LU86615A1 - Nouvelle formulation a liberation prolongee - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet des formulations pharmaceutiques à libération prolongée de substances actives ayant une influence sur l'appareil circulatoire, y compris le coeur, et choisies parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxa-5 di azole-4-y1)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyri dine-3,5-di carboxyli que, en particulier la darodipine et Visradipine.

"Darodipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle et est décrite dans le brevet britannique 10 n° 2 037766 B. La darodipine est utilisée en thérapeutique sous forme de base libre.

Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature. La darodipine est un antagoniste calcique puissant sur les artères coronaires isolées et au-15 très vaisseaux sanguins périphériques. Les examens hémodynamiques réalisés sur des sujets en bonne santé montrent une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle.

La darodipine est indiquée pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, des accidents cérébro-vasculaires 20 et des vasospasmes cérébraux.

Les doses quotidiennes habituelles par voie orale sont par exemple pour le traitement de l'angine de poitrine comprises entre 75 et 300 mg, administrées de préférence en 3 doses fractionnées, et pour le traitement de l'hypertension comprises entre 37,5 et 25 150 mg, administrées en 2 a 3 doses fractionnées.

"Pindolol" est la dénomination commune du l-(lH-indole-4-yloxy)-3-[(l-méthyléthyl)amino]-2-propanol et est décrit dans le brevet britannique n° 1 138 969.

Le pindolol est de préférence utilisé en thérapeutique 30 sous forme de base libre. Ses propriétés pharmacologiques et cliniques ont été décrites en détail dans la littérature.

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Le pindolol est un antagoniste des récepteurs ß adrénergiques (ß-bloquant). Il agit aussi bien sur les récepteurs βχ adrénergiques que sur les récepteurs β£ adrénergiques. Il protège le coeur contre la stimulation excessive provoquée par les catéchola-5 mines durant l'effort physique et mental, ainsi qu'au repos; son activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) fournit cependant au coeur une stimulation basale semblable à celle provoquée par l'activité sympathique normale au repos. Le rythme cardiaque, la contractilité au repos et la conduction auriculo-ventriculaire ne sont 10 par conséquent pas diminués de façon excessive. Le risque de bra-chycardie ou de block cardiaque est donc faible et un débit cardiaque non augmenté n'est pas réduit. Le pindolol diminue la résistance vasculaire élevée de l'hypertension établie et n'affecte pas par conséquent la perfusion des tissus et des organes.

15 Le pindolol est indiqué notamment pour le traitement de l'hypertension artérielle, de l'angine de poitrine (prévention des crises), de la tachycardie sinusale et auriculaire, de la tachycardie paroxystique, de la tachycardie des sujets atteints de 20 flutter ou de fibrillation auriculaires, des extrasystoles supraventricul aires et ventriculaires, des extrasystoles iatrogènes (digitaliques) et du syndrome du coeur hypercinétique, et est normalement administré par voie orale.

25 La dose orale est adaptée aux exigences individuelles des patients et est généralement de l'ordre de 10 a 30 mg par jour.

Pour le traitement de l'hypertension artérielle, la dose : quotidienne est de 5 a 15 mg administrés le matin sous forme d'une dose unique. On peut également administrer de 20 a 30 mg par jour 30 fractionnés en deux ou trois prises.

Pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'arythmie cardiaque, la dose quotidienne de 10 à 30 mg est généralement fractionnée en deux ou trois prises.

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Pour le syndrome du coeur hypercinétique, la dose est comprise entre 10 et 20 mg, administrée habituellement une fois par jour, de préférence sous une forme à libération prolongée.

"Isradipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3-5 benzoxadiazole-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarbo-xylate d'isopropyle et de méthyle. Elle est généralement administrée sous forme de base libre et est décrite dans le brevet britannique n° 2 037 766 B.

Les propriétés pharmacologiques et cliniques de l'isradi-10 pi ne ont été étudiées de manière approfondie. L1isradipine est un antagoniste calcique puissant et exerce en particulier une influence sur les artères coronaires et périphériques. Ce médicament est particulièrement indiqué pour le traitement par exemple de l'hypertension, de l'angine de poitrine et de l'insuffisance cérébrale.

15 Les doses quotidiennes par voie orale sont comprises entre 10 et 20 mg, de préférence fractionnées en doses plus faibles de 5 à 10 mg administrées deux fois par jour.

L'administration des substances actives mentionnées ci-dessus peut occasionnellement être accompagnée d'effets secondaires 20 indésirables comme des céphalées dans le cas de la darodipine, de la fatigue, des vertiges, des troubles gastrointestinaux (surtout des nausées), des céphalées et des toubles du sommeil (par exemple des cauchemars) avec le pindolol, et des céphalées, des rougeurs, des palpitations et de la tachycardie avec 1'isradipine. C'est la 25 raison pour laquelle, tout en demeurant à un niveau thérapeutiquement actif, la concentration de ces substances actives est maintenue de préférence dans d'étroites limites afin d'éviter le pic plasmatique qui se produit habituellement juste après l'administration de préparations a libération non prolongée, conduisant a des 30 taux sanguins temporairement élevés et a des effets secondaires indésirables proportionnellement prononcés.

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On peut améliorer la thérapie en administrant deux a trois fois par jour des doses plus faibles, dont la somme est égale a la dose quotidienne totale. Cette façon de procéder est cependant peu pratique et ne satisfait pas a l'exigence selon laquelle les taux 5 sanguins en substance active ne doivent être maintenus que dans d'étroites limites.

La présente invention a pour objet une formulation a libération prolongée de substances actives permettant de réduire le nombre d'administrations par jour ainsi que de réduire certains 10 effets secondaires indésirables. Les formulations de l'invention présentent en outre une excellente biodisponibilité dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple comme décrit dans les exemples 3 et .8 ci-après.

L'invention concerne par conséquent une formulation à li-15 bération prolongée pour l'administration par voie orale, comprenant une substance choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadi azole-4-yl)-1,4-di hydro-2,6-dimêthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement accep-20 table et éventuellement une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet une formulation a libération prolongée pour l'administration par voie orale 25 contenant du pindolol et possédant une biodisponibilité relative supérieure à 855», par rapport a une formulation de pindolol à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée a un patient a jeun.

L'invention concerne en outre une formulation à libération 30 prolongée pour l'administration par voie orale contenant de l'isra-dipine et ayant une biodisponibilité relative supérieure à 65%, par rapport à une formulation d'isradipine à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée a un patient à jeun.

- 5 - L'invention concerne de plus une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,l,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-5 dicarboxylique et présentant une différence de 20% au maximum entre la biodisponibilité après administration a un patient à jeun et la biodisponibilité après administration a un patient non à jeun.

Les quantités préférées de darodipine dans les doses uni-10 taires sont comprises entre 10 et 200 mg, en particulier entre 20 et 150 mg, par exemple 100 mg.

Les quantités préférées de pindolol dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 20 mg, en particulier 15 ou 20 mg. Le pindolol est utilisé de préférence sous forme de base, 15 mais il peut aussi être utilisé sous forme d'un sel d'addition d'acide.

Les quantités préférées d'isradipine dans les doses unitaires sont comprises entre 5 et 40 mg, en particulier 10 à 20 mg.

La substance gonflante préférée est un composé cellulo-20 sique qui forme un colloïde dans l'eau. Les substances gonflantes hydrophiles préférées comprennent une ou plusieurs gommes hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou, de préférence, non ioniques, les substances cellulosiques modifiées ou les substances protéiniques comme l'acacia, la 25 gomme adragante, la gomme de caroube, la gomme guar, la gomme karayar la gélose, la peptine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, 1'hydroxypropylméthyl-? cellulose, 1'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, le carboxypolyméthylène et la 30 gélatine.

Les substances gonflantes hydrophiles particulièrement préférées sont les hydrocolloïdes cellulosiques comprenant la méthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose et plus spécialement Vhydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de 35 sodium.

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Le rapport pondéral de la darodipine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:0,2 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1, celui du pindolol à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:8 et 5 1:15, et celui de l'isradipine a la substance gonflante est de pré férence compris entre 1:2 et 1:20, en particulier entre 1:4 et 1:10.

Les matières grasses inertes appropriées comprennent la cire d'abeille, les acides gras, les alcools gras à longue chaîne, 10 par exemple l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéarylique, les esters, par exemple les glycérides comme les esters glycéryliques d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés, par exemple le mono-stéarate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée 15 etc., et les huiles telles que l'huile minérale etc. Les matières grasses préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 30 et 90°C.

Les matières grasses plus spécialement préférées sont celles qui ont un point de fusion compris entre 45 et 65°C et com-20 prennent les glycérides comme les palmitates et les stéarates de glycéryle, et les acides gras comme l'huile de ricin hydrogénée et les esters d'acides gras comme le palmitate de cétyle.

Le rapport pondéral de la darodipine à la matière grasse est de préférence compris entre 10:10,2 et 10:5, plus particulière-25 ment entre 10:0,5 et 10:1, celui du pindolol à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,1 et 1:3, en particulier entre 1:0,1 et 1:2, spécialement entre 1:0,25 et 1:1,4, et celui de l'isradipine a la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,3 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1:1,5, spécialement 30 entre 1:0,5 et 1:1.

Les formulations contiennent de préférence à la fois 1'hydroxypropylmêthylcellulose comme substance gonflante et le palmitate de cétyle comme matière grasse.

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Avantageusement, la formulation contient également au moins un autre excipient pharmaceutique soluble ou insoluble comme le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactose, le mannitol, le saccharose, le sorbitol, la silice colloïdale et le 5 stéarate de magnésium. De préférence, un excipient soluble, en particulier le lactose, est présent dans la formulation.

Si ces autres excipients sont présents, le rapport pondéral de la darodipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 10:1 et 1:2, en particulier entre 5:1 et 1:1, celui du 10 pindolol aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:0,2 et 1:10, en particulier entre 1:0,3 et 1:5, et celui de l'isradipine aux autres excipients est avantageusement compris entre 1:4 et 1:15, en particulier entre 1:5 et 1:10.

La formulation peut être préparée selon les méthodes habi-15 tuelles en mélangeant les ingrédients entre eux, de préférence en faisant fondre la matière grasse. Le mélange ainsi obtenu est sous forme de poudre. Cette poudre peut être pressée pour former un comprimé, mais elle est de préférence mise en gélule.

Si on fait fondre la matière grasse, le médicament et les 20 excipients tels que le lactose, la silice, le sulfate de calcium ou le phosphate de calcium peuvent être incorporés dans la matière grasse fondue. On laisse ensuite le mélange se solidifier et on le transforme en petites particules (granulés).

Les granulés ainsi obtenus peuvent être mélangés avec une 25 substance gonflante hydrophile, de préférence poreuse, et d'autres excipients, par exemple du stéarate de magnésium, et le mélange peut être pressé pour former un comprimé ou, de préférence, être mis en gélule.

Selon un aspect préféré, l'invention concerne une formula-30 tion contenant la substance active incorporée dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile.

La substance gonflante se présente de préférence sous forme poreuse.

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On a trouvé de manière tout à fait surprenante que les formulations présentent une excellente stabilité malgré le fait que les substances actives soient sensibles à de nombreux agents chimiques. De plus, les formulations présentent un profil pharmaco-5 dynamique et pharmacocinétique satisfaisant.

Les formulations résultantes présentent en général dans les essais cliniques normalisés une biodisponibilité comparable à celle des formulations classiques a effet non prolongé contenant les mêmes quantités de substance active. Même lorsqu'elles sont 10 administrées une fois par jour, les formulations de l'invention peuvent produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures, voire jusqu'à 35 heures. Les formulations de l'invention à base de darodipine et d'isradipine peuvent être administrées une seule fois par jour pour les indications connues des substances actives, à des 15 doses quotidiennes approximativement identiques à celles utilisées pour les formes à effet non prolongé classiques. Les études à l'état d'équilibre ont mis en évidence un intervalle étroit entre le taux minimal et maximal en substance active dans le sang.

Les formulations de l'invention contenant le pindolol peu-20 vent être administrées deux fois par jour.

Les formulations l'invention sont bien tolérées et présentent en outre des profils d'activité semblables dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple avant et après la prise du petit déjeuner.

25 Les formulations à administrer une fois par jour peuvent être sous une forme classique, c'est-à-dire sous forme de gélules ou de comprimés, et peuvent contenir entre 10 et 200 mg de substance active. Elles présentent de préférence la même vitesse de libération que celle déterminée dans les essais de dissolution effec-30 tués in vitro ou in vivo, c'est-à-dire une libération d'environ 34¾ de darodipine, de 50 à 75% de pindolol et de 50 à 65% d'isradipine sur une période de 6 heures dans HCl 0,1N, par exemple comme dans les conditions expérimentales des exemples 1 à 7.

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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.

De plus amples informations notamment sur les propriétés 5 des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après peuvent être obtenues auprès des fabricants dont les noms figurent ci-après, dans les brochures publiées par les fabricants ou d'autres sources, en particulier dans "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" de H.P. Fiedler, 2ème édition 1981, Editio 10 Cantor, Aulendorf, RFA.

La silice est par exemple le produit commercialisé sous la marque Aerosil 200 par la société Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Francfort, RFA.

Le ditripalmitostéarate de glycéryle est par exemple le 15 produit commercialisé sous la marque Precirol Ato 5 par les Etablissements Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France.

L'hydroxypropylméthylcellulose 15000 cps et 4000 cps est par exemple le produit commercialisé sous la marque Methocel K15M et Methocel 4EM par la société Dow Chemical Company, Michigan 20 48640, Etats-Unis.

Le palmitate de cétyle est par exemple le produit commercialisé sous la marque Cutina CPA par la société Henkel 4000, Düsseldorf, RFA, ou commercialisé par les Ets. Gattefossé ou encore par la société A/S Oohan C. Martens and Company, Bergen, Norvège.

25 Exemple 1

Ingrédients mg a) Darodipine 100 b) Lactose (200 mailles) 30 c) Palmitate de cétyle 8 30 d) Hydroypropylméthylcellulose (100.000 cps) 60 e) Stéarate de Mg 2 200 - 10 -

Préparation

Les ingrédients a) et b) sont tamisés et mélangés. On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 60° et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55e. On agite la masse pendant 2 minutes ou 5 jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d) et e) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.

10 Libération in vitro

Temps (en heures) Libération de darodipine 1 7% 2 14% 15 4 25% 6 34% 24 97%

Exemple 2 20 Composition d'une gélule:

Ingrédients mg a) Pindolol 15,0 b) Lactose (200 mailles) 73,5 25 c) Palmitate de cêtyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps) 110,0 r e) Carboxyméthylcellulose de sodium 50,0 f) Stéarate de magnésium 1,5 30

Préparation (charge de 6000 gélules)

On tamise et on mélange les ingrédients a) et b). On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant à 56° (F = 54e) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé à 55e. On agite la masse pen-35 dant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on - 11 - laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.

5 Libération in vitro* dans HCl 0,1N

Temps Libération de pindolol 30 min. 9% 80 mi n. 19¾ 10 180 min. 40¾ 360 min. 62¾ ♦Déterminée selon la méthode à la palette tournante décrite dans la Pharmacopée américaine USP XX.

15 Exemple 3

Composition d'une gélule

Ingrédients mç[ a) Pindolol 15,0 20 b) Phosphate dicalcique 33,5 c) Palmitate de cêtyle 10,0 d) Hydroxypropylméthyl cellulose (15000 cps) 150,0 e) Carboxyméthylcellulose de sodium 60,0 25 f) Stéarate de magnésium 1,5

Préparation

On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient 30 b) par du phosphate dicalcique.

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Libération in vitro dans HCl Q,1N

Temps Libération de pindolol 30 min. 73» 5 60 min. 153» 180 mi n. 35¾ 360 min. 52¾

Libération in vivo 10 Dans une étude destinée à évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients a jeun la gélule de l'exemple 3 contenant du pindolol sous une forme à libération prolongée, ainsi qu'un comprimé de référence contenant du pindolol sous une forme à libération non prolongée. La gélule a libération prolongée a également 15 été administrée a des patients non a jeun.

La composition du comprimé de référence contenant le pindolol sous une forme à libération non prolongée était la suivante:

Pindolol 5 mg 20 Cellulose microcristalline 84,3

Amidon 10

Silice 0,2

Stéarate de magnésium 0,5 1 2 3 4 5 6 12 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu 2 trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en 3 crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voie orale 4 soit de comprimés de référence contenant le pindolol sous une forme 5 a libération non prolongée (3 x 5 mg a jeun), soit de gélules con- 6 tenant le pindolol sous une forme a libération prolongée selon l'exemple 3 (2 x 15 mg) a jeun ou après consommation d'aliments.

Les périodes entre les trois administrations étaient suffisamment longues pour qu'aucun effet sur le taux plasmatique puisse être attribué a une dose antérieure (environ une semaine).

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Des échantillons de sang ont été prélevés entre 0 et 30 heures après chaque dose et la teneur du plasma en pindolol a été analysée par chromatographie liquide (HPLC).

Les valeurs moyennes des taux plasmatiques en nanogramme/ 5 ml en fonction du temps ont été représentées graphiquement à la figure 1, dans laquelle O = 2 x 15 mg sous forme de gélules à libération prolongée à jeun 10 φ = 2 x 15 mg sous forme de gélules a libération prolongée après consommation d'aliments, et 0 = 3 x 5 mg sous forme de comprimés classiques à libération 15 non prolongée.

Les valeurs suivantes ont été calculées a partir des courbes: 20 Gélules a libé- Gélules à libé- Comprimés ration prolongée ration prolongée de rêfé- (2xl5mg) (2xl5mg) rence non à jeun a jeun (3x5mg) a jeun 25 . _ 3Ö AUCq 571,4 624,2 318,6 en n9 h/ml

Snax 53,6 65,3 59,2 30 en n9/rol

Tmax 6,00 4,74 0}98 (en heures)

Moyenne géométrique pour n = 12 patients.

35 AUC30 = aire sous la courbe de 0 a 30 heures.

0 - 14 -

Par rapport à la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure a 85¾.

Exemples 4 et 5 Composition d'une gélule 5

Ingrédients Exemple 4 Exemple 5 a) Pindolol 15,0 mg 15,0 mg b) Lactose 1,5 mg 47,4 mg c) Palmitate de cêtyle 20,0 mg 15,0 mg 10 d) Hydroxypropylméthylcellulose (15000 cps) 160,0 mg 120,0 mg e) Silice (colloïdale) 1,5 mg 1,1 mg f) Stéarate de magnésium 2,0 mg 1,5 mg 200,0 mg 200,0 mg 15

Préparation

On mélange les ingrédients en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ingrédient e) de l'exemple 2 par de la silice.

20

Libération in vitro dans HCl 0,1N

Temps Libération de pindolol

Exemple 4 Exemple 5 25 30 min. 17¾ 20¾ 60 min. 26¾ 31¾ 120 min. 38¾ 43¾ 360 min. 64¾ 74¾ 1440 min. 100¾ 101¾

Exemple 6 Gélule - 15 -

Ingrédients mg 5 a) Isradipine 10 b) Lactose 97 c) Ditripalmitostéarate de glycéryle 10 d) Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 60 10 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2 180

Préparation (charge de 6000 gélules) 15 On tamise et on mélange les ingrédients a) et b). On fait fondre l'ingrédient c) en le chauffant a 56° (F = 54°) et on l'ajoute au mélange qui est chauffé a 55°. On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que le mélange soit homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse refroidie et on la 20 tamise (mailles de 250 microns). On tamise les ingrédients d), e) et f) (mailles de 360 microns) et on mélange pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules.

Libération in vitro 25

Temps en heures Libération en % 1 11 2 19 4 43 30 6 64 24 102

Exemple 7 Gélule - 16 -

Ingrédients mg 5 a) Isradipine 10 b) Cellulose microcri stalline 97 c) Palmitate de cétyle 5 d) Hydroxypropylméthylcellulose (4000 cps) 45 10 e) Silice 1 f) Stéarate de magnésium 2 160

Préparation

On procède de manière analogue a celle décrite à l'exem- 15 pie 6

Libération in vitro

Temps en heures Libération en % 1 11 20 2 20 4 36 6 52 24 96 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Exemple 8 2 Gélule ~ 3

Ingrédients m£ 4 a) Isradipine 10 5 b) Cellulose microcristalline 47 6 c) Palmitate de cétyle 10 7 d) Hydroxypropylméthylcellulose 8 (15000 cps) 90 9 e) Silice 1 10 f) Stéarate de magnésium 2 11 160 - 17 -

Dans un essai clinique, on a pu constater un très bon profil d'effet prolongé et une très bonne biodisponibilité relative de la composition de l'exemple 8 chez les patients ä jeun et non a jeun, par rapport aux gélules à libération non prolongée contenant 5 la même quantité d'isradipine.

Préparation

On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6.

Libération in vivo 10 Dans une étude destinée a évaluer la biodisponibilité, on a administré à des patients a jeun la gélule de l'exemple 8, ainsi qu'une gélule de référence contenant de 1'isradipine sous une forme a libération non prolongée. La gélule à libération prolongée a également été administrée a des patients non a jeun.

15 La composition de la gélule de référence contenant 1'isra dipine sous une forme a libération non prolongée était la suivante:

Ingrédients mg a) Isradipine 10 20 b) Lactose 167 c) Amidon de maïs 128 d) Laurylsulfate de sodium 5,5 e) Silice 1,5 f) Polyéthylèneglycol 6000 8,0 25 - 9 volontaires de sexe masculin et en bonne santé ont reçu trois traitements au cours d'une étude ouverte, randomisée et en crossover. Les patients ont reçu une dose unique par voir orale soit d'une gélule de référence à libération non prolongée (10 mg) à 30 jeun, soit d'une gélule à libération prolongée selon l'exemple 8 (10 mg) à jeun ou après consommation d'aliments. Les intervalles entre les trois différentes périodes d'administration étaient d'au moins 7 jours.

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Des échantillons de sang ont été prélevés chez chaque patient entre 0 et 48 heures après l'administration de chaque dose et on a analysé la teneur du plasma en isradipine en utilisant la technique RIA (limite de détection = 0,1 nanogramme/ml).

5 Les valeurs moyennes des taux plasmatiques sont représen tées graphiquement a la figure 2, dans laquelle φ = 10 mg sous forme de gélule à libération prolongée a jeun 10 O = 10 mg sous forme de gélule a libération prolongée après consommation d'aliments, et Δ = 10 mg sous forme de gélule classique à libération non prolongée.

15

Les valeurs suivantes ont été calculées a partir des courbes: Gélule a libé- Gélule à libé- Comprimé 20 ration prolongée ration prolongée de réfé- (10 mg) (10 mg) rence non a jeun a jeun (10 mg) a jeun 1 AUCq8 34,73 34,57 49,65 •en n9 h/ml

Cmax 3?7Q 1,77 14,22 30 en ng/ml

Tmax 8,55 9 1,89 (en heures) - 19 -

Moyenne géométrique pour n = 9 patients.

AUC30 = aire sous la courbe de 0 a 48 heures.

Par rapport a la formulation de référence, la biodisponibilité relative est supérieure a 65¾.

5 Exemple 9

Comprimé

Ingrédients mg a) Pindolol 20,0 10 b) Lactose 68,5 c) Palmitate de cétyle 20,0 d) Hydroxypropylméthylcellulose (100.000 cps) 110,0 e) Cellulose 50,0 15 f) Stéarate de magnésium 1,5 270,0

On fait fondre l'ingrédient c) et on l'ajoute au mélange d'ingrédients a) et b). On ajoute les ingrédients d), e) et f) a la 20 masse granulée des ingrédients a), b) et c), après quoi on presse le mélange ainsi obtenu pour former un comprimé.

Libération in vitro 25 Temps en heures Libération en ¾ r 18 2 31 3 42 4 47 30 6 54 24 88

Exemple 10 Gélule (sans matière grasse) - 20 -

Ingrédients mg 5 Isradipine 10

Cellulose microcristalline 57

Hydroxypropylméthylcel1ulose (4000 cps) 90

Silice 1 10 Stéarate de magnésium 2 160

Exemple 11

Comprimé (sans matière grasse) 15

Ingrédients mg

Isradipine 10

Lactose 287

Hydroxypropylméthyl cel 1 ul ose 20 (15000 cps) 30

Hydroxypropylméthylcellui ose (4000 cps) 45

Polyvinylpyrrolidone 20

Silice 4 25 Stéarate de magnésium 4 400

Claims (17)

1.- Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend 5 - une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de 1'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-di hydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, et une substance gonflante hydrophile, pharmaceutiquement acceptable. 10 2.- Une formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en plus une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable.

3.- Une formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active est le pindolol. 15 4.- Une formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la substance active est l'isradipine.

5.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance gonflante est un hydrocolloïde cellulosique. 20 6.- Une formulation selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 4, caractérisée en ce que la substance gonlfante est 1'hydroxypropylméthylcellulose.

7.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la matière grasse est une ma- 25 tière hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 30 et 90°C.

8. Une formulation selon l'une quelconque des revendications 2 a 7, caractérisée en ce que la matière grasse est un ester d'acide gras.

9. Une formulation selon l'une quelconque des revendica- 30 tions 2 a 8, caractérisée en ce que la matière grasse est le pal- mi täte de cétyle.

10. Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, caractérisée en ce que qu'elle contient, par dose unitaire, de 10 a 20 mg de pindolol. - 22 -

11. Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 40 mg d'is-radipine.

12. Une formulation selon l'une quelconque des revendica-5 tions 1 a 10, caractérisée en ce que le rapport pondéral du pin- dolol à la substance gonflante est compris entre 1:5 et 1:20.

13. Une formulation selon Tune quelconque des revendications 1 a 9 et 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'isradipine a la substance gonflante est compris entre 1:2 et 10 1:20.

14. Une formulation selon Tune quelconque des revendications 1 à 10 et 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral du pindolol à la matière grasse est compris entre 1:0,1 et 1:3.

15. Une formulation selon Tune quelconque des revendica- 15 tions 1 a 9 et 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'isradipine a la matière grasse est compris entre 1:0,3 et 1:2.

16. Une formulation selon Tune quelconque des revendications 2 a 15, caractérisée en ce que qu'elle contient, comme substance gonflante, Thydroxypropylméthylcellulose et, comme matière 20 grasse, le palmitate de cétyle.

17. Une formulation selon Tune quelconque des revendications 2 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient la substance active incorporée dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gon- 25 fl ante hydrophile.

18. Une formulation a libération prolongée pour l'administration par voie orale selon la revendication 1 et contenant du pindolol, caractérisée en ce qu'elle possède une biodisponibilité relative supérieure à 85%, par rapport a une formulation de pin- 30 dolol à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée à un patient à jeun. * - 23 -

19. Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale selon la revendication 1 et contenant de l'isradipine, caractérisée en ce qu'elle possède une biodisponibilité relative supérieure a 65%, par rapport a une formulation 5 d'isradipine a libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée a un patient à jeun.

20. Une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 10 4-(2,1,3-benzoxadi azole-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyri di ne- 3,5-dicarboxylique, et présente une différence de biodisponibilité de 20¾ au maximum entre la biodisponibilité après administration a un patient a jeun et la biodisponibilité après administration à un patient non a jeun. 15 21.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.