JP2017538706A - 選択的s1p1レセプターアゴニストの投与法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療開始期における、又は、断薬後の投与の再開に際しての有害事象を対象/患者において最小化する、化合物1の投与法を提供する。
(a) 第12日以降に、維持用量である10mgの化合物1を、1日に1回、経口投与するか;又は、
(b) 10mの化合物1を、1日に1回、2、3又は4日間(すなわち、第12及び13日;第12、13及び14日;又は第12、13、14及び15日に)、特に3日間(すなわち、第12、13及び14日に)経口投与し、次いで、維持用量である20mgの化合物1を1日に1回経口投与する(すなわち、10mgの用量を最後に投与した日の翌日以降)。
ncott Williams&Wilkinsにより出版]を見よ。)、化合物1又はその薬学的に許容される塩を、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
i)、ii)+i)、iii)+i)、iv)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iv)+i)、vi)+i)、vi)+ii)+i)、vi)+iii)+i)、vi)+iv)+i)、vii)+i)、vii)+ii)+i)、vii)+iii)+i)、vii)+iv)+i)、viii)+i)、viii)+ii)+i)、viii)+iii)+i)、viii)+iv)+i)、ix)+i)、ix)+ii)+i)、ix)+iii)+i)、ix)+iv)+i)、x)+i)、x)+ii)+i)、x)+iii)+i)、x)+iv)+i)、xi)+i)、xi)+ii)+i)、xi)+iii)+i)及びxi)+iv)+i)。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
単一施設二重盲検プラセボ対照ランダム化2元配置クロスオーバー試験(a single−center,double−blind,placebo−controlled,randomized,two−way cross−over study)において、32人の健常な対象(男性15人)に、第1日にプラセボを投与し、次いで、ponesimod又はプラセボ(3:1の比)のいずれかの反復投与を行った。Ponesimodは、レジメ(投与法)A(2から20mgへの用量の増大)又はB(10mgを7日間、次いで20mgの単回投与)を用いて投与した。心臓力学的(ホルター及び12誘導ECG)、薬物動態学的、薬力学的(総リンパ球計数)及び安全性項目を評価した。
本試験においては、18歳から57歳の間(34±12.7歳)の、対象としての健常な男性及び女性32人(それぞれ15人及び17人;体重の平均±標準偏差[SD]は、73.4±11.5kgであった。)が登録され、ponesimod又は釣り合う用量のプラセボ(活性成分:プラセボの比は3:1)を投与された。対象の健康は検診にて評価し、これには、病歴の記録、検診前3か月間に受けた薬物治療、健康検診、体重及び身長の測定、臨床検査、バイタルサイン(vital signs)及び標準ECGの記録が含まれる。スクリーニング時及び最初の投与前において、対象は、200ms未満のPRインターバル、毎分50ビートを超える心拍(HR)(bpm)、それぞれ90−145及び50−90mmHgの収縮期(SBP)及び拡張期(DBP)血圧、24hのホルターECGにおいて臨床関連異常がないこと、1秒間における強制呼気容量(FEV1)及び努力肺活量(FVC)が標準値の80%を超え、FEV1/FVCが70%を超えること、並びに正常な総リンパ球計数(1000を超える総リンパ球計数/μL)を有さなければならない。懐妊能力のある女性は2種の信頼性のある避妊法を使用しなければならず、妊娠又は授乳すべきではない。
登録された対象は、各処置期間の第−2日に試験センターに来、第−1日に治験導入(治験薬投与無しですべての試験手順を行った。)に参加した。第1日に、対象を、2種の漸増レジメA及びB(1:1の割合)の2種の可能な工程の一方に無作為に割り当てた。第1日に、すべての対象はプラセボを投与され;最初の治験薬投与(又は、その釣り合う用量のプラセボ)を第2日に行った。レジメAは新規な漸増レジメであり:ponesimodを、第2日及び第3日に2mg、第4日及び第5日に3mg、第6日及び第7日に4mg、第8日に5mg、第9日に6mg、第10日に7mg、第11日に8mg、第12日に9mg、第13日及び第14日に10mg、そして第15日に20mgの用量で、1日に1回(o.d.)、経口投与した。参照レジメ(レジメB)は、以前の試験(Olsson T.ら、Oral ponesimod in relapsing−remitting multiple sclerosis:a randomised phase II trial。J Neurol Neurosurg Psychia
try。2014;85(11):1198−1208;及び、Vaclavkova A.ら、Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis:a randomised,double−blind,placebo−controlled phase 2 trial。Lancet。2014;384(9959):2036−2045)に基づくものであり、ponesimodを10mgの用量で7日間(すなわち、第2日から第8日まで)、そして、第9日に20mgの用量でo.d.経口投与した。第10日から第15日まで、対象は釣り合う用量のプラセボをo.d.投与された。プラセボ群(男女比、1:1)において、対象は、第1日から第15日までプラセボを投与された。すべての投与は、約240mLの水を用いて朝(絶食条件)に同時に行われた。
ホルター及び12誘導ECGを用いて、心臓力学的評価項目を評価した。24−hホルター記録を、第−1日、第1日、第2日、第9日、第13日及び第15日に行った。他の日には、12−hホルター記録を行った。加えて、ホルターデータを、HRの効果曲線下の面積(AUEC)を評価するために使用した。第−1日から第16日まで、投与前並びに治験薬投与後1、2、3、4、5、6、8、10及び12hに、12誘導ECGを行った。さらなる12誘導ECG記録をEOFP及びEOSに行った。心拍ナディア(Nadir)、Emax(平均毎時HRのベースラインからの最大減少。ベースラインは、第−1日及び第1日に投薬前に測定した間を一致させた(time−matched)評価の平均と定義される。)及び注意すべき値の発生(45bpm未満のHR、ベースラインからの20bpmを超えるHRの減少及びベースラインからの20msを超えるPRインターバルの増大)並びに房室ブロック(すなわち、210msを超えるPRインターバル)を、12誘導ECGを用いて得た。
安全性及び忍容性を、有害事象(AE)のモニター、バイタルサインの測定(仰臥位血圧)、肺機能試験(PFT;すなわち、FEV1及びFVC)、臨床、健康及び神経学的検査により評価した。血圧の記録は12誘導ECGと同じ時点で行った。
各処置期間において、第1日から第15日まで、投与前及び治験薬投与後3hに、約3mLの血液試料をエチレンジアミン四酢酸チューブ中に採取した。遠心後、血漿をポリプロピレンチューブに移し、分析までの間−21℃(±5℃)にて保存した。ponesimodの血漿濃度を、1ng/mLの定量下方限界を有するタンデム質量分析試験と組み合わせたバリデーション済みの(validated)液体クロマトグラフィーを用いて測定した(Brossard P.ら、Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ponesimod,a selective
S1P1 receptor modulator,in the first−in−human study。British journal of clinical
pharmacology。2013;76(6):888−896)。
心臓力学的及び薬力学的データを平均±SDとして表した。群間(すなわち、プラセボ
vs. レジメA vs. レジメB)比較を行うために、反復測定1元配置分散分析(Repeated measure one−way ANOVA)、次いでTukeyの多重比較試験(Tukey’s multiple−comparisons tests)を使用した。群内(ベースライン vs. 処置)比較を行うために、Student t検定を採用した。p<0.05で差異は統計的に有意であると判断した。SAS(登録商標) version 9.2(SAS Institute、Cary、NC、USA)を、統計分析及び臨床データの記述統計量のために使用した。
心臓力学的評価項目
第−1日(治験導入)と第1日(すべての対象をプラセボで処置。)の間で平均毎時HR(ホルターECG)に関連する差異はなかった。第1日において、平均毎時HRに対するプラセボ効果は各処置期間の間で類似であった。ponesimodの初回の投与(第2日)は、平均毎時HRのベースラインからの減少を引き起こした。この効果は、プラセボで処置した対象においては限定的であり、平均最大減少(±SD)は投与後2hで観察された(0±5.2bpm、p>0.05 vs. ベースライン[ベースラインは、第−1日及び第1日の投与前評価の平均として定義される。])。平均毎時HR減少はponesimodの投与後により顕著であり、それぞれレジメA及びレジメBにおけるponesimodの投与後2h(−6±7.4bpm、p<0.05 vs. ベースライン)及び3h(−12±6.9bpm、p<0.05 vs. ベースライン)でナディアが観察された。平均毎時HRは、投与後4〜5hで投与前の値に戻った。この効果は、第3日(投与後2h)に、プラセボ(−2±4.9bpm、p>0.05 vs. ベースライン)、レジメA(−8±5.3bpm、p<0.05 vs. ベースライン)及びレジメB(−9±5.7bpm、p<0.05 vs. ベースライン)で再び観察された。処置の第4日から最終日までに、ponesimodの投与に続く平均毎時HRのさらなる有意な減少は観察されなかった。第2日及び第3日の評価によれば、ponesimodの投与後のHRナディアの値は、レジメA(p<0.05)及びプラセボ(p<0.05)よりもレジメBにおいてより低かった。
最初の2hの間にわずかに減少し(〜−2.7bpm)、次いで上昇した(〜12bpm、プラセボ投与後5h)。第2日に、2mg(レジメA)及び10mg(レジメB)の用量のponesimodにより、投与後2hで有意な減少が観察され、ベースラインからの平均最大変化(ベースラインは、第−1日及び第1日の投与前評価の平均として定義される。)は、それぞれ−9±5.3bpm(p<0.05)及び−13±6.2bpm(p<0.05)であった。HR減少に対する初回投与効果は、プラセボ(−4±7.6bpm、投与後2h、p<0.05 vs. ベースライン)又はレジメA(p<0.05)と比較して、レジメBにおいてより大きかった。HRは、処置レジメA及びレジメBにおいて、それぞれ投与後3及び4h以内にベースライン値に戻った。第3日に、2mg(−9±5.2bpm vs. ベースライン)又は10mg(−10±5.1bpm vs. ベースライン)の用量の2回目のponesimodの投与後2hで、HRの減少が観察された。この減少は、プラセボ(ナディア:−4±4.7bpm、p<0.05 vs. ベースライン)と比較した場合、より顕著であった。これらの差異はEmax値により支持された。第4日からponesimodの投与の最終日(すなわち、レジメAでは第15日、レジメBでは第9日)までにおいて、投与前HR値は、プラセボを投与された対象(範囲:60−64bpm)と比較して、ponesimod処置対象(範囲:56−60bpm)においてわずかに低かったが、HR時間プロファイルは類似していた。
AEの総数及びこれらのAEの強度は、異なる処置群間で同様であった。すべてのAEは軽度から中等度の強度であった。ponesimodについて最も普通に報告されたAEは、頭痛、めまい及び処置部位反応(procedural site reaction)であり、これらのAEは、プラセボ群における対象により最も普通に報告されたものにも含まれる。洞性徐拍及び鼓動等の心機能に関連する特に重要なAEは、レジメAと比較して、レジメBの間により頻繁に報告された。重篤なAEの1つである心房細動は、20mgのponesimodの投与後6hに報告された(レジメB)。この事象は24h以内に後遺症なく解消された。
いずれの処置レジメについても、第−1日と第1日(プラセボ)の間で血圧(BP)の変化は観察されなかった。SBP及びDBPの減少は、レジメA(SBP:−4±4.4及びDBP:−7±5.3mmHg)及びレジメB(SBP:−5±7.7及びDBP:−10±4.4mmHg)におけるponesimodの初回投与に続いて観察された。SBP及びDBPの減少は、プラセボ(SBP:−7±12.5及びDBP:−6±5.7mmHg)に続いて生じたものと同様であった。第1日(プラセボ)、第2日(ponesimodの初回投与)及び試験期間を通じて、同様の数の対象が、少なくとも1回、90mmHg未満のSBPを報告した。SBPの20mmHgを超えるベースラインからの減少は、処置レジメB及びプラセボと比較して、処置レジメAにおけるponesimodの投与に続いては発生頻度が少なかった。50mmHg未満のDBP又はベースラインからの15mmHgを超えるDBPの減少の発生回数及び経験対象数は、プラセボと比
較して、ponesimod処置群においてはるかに顕著であった。
漸増レジメAを用いると、最低血中濃度(trough)及び投与後3hの血漿濃度は着実に増大した。レジメAでは、10mgのponesimodを2回目に投与した後3hで(すなわち第14日)、レジメBでは10mgのponesimodを5回目に投与した後3hで(第6日)、同様の濃度に到達した。外観検査により、レジメBを用いた場合、第6日に10mgの定常状態条件に到達したことが明らかになった。20mgのponesimodを投与した後3hの血漿濃度は、レジメA(第15日:144.0±36.9ng/mL)及びレジメB(第9日:144.0±41.9ng/mL)において同様であった。
Claims (11)
- 活性化された免疫系に関連する疾患又は障害の治療において使用するための、(R)−5−[3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾ[Z]イリデン]−2−([Z]−プロピルイミノ)−3−o−トリル−チアゾリジン−4−オン(化合物1)又はその薬学的に許容される塩であって、治療の初期の間又は、断薬後の治療再開時に、化合物1又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、1日に1回、下記の通りに経口投与する:第1及び2日に2mgの化合物1;第3及び4日に3mgの化合物1;第5及び6日に4mgの化合物1;第7日に5mgの化合物1;第8日に6mgの化合物1;第9日に7mgの化合物1;第10日に8mgの化合物1;及び第11日に9mgの化合物1;次いで、
(a) 第12日以降に、維持用量である10mgの化合物1を、1日に1回、経口投与するか;又は、
(b) 10mの化合物1を、1日に1回、2、3又は4日間経口投与し、次いで、維持用量である20mgの化合物1を1日に1回経口投与する、
化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物1又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、1日に1回、下記の通りに経口投与する:第1及び2日に2mgの化合物1;第3及び4日に3mgの化合物1;第5及び6日に4mgの化合物1;第7日に5mgの化合物1;第8日に6mgの化合物1;第9日に7mgの化合物1;第10日に8mgの化合物1;及び第11日に9mgの化合物1;次いで、10mの化合物1を、1日に1回、2、3又は4日間経口投与し、次いで、維持用量である20mgの化合物1を1日に1回経口投与する、
請求項1に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物1又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、1日に1回、下記の通りに経口投与する:第1及び2日に2mgの化合物1;第3及び4日に3mgの化合物1;第5及び6日に4mgの化合物1;第7日に5mgの化合物1;第8日に6mgの化合物1;第9日に7mgの化合物1;第10日に8mgの化合物1;及び第11日に9mgの化合物1;次いで、10mの化合物1を、第12、13及び14日に、1日に1回、経口投与し、次いで、第15日から、維持用量である20mgの化合物1を1日に1回経口投与する、
請求項1に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物1又はその薬学的に許容される塩を、対象としてのヒトに、1日に1回、下記の通りに経口投与する:第1及び2日に2mgの化合物1;第3及び4日に3mgの化合物1;第5及び6日に4mgの化合物1;第7日に5mgの化合物1;第8日に6mgの化合物1;第9日に7mgの化合物1;第10日に8mgの化合物1;及び第11日に9mgの化合物1;次いで、第12日から、維持用量である10mgの化合物1を1日に1回経口投与する、
請求項1に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;固形癌並びに腫瘍転移からなる群より選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 治療されるべき疾患又は障害が、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応;移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群;並びにアトピー性皮膚炎;からなる群より選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。 - 治療されるべき疾患又は障害が移植片対宿主病である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。
- 治療されるべき疾患又は障害が慢性移植片対宿主病である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。
- 治療されるべき疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。
- 治療されるべき疾患又は障害が再発多発性硬化症である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。
- 治療されるべき疾患又は障害が再発−寛解型多発性硬化症である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物1又はその薬学的に許容される塩。
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