BRPI0909625B1 - Agonista seletivo do receptor s1p1 para o uso como um medicamento, uso de um agonista seletivo do receptor s1p1 e kit contendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor s1p1 - Google Patents

Agonista seletivo do receptor s1p1 para o uso como um medicamento, uso de um agonista seletivo do receptor s1p1 e kit contendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor s1p1 Download PDF

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target
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Michael Scherz
Oliver Nayler
Beat Steiner
Jasper Dingemanse
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Abstract

agonista seletivo do receptor s1p; para o uso como um medicamento, uso de um agonista seletivo do receptor s1p, e kit contendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor s1p. a presente invenção se refere a um regime de dosagem para um agonista seletivo do receptor s1p, pelo que o agonista seletivo do receptor s1p, é administrado a um individuo de uma maneira tal que durante a fase de tratamento inicial o agonista seletivo do receptor sip, é administrado sob uma dose que induz dessensibilização do coração, em que a dita dose fica abaixo da dose alvo, e sob uma freqüência de dosagem que sustenta a dessensibilização do coração, até não ocorrer mais nenhuma redução intensa da taxa de batimento cardíaco, seguida por aumento de titulação de dose para a dose alvo do receptor s1p, seletivo.

Description

Campo da invenção
[001] A presente invenção se refere a um regime de dosa-gem para um agonista seletivo do receptor S1P1, pelo que o agonista seletivo do receptor S1P1 é administrado a um in-divíduo de uma maneira tal que durante a fase de tratamento inicial o agonista seletivo do receptor S1P1 é administrado sob uma dose que induz a dessensibilização do coração em que a dita dose está abaixo da dose alvo, e sob uma fre-quência de dosagem que sustenta a dessensibilização do coração, até não ocorrer nenhuma outra redução intensa da taxa de batimento cardíaco, seguida por aumento de titulação de dose para a dose alvo do agonista seletivo do receptor S1P1. A presente invenção também proporciona um kit con-tendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor S1P1 para administração de acordo com a invenção, pelo que se proporcionam uma ou mais unidades de uma intensidade de dose abaixo da dose alvo do dito agonis- ta seletivo do receptor S1P1 para a fase de tratamento inicial, e são proporcionadas unidades subsequentes de medicação de intensidades de dose mais altas até ser proporcionada a dose alvo do dito agonista seletivo do receptor S1P1.
Antecedentes da invenção
[002] A presente invenção proporciona um regime de dosa-gem para um agonista seletivo do receptor S1P1, pelo que efeitos adversos são reduzidos ao mínimo em indiví- duos/pacientes durante a fase de tratamento inicial, ou na reinicialização da dosagem depois de descontinuação da droga.
[003] Os agonistas seletivos do receptor S1P1 são compos-tos que preferentemente ativam o subtipo do receptor S1P1 humano entre os membros da família de S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, e S1P5 dos receptores acoplados à proteína G humana sensível a esfingosina-1-fosfato. Os agonistas do receptor S1P diminuem o número de linfócitos circulantes no sangue periférico em seres humanos ou animais depois de, por exemplo, administração oral, portanto eles têm potencial terapêutico em uma variedade de enfermidades associadas com um sistema imune desregulado. Por exemplo, constatou-se que o agonista não-seletivo FTY720 do receptor S1P reduz a taxa de reincidências clínicas em pacientes de esclerose múltipla (Kappos L et al., N Engl J Med. 2006 Sep 14, 355(11): 1124-40).
[004] Entretanto, descreveu-se que os agonistas dos re-ceptores S1P reduzem o batimento cardíaco em modelos de animais roedores, um efeito que foi atribuído à ativação do receptor S1P3 no tecido nodal sinoatrial do coração, que aumenta a corrente retificadora interior IK,ACh, e atrasa o marca-passo sinoatrial (Hale JJ et al., Bioorg Med Chem Lett. 2004, 14(13): 3501-5; Bünemann M et al., J Physiol1995, 489: 701-707; Guo J et al., Pflugers Arch 1999, 438:642-648; Ochi R et al., Cardiovasc Res 2006, 70: 88-96).Além disso, o agonista não-seletivo FTY720 do receptor S1P reduz o batimento cardíaco em seres humanos (Koyrakh L et al., Am J Transplant 2005, 5: 529-536), e a literatura sugere que os compostos seletivos de S1P1 teriam efeitos diminuídos no batimento cardíaco em seres humanos, comparados com os agonistas não-seletivos dos receptores S1P (Himmel HM et al., Mol Pharmacol 2000, 58: 449-454; Peters SL, Ale-wijnse AE, Curr Opin Pharmacol. 2007, 7(2): 186-92; Fu-jishiro J et al., Transplantation 2006, 82(6): 804-12; Sanna MG et al., J Biol Chem. 2004, 279(14): 13839-48).
Descrição da invenção
[005] O composto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona (doravante também chamado de “Composto 1”; a preparação do composto 1 e o seu uso medicinal, encontram-se descritos no pedido do PCT publicado WO 2005/054215) é um agonista seletivo do receptor S1P1, e a dosagem oral diária repetida de 5 mg ou mais a seres humanos resulta em uma redução uniforme, sustentada, e dependente de dose no número de linfócitos sanguíneos periféricos. Entretanto, se verificou surpreendentemente que o composto 1 do agonista seletivo do receptor S1P1 reduz transitoriamente o batimento cardíaco em seres humanos, com efeitos máximos em 1-3 horas depois da administração. Em alguns indivíduos isto é acompanhado por aumentos similarmente transitórios no intervalo de PR no eletrocardiograma(ECG), e por um ritmo cardíaco irregular associado (chamado ritmo de Wenckebach). Fadiga ou tontura ocasional tambémocorre no período após dose. Estes efeitos críticos do Composto 1 no ritmo e batimento cardíaco e fadiga/tontura são mais suaves com 10 mg do que com 20 mg. Todos estes efeitos decrescem com a dosagem repetida. Desta forma, depois de 2 a 4 dias de dosagem oral diária de 5 até 20 mg, não é mais observada uma redução intensa da taxa de batimentos cardíacos, em comparação com o valor de pré-dose, quando da administração do Composto 1. De uma forma assemelhada, com a dosagem oral diária repetida de 5 até 20 mg do Composto 1, não se observam aumentos transitórios no intervalo de PR do ECG em relação aos valores de pré-dose, nem é reportada fadiga ou vertigem. Os efeitos críticos nobatimento cardíaco, condução atrioventricular, ou fadiga e vertigem, muito embora não sendo seriamente prejudiciais, são indesejáveis, e métodos para reduzir ao mínimo estes efeitos seriam valiosos para a elevação ao máximo da tolerância e segurança do Composto 1, e de outros agonistas se-letivos do receptor S1P1, e redução ao mínimo de requisitosde monitoração associados, na fase prematura de iniciação de dosagem ou depois de uma interrupção de droga, na reini- cialização da terapia da droga.
[006] Portanto, a matéria em apreço da presente invenção proporciona um regime de dosagem para agonistas seletivos do receptor S1P1, tais como e especialmente o Composto 1, que reduz ao mínimo a incidência ou seriedade dos efeitos adversos estabelecidos. O regime de dosagem da presente invenção faz com que um agonista seletivo do receptor S1P1 seja administrado a um paciente de uma maneira tal que durante a fase de tratamento inicial o agonista seletivo do receptor S1P1 seja administrado sob uma dose que induz dessensibilização do coração, em que a dita dose está abaixo da dose alvo, e sob uma frequência de dosagem que sustenta a dessensibilização do coração, até não ocorrer mais redução intensa da taxa dos batimentos cardíacos, seguida por aumento de titulação de dose até a dose alvo do agonista seletivo do receptor S1P1. O regime de dosagem da presente invenção tem a vantagem de que uma dessensibilização do coração pode ser induzida e sustentada sob uma dose inferior à dose alvo com redução menos intensa da taxa dos batimentos cardíacos quando comparada à administração da dose alvo sem esse regime de dosagem. Portanto, o regime de dosagem da presente invenção resulta em uma tolerabilidade aperfeiçoada por redução ao mínimo dos efeitos adversos em indiví- duos/pacientes durante os primeiros dias de dosagem de um agonista seletivo do receptor S1P1, ou na reinicialização da dosagem depois da descontinuação da droga.
[007] A escolha do regime de dosagem (isto é, a quantida- de da dose e a frequência de dosagem) durante o período de tratamento inicial pode ser alcançada empiricamente, pela comparação da magnitude da redução intensa da taxa de batimentos cardíacos entre as doses iniciais dadas. A frequência da dosagem deverá ser conveniente para o paciente, ela deverá ser mais longa do que a duração da redução intensa da taxa de batimentos cardíacos , e deverá ser mais curta do que o tempo requerido para o coração se recuperar da dessensibilização. A frequência da dosagem deste modo selecionada empiricamente refletirá as constantes da taxa relativa de diversos processos independentes: a constante da taxa para a concentração do agonista do receptor S1P1 no corpo exceder um limite de concentração associado com a dessensibilização; a constante da taxa para a dessensibilização do coração; e a constante da taxa para a recuperação a partir da dessensibilização do coração. As duas últimas constantes das taxas (para dessensibilização do coração, e para recuperação da dessensibilização) são propriedades intrínsecas dos processos biológicos subjacentes que dão origem a estes fenômenos. A primeira constante da taxa (para exceder o limite de concentração) é determinada pela farma- cocinética do agonista do receptor S1P1, isto é, nas constantes das taxas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção da droga. Em vista das três constantes das taxas mencionadas anteriormente, a duração de um intervalo de dosagem adequado será dependente da dose.
[008] Por exemplo, o Composto 1, quando administrado como uma dose única diária de 20 mg via oral, resulta em uma redução intensa da taxa de batimentos cardíacos no Dia 1, e quando é administrada a segunda dose de 20 mg 24 horas depois, não se observa qualquer redução intensa da taxa de batimentos cardíacos. A dessensibilização foi sustentada durante este intervalo de dosagem de 24 horas. Outrossim, quando uma segunda dose de 20 mg é administrada 7 dias depois da primeira dose, ela resulta em uma redução intensa da taxa dos batimentos cardíacos de magnitude similar àquela do Dia 1. A dessensibilização não foi sustentada durante este intervalo de dosagem de 7 dias da dose de 20 mg. Este exemplo ilustra que é necessário um intervalo de dosagem adequado para sustentar a dessensibilização do coração.
[009] i) Em particular, a presente invenção se refere a um agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento, pelo que o referido agonista seletivo do re-ceptor S1P1 é administrado a um indivíduo (especialmente um paciente humano) de uma maneira tal que durante a fase de tratamento inicial o agonista seletivo do receptor S1P1 é administrado sob uma dose que induz a dessensibilização do coração, em que a dita dose está abaixo da dose alvo, e sob uma frequência de dosagem que sustenta a dessensibilização do coração, até nenhuma outra redução intensa da taxa de batimentos cardíacos ocorrer, seguida por aumento de titulação para uma dose do agonista seletivo do receptor S1P1.
[0010] ii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento de acordo com a modalidade i), pelo que a dose inicial abaixo da dose alvo está situada entre 2 até 5 vezes mais baixa do que a dose alvo.
[0011] iii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento de acordo com a modalidade i), pelo que a dose inicial abaixo da dose alvo está situada entre 5 até 16 vezes mais baixa do que a dose alvo.
[0012] iv) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), pelo que uma dose abaixo da dose alvo é administrada ao paciente durante os 2 a 4 dias iniciais do tratamento.
[0013] v) De acordo com outra modalidade, a presente in-venção se refere ao agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), pelo que a dose abaixo da dose alvo é administrada sob uma frequência de dosagem de uma vez ou duas vezes ao dia.
[0014] vi) De acordo com outra modalidade, a presente invenção refere-se ao agonista seletivo do receptor S1P1 para o uso como um medicamento de acordo com qualquer uma das modalidades i) a v), em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propil-imino)-3-o-tolil-tiazolidin- 4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] vii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um agonista seletivo do receptor S1P1 na manufatura de um medicamento, pelo que o dito medicamento é administrado a um indivíduo tal como especificado em qualquer uma das modalidades i) até v).
[0016] viii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de acordo com a modalidade vii), em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z] ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] ix) A presente invenção também se refere a um kit contendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor S1P1 para administração de acordo com a modalidade i), pelo que uma ou mais unidades de uma intensidade de dose inferior à dose alvo do referido agonista seletivo do receptor S1P1 são proporcionadas para a fase de tratamento inicial, e são proporcionadas unidades de medicação subsequentes de intensidades de dose mais elevadas até uma dose alvo do dito agonista seletivo do receptor S1P1.
[0018] x) De acordo com outra modalidade, a presente in-venção se refere ao kit de acordo com a modalidade ix), em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3-cloro- 4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ili-deno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] xi) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao kit de acordo com a modalidade ix) ou x), pelo que são proporcionadas unidades de medicação subsequentes de intensidades de dose 2 até 5 vezes mais altas em comparação com a intensidade de dose inicial.
[0020] xii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao kit de acordo com a modalidade ix) ou x), pelo que são proporcionadas unidades de medicação de intensidades de dose de 5 até 16 vezes mais altas em comparação com a intensidade de dose inicial.
[0021] xiii) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao kit de acordo com qualquer uma das modalidades ix) a xii), pelo que são proporcionadas unidades de intensidade de dose abaixo da dose alvo para os 2 até 4 dias iniciais de tratamento.
[0022] xiv) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se referee ao kit de acordo com qualquer uma das modalidades ix) a xiii), pelo que a (s) unidade (s) de intensidade de dose abaixo de uma dose alvo é/são administrada (s) sob uma frequência de dosagem de uma ou duas vezes diárias.
[0023] xv) A presente invenção se refere ainda a um método para administrar um agonista seletivo do receptor S1P1, pelo que o agonista seletivo do receptor S1P1 receptor é administrado a um indivíduo como especificado em qualquer uma das modalidades i)a v).
[0024] xvi) De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere ao método de acordo com a modalidade xv), em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Os termos gerais usados anteriormente neste contexto ou doravante têm preferentemente, dentro desta exposição, os seguintes significados:
[0026] O termo “dessensibilização do coração”, tal como usado neste contexto, se refere à ausência de uma redução intensa da taxa de batimentos cardíacos intensos depois da administração da droga.
[0027] O termo “redução intensa da taxa de batimentos cardíacos” tal como usado neste contexto se refere a uma diminuição dos batimentos cardíacos em relação a valores de pré-dose de, por exemplo, 10 ou mais batidas por minuto (bpm), que é o máximo dentro de umas poucas horas, por exemplo, 1-3 horas, depois da administração da droga, e depois disso os batimentos cardíacos retornam no sentido do valor de pré-dose.
[0028] Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo “dose alvo” refere-se à dose de um agonista seletivo do receptor S1P1 que alcança contagens alvo de linfócitos do sangue periférico, por exemplo, 400-800 linfócitos por mi- crolitro. A dose alvo para um determinado agonista do receptor S1P1 poderá variar na dependência da natureza e da gravidade da enfermidade a ser tratada.
[0029] O aumento de titulação de dose para a dose alvo pode ser alcançado em um ou vários incrementos de doses. Por exemplo, um regime de dosagem adequado para o Composto 1 pode ser de 5 mg via oral (uma vez ao dia durante 3 dias; a fase de tratamento inicial), seguido por aumento de titulação para 10 mg via oral (uma vez ao dia durante 3 dias), seguido por aumento de titulação para 20 mg via oral (a dose alvo) dada uma vez por dia indefinidamente. Outro exemplo de um regime de dosagem adequado para o Composto 1 pode ser de 5 mg via oral (uma vez ao dia durante 3 dias; a fase de tratamento inicial), seguido por aumento de titulação para 20 mg via oral (a dose alvo) dada uma vez por dia indefinidamente.
[0030] Os agonistas seletivos do receptor S1P1 de acordo com a presente invenção são compostos que ativam preferentemente o subtipo do receptor S1P1 humano entre os membros da família S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, e S1P5, especialmente os compostos que possuem uma potência para ativação do receptor S1P1 sobre os outros membros da família de pelo menos 5 vezes em um ensaio adequado. Esses ensaios adequados usa- dos para se determinar as atividades agonistas do receptor S1P são conhecidos na técnica. Em particular, a atividade agonista do receptor S1P1 de um composto pode ser testada utilizando-se o ensaio GTPyS, tal como descrito, por exemplo, em WO 2007/080542 para o receptor S1P1 humano. O mesmo ensaio pode ser usado para se determinar as atividades agonistas de um composto com relação a outros membros da família S1P pelo uso de células CHO que expressam os receptores recombinantes humanos S1P2, S1P3, S1P4, e S1P5, respectivamente.
[0031] Agonistas seletivos do receptor S1P1 preferidos de acordo com a presente invenção, sua preparação e uso medicinal encontram-se expostos nos pedidos do PCT publicados WO 2005/054215, WO 2005/123677, WO 2006/010544, WO 2006/100635, WO 2006/100633, WO 2006/100631, WO 2006/137019, WO 2007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542, WO 2008/029371, WO 2008/029370, WO 2008/029306, WO 2008/035239, WO 2008/114157, e WO 2009/024905.
[0032] Os agonistas seletivos de receptor S1P1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como um medicamento, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.
[0033] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere- se aos sais de adição ácida e/ou de base não tóxicos, inorgânicos ou orgânicos. Faz-se referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
[0034] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazer os agonistas seletivos do receptor S1P1 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0035] Tais enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado que pode ser tratado e/ou evitado com agonistas seletivos do receptor S1P1 conforme descritos, por exemplo, em WO 2005/054215.
[0036] As enfermidades ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou evitados com os agonistas seletivos do receptor S1P1 são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados, tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro provocadas por transplante de cé- lulas tronco; síndromes auto-imunes, incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite, tal como tireoi- dite de Hashimoto, úveo-retinite; enfermidades atópicas, tais como rinite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfermidades auto-imunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
[0037] Enfermidades ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou evitados com os agonistas seletivos do receptor S1P1 são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionado a partir de rim, fígado, coração e pulmão; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro provocadas por transplante de células tronco; síndromes auto-imunes selecionadas a partir de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica. Com maior preferência as enfermidades ou distúrbios a serem tratados e/ou evitados com os agonis- tas seletivos do receptor S1P1 são selecionados a partir de esclerose múltipla e psoríase.
[0038] Além disso, os agonistas seletivos do receptor S1P1 1 são igualmente úteis em combinação com um ou diversos agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou tratamento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os referidos agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteróides, agentes inflamatórios não esteroides (NSAID(s)), drogas citotóxicas, inibidores de adesão molecular, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas aos receptores de citoquinas e receptores recombinantes de citoquinas.
[0039] Até agora, o Composto 1 foi administrado aos seres humanos em três estudos de Fase 1. No total, 85 indivíduos foram tratados com o Composto 1, em doses únicas de até 75 mg, e sob doses múltiplas de até 40 mg durante até 15 dias.
[0040] No estudo de dose única ascendente (SAD) (AC-058-101), o Composto 1 foi administrado oralmente a 6 grupos de 6 indivíduos saudáveis do sexo masculino (com idades de 2147 anos). Doses de 1, 3, 8, 20, 50 e 75 mg foram administradas a grupos sucessivos de 8 indivíduos (6 na droga ativa e 2 no placebo) em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. A dose de 20 mg foi administrada uma vez em jejum e uma vez na condição alimentada, para avaliar quaisquer efeitos de alimento na farmacocinética do Composto 1. Os ECGs foram registrados, e determinaram-se os parâmetros clínicos laboratoriais, sinais vitais, função pulmonar, avaliações neurológicas (no grupo de dose de 75 mg), níveis de plasma do Composto 1, e contagens de linfó- citos periféricos (total e subconjuntos). Todos os 48 indivíduos randomizados foram avaliados e nenhum dos indiví- duos foi retirado ou teve o estudo interrompido. Todos os indivíduos tratados com o Composto 1 (n = 36) foram incluídos na análise farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD).
[0041] Na Parte A do estudo de dose múltipla ascendente (MAD) (AC-058-102), o Composto 1 foi administrado oralmente com doses de 5, 10, e 20 mg uma vez ao dia durante 7 dias a indivíduos saudáveis masculinos e femininos (com idade de 22-58 anos, razão de sexo 1:1) em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. A cada nível de dose, um grupo de 10 indivíduos foi randomizado para o Composto 1 (8), ou placebo (2). Na Parte A, todos os 30 indivíduos randomizados completaram o estudo e os 24 indivíduos que foram tratados com o Composto 1 foram incluídos na análise de PK.
[0042] Na Parte B do estudo MAD, implementou-se um esquema de aumento de titulação a fim de reduzir os efeitos de primeira dose do Composto 1 na automaticidade do nodo de cavidade e condução atrioventricular (AV). O tratamento com o Composto 1 começou durante 4 dias com 10 mg uma vez por dia, seguido por 4 dias com 20 mg uma vez por dia, e 7 dias com 40 mg uma vez por dia. Selecionaram-se aleatoriamente dezessete indivíduos (nove femininos e oito masculinos, com idades de 18-43 anos). Treze indivíduos receberam tratamento ativo e quatro indivíduos receberam placebo de adaptação. Um total de 15 dos dezessete indivíduos completou o estudo tal como programado. Interrompeu-se a dosagem em dois pacientes no tratamento ativo devido a eventos prejudiciais, em um caso uma infecção dentária moderada e edema na boca, e no outro, um desvio de granulócito moderado para a esquerda no esfregaço de sangue periférico, que já estava presente na linha de base. Os 11 indivíduos tratados com 40 mg do Composto 1 que completaram o estudo foram incluídos na análise PK do Composto 1.
[0043] A Tabela 1 mostra uma comparação da redução media dos batimentos cardíacos (HR) em 2,5 h após dose versus pré-dose no grupo de doses de 40 mg (AC-058-102, Parte B) depois de cada etapa de titulação (Dia 1 para 10 mg, Dia 5 para 20 mg, e Dia 9 para 40 mg) versus redução de HR sem aumento de titulação no Dia 1 (10 e 20 mg Parte A de AC-058-102 e 50 mg de AC-058-101).Tabela 1 Comparação da redução HR média em 2,5 h após do-se com e sem elevação de titulação
Figure img0001
[0044] A redução média de HR em 2,5 h após dose versus pré-dose no grupo de doses de 40 mg (AC-058-102, Parte B) nos dias 2, 3, e 4 (10 mg) foi de 2 bpm, 1 bpm, e 1 bpm, respectivamente, e de 4 bpm, 3 bpm, e 3 bpm nos dias 6, 7, e 8 (20 mg), respectivamente.
[0045] Durante a Parte B do estudo, somente um indivíduo reportou um bloco de AV transitório de primeiro grau depois da administração da primeira dose de 10 mg do Composto 1 no Dia 1, sugerindo que o aumento de titulação reduz os efeitos do Composto 1 tanto na automaticidade do nodo de cavidade, quanto na condução AV. Não foram observados blocos de AV de segundo ou terceiro grau durante a Parte B do estudo. Não se registraram quaisquer efeitos relevantes nas outras variáveis de ECG com dosagem múltipla na Parte B.

Claims (11)

1. Uso de um agonista seletivo do receptor S1P1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento:a) em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; eb) em que o agonista seletivo do receptor S1P1 é administrado em uma dose que induz dessensibilização do coração, em que a referida dose está abaixo de uma dose alvo de 20 mg ou 40 mg, e a uma frequência de dosagem que suporta dessensibilização do coração, até nenhuma redução intensa dos batimentos cardíacos ocorrer, seguida por um aumento da titulação da dose para uma dose alvo de 20 mg ou 40 mg do referido agonista.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista seletivo do receptor S1P1 é para ser administrado a um indivíduo humano em uma dose inicial que está entre 2 e 5 vezes menor que a dose alvo.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista seletivo do receptor S1P1 é para ser administrado a um indivíduo humano em uma dose inicialque está entre 5 e 16 vezes menor que a dose alvo.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, caracterizado pelo fato de que a dose abaixo da dose alvo é administrada ao indivíduo durante os 2 a 4 dias iniciais do tratamento.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dose abaixo da dose alvo é administrada a uma frequência de dosagem de uma ou duas vezes diariamente.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a titulação da dose para a dose alvo é para ser feito em um ou em vários incrementos.
7. Kit contendo diferentes unidades de medicação de um agonista seletivo do receptor S1P1 para administração, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista seletivo do receptor S1P1 é (R)-5-[3-cloro- 4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
8. Kit, de acordo com a reivindicação 7, caracteri zadopelo fato de que são fornecidas unidades de medicação subsequentes de intensidades de dose de 2 a 5 vezes maior emcomparação com a intensidade de dose inicial.
9. Kit, de acordo com a reivindicação 7, caracteri zadopelo fato de que são fornecidas unidades de medicação subsequentes de intensidades de dose de 5 a 16 vazes maiorem comparação com a intensidade de dose inicial.
10. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que são fornecidas unidades de intensidade de dose abaixo da dose alvo para os 2 a 4 dias iniciais de tratamento.
11. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que a(s) unidade(s) de intensidade de dose abaixo da dose alvo é/são administrada(s) em uma frequência de dosagem de uma ou duas vezes diariamente.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
DE602004029493D1 (de) 2003-11-21 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz- (z) -yliden) -thiazolidin-4-onderivate als das immunsystem unterdrückende mittel
DK2094676T3 (da) * 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
SI3409274T1 (sl) * 2008-12-22 2020-03-31 Novartis Ag Režim odmerjanja za S1P receptor agonist
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
CN102917698A (zh) * 2010-05-06 2013-02-06 诺瓦提斯公司 二芳基硫醚衍生物的给药方案
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
US20170165236A1 (en) 2013-11-01 2017-06-15 Celgene International Ii Sàrl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
EP3242666A1 (en) * 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110545848A (zh) * 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
CA3156298A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Laetitia POUZOL Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0155015B1 (ko) 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
ATE279185T1 (de) 1995-12-28 2004-10-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-di l enthaltendes arzneimittel zur topischen anwendung zur behandlung von erkrankungen die durch eine störung des immunsystems hervorgerufen werden
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
EP0990440B1 (en) 1997-02-27 2008-10-29 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
WO2002012545A2 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Cytovia, Inc. Method of identifying immunosuppressive agents
ATE507839T1 (de) 2001-04-02 2011-05-15 Genentech Inc Kombinationstherapie
PL365330A1 (en) 2001-04-02 2004-12-27 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
US6495025B2 (en) 2001-04-20 2002-12-17 Aerovironment, Inc. Electrochemical oxygen generator and process
WO2002092018A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Plotnikoff Nicholas P Methods for inducing sustained immune response
CN1524002A (zh) 2001-06-08 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 治疗或预防产胰岛素细胞的移植排斥反应
MXPA04002679A (es) 2001-09-27 2004-07-30 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de sulfuro de diarilo, sales de los mismos y agentes inmunosupresores que utilizan los mismos.
JP4152884B2 (ja) 2001-09-27 2008-09-17 杏林製薬株式会社 ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US7479504B2 (en) 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
KR20080103117A (ko) 2002-09-24 2008-11-26 노파르티스 아게 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트
HUE028247T2 (en) 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
DE602004029493D1 (de) 2003-11-21 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz- (z) -yliden) -thiazolidin-4-onderivate als das immunsystem unterdrückende mittel
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
WO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US20060090658A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-04 Michael Phillips Tissue marking system
JP2008521827A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン
JP5047941B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
RU2404178C2 (ru) 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
CN101180050B (zh) 2005-03-23 2011-07-27 埃科特莱茵药品有限公司 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物
AU2006260573A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
US7879821B2 (en) * 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
AU2007292993B2 (en) 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
CA2661315C (en) 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
DK2094676T3 (da) 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
DK2125797T3 (da) 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
SI2195311T1 (sl) 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
SI2342205T1 (sl) * 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
PL2379069T3 (pl) 2008-12-22 2015-08-31 Novartis Ag Schemat dawkowania agonisty receptora S1P
SI3409274T1 (sl) 2008-12-22 2020-03-31 Novartis Ag Režim odmerjanja za S1P receptor agonist
JP5416600B2 (ja) 2010-01-22 2014-02-12 株式会社日立ハイテクノロジーズ 欠陥検査装置およびその方法
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist

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