02-20 | 2008-10-15 | Dinan Timothy Gerard | TREATING FIBROMYALGIA WITH PINDOLOL |
TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
CH639659A5 (en) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. |
DD145004A3 (en) * | 1978-09-25 | 1980-11-19 | Reinhard Huettenrauch | METHOD FOR PRODUCING SOLID A NOMENCLATES |
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
JPS6056122B2 (en) * | 1980-05-21 | 1985-12-09 | 塩野義製薬株式会社 | sustained release formulation |
GB2084017B (en) * | 1980-09-18 | 1984-08-22 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
AU4064285A (en) * | 1984-03-21 | 1985-10-11 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical capsules |
JPS6124516A (en) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Long active tablet |
-
1986
- 1986-09-19 HU HU864004A patent/HU197201B/en unknown
- 1986-09-19 NL NL8602370A patent/NL194822C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CH CH3780/86A patent/CH669524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DE DE3632201A patent/DE3632201C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 GR GR862457A patent/GR862457B/en unknown
- 1986-09-29 IE IE256586A patent/IE59589B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 NZ NZ217732A patent/NZ217732A/en unknown
- 1986-09-29 CA CA000519302A patent/CA1298784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PT PT83456A patent/PT83456B/en unknown
- 1986-09-29 DK DK464686A patent/DK170016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 KR KR1019860008136A patent/KR920008817B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 SE SE8604112A patent/SE503222C2/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 IL IL80182A patent/IL80182A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 AT AT0260486A patent/AT402257B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 ES ES8602313A patent/ES2002508A6/en not_active Expired
- 1986-09-30 LU LU86615A patent/LU86615A1/en unknown
- 1986-09-30 BE BE1/011554A patent/BE905516A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 FR FR868613668A patent/FR2589732B1/en not_active Expired
-
1991
- 1991-12-04 SG SG1033/91A patent/SG103391G/en unknown
-
1992
- 1992-01-02 HK HK3/92A patent/HK392A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK392A (en) | 1992-01-10 |
KR870003777A (en) | 1987-05-04 |
ATA260486A (en) | 1996-08-15 |
FR2589732B1 (en) | 1989-07-13 |
ES2002508A6 (en) | 1988-08-16 |
GR862457B (en) | 1987-01-29 |
NZ217732A (en) | 1990-07-26 |
SE503222C2 (en) | 1996-04-22 |
CH669524A5 (en) | 1989-03-31 |
HUT44701A (en) | 1988-04-28 |
DK464686A (en) | 1987-04-02 |
AT402257B (en) | 1997-03-25 |
IL80182A0 (en) | 1986-12-31 |
DK170016B1 (en) | 1995-05-01 |
DE3632201A1 (en) | 1987-04-02 |
CA1298784C (en) | 1992-04-14 |
HU197201B (en) | 1989-03-28 |
IE862565L (en) | 1987-04-01 |
IL80182A (en) | 1991-01-31 |
PT83456A (en) | 1986-10-01 |
KR920008817B1 (en) | 1992-10-09 |
SG103391G (en) | 1992-01-17 |
FR2589732A1 (en) | 1987-05-15 |
PT83456B (en) | 1989-05-12 |
LU86615A1 (en) | 1987-04-02 |
IE59589B1 (en) | 1994-03-09 |
DK464686D0 (en) | 1986-09-29 |
SE8604112D0 (en) | 1986-09-29 |
BE905516A (en) | 1987-03-30 |
NL194822B (en) | 2002-12-02 |
SE8604112L (en) | 1987-04-02 |
NL8602370A (en) | 1987-05-04 |
DE3632201C2 (en) | 1997-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5071642A (en) | Dihydropyridine containing compositions | |
NL8501578A (en) | NEW GALENIC RETARD FORM. | |
JPH02104A (en) | Drug release speed control type preparation | |
US5399360A (en) | Pharmaceutical compositions | |
GB2154874A (en) | Bromocriptine compositions | |
NL194822C (en) | Preparation for oral administration with controlled release and method for its preparation. | |
KR920010388B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro alkaloids of ergot | |
GB2181053A (en) | Controlled release formulation | |
US5069911A (en) | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions | |
AU618599B2 (en) | Controlled release bromocriptine formulations | |
AU598751B2 (en) | Pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance | |
JPS62149618A (en) | Active substance release control medicine | |
KR950007229B1 (en) | Pharmacentical compositions containing ketotifen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20060919 |