JPH0761923A - アルツハイマー病治療剤 - Google Patents
アルツハイマー病治療剤Info
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- JPH0761923A JPH0761923A JP6125606A JP12560694A JPH0761923A JP H0761923 A JPH0761923 A JP H0761923A JP 6125606 A JP6125606 A JP 6125606A JP 12560694 A JP12560694 A JP 12560694A JP H0761923 A JPH0761923 A JP H0761923A
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- JP
- Japan
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- idebenone
- composition according
- therapeutic composition
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アルツハイマー病患者を有効に治療する。
【構造】アルツハイマー病患者に対し、１回当たりイデ
ベノンを５０ｍｇ以上経口投与するためのアルツハイマ
ー病の治療用組成物。
ベノンを５０ｍｇ以上経口投与するためのアルツハイマ
ー病の治療用組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、痴呆症の一つであるア
ルツハイマー病の治療剤に関する。
ルツハイマー病の治療剤に関する。
【０００２】
【従来技術】社会の高齢化が進み、痴呆症が増えている
が、中でもアルツハイマー病が問題になっており、その
原因究明および治療方法が望まれている。特開平３−８
１２１８号明細書にはアルツハイマー病の治療剤とし
て、イデベノンが有効であることが記載されている。そ
してその投与量は成人１人当たり１日につき０．１ｍｇ
〜５００ｍｇと記載されている。しかしながら、この明
細書にはその効果を裏付ける具体的な薬理データとして
はマウスアストログリア細胞を用いた神経成長因子（Ｎ
ＧＦ）の分泌誘発促進作用が示されているにすぎず、実
際のアルツハイマー病患者にイデベノンを投与した臨床
データは記載されていない。また、Ａｒｃｈ． Ｇｅｒ
ｏｎｔｏｌ． Ｇｅｒｉａｔｒ．，１５巻 １９９２年
第２４９−２６０頁には、アルツハイマー病患者にイデ
ベノンを１回４５ｍｇ、１日２回（１日９０ｍｇ）投与
することにより、その有効性が確認されたことが記載さ
れている。しかしながら、１回当たり５０ｍｇ以上、１
日当たり９０ｍｇより高用量で投与された例は記載され
ていない。
が、中でもアルツハイマー病が問題になっており、その
原因究明および治療方法が望まれている。特開平３−８
１２１８号明細書にはアルツハイマー病の治療剤とし
て、イデベノンが有効であることが記載されている。そ
してその投与量は成人１人当たり１日につき０．１ｍｇ
〜５００ｍｇと記載されている。しかしながら、この明
細書にはその効果を裏付ける具体的な薬理データとして
はマウスアストログリア細胞を用いた神経成長因子（Ｎ
ＧＦ）の分泌誘発促進作用が示されているにすぎず、実
際のアルツハイマー病患者にイデベノンを投与した臨床
データは記載されていない。また、Ａｒｃｈ． Ｇｅｒ
ｏｎｔｏｌ． Ｇｅｒｉａｔｒ．，１５巻 １９９２年
第２４９−２６０頁には、アルツハイマー病患者にイデ
ベノンを１回４５ｍｇ、１日２回（１日９０ｍｇ）投与
することにより、その有効性が確認されたことが記載さ
れている。しかしながら、１回当たり５０ｍｇ以上、１
日当たり９０ｍｇより高用量で投与された例は記載され
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一般に医薬は従来用い
られている投与量を増やすと毒性が増し、効果がより改
善されるとは考えられない。しかしながら本発明者ら
は、従来具体的には知られていなかったような１回当た
り５０ｍｇ以上，１日１５０ｍｇ以上の高用量でイデベ
ノンをアルツハイマー患者に投与することにより、予期
された以上の優れた効果が得られることを見いだし本発
明を完成した。
られている投与量を増やすと毒性が増し、効果がより改
善されるとは考えられない。しかしながら本発明者ら
は、従来具体的には知られていなかったような１回当た
り５０ｍｇ以上，１日１５０ｍｇ以上の高用量でイデベ
ノンをアルツハイマー患者に投与することにより、予期
された以上の優れた効果が得られることを見いだし本発
明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ア
ルツハイマー病患者に対しイデベノンを１回量当たり５
０ｍｇ以上経口投与するためのアルツハイマー病治療用
組成物である。本発明において用いられるイデベノンは
本出願人の出願にかかる特公昭６２−３１３４号公報の
明細書記載されているもので、その化学名は６−(１０
−ヒドロキシデシル)−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノンである。イデベノンは自体公
知の方法、たとえば本出願人の出願にかかる特公平１−
１２７２７号明細書，特公昭６３−５１１２３号明細
書，特公平１−３９４０５号明細書，特開平３−８１２
１８号明細書などに記載の方法にしたがって医薬組成物
とし、種々の剤型で、アルツハイマー病患者に対して経
口的に投与しうる。また、医薬組成物に使用されるもの
としては、例えば白糖，乳糖，ブドウ糖，でん粉，マン
ニット，ソルビット，セルロース，タルク，シクロデキ
ストリン等の賦形剤、セルロース，メチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ゼラチン，アラビヤゴム，ポリ
エチレングリコール，白糖，でん粉等の結合剤、でん
粉，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤
等が挙げられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。剤型としてはたとえば錠剤，細粒剤，顆粒剤，カ
プセル剤などいずれでもよいが、錠剤，細粒剤，カプセ
ル剤が好ましく、特に錠剤および細粒剤が好ましい。錠
剤、カプセル剤は１錠中または１カプセル中に５０ｍｇ
以上のイデベノンを含有するものがよく、また、顆粒
剤、細粒剤は１服中のイデベノン含量が５０ｍｇ以上で
あるものがよい。これらは必要により、徐放性製剤とし
てもよい。徐放性製剤は公知方法によって錠剤，顆粒
剤，細粒剤，カプセル剤とすることができる。徐放性製
剤はたとえば油脂類（トリグリセライド），ポリグリセ
リンの脂肪酸エステル，ヒドロキシプロピルセルロース
などを常法にしたがって錠剤，顆粒剤，細粒剤，カプセ
ル剤をコーティングすることによって得られる。
ルツハイマー病患者に対しイデベノンを１回量当たり５
０ｍｇ以上経口投与するためのアルツハイマー病治療用
組成物である。本発明において用いられるイデベノンは
本出願人の出願にかかる特公昭６２−３１３４号公報の
明細書記載されているもので、その化学名は６−(１０
−ヒドロキシデシル)−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノンである。イデベノンは自体公
知の方法、たとえば本出願人の出願にかかる特公平１−
１２７２７号明細書，特公昭６３−５１１２３号明細
書，特公平１−３９４０５号明細書，特開平３−８１２
１８号明細書などに記載の方法にしたがって医薬組成物
とし、種々の剤型で、アルツハイマー病患者に対して経
口的に投与しうる。また、医薬組成物に使用されるもの
としては、例えば白糖，乳糖，ブドウ糖，でん粉，マン
ニット，ソルビット，セルロース，タルク，シクロデキ
ストリン等の賦形剤、セルロース，メチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ゼラチン，アラビヤゴム，ポリ
エチレングリコール，白糖，でん粉等の結合剤、でん
粉，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤
等が挙げられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。剤型としてはたとえば錠剤，細粒剤，顆粒剤，カ
プセル剤などいずれでもよいが、錠剤，細粒剤，カプセ
ル剤が好ましく、特に錠剤および細粒剤が好ましい。錠
剤、カプセル剤は１錠中または１カプセル中に５０ｍｇ
以上のイデベノンを含有するものがよく、また、顆粒
剤、細粒剤は１服中のイデベノン含量が５０ｍｇ以上で
あるものがよい。これらは必要により、徐放性製剤とし
てもよい。徐放性製剤は公知方法によって錠剤，顆粒
剤，細粒剤，カプセル剤とすることができる。徐放性製
剤はたとえば油脂類（トリグリセライド），ポリグリセ
リンの脂肪酸エステル，ヒドロキシプロピルセルロース
などを常法にしたがって錠剤，顆粒剤，細粒剤，カプセ
ル剤をコーティングすることによって得られる。
【０００５】イデベノンの毒性は極めて低く、たとえば
その急性毒性ＬＤ50はマウスの場合雄，雌とも１０，０
００ｍｇ／ｋｇ以上、ラットの場合は雄が１０，０００
ｍｇ／ｋｇ以上、雌が約１０，０００ｍｇ／ｋｇであ
る。イデベノンの投与量は症状などにより異なるが、一
般的に成人においては、経口投与の場合、一日につき１
５０ｍｇ以上、好ましくは約１８０ｍｇ以上、さらに好
ましくは約２７０ｍｇ以上である。上記のとおりイデベ
ノンの毒性は極めて低いため、投与量の上限は特に限定
されないが、経口投与の場合、１日につき通常４５０ｍ
ｇ以下、好ましくは約３６０ｍｇ以下、さらに好ましく
は約２７０ｍｇ以下である。なお、徐放性製剤の場合
は、１日当たりの放出量が１５０ｍｇ以上になるように
投与される。またイデベノンの生物学的有用率（バイオ
アベイラビリティー）が改善された場合には上記投与量
より少量でもよい。イデベノンの投与は１日の投与量を
複数回に分けて投与してもよく、その場合は１日に２〜
６回に分けて投与されるが、３回に分けて投与するのが
好ましい。１回当たりの投与量は通常５０ｍｇ以上、好
ましくは約６０ｍｇ以上、さらに好ましくは約９０ｍｇ
以上である。１日３〜６回に分けて投与する場合は少な
くとも４時間の間隔をおいて、また１日２回に分けて投
与する場合は少なくとも６時間の間隔をおいて投与する
のがよい。投与時期は特に限定されないが、毎食後投与
するのが好ましい。イデベノンの効果はアルツハイマー
病患者の内、症状の軽い患者よりも症状の重い患者の方
がより効果的である。
その急性毒性ＬＤ50はマウスの場合雄，雌とも１０，０
００ｍｇ／ｋｇ以上、ラットの場合は雄が１０，０００
ｍｇ／ｋｇ以上、雌が約１０，０００ｍｇ／ｋｇであ
る。イデベノンの投与量は症状などにより異なるが、一
般的に成人においては、経口投与の場合、一日につき１
５０ｍｇ以上、好ましくは約１８０ｍｇ以上、さらに好
ましくは約２７０ｍｇ以上である。上記のとおりイデベ
ノンの毒性は極めて低いため、投与量の上限は特に限定
されないが、経口投与の場合、１日につき通常４５０ｍ
ｇ以下、好ましくは約３６０ｍｇ以下、さらに好ましく
は約２７０ｍｇ以下である。なお、徐放性製剤の場合
は、１日当たりの放出量が１５０ｍｇ以上になるように
投与される。またイデベノンの生物学的有用率（バイオ
アベイラビリティー）が改善された場合には上記投与量
より少量でもよい。イデベノンの投与は１日の投与量を
複数回に分けて投与してもよく、その場合は１日に２〜
６回に分けて投与されるが、３回に分けて投与するのが
好ましい。１回当たりの投与量は通常５０ｍｇ以上、好
ましくは約６０ｍｇ以上、さらに好ましくは約９０ｍｇ
以上である。１日３〜６回に分けて投与する場合は少な
くとも４時間の間隔をおいて、また１日２回に分けて投
与する場合は少なくとも６時間の間隔をおいて投与する
のがよい。投与時期は特に限定されないが、毎食後投与
するのが好ましい。イデベノンの効果はアルツハイマー
病患者の内、症状の軽い患者よりも症状の重い患者の方
がより効果的である。
【０００６】
〔実施例１〕 ９０ｍｇ錠剤（１錠中） イデベノン ９０.０００ ｍｇ 乳糖，ＥＰ ２３３.１８６ ｍｇ アルファー化デンプン １１.２１０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム塩（ＥＣＧ ５０５） ６７.２７０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム，ＥＰ １.１２０ ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース， ＵＳＰ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６） ５.５７３ ｍｇ ポリエチレングリコール ＮＦ，６０００ １.３９３ ｍｇ プロピレングリコール，ＥＰ ０.４６５ ｍｇ タルク，ＥＰ １.８５８ ｍｇ 酸化チタン，ＥＰ，Ｅ１７１ ２.７８６ ｍｇ 赤色色素３０，Ｅ１７２ ０.１３９ ｍｇ 全量 ４１５.０００ ｍｇ
【０００７】〔比較例１〕 ３０ｍｇ錠剤（１錠中） イデベノン ３０.０００ ｍｇ 乳糖，ＥＰ ２９３.１８６ ｍｇ アルファー化デンプン １１.２１０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム塩（ＥＣＧ ５０５） ６７.２７０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム，ＥＰ １.１２０ ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース， ＵＳＰ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６） ５.５７３ ｍｇ ポリエチレングリコール ＮＦ，６０００ １.３９３ ｍｇ プロピレングリコール，ＥＰ ０.４６５ ｍｇ タルク，ＥＰ １.８５８ ｍｇ 酸化チタン，ＥＰ，Ｅ１７１ ２.７８６ ｍｇ 赤色色素３０，Ｅ１７２ ０.１３９ ｍｇ 全量 ４１５.０００ ｍｇ
【０００８】〔比較例２〕 プラセボ錠剤（１錠中） 乳糖，ＥＰ ２７４.１１６ ｍｇ トウモロコシデンプン １１２.６３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２.２３０ ｍｇ Ｌ−オレンジ２，Ｅ１１０ ０.３６０ ｍｇ 黄色キノリン７０，Ｅ１９４ ２.３４０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム，ＥＰ １.１１０ ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース， ＵＳＰ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６） ５.５７３ ｍｇ ポリエチレングリコール ＮＦ，６０００ １.３９３ ｍｇ プロピレングリコール，ＥＰ ０.４６５ ｍｇ タルク，ＥＰ １.８５８ ｍｇ 酸化チタン，ＥＰ，Ｅ１７１ ２.７８６ ｍｇ 赤色色素３０，Ｅ１７２ ０.１３９ ｍｇ 全量 ４１５.０００ ｍｇ
【０００９】〔実施例２〕 （１）イデベノン ９０ｇ （２）乳糖 １０２ｇ （３）トウモロコシ澱粉 ４０ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ２ｇ （５）結晶セルロース ２６ｇ （１）,（２），（５）および１５ｇのトウモロコシ澱
粉から作ったペーストとともに顆粒化し、これに残りの
トウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤一錠当たりイデベノン９０ｍｇを含有
する直径５ｍｍの錠剤１０００個を製造した。
粉から作ったペーストとともに顆粒化し、これに残りの
トウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤一錠当たりイデベノン９０ｍｇを含有
する直径５ｍｍの錠剤１０００個を製造した。
【００１０】
【実験例】アルツハイマー型痴呆症患者を対象にして、
つぎの条件で二重盲検比較対照試験を行った。 対 象：アルツハイマー型痴呆症患者 投 与 群：プラセボ１日３回投与，１回３０ｍｇ１日３
回投与，１回９０ｍｇ １日３回投与の３群 投与方法：毎食直後 投与期間：６カ月 解析対象症例数 プラセボ１日３回投与群−−−−−１００例（男３１，
女６９） １回３０ｍｇ１日３回投与群−−−１００例（男３２，
女６８） １回９０ｍｇ１日３回投与群−−−１００例（男４０、
女６０） ３群間に背景因子並びに有効性評価指標前値の偏りは認
められなかった。有効性はＦＤＡをはじめ世界的に推奨
されているアルツハイマー病治療効果判定指標であるＡ
ＤＡＳ（Alzheimer's Disease Assessment Scale）（ア
メリカンジャーナル サイカイアトリー １４１巻 １
３５６−１３６４頁 １９８４年）を用いて評価し、そ
の結果を解析し、有効性を判定した。結果は〔表１〕の
とおりである。
つぎの条件で二重盲検比較対照試験を行った。 対 象：アルツハイマー型痴呆症患者 投 与 群：プラセボ１日３回投与，１回３０ｍｇ１日３
回投与，１回９０ｍｇ １日３回投与の３群 投与方法：毎食直後 投与期間：６カ月 解析対象症例数 プラセボ１日３回投与群−−−−−１００例（男３１，
女６９） １回３０ｍｇ１日３回投与群−−−１００例（男３２，
女６８） １回９０ｍｇ１日３回投与群−−−１００例（男４０、
女６０） ３群間に背景因子並びに有効性評価指標前値の偏りは認
められなかった。有効性はＦＤＡをはじめ世界的に推奨
されているアルツハイマー病治療効果判定指標であるＡ
ＤＡＳ（Alzheimer's Disease Assessment Scale）（ア
メリカンジャーナル サイカイアトリー １４１巻 １
３５６−１３６４頁 １９８４年）を用いて評価し、そ
の結果を解析し、有効性を判定した。結果は〔表１〕の
とおりである。
【表１】 表中、ＴＩＤは１日３回を意味する。 値が大きいほど重症度が大である。 ｔ−ｔｅｓｔ
＊Ｐ＜０．０５ なお、この実験で患者に投与した医薬は上記実施例１，
比較例１および比較例２の錠剤である。イデベノン１回
９０ｍｇ１日３回投与群では、１回３０ｍｇ１日３回投
与群並びにプラセボ投与群に比較し、統計的に有意に高
いアルツハイマー病の諸症状の改善効果を示した。
＊Ｐ＜０．０５ なお、この実験で患者に投与した医薬は上記実施例１，
比較例１および比較例２の錠剤である。イデベノン１回
９０ｍｇ１日３回投与群では、１回３０ｍｇ１日３回投
与群並びにプラセボ投与群に比較し、統計的に有意に高
いアルツハイマー病の諸症状の改善効果を示した。
【００１１】
【発明の効果】イデベノンは毒性が低く、１日当たりの
投与量が１５０ｍｇ以上でアルツハイマー病の治療に有
効に用いることができる。
投与量が１５０ｍｇ以上でアルツハイマー病の治療に有
効に用いることができる。
Claims (12)
- 【請求項１】アルツハイマー病患者に対し、１回当たり
イデベノンを５０ｍｇ以上経口投与するためのアルツハ
イマー病治療用組成物。 - 【請求項２】１日当たり１５０ｍｇ以上経口投与するた
めの請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項３】１回当たり約６０ｍｇ以上経口投与するた
めの請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項４】１日当たり約１８０ｍｇ以上経口投与する
ための請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項５】１回当たり約９０ｍｇ以上経口投与するた
めの請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項６】１日当たり約２７０ｍｇ経口投与するため
の請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項７】１回当たりの投与量に相当する量のイデベ
ノンをそれぞれ少なくとも４時間の間隔をおいて１日２
〜６回投与するための請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項８】１回量のイデベノンを毎食後投与するため
の請求項１記載の治療用組成物。 - 【請求項９】錠剤，細粒剤またはカプセル剤である請求
項１記載の治療用組成物。 - 【請求項１０】錠剤，細粒剤またはカプセル剤が徐放性
製剤である請求項９記載の治療用組成物。 - 【請求項１１】錠剤またはカプセル剤である請求項１記
載の治療用組成物。 - 【請求項１２】１錠中または１カプセル中に５０ｍｇ以
上のイデベノンを含有する錠剤またはカプセル剤である
請求項１１記載の治療用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6125606A JPH0761923A (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-08 | アルツハイマー病治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-148154 | 1993-06-18 | ||
| JP14815493 | 1993-06-18 | ||
| JP6125606A JPH0761923A (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-08 | アルツハイマー病治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0761923A true JPH0761923A (ja) | 1995-03-07 |
Family
ID=15446472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6125606A Pending JPH0761923A (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-08 | アルツハイマー病治療剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0629400B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0761923A (ja) |
| AT (1) | ATE184788T1 (ja) |
| CA (1) | CA2125822A1 (ja) |
| DE (1) | DE69420776T2 (ja) |
| DK (1) | DK0629400T3 (ja) |
| ES (1) | ES2136167T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032041T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007355A1 (fr) * | 1997-08-12 | 1999-02-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparation contenant de l'idebenone pour administration par voie percutanee |
| JP2007517836A (ja) * | 2004-01-06 | 2007-07-05 | リポテック，エス．アー． | 局所適用の脱色素組成物及び類似の組成物の調整でのイデベノンの使用 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19549262C2 (de) * | 1995-02-08 | 1997-10-09 | Martin Dr Kohlmeier | Präparat zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten |
| EP0788793A1 (en) | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone for the treatment of dementia |
| US6271266B1 (en) | 1996-07-11 | 2001-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of idebenone and analogues against β amyloid induced cytotoxicity |
| DE69802498T2 (de) * | 1997-01-17 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Idebenon enthaltendes kombinationspräparat zur alzheimer behandlung |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| JP2003226639A (ja) * | 2002-01-31 | 2003-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 神経成長因子活性増強剤としてのビタミンｋ類を含む医薬組成物およびその使用 |
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