KR20200013086A - 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온에 대한 투약 섭생에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (이하에서 또한 일명 "화합물 1" 로 불림) 에 대한 투약 섭생에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 1 에 대한 투약 섭생을 제공하며, 이에 의해 치료 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시 대상체/환자에서 부작용이 최소화된다.
화합물 1 은 선택적 S1P1 수용체 효능제이고, 이의 경구 투여는 말초 혈액 림프구의 수에 있어 일관되고, 지속적이며, 용량-의존적인 감소를 도출한다. 화합물 1 은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 기재된다 (참고 예를 들면, WO 2005/054215 및 WO 2009/115954). 특히, 화합물 1 (INN: ponesimod - 포네시모드) 은 보통 내지 중증 만성적 판상 건선이 있는 환자 및 재발-완화형 다발성 경화증이 있는 환자에서의 임상 제 II 상 연구에서 임상 이득을 나타낸다 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; and Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). 화합물 1 은 WO 2005/054215, WO 2008/062376, 및 WO 2014/027330 에 개시된 바와 같은 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
WO 2010/046835 에는 화합물 1 의 상이한 결정 형태가 기재되어 있는데; 본 발명은 화합물 1 의 비정질 뿐만 아니라 결정 형태를 포함하는 임의의 형태로의 화합물 1 을 포함하는 것으로 이해된다. 추가로 화합물 1 의 결정 형태는 이들이 약제학적 투여에 적합하다면, 단순한 분자의 다형체, 용매화물 및 수화물, 분자 염 및 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형태체와 공-결정화될 수 있는 경우) 을 비롯한 화합물 1 의 모든 유형의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 WO 2010/046835 에 기재된 바와 같은 결정 형태 A 또는 C 로 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 결정 형태 C 로 있다.
인간에 대한 화합물 1 의 5 mg 또는 이상의 반복된 매일 경구 투약은 말초 혈액 림프구의 수에 있어서 일관되고, 지속적이며, 용량-의존적인 감소를 초래한다. 놀랍게도 그러나, 선택적 S1P1 수용체 효능제 화합물 1 이 투여 1-3 시간 후에 최대 효과로, 일시적으로 인간에서의 심박수를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 일부 개인에서 이것은 심전도 (ECG) 에서의 PR 간격에서의 유사하게 일시적인 증가, 및 관련된 불규칙한 심박동 (소위 Wenckebach rhythm) 을 동반한다. 가끔의 피로 또는 현기증이 또한 투약-후 기간 내에 일어난다. 모든 이들 효과는 반복된 투약으로 시들해진다. 예를 들면 심박수, 방실 전도, 또는 피로 및 현기증에 대한 급성 효과는 바람직하지 않고, 이들 효과를 최소화하기 위한 방법은 화합물 1 의 내성 및 안전성을 최대화하고 투약 개시의 초기 상에서, 또는, 약물 중단 후, 약물 요법의 재-개시에 있어서 관련된 모니터링 요건을 최소화하는데 귀중할 것이다.
본 발명의 주제는 따라서 치료의 개시 동안 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시 부작용의 발병률 또는 중증도를 최소화시키는 화합물 1 에 대한 투약 섭생을 제공한다. WO 2009/115954 에는 선택적 S1P1 수용체 효능제 예컨대 예를 들어 화합물 1 에 대한 투약 섭생이 기재된다. 임상 II 상 연구에서, 화합물 1 은, 본원에서 이후 또한 10 mg 의 용량으로 7 일 동안, 그 다음 제 8 일에 20 mg 로의 화합물 1 의 1 일 1 회 경구 투여로 이루어진 일명 섭생 B 로 불리는 투약 섭생에 따라 투여되었다 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; and Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). 그러나, 본 발명의 투약 섭생은 투약 섭생 B 와 비교하여 이점을 나타낸다 (하기 실험부 참고). 본 발명에 따른 신규 상향-적정 섭생을 사용하면, 화합물 1 의 심장역학 첫번째-용량 및 후속의 효과 및 안전성 및 내성은 이전의 상향-적정 섭생과 비교하여 완화된다.
i) 특히, 본 발명은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음
(a) 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1; 또는
(b) 2, 3 또는 4 일 동안 (즉, 제 12 일 및 제 13 일; 제 12 일, 제 13 일 및 제 14 일; 또는 제 12 일, 제 13 일, 제 14 일 및 제 15 일), 특히 3 일 동안 (즉, 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일) 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1, 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1 (즉, 10 mg 용량의 마지막 투여 날 다음 날부터 계속).
명백하게 하기 위해 1 일 1 회 경구 용량은 상기 구현예 i) 에서 유리 형태로의 화합물 1 의 양을 지칭하는 것으로 명시된다. 예를 들어 화합물 1 의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용되는 경우, 상기 제시된 양은 따라서 조정될 필요가 있을 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 화합물 1 은 유리 형태로 투여된다.
상기 하위-구현예 i) (b), 즉 20 mg p.o. 1 일 1 회의 유지 용량으로의 화합물 1 의 상향-적정은, 특히 화합물 1 이 단일요법으로서 투여되는 경우 및 특히 다발성 경화증의 치료에 대한 단일요법의 경우 바람직하다. 그러나, 하위-구현예 i) (b) 에 따른 투약 섭생은, 20 mg p.o. 1 일 1 회의 유지 용량이, 예를 들면 안전성 이유로, 예를 들면, 말초 혈액 림프구의 수가 임계 제한 미만으로 떨어지는 경우, 예를 들면 10 mg p.o. 1 일 1 회로 나중에 낮아지는 것을 배재하지 않는다는 것으로 이해된다.
화합물 1 의 경구 약제학적 조성물의 제조는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한, 무독성, 불활성, 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원한다면, 통상의 약제학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 취합함으로써 당해 분야의 숙련가에게 친숙할 것인 방식으로 이뤄질 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참고).
ii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 2, 3 또는 4 일 동안, 특히 3 일 동안 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
iii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일에 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 15 일부터 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
iv) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1.
v) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 이식된 기관 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 및 피부의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염 예컨대 하시모토 갑상선염, 및 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 아토피성 질환 예컨대 비염, 결막염, 및 피부염; 천식; I 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 후-감염성 사구체신염을 비롯한 후-감염성 자가면역 질환; 고형 암; 및 종양 전이로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
vi) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택된 자가면역 증후군; 및 아토피 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
vii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 이식편 대 숙주 질환이다.
viii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 만성적 이식편 대 숙주 질환이다.
ix) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
x) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 재발 다발성 경화증이다.
xi) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 재발-완화형 다발성 경화증이다.
상기 본원에 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속성에 근거하여, 하기 구현예가 따라서 가능하며 개별화된 형태로 의도되고 구체적으로 개시된다: i), ii)+i), iii)+i), iv)+i), v)+i), v)+ii)+i), v)+iii)+i), v)+iv)+i), vi)+i), vi)+ii)+i), vi)+iii)+i), vi)+iv)+i), vii)+i), vii)+ii)+i), vii)+iii)+i), vii)+iv)+i), viii)+i), viii)+ii)+i), viii)+iii)+i), viii)+iv)+i), ix)+i), ix)+ii)+i), ix)+iii)+i), ix)+iv)+i), x)+i), x)+ii)+i), x)+iii)+i), x)+iv)+i), xi)+i), xi)+ii)+i), xi)+iii)+i), 및 xi)+iv)+i).
상기 목록에서, 숫자는 상기 본원에 제공된 그의 넘버링에 따른 구현예를 지칭하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표로 분리된다. 다른 말로는, "viii)+iii)+i)" 는 예를 들어, 구현예 i) 에 따른 구현예 iii) 에 따른 구현예 viii) 를 지칭한다, 즉 구현예 "viii)+iii)+i)" 는 구현예 iii) 및 viii) 의 특징에 의해 추가로 제한된 구현예 i) 의 투약 섭생에 상응한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 대상체에서의 말초 혈액 림프구의 수를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에게 상기 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같이 경구로 1 일 1 회 투여된다.
상기에서 및/또는 하기에서 사용된 일반적인 용어 및 표현은 바람직하게는 본 개시내용 내에서, 하기 의미를 갖는다:
용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 원하지 않는 독물학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 그와 같은 염은 대상 화합물 중의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해 예를 들어, 문헌 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 및 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참고한다.
표현 "약물 중단 후 치료의 재-개시 시" 는 치료 전 적어도 1 일, 적어도 2 일 또는 바람직하게는 적어도 3 일의, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 중단이 재-개시되는 것을 의미한다.
용어 "p.o." 는 경구 투여를 의미한다.
명료함을 위해, 재발 다발성 경화증은 재발이 있는 다발성 경화증의 형태를 포함하는 재발 형태의 다발성 경화증을 의미한다. 재발 다발성 경화증의 예는 재발-완화형 다발성 경화증, 재발이 있는 2차 진행성 다발성 경화증, 및 진행성 재발 다발성 경화증이다.
실험부
단일-중심, 이중-맹검, 위약 대조된, 무작위화된, 2-방식 크로스-오버 연구에서, 32 명의 건강한 대상체 (15 명 남성) 에게 제 1 일에는 위약, 그 다음 포네시모드 또는 위약의 다중-용량 투여 (비 3:1) 를 수여하였다. 포네시모드를 섭생 A (2 에서 20 mg 까지 증분적 용량 증가) 또는 B (7 일 동안 10 mg 그 다음 20 mg 의 단일-용량 투여) 를 사용하여 대안적으로 투여하였다. 심장역학 (Holter 및 12-유도 ECG), 약력학적, 약동학적 (총 림프구 계수), 및 안전성 변수를 평가하였다.
대상체
본 실험에서, 18 내지 57 세 (34 ± 12.7 세) 연령의, 32 명의 건강한 남성 및 여성 대상체 (각각 15 및 17 명; 평균 ± 표준 편차 [SD] 체중은 73.4 ± 11.5 kg 이었다) 를 등록하고, 포네시모드 또는 그것의 부합하는 위약 (3:1 비 활성:위약) 을 수여하였다. 대상체의 건강을 선별 방문시 평가하였고, 여기에는 병력의 기록, 선별 방문 전 3 개월 동안 섭취한 약물, 신체 검사, 체중 및 키의 측정, 임상 실험실 시험, 활력 징후의 기록, 및 표준 ECG 가 포함되었다. 선별 시 및 첫번째 투약 전에, 대상체는 PR 간격 <200 ms, 분 당 >50 회 (bpm) 의 심박수 (HR), 수축 (SBP) 및 심장확장 (DBP) 혈압 각각 90-145 및 50-90 mmHg, 임상적으로 관련된 비정상이 없는 24-h Holter ECG, 예상된 값의 >80% 의 1 초 내 강제 호기 폐활량 (FEV1) 및 강제 폐활량 (FVC) 및 FEV1/FVC >70 %, 및 정상 총 림프구 계수 (>1000 총 림프구 계수/μL) 를 가져야만 했다. 가임 여성은 2 가지 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용해야만 했고, 임신하거나 또는 수유를 해서는 안된다.
연구 설계
등록된 대상체는 각 치료 기간 동안 제 -2 일에 연구 센터로 왔고, 제 -1 일에 런-인 (run-in) (연구 약물 투여 없이 수행된 모든 연구 절차) 에 참가하였다. 제 1 일에, 대상체를 2 개의 상향-적정 섭생 A 및 B (비 1:1) 의 2 개의 가능한 순서 중 하나로 무작위화하였다. 제 1 일에, 모든 대상체에게 위약을 수여하였고; 제 1 연구 약물 투여 (또는 그것의 부합하는 위약) 를 제 2 일에 발생시켰다. 섭생 A 는 신규 상향-적정 섭생으로 이루어졌고: 포네시모드를 1 일 1 회 (o.d.) 경구로, 제 2 일 및 제 3 일에 2 mg, 제 4 일 및 제 5 일에 3 mg, 제 6 일 및 제 7 일에 4 mg, 제 8 일에 5 mg, 제 9 일에 6 mg, 제 10 일에 7 mg, 제 11 일에 8 mg, 제 12 일에 9 mg, 제 13 일 및 제 14 일에 10 mg, 및 제 15 일에 20 mg 의 용량으로 투여하였다. 참조 섭생 (섭생 B) 은 이전의 연구 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; 및 Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045) 를 기반으로 하였고, 7 일 동안 (즉, 제 2 일부터 제 8 일까지) 10 mg 및 제 9 일에 20 mg 의 용량에서의 포네시모드의 o.d. 경구 투여로 이루어졌다. 제 10 일부터 제 15 일까지 대상체에게 부합하는 위약을 o.d. 수여하였다. 위약 그룹 (1:1 성비) 에서, 대상체에게 제 1 일부터 제 15 일까지 위약을 수여하였다. 모든 치료를 아침에 (단식 상태) 대략 240 mL 의 물과 함께 동시에 투여하였다.
대상체는 적어도 각 치료 기간의 제 16 일 아침까지 병원에 남아있었다. 대상체는 HR 이 >45 bpm 이고, 임의의 임상적으로 관련된 ECG 비정상이 없이 기준선에서 HR 의 >70 % 이었던 경우 퇴원하였다. 제 1 치료 기간에서 마지막 연구 약물 투여 (즉, 제 15 일) 와 제 2 치료 기간에서 제 1 연구 약물 투여 사이에 12 내지 14 일의 제거 (washout) 기간이 있었다. 대상체는 첫번째 기간의 종료 (EOFP: end-of-first period) 방문 및 연구 종료 (EOS: end-of-study) 방문에 대해 각 치료 기간 종료시 마지막 연구 약물 투여 후 5-7 일에 병원으로 돌아왔다.
심장역학 평가
심장역학 종점을 Holter 및 12-유도 ECG 를 사용하여 평가하였다. 24-h Holter 기록을 제 -1 일, 제 1 일, 제 2 일, 제 9 일, 제 13 일, 및 제 15 일에 수행하였다. 12-h Holter 기록을 다른 날짜에 수행하였다. 또한, Holter 데이터를 사용하여, HR 에 대한 효과 곡선 하 면적 (AUEC) 을 추정하였다. 12-유도 ECG 를 투약-전 제 -1 일에서 제 16 일까지 및 연구 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 및 12 h 에 수행하였다. 추가의 12-유도 ECG 기록을 EOFP 및 EOS 에서 수행하였다. 심박수 최저점 (nadir), Emax (기준선으로부터의 평균 매시간 HR 의 최대 감소, 이것은 제 -1 일 및 제 1 일 투여-전에 측정된 시간-매칭된 평가의 평균으로서 정의되었음), 및 관심의 값의 발생 (HR <45 bpm, 기준선으로부터의 HR 감소 >20 bpm, 및 기준선으로부터의 PR 간격 증가 >20 ms), 및 AV-블록 (즉, PR 간격 >210 ms) 을 12-유도 ECG 로 수득하였다.
안전성 및 내성
안전성 및 내성을 부작용 (AE), 활력 징후 측정 (누운자세 혈압), 폐 기능 시험 (PFT; 즉, FEV1 및 FVC), 임상 실험실, 물리적, 및 신경적 시험 모니터링에 의해 평가하였다. 혈압의 기록은 12-유도 ECG 와 동일한 시점에 수행하였다.
약력학적 및 약동학적 평가
약 3 mL 의 혈액 샘플을 에틸렌 디-아민 테트라 아세트산 튜브에 투약-전 및 각 치료 기간 내 제 1 일에서 제 15 일까지 연구 약물 투여 3 h 후에 수집하였다. 원심분리 후, 혈장을 폴리프로필렌 튜브 내로 이동시키고, 분석을 기다리는 동안 -21 ℃ (± 5 ℃) 에 보관하였다. 포네시모드의 혈장 농도를 1 ng/mL 의 정량화 하한으로 탠덤 질량 분광분석법 검정에 커플링된 입증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다 (Brossard P. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator, in the first-in-human study. British journal of clinical pharmacology. 2013; 76 (6): 888-896).
트러프 (trough) 샘플을 혈구측정에 의해 총 림프구 계수를 평가하기 위해 각 치료 기간의 제 -1 일, 제 3 일, 제 6 일, 제 9 일, 제 12 일, 및 제 15 일 및 EOFP 및 EOS 에 취하였다.
통계적인 분석
심장역학 및 약동학적 데이터는 평균 ± SD 로서 표현된다. 반복된 측정 1-방식 ANOVAs 에 이어, 그룹-간 (즉, 위약 vs. 섭생 A vs. 섭생 B) 비교를 수행하기 위해 Tukey's 다중-비교 시험을 사용하였다. 그룹-내 (기준선 vs. 치료) 비교를 수행하기 위해 Student's t-시험을 사용하였다. 차이는 p <0.05 에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다. SAS® 버전 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA) 를 임상 데이터의 통계적인 분석 및 서술적인 통계를 위해 사용하였다.
결과:
심장역학 종점
제 -1 일 (런-인) 과 제 1 일 (위약으로 처리된 모든 대상체) 사이에 평균 매시간 HR (Holter ECG) 에 있어 관련된 차이가 없었다. 제 1 일에, 평균 매시간 HR 에 대한 위약 효과는 각 치료 기간 사이에 유사하였다. 포네시모드의 제 1 용량 (제 2 일) 은 기준선으로부터 평균 매시간 HR 에서의 감소를 유발시켰다. 상기 효과는 위약으로 처리된 대상체에서 제한되었고, 이들의 경우 평균 최대 감소 (± SD) 가 2 h 투약-후 (0 ± 5.2 bpm, p >0.05 vs. 기준선 [제 -1 일 및 제 1 일에 투여전 평가의 평균으로서 정의된 기준선]) 관측되었다. 평균 매시간 HR 감소는 포네시모드 투여에 따라 더욱 확연하였고, 최저점 (nadir) 이 섭생 A 및 섭생 B, 각각에서 포네시모드 투여에 따라 2 h (-6 ± 7.4 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 및 3 h (-12 ± 6.9 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 관찰되었다. 평균 매시간 HR 은 투여 후 4-5 h 에 투여전 값으로 돌아왔다. 이 효과는 위약 (-2 ± 4.9 bpm, p >0.05 vs. 기준선), 섭생 A (-8 ± 5.3 bpm, p <0.05 vs. 기준선), 및 섭생 B (-9 ± 5.7 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 으로, 제 3 일 (투약-후 2 h) 에 다시 관측되었다. 제 4 일에서 치료 마지막 날짜까지, 포네시모드 투여에 따라 평균 매시간 HR 에서 추가의 유의미한 감소가 관측되지 않았다. 제 2 일 및 제 3 일에서의 평가는 HR 최저점 값이 섭생 A (p <0.05) 및 위약 (p <0.05) 보다 섭생 B 로의 포네시모드의 투여에 따라 낮아졌다는 것을 보여주었다.
제 1 일에, 모든 대상체에게 위약을 수여하였을 때, 투약 후 0 에서 12 h 까지의 유사한 평균 AUEC (AUEC0-12) 값을 상이한 치료 그룹 (위약: -33.3 ± 32.7, 치료 섭생 A: -11.8 ± 34.4, 및 치료 섭생 B: -26.4 ± 37.0 bpm·h) 에서 계산하였다. 제 2 일에, 포네시모드의 제 1 투여는 위약 그룹에서보다 (-5.3 ± 36.8 bpm·h, p <0.05 위약 vs. 포네시모드) 두 치료 섭생 A (-70.7 ± 38.7 bpm·h) 및 치료 섭생 B (-128.6 ± 63.3 bpm·h) 에서 더 낮은 평균 AUEC0-12 에 의해 반영되었던 HR 에서의 감소를 야기하였다. 제 1 투여 후, AUEC 는 치료 섭생 B (p <0.05) 와 비교하여 상향-적정 섭생 A 에 따라 유의미하게 더 컸다 (즉, 더 적은 효과). 제 3 일에, 평균 AUEC0-12 는 포네시모드 10 mg (-146.6 ± 59.8 bpm·h, p <0.05) 에 따른 것보다 치료 섭생 A (-105.5 ± 49.0 bpm·h) 에 따라 더욱 더 컸다.
이들 Holter 데이터는 12-유도 ECG 데이터에 의해 지지되었다. 제 1 일에, 다중 비교는 HR 프로파일이 날짜 동안에는 유사하였고: 투여 후 첫번째 2 h 동안에는 약간 감소 (~-2.7 bpm) 그 다음 증가 (~12 bpm, 위약 투여 후 5 h) 하였다는 것을 밝혔다. 제 2 일에, 2 mg (섭생 A) 및 10 mg (섭생 B) 의 용량에서의 포네시모드에 따라, 유의미한 감소가 투약-후 2 h 에 관측되었고, 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터의 평균 최대 변화는 각각 -9 ± 5.3 bpm (p <0.05) 및 -13 ± 6.2 bpm (p <0.05) 였다. HR 감소에 대한 제 1-용량 효과는 위약 (-4 ± 7.6 bpm, 2 h 투약-후, p <0.05 vs. 기준선) 또는 섭생 A (p <0.05) 와 비교하여 섭생 B 에 따라 더욱 컸다. HR 은 치료 섭생 A 및 섭생 B, 각각에 따라 투약-후 3 및 4 h 내에 기준선 값으로 돌아왔다. 제 3 일에, HR 에서의 감소가 2 mg (-9 ± 5.2 bpm vs. 기준선) 또는 10 mg (-10 ± 5.1 bpm vs. 기준선) 의 용량에서의 포네시모드의 제 2 용량의 투여 후 2 h 관측되었다. 상기 감소는 위약과 비교하였을 때 좀더 확연하였다 (최저점 (nadir): -4 ± 4.7 bpm, p <0.05 vs. 기준선). 이들 차이는 Emax 값에 의해 지지되었다. 포네시모드의 투여 제 4 일에서 마지막 날짜 (즉, 섭생 A 의 경우 제 15 일 및 섭생 B 의 경우 제 9 일) 까지, 투약-전 HR 값은 위약 (범위 60-64 bpm) 을 수여받은 대상체와 비교하여 포네시모드-처리된 대상체 (범위: 56-60 bpm) 에서 약간 낮았으나, HR-시간 프로파일은 유사하였다.
HR <45 bpm 의 발생 (12-유도 ECG 로부터 섭생 동안의 임의의 시간에서) 은 섭생 A (3 명 대상체에서 20 사건) 와 비교하여 섭생 B (4 명 대상체에서 58 사건) 에서 좀더 확연하였다. 위약 그룹에서 HR <45 bpm 을 경험한 대상체는 없었다.
연구 과정 동안, PR 간격 >210 ms 의 발생은 섭생 A (6 명 대상체에서 79 사건) 및 섭생 B (8 명 대상체에서 143 사건) 보다 위약 (4 명 대상체에서 33 사건) 에 따라 더 낮았다.
HR <45 bpm 의 발생, 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터의 HR 감소 >20 bpm, PR 간격 ≥200 ms, 또는 제 2 일에 첫번째 12 시간 동안 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터 PR 간격 증가 >20 ms 및 이들 사건 중 적어도 하나를 경험하는 대상체의 백분율은 위약 (5 명 대상체에서 15 사건, 즉, 대상체의 31.3%) 과 섭생 A (6 명 대상체에서 14 사건, 즉, 대상체의 25%) 사이에서 유사하였다. 사건 및 적어도 하나의 사건을 나타내는 대상체의 수는 섭생 B 에서 더 높았다 (12 명 대상체에서 43 사건, 즉, 대상체의 50%).
12-유도 ECG 비정상의 분석은 동성 서맥이 섭생 A 와 비교하여 섭생 B 에 따라 더욱 종종 일어났다는 것을 밝혔다 (표 1). AV-블록 제 1 정도, AV-블록 제 2 정도, 및 연장된 QT 의 사건이 오로지 위약 및 섭생 B 에 따라 보고되었다 (표 1).
표 1: 12-유도 ECG 비정상의 전체 발병률
안전성 및 내성
AE 의 총 수 및 이들 AE 의 강도는 상이한 치료 그룹 간에 유사하였다. 모든 AE 는 경도 내지 중간 정도 강도의 것이었다. 포네시모드에 대해 가장 통상적으로 보고된 AE 는 두통, 현기증, 및 수술 부위 반응이었고, 이들 AE 는 또한 위약 그룹에서 대상체에 의해 가장 통상적으로 보고된 것 중에 있었다. 심장 기능과 관련된 특별한 관심의 AE, 예컨대 동성 서맥 및 심계항진은 섭생 A 와 비교하여 섭생 B 동안 더 자주 보고되었다. 심방세동의 하나의 심각한 AE 가 20 mg 포네시모드의 투여 (섭생 B) 후 6 h 에 보고되었다. 상기 사건은 24 h 내에 후유증 없이 해결되었다.
활력 징후, PFT, 및 임상 실험실 평가
임의의 치료 섭생에 대해 제 -1 일과 제 1 일 (위약) 사이의 혈압 (BP) 에서의 차이는 관찰되지 않았다. SBP 및 DBP 에서의 감소가 섭생 A (SBP: -4 ± 4.4 및 DBP: -7 ± 5.3 mmHg) 및 섭생 B (SBP: -5 ± 7.7 및 DBP: -10 ± 4.4 mmHg) 로의 포네시모드의 첫번째 투여에 따라 관측되었다. SBP 및 DBP 에서의 감소는 위약 (SBP: -7 ± 12.5 및 DBP: -6 ± 5.7 mmHg) 에 따른 것과 유사하였다. 제 1 일 (위약), 제 2 일 (포네시모드의 첫번째 투여) 및 연구 과정에 따라, 유사한 수의 대상체에서 SBP <90 mmHg 의 적어도 하나의 사건이 보고되었다. SBP 에서의 기준선으로부터의 감소 >20 mmHg 가 치료 섭생 B 및 위약과 비교하여 치료 섭생 A 로 투여된 포네시모드에 따라 덜 자주 발생하였다. DBP <50 mmHg 또는 기준선으로부터의 DBP 의 감소 >15 mmHg 를 경험한 사건 및 대상체의 두 수는 위약과 비교하여 포네시모드-처리된 그룹에서 훨씬 더 확연하였다.
PFT 변수 및 혈액학 변수 (헤모글로빈, 적혈구용적률, 적혈구 계수, 호염기구, 호산구, 중성구, 단핵구, 및 혈소판 수) 에 대해 치료 효과가 관측되지 않았으며, 비록 일부 범위 외 (out-of range) 값이 대부분의 대상체에 대해 보고되었으나 임상적으로 유의미한 것으로 간주되는 것은 없었다.
약력학적 및 약동학적 종점
상향-적정 섭생 A 를 사용하여, 트러프 및 3 h 투약-후 혈장 농도는 꾸준히 증가되었다. 유사한 농도가 섭생 B (제 6 일) 에서 10 mg 포네시모드의 제 2 용량 (즉, 제 14 일) 및 10 mg 포네시모드의 제 5 용량 후 3 h 에 섭생 A 에서 도달하였다. 시력 검사는 섭생 B 로의 10 mg 정상상태 조건이 제 6 일에 획득되었다는 것을 밝혀냈다. 20 mg 의 포네시모드 3 h 후 혈장 농도는 섭생 A (제 15 일: 144.0 ± 36.9 ng/mL) 및 섭생 B (제 9 일: 144.0 ± 41.9 ng/mL) 에서 유사하였다.
작용 방식에 의해 예상되는 바와 같이, 순환 총 림프구 계수의 감소가 포네시모드 개시 후 관측되었다. 섭생 A 에서, 감소는 섭생 B 와 비교하였을 때 더욱 점진적이었다. 제 3 일에, 기준선으로부터의 평균 백분율 변화 (± SD) 는 섭생 A (-11.6 ± 10.2 %, p <0.05) 및 위약 (-0.3 ± 22.2 %, p <0.05) 으로보다 섭생 B (-28.9 ± 12.2 %) 로 더 컸다. 제 6 일에, 총 림프구 계수에서의 기준선으로부터의 감소는 위약 (-0.2 ± 11.3 %) 으로보다 섭생 A (-15.0 ± 14.4 %) 또는 섭생 B (-46.5 ± 12.3 %) 로 좀더 확연하였다. 10 mg 포네시모드의 마지막 용량에 따라, 총 림프구 계수에서의 유사한 감소가 섭생 A (제 15 일 [20 mg 의 용량의 투여 전], -50.8 ± 12.1 %) 및 섭생 B (제 9 일 [20 mg 의 용량의 투여 전], -52.3 ± 11.0 %) 로 관측되었다. 각 개별적인 총 림프구 계수는 EOFP 및 EOS 에서 정상 범위 (즉, 기준선의 80 %) 내로 되돌아왔다.
Claims (11)
- 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 (a) 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1; 또는 (b) 2, 3 또는 4 일 동안 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1, 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
- 제 1 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 지는, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 2, 3 또는 4 일 동안 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
- 제 1 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 지는, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일에 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 15 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
- 제 1 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 지는, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 이식된 기관 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 및 피부의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염 예컨대 하시모토 갑상선염, 및 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 아토피성 질환 예컨대 비염, 결막염, 및 피부염; 천식; I 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 후-감염성 사구체신염을 비롯한 후-감염성 자가면역 질환; 고형 암; 및 종양 전이로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택된 자가면역 증후군; 및 아토피 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 이식편 대 숙주 질환인, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 만성적 이식편 대 숙주 질환인, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 다발성 경화증인, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 재발 다발성 경화증인, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 재발-완화형 다발성 경화증인, 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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