CH669524A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH669524A5
CH669524A5 CH3780/86A CH378086A CH669524A5 CH 669524 A5 CH669524 A5 CH 669524A5 CH 3780/86 A CH3780/86 A CH 3780/86A CH 378086 A CH378086 A CH 378086A CH 669524 A5 CH669524 A5 CH 669524A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
isradipine
composition
composition according
active ingredient
subjects
Prior art date
Application number
CH3780/86A
Other languages
English (en)
Inventor
Othmar Zueger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858524135A external-priority patent/GB8524135D0/en
Priority claimed from GB858524653A external-priority patent/GB8524653D0/en
Priority claimed from GB858531419A external-priority patent/GB8531419D0/en
Priority claimed from GB868603097A external-priority patent/GB8603097D0/en
Priority claimed from GB868605037A external-priority patent/GB8605037D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH669524A5 publication Critical patent/CH669524A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe, welche den Blutkreislauf, inclusiv das Herz, beeinflussen und aus einem 4-(2, l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester, speziell Darodipin und Isradipin gewählt sind.
Darodipin ist der generische Name von Diethyl-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindi-carboxylat. Es ist im Britischen Patent GB 2 037 766 B beschrieben worden. Für die pharmazeutische Verwendung wird Darodipin als freie Base eingesetzt.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden. Darodipin wirkt kräftig calciumantagonistisch auf isolierte Koronargefässe und andere periphere Blutgefässe. Haemodynamische Versuche . in gesunden Probanden zeigen eine Abnahme des gesamten peripheren Widerstandes und des arteriellen Blutdruckes.
Darodipin wird eingesetzt zur Behandlung von Angina pectoris, von Hypertensie, von Hirnschlag und von zerebralen Gefässkrämpfen.
Die üblichen oralen täglichen Dosen sind z. B. zur Behandlung von Angina pectoris 75 bis 300 mg, vorzugsweise in 3 Teildosen aufgeteilt und zur Behandlung der Hypertensie 37,5 bis 150 mg, in 2 bis 3 Teildosen aufgeteilt.
Isradipin ist der generische Name von Isopropylmethyl-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es wird im allgemeinen als freie Base appliziert. Es ist im Britischen Patent GB 2 037 766 B beschrieben worden.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Isradipin sind ausführlich untersucht worden. Die Verbindung ist ein kräftiger Calciumantagonist und beeinflusst besonders die koronaren und peripheren Blutgefässe. Das Heilmittel wird speziell zur Behandlung von z. B. Hypertensie, Angina pectoris und zerebraler Insuffizienz eingesetzt. Übliche orale tägliche Dosen sind 10 bis 20 mg und werden vorzugsweise in kleineren Dosen von 5 bis 10 mg verteilt und zweimal pro Tag appliziert.
Die Applikation der genannten Wirkstoffe kann gelegentlich mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein, z. B. Kopfschmerzen, wenn Darodipin und Kopfschmerzen. Errötung, Herzklopfen und Tachykardie, wenn Isradipin eingenommen wird.
Die Therapie kann durch zwei- oder dreimalige Applikation von entsprechend kleineren Dosen, welche zusammen die Menge der täglichen Dosis ausmachen, verbessert werden. Diese Methode ist jedoch lästig und erfüllt immer noch nicht die Bedingung von Blutspiegeln innerhalb enger Grenzen.
Wir haben nun gefunden, dass die Konzentration der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen engen Grenzen auf einem therapeutisch effektiven Niveau gehalten und die übliche starke Konzentrationssteigerung der nicht in ihrer Freisetzung kontrollierten Kompositionen vermieden werden soll, damit keine vorübergehend hohen Blutspiegel und dementsprechend starke Nebeneffekte entstehen können.
Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, welche eine verlängerte Wirkungsdauer des Wirkstoffes aufweist und weniger oft pro Tag eingenommen werden kann, wodurch gewisse Nebeneffekte reduziert werden. Die erfindungsge-mässen Zusammensetzungen weisen unter Versuchsbedingungen, wobei der Einfluss von Nahrung untersucht wird, eine sehr gute Bioverfügbarkeit auf, wie im Beispiel 4 beschrieben wird.
Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Applikation, welche
— einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester,
— eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz und gegebenenfalls
— ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält.
Eine bevorzugte Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Applikation, welche Isradipin enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.
Eine besondere Zusammensetzung ist auch eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, für orale Applikation, welche einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihy-dro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylatester enthält, welcher, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, welche gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeits-Unterschied von maximal 20% aufweist.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
669 524
Bevorzugte Mengen von Darodipin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 200 mg, besonders 20 bis 150, z. B. 100 mg.
Bevorzugte Mengen an Isradipin in einheitlicher Dosierungsform sind von 5 bis 40 mg, besonders 10 bis 20 mg.
Als hydrophile quellbare Substanzen sind z. B. ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische, vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte cel-luloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen, wie Acacia, Tragacanthharz, Acaciabohnenharz, Guarharz, Karayaharz, Agar, Pektin, Carragea, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen und Gelatin geeignet.
Bevorzugte quellbare Substanzen sind Celluloseverbin-dungen, welche sich in Wasser in Kolloide umwandeln.
Bevorzugt werden Cellulose-Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu quellbarer Substanz von 1 : 0,2 bis 1: 2, besonders von 1: 0,5 bis 1 und von Isradipin zu quellbarer Substanz von 1: 2 bis 1: 20, besonders von 1 : 4 bis 1 : 10.
Brauchbare pharmazeutisch annehmbare inerte fettige Materialien sind z. B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stea-rylalkohol, Ester, z. B. Glyceride, wie Glycerylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Glycerylmono-stearat, Glyceryl-distearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl, oder Öle, wie Mineralöl. Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 °C.
Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65 °C, z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate; Fettsäuren, wie hydro-geniertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum fettigen Material von 10 : 0,2 bis 10 : 5, besonders von 10 : 0,5 bis 10 : 1 und von Isradipin zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, besonders von 1: 0,5 bis 1 : 1,5, speziell von 1 : 0,5 bis 1 : 1.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise sowohl Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz als auch Cetylpalmitat als fettiges Material.
Die Formulierung kann auch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calci-umphosphat, Lactose, Mannitol, Sucrose, Sorbitol, colloïdales Siliciumdioxid oder Magnesiumstearat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, besonders Lactose, vorhanden.
Sind diese anderen Hilfsstoffe vorhanden, dann ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmässig von 10: 1 bis 1:2, besonders von 5 :1 bis 1: 1 und von Isradipin zu den anderen Hilfsstoffen von 1 : 4 bis 1:15, besonders von 1: 5 bis 1: 10.
Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepresst werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt.
Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die anderen Hilfsstoffe, wie Lactose, Siliciumdioxid, Calciumsulfat oder Calciumphosphat in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt.
Das entstandene Granulat kann mit einer, vorzugsweise porösen, hydrophilen quellbaren Substanz und mit anderen Hilfsstoffen, z. B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepresst oder, vorzugsweise, in Kapseln abgefüllt werden.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.
Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden.
Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Wirkstoffe gegenüber vielen chemischen Reagentien empfindlich sind. Ausserdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.
Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen nicht-retardier-ten Formulierungen mit den gleichen Mengen Wirkstoff vergleichbar sind. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung für Darodipin und Isradipin braucht für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden. In Steady-state-Versuchen kann eine enge Grenze zwischen dem Maximum- und Minimum-Blutspiegelwert der Wirkstoffe nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden gut vertragen.
Die Zusammensetzungen für die einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder als Tablette hergestellt werden und 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise haben sie ein ähnliches Freisetzungsprofil wie dies durch in vivo oder in vitro Lösungsgeschwin-digkeits-Versuchen festgestellt werden kann, z. B. eine Freisetzung von etwa 34% Darodipin und 50 bis 65% Isradipin verteilt über 6 Stunden in 0,1 NHC1, wie z. B. beschrieben bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen 1,2 und 3.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.
Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, besonders H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf, BRD.
Siliziumdioxid ist z. B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutsche-Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD.
Glycerolditripalmitostearat ist z. B. das Markenprodukt Precirol Ato 5 erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulo-gne-Brillancourt, Frankreich.
Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps und 4000 cps sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA.
Cetylpalmitat ist z. B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 524
Beispiel 1: Kapsel
4
Beispiel 3: Kapsel
Komponenten mg
Komponenten mg a) Darodipin
100
s a) Isradipin
10
b) Lactose (200 mesh)
30
b) Mikrokristalline Cellulose
97
c) Cetylpalmitat
8
c) Cetylpalmitat
5
d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps)
60
d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps
45
e) Magnesiumstearat
2
e) Si02
1
200
io f) Magnesiumstearat
2
Herstellung
Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärment auf 60° geschmolzen und an das auf 55° erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometer Öffnungen). Komponenten d) und e) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.
Freisetzung in vitro*
Zeit (Stunden)
Darodipinfreisetzung
1 7%
2 14 4 25 6 34
24 97
* gemäss der Paddle-Methode, beschrieben in USP XX bestimmt.
Beispiel 2: Kapsel
Komponenten mg a) Isradipin
10
b) Lactose
97
c) Glycerolditripalmitostearat
10
d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps
60
e) Si02
1
f) Magnesiumstearat
2
180
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56 °C (Smp. 54 °C) geschmolzen und an das auf 55 °C erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikro-meter-Öffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometer-Öffnungen), und werden 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.
Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden)
Freisetzung in %
1
2 4 6
24
11 19 43 64 102
50
160
15
Herstellung
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben. Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden)
Freisetzung in %
1
2 4 6
24
11 20 36 52 96
25
Beispiel 4: Kapsel
Komponenten mg
30
a) Isradipin b) Mikrokristalline Cellulose c) Cetylpalmitat d) Hydroxypropylmethylcellulose 15 000 cps 35 e) Si02
f) Magnesiumstearat
10 47 10 90
1
2 160
45
In einem klinischen Versuch wurde mit der Kapsel des Beispiels 4 ein sehr gutes Retardprofil und relative Bioverfügbarkeit gemessen in Probanden, welche die Kapsel in nüchternem Zustand und solche, welche die Kapsel mit dem Essen eingenommen hatten, verglichen mit nicht-retardierten Kapseln, welche die gleiche Menge an Isradipin enthielten.
Herstellung
In analoger Weise wie beschrieben in Beispiel 2.
Freisetzung in vivo In einem Versuch, die Bio Verfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 4 zu ermitteln, wurden diese Kapsel und eine Referenzkapsel mit Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform durch Probanden, welche nicht gegessen hatten, eingenommen. Die retardierte Kapsel wurde zusätzlich noch von 55 Probanden mit einem Frühstück eingenommen. Die Zusammensetzung der konventionellen Referenzkapsel, welche das Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war folgende:
60
Komponenten mg a) Isradipin b) Lactose
65 c) Maisstärke d) Natriumlaurylsulphat e) Si02
f) Polyethylenglykol 6000
10 167 128 5,5 1,5 8,0
5
669 524
Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 9 gesunden männlichen Probanden und weis ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder einer nicht-retardierten Referenzkapsel (10 mg) in nüchternem Zustand oder einer s retardierten Kapsel des Beispiels 4(10 mg) in nüchternem Zustand oder mit dem Frühstück. Die Zeitspanne zwischen den drei verschiedenen Applikationen war mindestens 7 Tage.
Von jedem Probanden wurden von 0 bis 48 Stunden nach Applikation jeder Dosis Blutproben entnommen und im Plasma wurde mittels einer RIA-Methode das Isradipin bestimmt (Detektionsgrenze 0,1 manogramm/ml).
Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 1 dargestellt, in der
# = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand
O = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück und
A = 10 mg konventionelle nicht-retardierte Referenzkapseln darstellen.
Die Plasmakonzentrationen sind in nanogramm/ml vs. Zeit in Stunden.
Aus den Kurven konnten die folgenden Daten bestimmt werden:
10
Retardierte Kapsel (10 mg) mit Frühstück
Retardierte Kapsel (10 mg) in nüchternem Zustand
Referenz-Kapsel (10 mg)
in nüchternem Zustand
Auqf in ng.st/ml C
max in ng/ml T
max
(in Stunden)
34,73 3,70 8,55
34,67 1,77 9
49,65 14,22 1,89
Geometrischer Durchschnittswert für n = 9 Probanden AUC„8 = Oberfläche unter der Kurve von 0 bis 48 Stunden. Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 65%.
Beispiel 5: Kapsel (ohne fettiges Material)
Komponenten mg a) Isradipin 10
b) mikrokristalline Cellulose 57
c) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 90
d) Si02 1
e) Magnesiumstearat 2
Î6Ô
Beispiel 6: Tablette (ohne fettiges Material)
Komponenten mg a) Isradipin 10
b) Lactose 287
c) Hydroxypropylmethylcellulose!5000cps 30
d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 45
e) Polyvinylpyrrolidon 20
f) Si02 4
g) Magnesiumstearat 4
4ÖÖ
65
1 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

669524 PATENTANSPRÜCHE
1. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, welche
— einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester und
— eine pharmazeutisch annehmbare inerte hydrophile quellbare Substanz enthält.
2, mit einem Cellulosehydrokolloid als quellbarer Substanz.
2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, welche zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält.
3, worin das fettige Material ein hydrophobes Material mit Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 °C ist.
3. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 und
4, mit 5 bis 40 mg Isradipin pro einheitliche Dosierungsform.
4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 und
5, worin das Gewichtsverhältnis von Isradipin zur quellbaren Substanz von 1:2 bis 1: 20 ist.
5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis
6, worin das Gewichtsverhältnis von Isradipin zum fettigen Material von 1: 0,3 bis 1: 2 ist.
6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis
7, aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in dem das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.
7. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis
8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis
9. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, gemäss Anspruch 1, Isradipin enthaltend, und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, vergüchen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.
10. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, welche einen 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindi-carboxylatester enthält, welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, die gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeitsunterschied von maximal 20% aufweist.
CH3780/86A 1985-10-01 1986-09-22 CH669524A5 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858524135A GB8524135D0 (en) 1985-10-01 1985-10-01 Darodipine compositions
GB858524653A GB8524653D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Pharmaceutical formulations
GB858531419A GB8531419D0 (en) 1985-12-20 1985-12-20 Pindolol compositions
GB868603097A GB8603097D0 (en) 1986-02-07 1986-02-07 Pharmaceutical formulations
GB868605037A GB8605037D0 (en) 1986-02-28 1986-02-28 Oral pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH669524A5 true CH669524A5 (de) 1989-03-31

Family

ID=27516617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3780/86A CH669524A5 (de) 1985-10-01 1986-09-22

Country Status (20)

Country Link
KR (1) KR920008817B1 (de)
AT (1) AT402257B (de)
BE (1) BE905516A (de)
CA (1) CA1298784C (de)
CH (1) CH669524A5 (de)
DE (1) DE3632201C2 (de)
DK (1) DK170016B1 (de)
ES (1) ES2002508A6 (de)
FR (1) FR2589732B1 (de)
GR (1) GR862457B (de)
HK (1) HK392A (de)
HU (1) HU197201B (de)
IE (1) IE59589B1 (de)
IL (1) IL80182A (de)
LU (1) LU86615A1 (de)
NL (1) NL194822C (de)
NZ (1) NZ217732A (de)
PT (1) PT83456B (de)
SE (1) SE503222C2 (de)
SG (1) SG103391G (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440457B1 (en) 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
ATE409475T1 (de) * 2001-02-20 2008-10-15 Dinan Timothy Gerard Behandlung von fibromyalgie mit pindolol
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH630257A5 (en) * 1975-03-17 1982-06-15 Hoffmann La Roche Sustained release formulation
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DD145004A3 (de) * 1978-09-25 1980-11-19 Reinhard Huettenrauch Verfahren zur herstellung fester a zneiformen
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
GB2084017B (en) * 1980-09-18 1984-08-22 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
GB2154874B (en) * 1984-02-29 1987-11-04 Sandoz Ltd Bromoscriptine compositions
AU4064285A (en) * 1984-03-21 1985-10-11 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical capsules
JPS6124516A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR870003777A (ko) 1987-05-04
SG103391G (en) 1992-01-17
KR920008817B1 (ko) 1992-10-09
IE59589B1 (en) 1994-03-09
SE503222C2 (sv) 1996-04-22
IL80182A (en) 1991-01-31
NL194822C (nl) 2003-04-03
IE862565L (en) 1987-04-01
DK170016B1 (da) 1995-05-01
HK392A (en) 1992-01-10
ES2002508A6 (es) 1988-08-16
FR2589732B1 (fr) 1989-07-13
NZ217732A (en) 1990-07-26
DE3632201A1 (de) 1987-04-02
NL8602370A (nl) 1987-05-04
FR2589732A1 (fr) 1987-05-15
CA1298784C (en) 1992-04-14
SE8604112L (sv) 1987-04-02
HUT44701A (en) 1988-04-28
GR862457B (en) 1987-01-29
DK464686D0 (da) 1986-09-29
ATA260486A (de) 1996-08-15
PT83456A (en) 1986-10-01
HU197201B (en) 1989-03-28
LU86615A1 (fr) 1987-04-02
AT402257B (de) 1997-03-25
PT83456B (pt) 1989-05-12
DE3632201C2 (de) 1997-05-07
IL80182A0 (en) 1986-12-31
NL194822B (nl) 2002-12-02
SE8604112D0 (sv) 1986-09-29
DK464686A (da) 1987-04-02
BE905516A (fr) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69922964T2 (de) Ranolazinhaltige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE3587274T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
EP0299211B1 (de) DHP-Manteltablette
DE69802543T3 (de) Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit
DE69911240T2 (de) Zusammensetzungen, enthaltend mikronisiertes eplerenon
DE69832108T2 (de) Fenofibrathaltige Arzneizusammensetzung mit erhöhter Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69201793T2 (de) Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung.
DE3880762T2 (de) Orale, acetaminophen enthaltende zusammensetzung mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3782840T2 (de) Arzneimittel mit verzoegerter freigabe.
DE69623634T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von l-dopa ethyl ester
DE69937891T2 (de) Fluvastatin-arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE69518237T2 (de) Feste pharmazeutische zubereitung mit (s)-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure als wirkstoff und mikrokristalliner cellulose und kolloidalem silica als hilfstoff
DE3719818C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
DE69805433T2 (de) Tiagabin enthaltende spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69420776T2 (de) Idebenone-haltige Zusammensetzungen zur Behandlung von M. Alzheimer
CH667592A5 (de) 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3419128A1 (de) Dihydropyridinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2950154C2 (de)
CH669524A5 (de)
DE69525348T2 (de) Medikament gegen myotonische dystrophie
DE69501183T2 (de) Feste orale pharmazeutische Zubereitung mit Gemfibrozil als aktiver Inhaltsstoff und Verfahren zur Herstellung
DE69914472T2 (de) Levosimendanhaltige oral anzuwendende arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffverabreichung
DE60312642T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit modifizierter freisetzung
DE68908404T2 (de) Lang haltende zusammensetzung von propafenon und chinidin zur behandlung des zustandes des herzens.
DE69208171T2 (de) Gallensäuren enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: SANDOZ AG TRANSFER- NOVARTIS AG

PL Patent ceased