RU2519660C2 - Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 - Google Patents

Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 Download PDF

Info

Publication number
RU2519660C2
RU2519660C2 RU2010141579/15A RU2010141579A RU2519660C2 RU 2519660 C2 RU2519660 C2 RU 2519660C2 RU 2010141579/15 A RU2010141579/15 A RU 2010141579/15A RU 2010141579 A RU2010141579 A RU 2010141579A RU 2519660 C2 RU2519660 C2 RU 2519660C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dose
compound
treatment
final
disease
Prior art date
Application number
RU2010141579/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010141579A (ru
Inventor
БРОССАР Патрик
ДИНГЕМАНСЕ Яспер
НАЙЛЕР Оливер
ШЕРЦ Майкл
Штайнер Беат
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40786618&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2519660(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of RU2010141579A publication Critical patent/RU2010141579A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2519660C2 publication Critical patent/RU2519660C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

Предложены применение (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[2]илиден]-2-([2]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (Соединение 1) или его соли для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни или расстройства, связанного с активацией иммунной системы, где лекарственный препарат представляет собой набор доз Соединения 1, причем в течение начальной фазы лечения доза индуцирует десенсибилизацию сердца и она ниже конечной дозы, и при указанной начальной фазе лечения доза вводится с частотой, которая обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют с повышением до конечной дозы Соединения 1; соответствующие способ лечения и набор доз. Изобретение обеспечивает снижение и сведение к минимуму нежелательных побочных эффектов Соединения 1 (острое снижение частоты сердечных сокращений, предсердно-желудочковой проводимости, или усталость и головокружение) с целью повышения переносимости и безопасности Соединения 1, a также сводит к минимуму проблемы, связанные с мониторингом в начальной фазе лечения или после прерывания лечения в период повторного лечения. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к режиму дозировки селективного агониста рецептора S1P1, который вводят пациенту следующим способом: в начальной фазе лечения селективный агонист рецептора S1P1 вводят в дозе, которая индуцирует десенсибилизацию сердца, причем указанный агонист вводят в более низкой дозе по сравнению с конечной дозой, а частота дозирования обеспечивает продолжительную десенсибилизацию сердца, пока не происходит следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P1. В настоящем изобретении предлагается также набор, включающий различные стандартные лекарственные формы селективного агониста рецептора S1P1, предназначенные для введения по изобретению, причем одна или более стандартных лекарственных форм содержит более низкую дозу селективного агониста рецептора S1P1, предназначенную для начальной фазы лечения, а другие стандартные лекарственные формы содержат более высокую дозу селективного агониста рецептора S1P1 вплоть до конечной дозы указанного селективного агониста рецептора S1P1.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В настоящем изобретении предлагается режим дозировки селективного агониста рецептора S1P1, причем в начальной фазе лечения сведено к минимуму побочное действие на организм субъектов/пациентов, или при повторном лечении после прерывания введения лекарственного средства.
Селективные агонисты рецептора S1P1 являются соединениями, которые активируют предпочтительно подтипы рецептора S1P1 человека по сравнению с членами семейства сфингозин-1-фосфат-чувствительных рецепторов человека S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5, сопряженных с белком G. Агонисты рецептора S1P уменьшают число лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови человека или животных после, например, перорального введения, следовательно, они являются перспективными терапевтическими агентами для лечения различных заболеваний, связанных с разрегулированной иммунной системой. Например, было установлено, что неселективный агонист рецептора FTY720 снижает частоту клинических рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом (Kappos L и др., N. Engl. J. Med., Sep 14, 355 (11): 1124-40 (2006)).
Однако в литературе описаны агонисты рецептора S1P1 для снижения частоты сердечных сокращений на моделях грызунов, причем действие указанных агонистов связано с активацией рецептора S1P3 в ткани синусно-предсердного узла сердца, что приводит к увеличению входящего калиевого тока выпрямления IK, ACh и замедляет синусно-предсердный кардиостимулятор (Hale J.J. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (13): 3501-3505 (2004), Bunemann M. и др., J. Physiol., 489: 701-707 (1995), Guo J. и др., Pflugers Arch., 438: 642-648 (1999), Ochi R. и др., Cardiovasc. Res., 70: 88-96 (2006)). Тем не менее неселективный агонист рецептора FTY720 снижает частоту сердечных сокращений у человека (Koyrakh L. и др., Am. J. Transplant, 5: 529-536 (2005)), a литературные данные свидетельствуют о том, что селективные соединения S1P1 оказывают незначительное действие на частоту сердечных сокращений у людей, по сравнению с неселективными агонистами рецептора SIP (Himmel H.M. и др., Mol. Pharmacol., 58: 449-454 (2000), Peters S.L., Alewijnse A.E., Curr. Opin. Pharmacol., 7 (2): 186-192 (2007), Fujishiro J. и др.. Transplantation, 82 (6): 804-812 (2006), Sanna M.G. и др., J. Biol. Chem., 279 (14): 13839-13848 (2004)).
Описание изобретения
Получение и медицинское применение соединения (R)-5-[3-[хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (в данном контексте «соединение 1») описаны в заявке РСТ WO 2005/054215, указанное соединение является селективным агонистом рецептора S1P1, и повторное введение перорально в дозе 5 мг или более человеку приводит к устойчивому, продолжительному и дозозависимому снижению числа лимфоцитов в периферической крови. Однако неожиданно было установлено, что селективный агонист рецептора S1P1, соединение 1, временно снижает частоту сердечных сокращений у людей, причем максимальное действие наблюдается через 1-3 ч после введения. У некоторых субъектов при этом указанное действие сопровождается аналогичным кратковременным увеличением интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ), и связанным с ним нерегулярным сердечным ритмом (так называемым периодом Веннебаха). Периодическая усталость или головокружение также наблюдаются в период после введения дозы. Указанные острые эффекты Соединения 1 на частоту сердечных сокращений и ритм, и усталость/головокружение снижаются при введении в дозе 10 мг по сравнению с дозой 20 мг. Все эти эффекты снижаются при повторном введении. Таким образом, через 2-4 дня перорального введения один раз в сутки Соединения 1 в дозе от 5 до 20 мг уже не наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений, по сравнению с исходной частотой до введения дозы. Аналогичным образом после повторного перорального введения в дозе от 5 до 20 мг Соединения 1 уже не наблюдается временное увеличение интервала PR на ЭКГ по сравнению с исходным интервалом до введения дозы, а также не наблюдается усталость или головокружение. Острое действие на частоту сердечных сокращений, предсердно-желудочковую проводимость или усталость и головокружение, хотя они и не являются серьезными побочными эффектами, все-таки являются нежелательными и, следовательно, существует необходимость в сведении к минимуму указанных эффектов с целью повышения переносимости и безопасности Соединения 1 и других селективных агонистов рецептора S1P1, a также в сведении к минимуму проблем, связанных с мониторингом в начальной фазе лечения или после прерывания лечения в период повторного лечения.
Предмет настоящего изобретения включает режим дозировки селективных агонистов рецептора S1P1, таких как, прежде всего, соединение 1, при котором сводится к минимуму частота или тяжесть указанных отрицательных эффектов. Режим дозировки по настоящему изобретению заключается в том, что селективный агонист рецептора S1P1 вводят пациенту в начальной фазе лечения в дозе, которая индуцирует десенсибилизацию сердца, причем указанная доза ниже конечной дозы, а частота введения поддерживает десенсибилизацию сердца, до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P1. Преимущество режима дозировки по настоящему изобретению заключается в том, что можно индуцировать десенсибилизацию сердца и поддерживать ее при введении более низкой дозы по сравнению с конечной дозой, причем в этот период наблюдается менее выраженное снижение частоты сердечных сокращений по сравнению с введением конечной дозы в другом режиме дозировки. Следовательно, режим дозировки по настоящему изобретению обеспечивает улучшение переносимости за счет сведения к минимуму отрицательных эффектов у субъектов/пациентов в течение первых дней введения селективного агониста рецептора S1P1 или в ходе повторного лечения после периода прерывания лечения.
Режим дозировки (т.е. величину и частоту введения дозы) в период начального лечения можно подбирать эмпирически при сравнении величины острого снижения частоты сердечных сокращений в период между начальными дозами. Частота введения не должна вызывать дискомфорт у пациента, то есть период между дозами должен быть более продолжительным по сравнению с периодом острого снижения частоты сердечных сокращений и короче периода, требуемого для восстановления после десенсибилизации. Таким образом, эмпирически подобранная частота введения дозы зависит от относительных констант скорости нескольких независимых процессов: константа скорости для концентрации агониста рецептора S1P1 в организме должна превышать предел концентрации, связанный с десенсибилизацией, константа скорости десенсибилизации сердца и константа скорости восстановления после десенсибилизации сердца. Последние две константы скорости (для десенсибилизации сердца и для реабилитации после десенсибилизации) являются собственными свойствами биологических процессов, лежащих в основе указанных явлений. Первая константа скорости (для предела превышения концентрации) определяется фармакокинетикой агониста рецептора S1P1, то есть скоростью абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. С учетом вышеуказанных трех констант скорости приемлемая продолжительность интервала дозировки является дозозависимой.
Например, при введении Соединения 1 в дозе 20 мг один раз в день перорально наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений в день 1 и затем через 24 ч при введении второй дозы 20 мг не наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений. Десенсибилизация поддерживается в течение указанного 24-часового интервала. Однако при введении второй дозы 20 мг после первой дозы наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений с той же интенсивностью, что в день 1. В течение этих 7 дней режима дозировки (доза 20 мг) десенсибилизация не поддерживается. Этот пример свидетельствует о том, что необходимо подбирать пригодный интервал дозировки, чтобы поддержать десенсибилизацию сердца.
1) Прежде всего, настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства, при этом указанный селективный агонист рецептора S1P1 вводят пациенту (прежде всего человеку) следующим образом: в ходе начальной фазы лечения селективный агонист рецептора S1P1 вводят в дозе, индуцирующей десенсибилизацию сердца, причем указанная доза ниже конечной дозы, а частота введения обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не происходит острое снижение частоты сердечных сокращений, и затем дозу титруют (повышают) до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P1.
2) В одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства по пункту 1), при этом начальная доза ниже конечной дозы и составляет величину в 2-5-раз ниже по сравнению с конечной дозой.
3) В другом варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства по пункту 1), при этом начальная доза составляет величину в 5-16-раз ниже по сравнению с конечной дозой.
4) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-3), при этом в течение 2-4 дней начальной фазы лечения пациенту вводят более низкую дозу по сравнению с конечной дозой.
5) В другом варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-4), при этом частота введения более низкой дозы по сравнению с конечной дозой составляет один или два раза в день.
6) В одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-5), причем селективным агонистом рецептора S1P1 является (R)-5-[3-[хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
7) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P1 для получения лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство вводят пациенту, как указано в любом из пп.1)-5).
8) В другом варианте настоящее изобретение относится к применению по п.7), причем селективным агонистом рецептора S1P1 является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
9) Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему различные лекарственные формы селективного агониста рецептора S1P1 для введения по п.1), причем одна или более лекарственных форм содержат более низкую дозу по сравнению с конечной дозой указанного селективного агониста рецептора S1P1 и предназначены для начальной фазы лечения, а другие лекарственные формы содержат более высокую дозу по сравнению с конечной дозой указанного селективного агониста рецептора S1P1 вплоть до конечной дозы.
10) В одном варианте настоящее изобретение относится к набору по п.9), причем селективным агонистом рецептора S1P1 является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
11) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к набору по пп.9) или 10), причем другие лекарственные формы содержат дозу, величина которой в 2-5-раз выше по сравнению с начальной дозой.
12) В другом варианте настоящее изобретение относится к набору по п.9) или 10), причем другие лекарственные формы содержат дозу лекарственного средства в 5-16 раз выше по сравнению с начальной дозой.
13) В одном варианте настоящее изобретение относится к набору по любому из пп.9)-12), причем другие лекарственные формы содержат более низкую дозу по сравнению с конечной дозой и предназначены для начального лечения в течение 2-4 дней.
14) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к набору по любому из пп.9)-13), причем лекарственную форму (формы), содержащие более низкие дозы по сравнению с конечной дозой, вводят с частотой 1 или 2 раза в день.
15) В другом варианте настоящее изобретение относится к способу введения селективного агониста рецептора S1P1, который заключается во введении селективного агониста рецептора S1P1 субъекту, как описано в любом из пп.1)-5).
16) В одном варианте настоящее изобретение относится к способу по п.15), причем селективным агонистом рецептора S1P1 является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
Общие термины, использованные в данном описании настоящего изобретения, имеют предпочтительно следующие значения:
Термин "десенсибилизация сердца", использованный в данном контексте, относится к отсутствию острого снижения частоты сердечных сокращений после введения лекарственного средства.
Термин "острое снижение частоты сердечных сокращений", использованный в данном контексте, относится к снижению частоты сердечных сокращений по сравнению с величиной до введения дозы, например, на 10 или более ударов в мин, которое является максимальным в течение нескольких часов, например в течение 1-3 ч, после введения лекарственного средства, а затем частота сердечных сокращений возвращается на исходный уровень.
Термин "конечная доза", использованный в данном контексте, относится к дозе селективного агониста рецептора S1P1, которая обеспечивает конечное число лимфоцитов в периферической крови, например 400-800 лимфоцитов в 1 мкл. Конечная доза для данного агониста рецептора S1P1 может в значительной степени зависеть от природы и тяжести заболевания, предназначенного для лечения.
Титрование дозы с увеличением до конечной дозы можно осуществлять в один или несколько этапов. Например, приемлемый режим дозировки для Соединения 1 включает введение в дозе 5 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней, начальная фаза лечения), затем титрование до дозы 10 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней) и еще один цикл титрования до дозы 20 мг перорально (конечная доза) один раз в день через неограниченный интервал. Другой пример приемлемого режима дозировки для Соединения 1 включает введение в дозе 5 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней, начальная фаза лечения), затем титрование до 20 мг перорально (конечная доза) один раз в день через неограниченный интервал.
Селективными агонистами рецептора S1P1 по настоящему изобретению являются соединения, которые активируют предпочтительно подтип рецептора S1P1 человека, а не подтипы членов семейства S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5, прежде всего, соединения, которые активируют рецептор S1P1 по сравнению с другими членами семейства по крайней мере в 5 раз по данным пригодного метода анализа. Такие приемлемые способы анализа для определения активности агониста рецептора S1P1 известны. Прежде всего, активность соединения в отношении агониста рецептора соединения можно определять методом анализа с использованием ГТФγS, как описано, например, в WO 2007/080542 для рецептора S1P1 человека. Аналогичный способ анализа можно использовать для определения активности агониста соединения в отношении других членов семейства S1P1, с использованием клеток СНО, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5 человека соответственно.
Предпочтительные агонисты селективного рецептора S1P1 по настоящему изобретению, их получение и применение в медицине описаны в опубликованных заявках WO 2005/054215, WO 2005/123677, WO 2006/010544, WO 2006/100635, WO 2006/100633, WO 2006/100631, WO 2006/137019, WO 2007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542, WO 2008/029371, WO 2008/029370, WO 2008/029306, WO 2008/035239, WO 2008/114157 и WO 2009/024905.
Селективные агонисты рецептора S1P1 и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения и для профилактики и/или лечения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относятся к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно-аддитивным и/или основно-аддитивным солям, см. статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Фармацевтические композиции можно получать известными способами (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" (Lippincott Williams & Wilkins) при переработке селективных агонистов рецептора S1P1 или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые препараты в смеси с приемлемыми, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами-носителями, и при необходимости со стандартными фармацевтическими адъювантами.
Указанные заболевания или нарушения, связанные с активированной иммунной системой, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P1, описаны, например, в заявке WO 2005/054215.
Предпочтительные заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P1, выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа, реакцию трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит, такой как тиреоидит Хашимото и увеоретинит, атопические заболевания, такие как ринит, конъюктивит и дерматит, астму, диабет типа I, пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включающие ревматическую атаку и пост-инфекционный гломерулонефрит, солидные опухоли и метастазирующие опухоли.
Наиболее предпочтительные заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P1, выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, выбранных из почки, печени, сердца и легких, заболевания трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, выбранные из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона, тиреоидита Хашимото и атопического дерматита. Наиболее предпочтительны заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P1, выбирают из рассеянного склероза и псориаза.
Кроме того, селективные агонисты рецептора S1P1 можно использовать также в комбинации с одним или более иммуномодулирующих агентов для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, указанных в данном контексте. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанные агенты выбирают из группы, включающей иммунодепрессанты, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы молекул адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты цитокиновых рецепторов и рекомбинантные цитокиновые рецепторы.
В настоящее время проводили клинические испытания с участием пациентов в фазе 1 (3 этапа). Всего 85 субъектам вводили соединение 1 в одноразовых дозах вплоть до 75 мг и в многократных дозах вплоть до 40 мг в течение 15 дней.
В ходе испытаний в режиме однократных возрастающих доз (АС-058-101) соединение 1 вводили перорально 6 группам, включающим 6 здоровых мужчин в возрасте 21-47 лет. Дозы 1, 3, 8, 20, 50 и 75 мг вводили группам, включающим 8 субъектов (6 субъектам вводили активное лекарственное средство, а 2 вводили плацебо) в ходе рандомизированных испытаний двойным слепым методом с контролем плацебо. Дозу 20 мг вводили один раз натощак и один раз на сытый желудок, чтобы исключить любое влияние пищи на фармакокинетические параметры Соединения 1. В ходе испытаний регистрировали ЭКГ, проводили клинический анализ крови, оценивали показатели жизненно-важных функций, легочную функцию, неврологические функции (в группе, в которой вводили дозу 75 мг), уровень Соединения 1 в плазме и число лимфоцитов в периферической крови (общее число и число отдельных популяций). Все 48 рандомизированных субъектов участвовали в течение всего периода испытаний, и ни один из них не был исключен из испытаний и не прерывал лечение. Для всех субъектов, леченных соединением 1 (n=36), определяли фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) параметры.
В ходе фазы А в режиме многократных возрастающих доз (АС-058-102), соединение 1 вводили перорально в дозе 5, 10 и 20 мг один раз в сут в течение 7 дней здоровым мужчинам и женщинам в возрасте 22-58 лет (соотношение полов 1:1) по схеме рандомизированных испытаний двойным слепым методом с контролем плацебо. Для каждой величины дозы группу из 10 пациентов рандомизировали для введения Соединения 1 (8) или плацебо (2). В фазе А все 30 рандомизированных пациентов принимали участие в течение всего периода испытаний, а для 24 субъектов, которых лечили соединением 1, определяли ФК-параметры.
В ходе фазы В проводили испытания с увеличением (тированием) дозы, чтобы снизить влияние первой дозы Соединения 1 на автоматичность и предсердно-желудочковую проводимость синусно-предсердного узла. Лечение соединением 1 проводили в течение 4 дней в дозе 10 мг один раз в день, затем в течение 4 дней в дозе 20 мг один раз в день, в течение 7 дней в дозе 40 мг один раз в день. В рандомизированных испытаниях принимали участие 17 субъектов (9 женщин и 8 мужчин в возрасте 18-43 лет). 13 субъектам вводили активное соединение и 4 субъектам вводили плацебо. Всего 15 из 17 субъектов принимали участие в течение всего периода испытаний. Дозировку прерывали для двух пациентов из группы активного соединения по причине отрицательных побочных действий, в одном случае по причине инфекции зуба средней тяжести и отека в ротовой полости, а в другом случае, левого сдвига гранулоцитов умеренной степени по результатам клинического анализа периферической крови, который уже наблюдался в начале испытаний. 11 субъектов, которым вводили 40 мг Соединения 1 и для которых определяли ФК-параметры, принимали участие в течение всего периода испытаний.
В таблице 1 представлено снижение средней частоты сердечных сокращений через 2,5 ч после введения дозы по сравнению с величиной до введения дозы в группе пациентов, которым вводили дозу 40 мг (АС-058-102, фаза В) после каждого этапа титрования дозы 10 мг в день 1, 20 мг в день 5 и 40 мг в день 9) по сравнению со снижением без титрования дозы в день 1 (10 и 20 мг, фаза А АС-058-102 и 50 мг АС-058-101).
Таблица 1
Сравнение среднего снижения частоты сердечных сокращений через 2,5 ч после введения дозы с титрованием и без титрования дозы
Без титрования С титрованием
Фаза А (10 и 20 мг) и 50 мг РОВД* Среднее снижение частоты сердечных сокращений (через 2,5 ч после введения дозы по сравнению с исходным уровнем до лечения) Фаза В (группа дозы 40 мг) Среднее снижение частоты сердечных сокращений (через 2,5 ч после ведения дозы по сравнению с исходным уровнем до лечения)
Без титрования С титрованием
10 мг 14 ударов/мин 10 мг 14 ударов/мин
20 мг 22 удара/мин 20 мг 9 ударов/мин
50 мг 18 ударов/мин 40 мг 4 удара/мин
РОВД* - режим однократных возрастающих дозы
Среднее снижение частоты сердечных сокращений через 2,5 ч после введения дозы по сравнению с уровнем до лечения в группе пациентов, которым вводили 40 мг (АС-058-102, фаза В), составляло 2 удара в мин, 1 удар в мин и 1 удар в мин в дни 2, 3 и 4 (10 мг) соответственно и 4 удара в мин, 3 удара в мин и 3 удара в мин в дни 6, 7 и 8 (20 мг) соответственно.
В фазе В испытаний только у одного субъекта наблюдалась кратковременная АВ-блокада первой степени после введения первой дозы 10 мг Соединения 1 в день 1, что свидетельствовало о снижении действия Соединения 1 как на автоматичность, так и на предсердно-желудочковую проводимость синусно-предсердного узла в результате титрования с повышением дозы. В ходе фазы В испытаний не наблюдали АВ-блокады второй или третьей степени, в ходе фазы В многократного введения дозы не наблюдали также изменений других параметров ЭКГ.

Claims (22)

1. Применение R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (Соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения болезни или расстройства, связанного с активацией иммунной системы, где лекарственный препарат представляет собой набор доз Соединения 1, причем в течение начальной фазы лечения доза индуцирует десенсибилизацию сердца и она ниже конечной дозы, и при указанной начальной фазе лечения доза вводится с частотой, которая обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют с повышением до конечной дозы Соединения 1.
2. Применение по п.1, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, выбирается из группы, состоящей из отторжения трансплантированных органов, выбранных из почки, печени, сердца и легких, реакции трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунного синдрома, выбранного из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото, и атопического дерматита.
3. Применение по п.1, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, является рассеянным склерозом.
4. Применение по п.1, причем начальная доза ниже приблизительно в 2-5-раз по сравнению с конечной дозой.
5. Применение по п.1, причем начальная доза ниже конечной дозы в 5-16 раз.
6. Применение по любому из пп.1-5, где доза, которая ниже конечной, вводится с частотой ведения один или два раза в день.
7. Применение по любому из пп.1-5, где конечная доза в 20 мг или 40 мг Соединения 1 вводится один раз в день перорально и где доза, которая ниже конечной, вводится с частотой введения один или два раза в день.
8. Применение по п.7, где конечная доза равна 20 мг Соединения 1.
9. Способ лечения и/или предупреждения болезни или расстройства, связанного с активацией иммунной системы, где этот способ включает введение субъекту R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (Соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что в течение начальной фазы лечения Соединение 1 вводится в дозе, которая индуцирует десенсибилизацию сердца, и где эта доза ниже конечной дозы, с частотой введения, которая обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют с повышением до конечной дозы Соединения 1.
10. Способ по п.9, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, выбирается из группы, состоящей из отторжения трансплантированных органов, выбранных из почки, печени, сердца и легких, реакции трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунного синдрома, выбранного из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото, и атопического дерматита.
11. Способ по п.9, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, является рассеянным склерозом.
12. Способ по п.9, причем начальная доза ниже приблизительно в 2-5 раз по сравнению с конечной дозой.
13. Способ по п.9, причем начальная доза ниже конечной дозы в 5-16 раз.
14. Способ по любому из пп.9-13, где доза, которая ниже конечной, вводится с частотой ведения один или два раза в день.
15. Способ по любому из пп.9-13, где конечная доза в 20 мг или 40 мг Соединения 1 вводится один раз в день перорально и где доза, которая ниже конечной, вводится с частотой введения один или два раза в день.
16. Способ по п.15, где конечная доза равна 20 мг Соединения 1.
17. Набор, содержащий различные единицы лекарственного средства R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропил-имино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (Соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли, для энтерального или парентерального введения для лечения и/или предупреждения болезни или расстройства, связанного с активацией иммунной системы, где набор содержит одну или более единиц с пониженной дозой по сравнению с конечной дозой указанного Соединения 1, использующиеся для начальной фазы лечения, и последующие единицы лекарственного средства с более высокими дозами вплоть до конечной дозы указанного Соединения 1.
18. Набор по п.17, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, выбирается из группы, состоящей из отторжения трансплантированных органов, выбираются из почки, печени, сердца, легких, реакции трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунного синдрома, выбранного из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото, и атопического дерматита.
19. Набор по п.17, где болезнь или расстройство, которое лечат и/или предупреждают, является рассеянным склерозом.
20. Набор по п.17, причем последующие единицы лекарственного средства содержат более высокие его дозы в 2-5 раз выше по сравнению с начальной дозой.
21. Набор по п.17, причем последующие единицы лекарственного содержат более высокие его дозы в 5-16 раз выше по сравнению с начальной дозой.
22. Набор по любому из пп.17-21, причем единица (единицы) содержит(ат) более низкие дозы по сравнению с конечной дозой и ее(их) вводят с частотой один или два раза в день.
RU2010141579/15A 2008-03-17 2009-03-12 Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 RU2519660C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB2008/050995 2008-03-17
IB2008050995 2008-03-17
PCT/IB2009/051030 WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-03-12 Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010141579A RU2010141579A (ru) 2012-04-27
RU2519660C2 true RU2519660C2 (ru) 2014-06-20

Family

ID=40786618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010141579/15A RU2519660C2 (ru) 2008-03-17 2009-03-12 Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1

Country Status (27)

Country Link
US (6) US8785484B2 (ru)
EP (1) EP2278960B2 (ru)
JP (2) JP4846063B2 (ru)
KR (3) KR20100134032A (ru)
CN (2) CN101980704A (ru)
AR (1) AR070842A1 (ru)
AU (1) AU2009227629B2 (ru)
BR (1) BRPI0909625B1 (ru)
CA (1) CA2716448A1 (ru)
CY (1) CY1118648T1 (ru)
DK (1) DK2278960T4 (ru)
ES (1) ES2617628T5 (ru)
HR (1) HRP20170246T4 (ru)
HU (1) HUE033168T2 (ru)
IL (1) IL208154A (ru)
LT (1) LT2278960T (ru)
MA (1) MA32233B1 (ru)
MX (1) MX2010009853A (ru)
MY (1) MY177360A (ru)
NZ (1) NZ588505A (ru)
PL (1) PL2278960T5 (ru)
PT (1) PT2278960T (ru)
RU (1) RU2519660C2 (ru)
SI (1) SI2278960T2 (ru)
TW (1) TWI434688B (ru)
WO (1) WO2009115954A1 (ru)
ZA (1) ZA201007367B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
CA2545582C (en) 2003-11-21 2013-04-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz-(z)-ylidene)-thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
CN103087004A (zh) * 2006-11-23 2013-05-08 埃科特莱茵药品有限公司 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
US8785484B2 (en) * 2008-03-17 2014-07-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
AR074826A1 (es) * 2008-12-22 2011-02-16 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un agonista de los receptores de s1p
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013525469A (ja) * 2010-05-06 2013-06-20 ノバルティス アーゲー ジアリールスルフィド誘導体の投与レジメン
CA2895172C (en) 2012-08-17 2020-08-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
EP3062792A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Celgene International II Sarl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
PT3256125T (pt) 2014-12-11 2022-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Regime de dosagem para ponesimod, um agonista de recetor s1p1 seletivo
MX2021011472A (es) * 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
CN110545848A (zh) * 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
JOP20190207A1 (ar) * 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
KR20220093330A (ko) 2019-10-31 2022-07-05 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 안타고니스트와 s1p1 수용체 조절인자의 조합
CA3221343A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Allitia DIBERNARDO Methods of treating multiple sclerosis
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2204387C2 (ru) * 1998-01-19 2003-05-20 Мицубиси Фарма Корпорейшн Фармацевтические композиции
RU2313364C2 (ru) * 2001-05-16 2007-12-27 Николас П. ПЛОТНИКОФФ Способы индукции длительного иммунного ответа

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172711T1 (de) 1992-10-21 1998-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
EP0812588B1 (en) 1995-12-28 2004-10-13 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical external preparations for topical administration comprising 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol for the treatment of diseases induced from immune disorder
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
AU735406B2 (en) 1997-02-27 2001-07-05 Novartis Ag Pharmaceutical composition
AU7687998A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
US6828091B2 (en) * 2000-08-03 2004-12-07 Cytovia, Inc. Method of identifying immunosuppressive agents
IL157946A0 (en) 2001-04-02 2004-03-28 Genentech Inc Combination therapy
US20040138299A1 (en) 2001-04-02 2004-07-15 Julie Cahill Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3(4-fluorophenyl-sulphonyl)-2hydroxy-methylpropiono-m toluidide and pvp
US6495025B2 (en) 2001-04-20 2002-12-17 Aerovironment, Inc. Electrochemical oxygen generator and process
IL158384A0 (en) 2001-06-08 2004-05-12 Novartis Ag Treatment or prophylaxis of insulin producing cell graft rejection
JP4217620B2 (ja) 2001-09-27 2009-02-04 杏林製薬株式会社 ジアリールスルフィド誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
WO2003029184A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ether de diaryle, son sel d'addition et son immunosuppresseur
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2004028521A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
MXPA05010860A (es) 2003-04-08 2006-05-25 Novartis Ag Composiciones solidas farmaceuticas que comprenden un agonista de receptor sip y y un alcohol de azucar.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2545582C (en) * 2003-11-21 2013-04-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz-(z)-ylidene)-thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
USRE43833E1 (en) * 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
JPWO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US20060090658A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-04 Michael Phillips Tissue marking system
WO2006058316A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
DE602006003642D1 (en) 2005-03-23 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue thiophen-derivate als sphingosin-1-phosphat-1-rezeptorantagonisten
MX2007011670A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzo(c) tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores.
KR20080002850A (ko) 2005-03-23 2008-01-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
WO2006137019A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
WO2007086001A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyridine derivatives
US7879821B2 (en) * 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
CA2661105C (en) 2006-09-07 2015-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
SI2069335T1 (sl) 2006-09-08 2013-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-3-ila kot imunomodulacijska sredstva
CA2662673A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Martin Bolli Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
US8912340B2 (en) * 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
CN103087004A (zh) * 2006-11-23 2013-05-08 埃科特莱茵药品有限公司 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
BRPI0808789A2 (pt) 2007-03-16 2014-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes
NZ583957A (en) 2007-08-17 2011-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
PL2952177T3 (pl) 2007-10-12 2021-07-19 Novartis Ag Kompozycje zawierające modulatory receptora fosforanu sfingozyny 1 (s1p)
US8785484B2 (en) 2008-03-17 2014-07-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
US8415484B2 (en) * 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
AR074826A1 (es) 2008-12-22 2011-02-16 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un agonista de los receptores de s1p
CN102264363A (zh) * 2008-12-22 2011-11-30 诺瓦提斯公司 S1p受体激动剂的给药方案
JP5416600B2 (ja) 2010-01-22 2014-02-12 株式会社日立ハイテクノロジーズ 欠陥検査装置およびその方法
CA2895172C (en) 2012-08-17 2020-08-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
PT3256125T (pt) 2014-12-11 2022-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Regime de dosagem para ponesimod, um agonista de recetor s1p1 seletivo
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2204387C2 (ru) * 1998-01-19 2003-05-20 Мицубиси Фарма Корпорейшн Фармацевтические композиции
RU2313364C2 (ru) * 2001-05-16 2007-12-27 Николас П. ПЛОТНИКОФФ Способы индукции длительного иммунного ответа

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AWAD AS et al. Selective sphingosine 1-pho-sphate 1 receptor activation reduces ischemia-reperfusion injury in mouse kidney. Am.J.Physiol. Renal.Physiol. 2006 Jun;290(6):F1516-24 Реферат [он-лайн][найдено 2012-12-03] (Найдено из базы данных PubMed PMID:16403835) . STUEBE S et al. Sphingosine-1-phosphate and endothelin-1 induce the expression of rgs 16 protein in cardiac myocytes by transcriptional activation of the rgs 16 gen. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 2008 Jan;376(5):363-73 Реферат [он-лайн][найдено 2012-12-03] (Найдено из базы данных PubMed PMID:18046543). *
KELLER C.D. et al. Immunomodulator FTY720 induces myofibroblast differentia-tion via the lysophospholipid receptor S1P3 and Smad3 signaling. The American journal of pathology 2007 Jan 170(1) p.281-282 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2716448A1 (en) 2009-09-24
US20140315964A1 (en) 2014-10-23
US10660880B2 (en) 2020-05-26
US20110021581A1 (en) 2011-01-27
US20140316140A1 (en) 2014-10-23
IL208154A (en) 2015-09-24
JP4938905B2 (ja) 2012-05-23
AR070842A1 (es) 2010-05-05
TW200942235A (en) 2009-10-16
ZA201007367B (en) 2016-06-29
KR20100134032A (ko) 2010-12-22
MX2010009853A (es) 2010-09-30
PL2278960T5 (pl) 2020-06-29
RU2010141579A (ru) 2012-04-27
EP2278960B2 (en) 2019-11-13
US10251867B2 (en) 2019-04-09
SI2278960T1 (sl) 2017-05-31
WO2009115954A1 (en) 2009-09-24
CN104800208A (zh) 2015-07-29
EP2278960B1 (en) 2016-11-30
PL2278960T3 (pl) 2017-06-30
US8785484B2 (en) 2014-07-22
BRPI0909625B1 (pt) 2021-09-08
HUE033168T2 (en) 2017-11-28
JP4846063B2 (ja) 2011-12-28
HRP20170246T4 (hr) 2020-02-07
US20140303217A1 (en) 2014-10-09
LT2278960T (lt) 2017-02-10
SI2278960T2 (sl) 2020-02-28
KR101718639B1 (ko) 2017-03-21
KR20150023902A (ko) 2015-03-05
EP2278960A1 (en) 2011-02-02
TWI434688B (zh) 2014-04-21
AU2009227629B2 (en) 2014-09-04
DK2278960T4 (da) 2020-01-27
KR101653071B1 (ko) 2016-08-31
CY1118648T1 (el) 2017-07-12
PT2278960T (pt) 2017-03-09
IL208154A0 (en) 2010-12-30
CN101980704A (zh) 2011-02-23
US20150265580A1 (en) 2015-09-24
KR20140035538A (ko) 2014-03-21
US20210401811A1 (en) 2021-12-30
JP2011514379A (ja) 2011-05-06
HRP20170246T1 (hr) 2017-04-07
AU2009227629A1 (en) 2009-09-24
JP2012025756A (ja) 2012-02-09
BRPI0909625A2 (pt) 2018-04-10
ES2617628T5 (es) 2020-06-01
MY177360A (en) 2020-09-14
MA32233B1 (fr) 2011-04-01
NZ588505A (en) 2012-09-28
ES2617628T3 (es) 2017-06-19
DK2278960T3 (en) 2017-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2519660C2 (ru) Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1
UA122064C2 (uk) Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1
RU2007127499A (ru) Таблетированные композиции, содержащие cci-779 в биодоступной при пероральном введении форме
RU2012117563A (ru) Режим дозирования модулятора рецептора s1p
US11253488B2 (en) Sublingual epinephrine tablets
JP6420923B1 (ja) 医薬
JP2012031141A (ja) 骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法
JPH022861B2 (ru)
KR20070104913A (ko) 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도
JP2004155661A (ja) 突然死予防剤
JPH04159224A (ja) ヒトの糖尿病性知覚障害および末梢神経障害の治療剤
JP2007091641A (ja) ２型糖尿病治療用の併用医薬