JP6244497B1 - 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの投与法に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（以下、「化合物１」とも記載する。）の投与法に関する。
本発明の記述
本発明は、治療開始期における、又は、断薬後の投与の再開に際しての有害事象を対象／患者において最小化する、化合物１の投与法を提供する。
本発明は、治療開始期における、又は、断薬後の投与の再開に際しての有害事象を対象／患者において最小化する、化合物１の投与法を提供する。
化合物１は選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであり、その経口投与は、末梢血リンパ球数の一貫的、持続的及び用量依存的な減少をもたらす。化合物１は、活性化した免疫系に関連する疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用であることが記載されている（例えば、ＷＯ２００５／０５４２１５及びＷＯ２００９／１１５９５４を参照。）。特に、化合物１（ＩＮＮ：ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ）は、中等度から重篤な慢性尋常乾癬の患者及び再発−寛解型多発性硬化症の患者において、第ＩＩ相試験で臨床的有益性を示した（Ｏｌｓｓｏｎ Ｔ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ。２０１４；８５（１１）：１１９８−１２０８；及びＶａｃｌａｖｋｏｖａ Ａ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ。Ｌａｎｃｅｔ。２０１４；３８４（９９５９）：２０３６−２０４５）。化合物１は、ＷＯ２００５／０５４２１５、ＷＯ２００８／０６２３７６及びＷＯ２０１４／０２７３３０に記載されたいずれかの手順に従って製造してもよい。
ＷＯ２０１０／０４６８３５は化合物１の種々の結晶形を開示する；本発明は、化合物１の非晶質並びに結晶形を含むいかなる形態の化合物１をも包含するものとする。さらに、化合物１の結晶形はすべての種類の化合物１の結晶形を包含し、単分子、溶媒和物、水和物、分子塩及び共結晶（同じ分子が異なる共結晶形成体と共結晶を形成できる場合）の多形体を含むものとするが、それらは薬学的投与に適するものであるものとする。好ましい態様において、化合物１は、ＷＯ２０１０／０４６８３５に記載の結晶形Ａ又はＣである。最も好ましい態様において、化合物１は結晶形Ｃである。
５ｍｇ又はそれを超える化合物１をヒトに対して繰り返し連日経口投与すると、末梢血リンパ球数の一貫的、持続的及び用量依存的な減少をもたらす。しかしながら、驚くべきことに、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物１が、ヒトにおいて、一時的に心拍を減少させ、その効果は投与後１〜３時間後に最大になることが見出された。個体によっては、心電図（ＥＣＧ）におけるＰＲインターバルの、同様に一時的な増大、及び関連した不規則な心拍（いわゆる、Ｗｅｎｃｋｅｂａｃｈリズム）を伴う。投与後の期間には、倦怠感及びめまいも時折生じる。これらの効果のすべては、投与を繰り返すことにより減衰する。例えば心拍、房室伝導に対する急性効果又は倦怠感若しくはめまいは、望ましいものではなく、そしてこれらの効果を最小化する方法は、化合物１の忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）及び安全性を最大化し、そして投与開始の初期又は、断薬後の薬剤療法再開時の関連するモニターの必要性を最小化する上で価値あるものである。
従って、本発明の主題は、治療開始期又は、断薬後の治療再開時の有害事象の発生又は重篤度を最小化する、化合物１の投与法を提供する。ＷＯ２００９／１１５９５４は、例えば化合物１等の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストについての投与レジメを開示する。臨床第２相試験において、化合物１を、以下に投与法Ｂとも記載する投与法に従って投与した。この投与法は、化合物１を１０ｍｇの用量で７日間、次いで、第８日に２０ｍｇを、１日１回経口投与する（Ｏｌｓｓｏｎ Ｔ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ。２０１４；８５（１１）：１１９８−１２０８；及びＶａｃｌａｖｋｏｖａ Ａ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ、Ｌａｎｃｅｔ。２０１４；３８４（９９５９）：２０３６−２０４５）。しかしながら、本発明の投与法は、投与法Ｂと比較して利点を有する（下記の実験の項を参照。）。本発明の新規な漸増レジメを用いることにより、以前の漸増レジメと比較して、初回投与及びそれに続く心臓力学的効果並びに化合物１の安全性及び忍容性が軽減される。
ｉ） 特に、本発明は、活性化された免疫系に関連する疾患又は障害の治療において使用するための化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療開始期又は、断薬後の治療再開時に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：第１及び２日に２ｍｇの化合物１；第３及び４日に３ｍｇの化合物１；第５及び６日に４ｍｇの化合物１；第７日に５ｍｇの化合物１；第８日に６ｍｇの化合物１；第９日に７ｍｇの化合物１；第１０日に８ｍｇの化合物１；第１１日に９ｍｇの化合物１；次いで、
（ａ） 第１２日以降に、維持用量である１０ｍｇの化合物１を、１日に１回、経口投与するか；又は、
（ｂ） １０ｍの化合物１を、１日に１回、２、３又は４日間（すなわち、第１２及び１３日；第１２、１３及び１４日；又は第１２、１３、１４及び１５日に）、特に３日間（すなわち、第１２、１３及び１４日に）経口投与し、次いで、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する（すなわち、１０ｍｇの用量を最後に投与した日の翌日以降）。
（ａ） 第１２日以降に、維持用量である１０ｍｇの化合物１を、１日に１回、経口投与するか；又は、
（ｂ） １０ｍの化合物１を、１日に１回、２、３又は４日間（すなわち、第１２及び１３日；第１２、１３及び１４日；又は第１２、１３、１４及び１５日に）、特に３日間（すなわち、第１２、１３及び１４日に）経口投与し、次いで、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する（すなわち、１０ｍｇの用量を最後に投与した日の翌日以降）。
明確性を期すために、１日１回の経口用量は、上記態様ｉ）において、遊離形態の化合物１の量を意味するものとする。例えば、化合物１の薬学的に許容される塩が使用される場合、上記の量は、適宜に調整されなければならないであろう。本発明の好ましい態様において、化合物１はその遊離形態で投与される。
特に、化合物１が単剤療法として投与される場合には、そして、特に、多発性硬化症の治療のための単剤療法の場合には、上記の副態様ｉ）、（ｂ）、すなわち、１日１回のｐ．ｏ．による２０ｍｇの維持用量への化合物１の漸増が好ましい。例えば、末梢血リンパ球数が許容限界未満に落ちた場合に、例えば、安全上の理由により、副態様ｉ）、（ｂ）に従う投与法は、１日１回のｐ．ｏ．による２０ｍｇの維持用量を、後に、例えば、１日１回のｐ．ｏ．による１０ｍｇに下げることを除外するものではないことが理解されるべきである。
化合物１の経口医薬組成物（経口薬学的組成物）の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉ
ｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
ｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）に従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：第１及び２日に２ｍｇの化合物１；第３及び４日に３ｍｇの化合物１；第５及び６日に４ｍｇの化合物１；第７日に５ｍｇの化合物１；第８日に６ｍｇの化合物１；第９日に７ｍｇの化合物１；第１０日に８ｍｇの化合物１；第１１日に９ｍｇの化合物１；次いで、１０ｍの化合物１を、１日に１回、２、３又は４日間、特に３日間経口投与し、次いで、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する。
ｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）に従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：第１及び２日に２ｍｇの化合物１；第３及び４日に３ｍｇの化合物１；第５及び６日に４ｍｇの化合物１；第７日に５ｍｇの化合物１；第８日に６ｍｇの化合物１；第９日に７ｍｇの化合物１；第１０日に８ｍｇの化合物１；及び第１１日に９ｍｇの化合物１；次いで、１０ｍの化合物１を、第１２、１３及び１４日に、１日に１回、経口投与し、次いで、第１５日から、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する。
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）に従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：第１及び２日に２ｍｇの化合物１；第３及び４日に３ｍｇの化合物１；第５及び６日に４ｍｇの化合物１；第７日に５ｍｇの化合物１；第８日に６ｍｇの化合物１；第９日に７ｍｇの化合物１；第１０日に８ｍｇの化合物１；及び第１１日に９ｍｇの化合物１；次いで、第１２日から、維持用量である１０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する。
ｖ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移からなる群より選択される。
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎；からなる群より選択される。
ｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が移植片対宿主病である。
ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が慢性移植片対宿主病である。
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が多発性硬化症である。
ｘ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が再発多発性硬化症である。
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う使用のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩に関し、治療されるべき疾患又は障害が再発−寛解型多発性硬化症である。
従って、上記に開示した種々の態様の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
ｉ）、ｉｉ）＋ｉ）、ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｖ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）及びｘｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）。
ｉ）、ｉｉ）＋ｉ）、ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｖ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）及びｘｉ）＋ｉｖ）＋ｉ）。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「ｖｉｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）」は、態様ｖｉｉｉ）であって、態様ｉｉｉ）に従属し、態様ｉ）に従属することを意味し、すなわち、態様「ｖｉｉｉ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）」は、態様ｉｉｉ）及びｖｉｉｉ）の特徴によりさらに限定された態様ｉ）に相当する。
本発明は、それを必要とする対象としてのヒトにおいて、末梢血リンパ球数を減少させる方法にも関し、治療開始期又は、断薬後の治療再開時に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、上記態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の通りに経口投与する。
上記及び／又は下記に使用する一般的用語及び表現は、本開示において、好ましくは下記の意味を有する：
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
「断薬後の治療再開時」という表現は、治療を再開する前に、化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与を、少なくとも１日、少なくとも２日、又は好ましくは少なくとも３日中断することを意味する。
「ｐ．ｏ．」という用語は、経口投与を意味する。
明確さを期すために、再発多発性硬化症は、再発を伴う多発性硬化症の型を含む多発性硬化症の再発型を意味する。再発多発性硬化症の例は、再発−寛解型多発性硬化症、再発を伴う二次性進行型多発性硬化症及び進行型再発多発性硬化症である。
実験の項
単一施設二重盲検プラセボ対照ランダム化２元配置クロスオーバー試験（ａ ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｔｗｏ−ｗａｙ ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）において、３２人の健常な対象（男性１５人）に、第１日にプラセボを投与し、次いで、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ又はプラセボ（３：１の比）のいずれかの反復投与を行った。Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄは、レジメ（投与法）Ａ（２から２０ｍｇへの用量の増大）又はＢ（１０ｍｇを７日間、次いで２０ｍｇの単回投与）を用いて投与した。心臓力学的（ホルター及び１２誘導ＥＣＧ）、薬物動態学的、薬力学的（総リンパ球計数）及び安全性項目を評価した。
単一施設二重盲検プラセボ対照ランダム化２元配置クロスオーバー試験（ａ ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｔｗｏ−ｗａｙ ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）において、３２人の健常な対象（男性１５人）に、第１日にプラセボを投与し、次いで、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ又はプラセボ（３：１の比）のいずれかの反復投与を行った。Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄは、レジメ（投与法）Ａ（２から２０ｍｇへの用量の増大）又はＢ（１０ｍｇを７日間、次いで２０ｍｇの単回投与）を用いて投与した。心臓力学的（ホルター及び１２誘導ＥＣＧ）、薬物動態学的、薬力学的（総リンパ球計数）及び安全性項目を評価した。
対象
本試験においては、１８歳から５７歳の間（３４±１２．７歳）の、対象としての健常な男性及び女性３２人（それぞれ１５人及び１７人；体重の平均±標準偏差［ＳＤ］は、７３．４±１１．５ｋｇであった。）が登録され、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ又は釣り合う用量のプラセボ（活性成分：プラセボの比は３：１）を投与された。対象の健康は検診にて評価し、これには、病歴の記録、検診前３か月間に受けた薬物治療、健康検診、体重及び身長の測定、臨床検査、バイタルサイン（ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ）及び標準ＥＣＧの記録が含まれる。スクリーニング時及び最初の投与前において、対象は、２００ｍｓ未満のＰＲインターバル、毎分５０ビートを超える心拍（ＨＲ）（ｂｐｍ）、それぞれ９０−１４５及び５０−９０ｍｍＨｇの収縮期（ＳＢＰ）及び拡張期（ＤＢＰ）血圧、２４ｈのホルターＥＣＧにおいて臨床関連異常がないこと、１秒間における強制呼気容量（ＦＥＶ１）及び努力肺活量（ＦＶＣ）が標準値の８０％を超え、ＦＥＶ１／ＦＶＣが７０％を超えること、並びに正常な総リンパ球計数（１０００を超える総リンパ球計数／μＬ）を有さなければならない。懐妊能力のある女性は２種の信頼性のある避妊法を使用しなければならず、妊娠又は授乳すべきではない。
本試験においては、１８歳から５７歳の間（３４±１２．７歳）の、対象としての健常な男性及び女性３２人（それぞれ１５人及び１７人；体重の平均±標準偏差［ＳＤ］は、７３．４±１１．５ｋｇであった。）が登録され、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ又は釣り合う用量のプラセボ（活性成分：プラセボの比は３：１）を投与された。対象の健康は検診にて評価し、これには、病歴の記録、検診前３か月間に受けた薬物治療、健康検診、体重及び身長の測定、臨床検査、バイタルサイン（ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ）及び標準ＥＣＧの記録が含まれる。スクリーニング時及び最初の投与前において、対象は、２００ｍｓ未満のＰＲインターバル、毎分５０ビートを超える心拍（ＨＲ）（ｂｐｍ）、それぞれ９０−１４５及び５０−９０ｍｍＨｇの収縮期（ＳＢＰ）及び拡張期（ＤＢＰ）血圧、２４ｈのホルターＥＣＧにおいて臨床関連異常がないこと、１秒間における強制呼気容量（ＦＥＶ１）及び努力肺活量（ＦＶＣ）が標準値の８０％を超え、ＦＥＶ１／ＦＶＣが７０％を超えること、並びに正常な総リンパ球計数（１０００を超える総リンパ球計数／μＬ）を有さなければならない。懐妊能力のある女性は２種の信頼性のある避妊法を使用しなければならず、妊娠又は授乳すべきではない。
試験計画
登録された対象は、各処置期間の第−２日に試験センターに来、第−１日に治験導入（治験薬投与無しですべての試験手順を行った。）に参加した。第１日に、対象を、２種の漸増レジメＡ及びＢ（１：１の割合）の２種の可能な工程の一方に無作為に割り当てた。第１日に、すべての対象はプラセボを投与され；最初の治験薬投与（又は、その釣り合う用量のプラセボ）を第２日に行った。レジメＡは新規な漸増レジメであり：ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを、第２日及び第３日に２ｍｇ、第４日及び第５日に３ｍｇ、第６日及び第７日に４ｍｇ、第８日に５ｍｇ、第９日に６ｍｇ、第１０日に７ｍｇ、第１１日に８ｍｇ、第１２日に９ｍｇ、第１３日及び第１４日に１０ｍｇ、そして第１５日に２０ｍｇの用量で、１日に１回（ｏ．ｄ．）、経口投与した。参照レジメ（レジメＢ）は、以前の試験（Ｏｌｓｓｏｎ Ｔ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ。２０１４；８５（１１）：１１９８−１２０８；及び、Ｖａｃｌａｖｋｏｖａ Ａ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ。Ｌａｎｃｅｔ。２０１４；３８４（９９５９）：２０３６−２０４５）に基づくものであり、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを１０ｍｇの用量で７日間（すなわち、第２日から第８日まで）、そして、第９日に２０ｍｇの用量でｏ．ｄ．経口投与した。第１０日から第１５日まで、対象は釣り合う用量のプラセボをｏ．ｄ．投与された。プラセボ群（男女比、１：１）において、対象は、第１日から第１５日までプラセボを投与された。すべての投与は、約２４０ｍＬの水を用いて朝（絶食条件）に同時に行われた。
登録された対象は、各処置期間の第−２日に試験センターに来、第−１日に治験導入（治験薬投与無しですべての試験手順を行った。）に参加した。第１日に、対象を、２種の漸増レジメＡ及びＢ（１：１の割合）の２種の可能な工程の一方に無作為に割り当てた。第１日に、すべての対象はプラセボを投与され；最初の治験薬投与（又は、その釣り合う用量のプラセボ）を第２日に行った。レジメＡは新規な漸増レジメであり：ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを、第２日及び第３日に２ｍｇ、第４日及び第５日に３ｍｇ、第６日及び第７日に４ｍｇ、第８日に５ｍｇ、第９日に６ｍｇ、第１０日に７ｍｇ、第１１日に８ｍｇ、第１２日に９ｍｇ、第１３日及び第１４日に１０ｍｇ、そして第１５日に２０ｍｇの用量で、１日に１回（ｏ．ｄ．）、経口投与した。参照レジメ（レジメＢ）は、以前の試験（Ｏｌｓｓｏｎ Ｔ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ。２０１４；８５（１１）：１１９８−１２０８；及び、Ｖａｃｌａｖｋｏｖａ Ａ．ら、Ｏｒａｌ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ。Ｌａｎｃｅｔ。２０１４；３８４（９９５９）：２０３６−２０４５）に基づくものであり、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを１０ｍｇの用量で７日間（すなわち、第２日から第８日まで）、そして、第９日に２０ｍｇの用量でｏ．ｄ．経口投与した。第１０日から第１５日まで、対象は釣り合う用量のプラセボをｏ．ｄ．投与された。プラセボ群（男女比、１：１）において、対象は、第１日から第１５日までプラセボを投与された。すべての投与は、約２４０ｍＬの水を用いて朝（絶食条件）に同時に行われた。
対象は、少なくとも各処置期間の第１６日の朝までクリニックに留まった。ＨＲが４５ｂｐｍを超え、ベースラインのＨＲの７０％を超え、いかなる臨床関連ＥＣＧ異常がない場合に、対象は解放された。第１の処置期間における最後の治験薬投与（すなわち第１５日）と第２の処置期間における最初の治験薬投与の間に、１２〜１４日の休薬期間があった。対象は、各処置期間の終わりの最後の治験薬投与後５〜７日後に、第１期間終了時（ｔｈｅ ｅｎｄ−ｏｆ−ｆｉｒｓｔ ｐｅｒｉｏｄ）（ＥＯＦＰ）診療及び試験終了時（ｔｈｅ ｅｎｄ−ｏｆ−ｓｔｕｄｙ）（ＥＯＳ）診療のためにクリニックに戻った。
心臓力学的評価
ホルター及び１２誘導ＥＣＧを用いて、心臓力学的評価項目を評価した。２４−ｈホルター記録を、第−１日、第１日、第２日、第９日、第１３日及び第１５日に行った。他の日には、１２−ｈホルター記録を行った。加えて、ホルターデータを、ＨＲの効果曲線下の面積（ＡＵＥＣ）を評価するために使用した。第−１日から第１６日まで、投与前並びに治験薬投与後１、２、３、４、５、６、８、１０及び１２ｈに、１２誘導ＥＣＧを行った。さらなる１２誘導ＥＣＧ記録をＥＯＦＰ及びＥＯＳに行った。心拍ナディア（Ｎａｄｉｒ）、Ｅｍａｘ（平均毎時ＨＲのベースラインからの最大減少。ベースラインは、第−１日及び第１日に投薬前に測定した間を一致させた（ｔｉｍｅ−ｍａｔｃｈｅｄ）評価の平均と定義される。）及び注意すべき値の発生（４５ｂｐｍ未満のＨＲ、ベースラインからの２０ｂｐｍを超えるＨＲの減少及びベースラインからの２０ｍｓを超えるＰＲインターバルの増大）並びに房室ブロック（すなわち、２１０ｍｓを超えるＰＲインターバル）を、１２誘導ＥＣＧを用いて得た。
ホルター及び１２誘導ＥＣＧを用いて、心臓力学的評価項目を評価した。２４−ｈホルター記録を、第−１日、第１日、第２日、第９日、第１３日及び第１５日に行った。他の日には、１２−ｈホルター記録を行った。加えて、ホルターデータを、ＨＲの効果曲線下の面積（ＡＵＥＣ）を評価するために使用した。第−１日から第１６日まで、投与前並びに治験薬投与後１、２、３、４、５、６、８、１０及び１２ｈに、１２誘導ＥＣＧを行った。さらなる１２誘導ＥＣＧ記録をＥＯＦＰ及びＥＯＳに行った。心拍ナディア（Ｎａｄｉｒ）、Ｅｍａｘ（平均毎時ＨＲのベースラインからの最大減少。ベースラインは、第−１日及び第１日に投薬前に測定した間を一致させた（ｔｉｍｅ−ｍａｔｃｈｅｄ）評価の平均と定義される。）及び注意すべき値の発生（４５ｂｐｍ未満のＨＲ、ベースラインからの２０ｂｐｍを超えるＨＲの減少及びベースラインからの２０ｍｓを超えるＰＲインターバルの増大）並びに房室ブロック（すなわち、２１０ｍｓを超えるＰＲインターバル）を、１２誘導ＥＣＧを用いて得た。
安全性及び忍容性
安全性及び忍容性を、有害事象（ＡＥ）のモニター、バイタルサインの測定（仰臥位血圧）、肺機能試験（ＰＦＴ；すなわち、ＦＥＶ１及びＦＶＣ）、臨床、健康及び神経学的検査により評価した。血圧の記録は１２誘導ＥＣＧと同じ時点で行った。
安全性及び忍容性を、有害事象（ＡＥ）のモニター、バイタルサインの測定（仰臥位血圧）、肺機能試験（ＰＦＴ；すなわち、ＦＥＶ１及びＦＶＣ）、臨床、健康及び神経学的検査により評価した。血圧の記録は１２誘導ＥＣＧと同じ時点で行った。
薬物動態及び薬力学的評価
各処置期間において、第１日から第１５日まで、投与前及び治験薬投与後３ｈに、約３ｍＬの血液試料をエチレンジアミン四酢酸チューブ中に採取した。遠心後、血漿をポリプロピレンチューブに移し、分析までの間−２１℃（±５℃）にて保存した。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの血漿濃度を、１ｎｇ／ｍＬの定量下方限界を有するタンデム質量分析試験と組み合わせたバリデーション済みの（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｂｒｏｓｓａｒｄ Ｐ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
Ｓ１Ｐ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｙ。Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。２０１３；７６（６）：８８８−８９６）。
各処置期間において、第１日から第１５日まで、投与前及び治験薬投与後３ｈに、約３ｍＬの血液試料をエチレンジアミン四酢酸チューブ中に採取した。遠心後、血漿をポリプロピレンチューブに移し、分析までの間−２１℃（±５℃）にて保存した。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの血漿濃度を、１ｎｇ／ｍＬの定量下方限界を有するタンデム質量分析試験と組み合わせたバリデーション済みの（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィーを用いて測定した（Ｂｒｏｓｓａｒｄ Ｐ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
Ｓ１Ｐ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｙ。Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。２０１３；７６（６）：８８８−８９６）。
トラフ試料（Ｔｒｏｕｇｈ ｓａｍｐｌｅｓ）を、各処置期間の第−１日、第３日、第６日、第９日、第１２日及び第１５日並びにＥＯＦＰ及びＥＯＳ時に、血球算定法により総リンパ球計数を評価するために採取した。
統計的分析
心臓力学的及び薬力学的データを平均±ＳＤとして表した。群間（すなわち、プラセボ
ｖｓ． レジメＡ ｖｓ． レジメＢ）比較を行うために、反復測定１元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、次いでＴｕｋｅｙの多重比較試験（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔｓ）を使用した。群内（ベースライン ｖｓ． 処置）比較を行うために、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定を採用した。ｐ＜０．０５で差異は統計的に有意であると判断した。ＳＡＳ（登録商標） ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を、統計分析及び臨床データの記述統計量のために使用した。
心臓力学的及び薬力学的データを平均±ＳＤとして表した。群間（すなわち、プラセボ
ｖｓ． レジメＡ ｖｓ． レジメＢ）比較を行うために、反復測定１元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、次いでＴｕｋｅｙの多重比較試験（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔｓ）を使用した。群内（ベースライン ｖｓ． 処置）比較を行うために、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定を採用した。ｐ＜０．０５で差異は統計的に有意であると判断した。ＳＡＳ（登録商標） ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を、統計分析及び臨床データの記述統計量のために使用した。
結果：
心臓力学的評価項目
第−１日（治験導入）と第１日（すべての対象をプラセボで処置。）の間で平均毎時ＨＲ（ホルターＥＣＧ）に関連する差異はなかった。第１日において、平均毎時ＨＲに対するプラセボ効果は各処置期間の間で類似であった。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回の投与（第２日）は、平均毎時ＨＲのベースラインからの減少を引き起こした。この効果は、プラセボで処置した対象においては限定的であり、平均最大減少（±ＳＤ）は投与後２ｈで観察された（０±５．２ｂｐｍ、ｐ＞０．０５ ｖｓ． ベースライン［ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。］）。平均毎時ＨＲ減少はｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後により顕著であり、それぞれレジメＡ及びレジメＢにおけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後２ｈ（−６±７．４ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）及び３ｈ（−１２±６．９ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）でナディアが観察された。平均毎時ＨＲは、投与後４〜５ｈで投与前の値に戻った。この効果は、第３日（投与後２ｈ）に、プラセボ（−２±４．９ｂｐｍ、ｐ＞０．０５ ｖｓ． ベースライン）、レジメＡ（−８±５．３ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）及びレジメＢ（−９±５．７ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）で再び観察された。処置の第４日から最終日までに、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与に続く平均毎時ＨＲのさらなる有意な減少は観察されなかった。第２日及び第３日の評価によれば、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後のＨＲナディアの値は、レジメＡ（ｐ＜０．０５）及びプラセボ（ｐ＜０．０５）よりもレジメＢにおいてより低かった。
心臓力学的評価項目
第−１日（治験導入）と第１日（すべての対象をプラセボで処置。）の間で平均毎時ＨＲ（ホルターＥＣＧ）に関連する差異はなかった。第１日において、平均毎時ＨＲに対するプラセボ効果は各処置期間の間で類似であった。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回の投与（第２日）は、平均毎時ＨＲのベースラインからの減少を引き起こした。この効果は、プラセボで処置した対象においては限定的であり、平均最大減少（±ＳＤ）は投与後２ｈで観察された（０±５．２ｂｐｍ、ｐ＞０．０５ ｖｓ． ベースライン［ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。］）。平均毎時ＨＲ減少はｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後により顕著であり、それぞれレジメＡ及びレジメＢにおけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後２ｈ（−６±７．４ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）及び３ｈ（−１２±６．９ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）でナディアが観察された。平均毎時ＨＲは、投与後４〜５ｈで投与前の値に戻った。この効果は、第３日（投与後２ｈ）に、プラセボ（−２±４．９ｂｐｍ、ｐ＞０．０５ ｖｓ． ベースライン）、レジメＡ（−８±５．３ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）及びレジメＢ（−９±５．７ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）で再び観察された。処置の第４日から最終日までに、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与に続く平均毎時ＨＲのさらなる有意な減少は観察されなかった。第２日及び第３日の評価によれば、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後のＨＲナディアの値は、レジメＡ（ｐ＜０．０５）及びプラセボ（ｐ＜０．０５）よりもレジメＢにおいてより低かった。
第１日に、すべての対象にプラセボを投与した場合、種々の処置群において、同様の投与後０〜１２ｈ後の平均ＡＵＥＣが算出された（ＡＵＥＣ０−１２）（プラセボ：−３３．３±３２．７、処置レジメＡ：−１１．８±３４．４及び処置レジメＢ：−２６．４±３７．０ｂｐｍ・ｈ）。第２日に、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与によりＨＲの減少が起こり、これは、処置レジメＡ（−７０．７±３８．７ｂｐｍ・ｈ）及び処置レジメＢ（−１２８．６±６３．３ｂｐｍ・ｈ）の両方において、プラセボ群（−５．３±３６．８ｂｐｍ・ｈ、ｐ＜０．０５ プラセボ ｖｓ． ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ）よりもＡＵＥＣ０−１２が低いことにより反映された。初回投与の後、処置レジメＢ（ｐ＜０．０５）と比較して、漸増レジメＡにおいて、ＡＵＥＣは有意に大きかった（すなわち、より小さい効果）。第３日に、１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄ（−１４６．６±５９．８ｂｐｍ・ｈ、ｐ＜０．０５）よりも処置レジメＡ（−１０５．５±４９．０ｂｐｍ・ｈ）において、平均ＡＵＥＣ０−１２はなお大きかった。
これらのホルターデータは、１２誘導ＥＣＧデータにより支持された。複数の比較により、第１日において１日のＨＲプロファイルは類似であることが明らかになった：投与後
最初の２ｈの間にわずかに減少し（〜−２．７ｂｐｍ）、次いで上昇した（〜１２ｂｐｍ、プラセボ投与後５ｈ）。第２日に、２ｍｇ（レジメＡ）及び１０ｍｇ（レジメＢ）の用量のｐｏｎｅｓｉｍｏｄにより、投与後２ｈで有意な減少が観察され、ベースラインからの平均最大変化（ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。）は、それぞれ−９±５．３ｂｐｍ（ｐ＜０．０５）及び−１３±６．２ｂｐｍ（ｐ＜０．０５）であった。ＨＲ減少に対する初回投与効果は、プラセボ（−４±７．６ｂｐｍ、投与後２ｈ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）又はレジメＡ（ｐ＜０．０５）と比較して、レジメＢにおいてより大きかった。ＨＲは、処置レジメＡ及びレジメＢにおいて、それぞれ投与後３及び４ｈ以内にベースライン値に戻った。第３日に、２ｍｇ（−９±５．２ｂｐｍ ｖｓ． ベースライン）又は１０ｍｇ（−１０±５．１ｂｐｍ ｖｓ． ベースライン）の用量の２回目のｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後２ｈで、ＨＲの減少が観察された。この減少は、プラセボ（ナディア：−４±４．７ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）と比較した場合、より顕著であった。これらの差異はＥｍａｘ値により支持された。第４日からｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与の最終日（すなわち、レジメＡでは第１５日、レジメＢでは第９日）までにおいて、投与前ＨＲ値は、プラセボを投与された対象（範囲：６０−６４ｂｐｍ）と比較して、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ処置対象（範囲：５６−６０ｂｐｍ）においてわずかに低かったが、ＨＲ時間プロファイルは類似していた。
最初の２ｈの間にわずかに減少し（〜−２．７ｂｐｍ）、次いで上昇した（〜１２ｂｐｍ、プラセボ投与後５ｈ）。第２日に、２ｍｇ（レジメＡ）及び１０ｍｇ（レジメＢ）の用量のｐｏｎｅｓｉｍｏｄにより、投与後２ｈで有意な減少が観察され、ベースラインからの平均最大変化（ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。）は、それぞれ−９±５．３ｂｐｍ（ｐ＜０．０５）及び−１３±６．２ｂｐｍ（ｐ＜０．０５）であった。ＨＲ減少に対する初回投与効果は、プラセボ（−４±７．６ｂｐｍ、投与後２ｈ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）又はレジメＡ（ｐ＜０．０５）と比較して、レジメＢにおいてより大きかった。ＨＲは、処置レジメＡ及びレジメＢにおいて、それぞれ投与後３及び４ｈ以内にベースライン値に戻った。第３日に、２ｍｇ（−９±５．２ｂｐｍ ｖｓ． ベースライン）又は１０ｍｇ（−１０±５．１ｂｐｍ ｖｓ． ベースライン）の用量の２回目のｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後２ｈで、ＨＲの減少が観察された。この減少は、プラセボ（ナディア：−４±４．７ｂｐｍ、ｐ＜０．０５ ｖｓ． ベースライン）と比較した場合、より顕著であった。これらの差異はＥｍａｘ値により支持された。第４日からｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与の最終日（すなわち、レジメＡでは第１５日、レジメＢでは第９日）までにおいて、投与前ＨＲ値は、プラセボを投与された対象（範囲：６０−６４ｂｐｍ）と比較して、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ処置対象（範囲：５６−６０ｂｐｍ）においてわずかに低かったが、ＨＲ時間プロファイルは類似していた。
（レジメのいずれかの時点において１２誘導ＥＣＧによる）４５ｂｐｍ未満のＨＲの発生は、レジメＡ（３対象で２０回）と比較して、レジメＢ（４対象で５８回）においてより顕著であった。プラセボ群において４５ｂｐｍ未満のＨＲを経験した対象はなかった。
試験の間、２１０ｍｓを超えるＰＲインターバルの発生は、レジメＡ（６対象において７９回）及びレジメＢ（８対象において１４３回）よりも、プラセボ（４対象において３３回）においてより少なかった。
第２日の最初の１２ｈの間の４５ｂｐｍ未満のＨＲ、ベースライン（ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。）からの２０ｂｐｍを超えるＨＲの減少、２００ｍｓ以上のＰＲインターバル又はベースライン（ベースラインは、第−１日及び第１日の投与前評価の平均として定義される。）からの２０ｍｓを超えるＰＲインターバルの増大の発生及びこれらの事象の少なくとも１つを経験した対象の百分率は、プラセボ（５対象において１５回、すなわち対象の３１．３％）及びレジメＡ（６対象において１４回、すなわち対象の２５％）の間で同様であった。事象及び少なくとも１つの事象を示した対象の数は、レジメＢ（１２対象において４３回、すなわち対象の５０％）においてより高かった。
１２誘導ＥＣＧ異常の分析により、洞性徐拍は、レジメＡと比較して、レジメＢにおいてより頻繁に生じた（表１）。第１度房室ブロック、第２度房室ブロック及びＱＴ延長は、プラセボ及びレジメＢにおいてのみ報告された（表１）。
安全性及び忍容性
ＡＥの総数及びこれらのＡＥの強度は、異なる処置群間で同様であった。すべてのＡＥは軽度から中等度の強度であった。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄについて最も普通に報告されたＡＥは、頭痛、めまい及び処置部位反応（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｓｉｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、これらのＡＥは、プラセボ群における対象により最も普通に報告されたものにも含まれる。洞性徐拍及び鼓動等の心機能に関連する特に重要なＡＥは、レジメＡと比較して、レジメＢの間により頻繁に報告された。重篤なＡＥの１つである心房細動は、２０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後６ｈに報告された（レジメＢ）。この事象は２４ｈ以内に後遺症なく解消された。
ＡＥの総数及びこれらのＡＥの強度は、異なる処置群間で同様であった。すべてのＡＥは軽度から中等度の強度であった。ｐｏｎｅｓｉｍｏｄについて最も普通に報告されたＡＥは、頭痛、めまい及び処置部位反応（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｓｉｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、これらのＡＥは、プラセボ群における対象により最も普通に報告されたものにも含まれる。洞性徐拍及び鼓動等の心機能に関連する特に重要なＡＥは、レジメＡと比較して、レジメＢの間により頻繁に報告された。重篤なＡＥの１つである心房細動は、２０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与後６ｈに報告された（レジメＢ）。この事象は２４ｈ以内に後遺症なく解消された。
バイタルサイン、ＰＦＴ及び臨床検査値の評価
いずれの処置レジメについても、第−１日と第１日（プラセボ）の間で血圧（ＢＰ）の変化は観察されなかった。ＳＢＰ及びＤＢＰの減少は、レジメＡ（ＳＢＰ：−４±４．４及びＤＢＰ：−７±５．３ｍｍＨｇ）及びレジメＢ（ＳＢＰ：−５±７．７及びＤＢＰ：−１０±４．４ｍｍＨｇ）におけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与に続いて観察された。ＳＢＰ及びＤＢＰの減少は、プラセボ（ＳＢＰ：−７±１２．５及びＤＢＰ：−６±５．７ｍｍＨｇ）に続いて生じたものと同様であった。第１日（プラセボ）、第２日（ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与）及び試験期間を通じて、同様の数の対象が、少なくとも１回、９０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰを報告した。ＳＢＰの２０ｍｍＨｇを超えるベースラインからの減少は、処置レジメＢ及びプラセボと比較して、処置レジメＡにおけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与に続いては発生頻度が少なかった。５０ｍｍＨｇ未満のＤＢＰ又はベースラインからの１５ｍｍＨｇを超えるＤＢＰの減少の発生回数及び経験対象数は、プラセボと比
較して、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ処置群においてはるかに顕著であった。
いずれの処置レジメについても、第−１日と第１日（プラセボ）の間で血圧（ＢＰ）の変化は観察されなかった。ＳＢＰ及びＤＢＰの減少は、レジメＡ（ＳＢＰ：−４±４．４及びＤＢＰ：−７±５．３ｍｍＨｇ）及びレジメＢ（ＳＢＰ：−５±７．７及びＤＢＰ：−１０±４．４ｍｍＨｇ）におけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与に続いて観察された。ＳＢＰ及びＤＢＰの減少は、プラセボ（ＳＢＰ：−７±１２．５及びＤＢＰ：−６±５．７ｍｍＨｇ）に続いて生じたものと同様であった。第１日（プラセボ）、第２日（ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与）及び試験期間を通じて、同様の数の対象が、少なくとも１回、９０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰを報告した。ＳＢＰの２０ｍｍＨｇを超えるベースラインからの減少は、処置レジメＢ及びプラセボと比較して、処置レジメＡにおけるｐｏｎｅｓｉｍｏｄの投与に続いては発生頻度が少なかった。５０ｍｍＨｇ未満のＤＢＰ又はベースラインからの１５ｍｍＨｇを超えるＤＢＰの減少の発生回数及び経験対象数は、プラセボと比
較して、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ処置群においてはるかに顕著であった。
ＰＦＴ項目及び血液学項目（ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球計数、好塩基球、好酸球、好中球、単球及び血小板計数）について、処置効果は観察されなかった。なお、ほとんどの対象について範囲外の値がいくつか報告されたが、いずれも臨床的に重要なものとはみなされなかった。
薬物動態及び薬力学的評価項目
漸増レジメＡを用いると、最低血中濃度（ｔｒｏｕｇｈ）及び投与後３ｈの血漿濃度は着実に増大した。レジメＡでは、１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを２回目に投与した後３ｈで（すなわち第１４日）、レジメＢでは１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを５回目に投与した後３ｈで（第６日）、同様の濃度に到達した。外観検査により、レジメＢを用いた場合、第６日に１０ｍｇの定常状態条件に到達したことが明らかになった。２０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを投与した後３ｈの血漿濃度は、レジメＡ（第１５日：１４４．０±３６．９ｎｇ／ｍＬ）及びレジメＢ（第９日：１４４．０±４１．９ｎｇ／ｍＬ）において同様であった。
漸増レジメＡを用いると、最低血中濃度（ｔｒｏｕｇｈ）及び投与後３ｈの血漿濃度は着実に増大した。レジメＡでは、１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを２回目に投与した後３ｈで（すなわち第１４日）、レジメＢでは１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを５回目に投与した後３ｈで（第６日）、同様の濃度に到達した。外観検査により、レジメＢを用いた場合、第６日に１０ｍｇの定常状態条件に到達したことが明らかになった。２０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄを投与した後３ｈの血漿濃度は、レジメＡ（第１５日：１４４．０±３６．９ｎｇ／ｍＬ）及びレジメＢ（第９日：１４４．０±４１．９ｎｇ／ｍＬ）において同様であった。
その作用機序により期待されるように、ｐｏｎｅｓｉｍｏｄの初回投与（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）の後に、循環総リンパ球計数の減少が観察された。レジメＢと比較して、レジメＡにおいて、減少はより緩慢であった。第３日において、ベースラインからの変化の平均百分率（±ＳＤ）は、レジメＢ（−２８．９±１２．２％）において、レジメＡ（−１１．６±１０．２％、ｐ＜０．０５）及びプラセボ（−０．３±２２．２％、ｐ＜０．０５）よりも大きかった。第６日において、総リンパ球計数のベースラインからの減少は、レジメＡ（−１５．０±１４．４％）又はレジメＢ（−４６．５±１２．３％）のいずれかにおいて、プラセボ（−０．２±１１．３％）よりもより顕著であった。１０ｍｇのｐｏｎｅｓｉｍｏｄの最後の投与に続いて、レジメＡ（第１５日［２０ｍｇの用量の投与前］、−５０．８±１２．１％）及びレジメＢ（第９日［２０ｍｇの用量の投与前］、−５２．３±１１．０％）において、総リンパ球計数の同様の減少が観察された。ＥＯＦＰ及びＥＯＳにて、個々の総リンパ球計数は正常範囲（すなわち、ベースラインの８０％）内に戻った。
Claims (10)
- 有効成分として（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンゾ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を含み、
治療の初期の間又は、断薬後の治療再開時に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：
第１及び２日に２ｍｇの化合物１；
第３及び４日に３ｍｇの化合物１；
第５及び６日に４ｍｇの化合物１；
第７日に５ｍｇの化合物１；
第８日に６ｍｇの化合物１；
第９日に７ｍｇの化合物１；
第１０日に８ｍｇの化合物１；及び
第１１日に９ｍｇの化合物１；
次いで、１０ｍの化合物１を、１日に１回、２、３又は４日間経口投与し、次いで、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する、
活性化された免疫系に関連する疾患又は障害の治療用の経口医薬組成物。 - 治療の初期の間又は、断薬後の治療再開時に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：
第１及び２日に２ｍｇの化合物１；
第３及び４日に３ｍｇの化合物１；
第５及び６日に４ｍｇの化合物１；
第７日に５ｍｇの化合物１；
第８日に６ｍｇの化合物１；
第９日に７ｍｇの化合物１；
第１０日に８ｍｇの化合物１；及び
第１１日に９ｍｇの化合物１；
次いで、１０ｍの化合物１を、１日に１回、２、３又は４日間経口投与し、次いで、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する、
請求項１に記載の経口医薬組成物。 - 治療の初期の間又は、断薬後の治療再開時に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、１日に１回、下記の通りに経口投与する：
第１及び２日に２ｍｇの化合物１；
第３及び４日に３ｍｇの化合物１；
第５及び６日に４ｍｇの化合物１；
第７日に５ｍｇの化合物１；
第８日に６ｍｇの化合物１；
第９日に７ｍｇの化合物１；
第１０日に８ｍｇの化合物１；及び
第１１日に９ｍｇの化合物１；
次いで、１０ｍの化合物１を、第１２、１３及び１４日に、１日に１回、経口投与し、次いで、第１５日から、維持用量である２０ｍｇの化合物１を１日に１回経口投与する、
請求項１に記載の経口医薬組成物。 - 治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移からなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。 - 治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎；からなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。 - 治療されるべき疾患又は障害が移植片対宿主病である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
- 治療されるべき疾患又は障害が慢性移植片対宿主病である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
- 治療されるべき疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
- 治療されるべき疾患又は障害が再発多発性硬化症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
- 治療されるべき疾患又は障害が再発−寛解型多発性硬化症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
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