KR20070104913A

KR20070104913A - 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도

Info

Publication number: KR20070104913A
Application number: KR1020077018993A
Authority: KR
Inventors: 코린느 하노팅; 피에르 로셍즈웨이
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2006-02-20
Publication date: 2007-10-29
Also published as: WO2006087481A1; US20090197917A1; EP1853264A1; AU2006215444A1; NO20074767L; US20080015229A1; UY29386A1; CA2597245A1; AR053812A1

Abstract

본 발명은 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 이들의 합병증의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제를 제조하기 위한, 리모나반트 단독 또는 다른 활성 성분과 조합된 리모나반트의 용도에 관한 것이다.

리모나반트, 2형 당뇨병, 당뇨성 합병증, 메트포르민, 설포닐우레아

Description

2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의 제조를 위한 리모나반트의 용도{USE OF RIMONABANT FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS THAT CAN BE USED IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES}

본 발명의 주제는 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 이들의 합병증의 예방 및 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한, 리모나반트의 용도이다.

2형 당뇨병은 인슐린-민감성과 관련된 인슐린-분비 질환 또는 인슐린-저항성 질환을 특징으로 한다. 인슐린 저항성은 고혈당증 및 고수준의 순환 유리 지방산 및 저장된 트리글리세리드에 의해 악화된다.

리모나반트는 유럽 특허 제656354호에 기재된 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드의 비독점된 국제적 명칭이다.

리모나반트를 이용하여 수행한 임상 연구들은 리모나반트가 정량적 및 정성적 관점에서 식품 섭취에 영향을 미치며 비만 환자들의 체중을 감소시킨다는 사실을 보여주었다(문헌[G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 April 2003 and Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, 9 (suppl. 3), 70]).

이제, 리모나반트가 항당뇨 활성을 가지며 당뇨병과 연관된 합병증에 영향을 미친다는 점이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명에 따르면, 리모나반트는 2형 당뇨병 및 그의 합병증의 예방 및 치료에 유용한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.

당뇨병과 연관된 합병증이란 표현은 하기를 의미하는 것으로 이해된다:

- 당뇨병과 연관된 심혈관 질환;

- 신경학적 질환, 예를 들어 당뇨성 신경병증, 말초 신경병증, 자율 심장 신경병증;

- 신장 질환, 예를 들어 당뇨성 신장병증, 당뇨성 사구체병증;

- 안과 질환, 예를 들어 당뇨성 망막병증, 황반부종, 녹내장;

- 혈관병증: 미세혈관병증, 거대혈관병증, 심장병증(coronaropathy), 말초 동맥병증.

본 발명의 양태들 중 하나에 따르면, 본 발명의 주제는 당뇨성 연관된 합병증, 가장 특히는 말초 신경병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 망막병증 및 혈관병증의 예방 및 치료를 위한 리모나반트의 용도이다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 투여량의 리모나반트 및 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 제약 투여 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제들로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적인 제약 부형제와 혼합된 투여용 단위 형태로서, 2형 당뇨병의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.

투여에 적합한 단위 형태는 경구 투여용 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 또는 비강내 투여용 형태, 흡입에 의한 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 직장 투여용 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해, 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 본 발명에 따른 화합물을 사용할 수 있다.

경구 투여용 형태, 예를 들어 젤라틴, 캡슐 또는 정제가 바람직하다.

더욱 구체적으로, 5 내지 50 mg, 더욱 특히는 10 내지 30 mg, 특히 20 mg의 투여량의 리모나반트를 함유하는 젤라틴 캡슐 또는 정제가 바람직하다.

본 발명에 따른 사용을 위해, 리모나반트를 하기 치료제 계열들 중 하나로부터 선택된 다른 활성 성분과 조합할 수 있다:

- 지질강하제 또는 콜레스테롤강하제;

- 다른 당뇨병치료제;

- 다른 비만치료제.

따라서, 본 발명의 주제는 또한 리모나반트 및 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된, 피라졸로부터 유래한 카나비노이드 CB₁ 수용체에 대한 길항제와, 하기 치료제 계열들 중 하나로부터 선택된 다른 활성 성분을 조합하여 포함하는 제약 조성물이다:

- 지질강하제 또는 콜레스테롤강하제;

- 다른 당뇨병치료제.

지질강하제 또는 콜레스테롤강하제란 표현은 피브레이트(fibrate), 예를 들어 알루피브레이트, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트; 스타틴(statin)(HMG-CoA 환원효소 저해제), 예를 들어 아토르바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴; 및 화합물, 예를 들어 아시피목스, 니코틴산알루미늄, 아자코스테롤, 콜레스티라민, 덱스트로티록신, 메글루톨, 니세리트롤, 니코클로네이트, 니코틴산, 베타-시토스테린, 티아데놀로부터 선택된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

다른 당뇨병치료제란 표현은 하기 계열들 중 하나에 속하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다: 설포닐우레아, 바이구아니딘, 알파-글루코시다제 저해제, 티아졸리딘디온, 메티글리니드, 예를 들어 아카르보스, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글라이부졸, 글라이미딘, 메타헥사미드, 메트포르민, 미글리톨, 네이트글리니드, 피오글리타존, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 보글리보스.

또다른 특정 실시태양에 따르면, 본 발명의 주제는 리모나반트 및 메트포르민을 조합하여 포함하거나, 리모나반트 및 설포닐우레아, 예를 들어 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 톨라자미드, 톨부타미드를 조합하여 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물이다.

본 발명의 또다른 양태에 따르면, 리모나반트 및 다른 조합된 활성 성분을 동시에, 별도로 또는 시간에 따라 분리하여(spread out over time) 투여할 수 있다.

"별도 사용"이란 표현은 본 발명에 따른 조성물 중의 상기 2가지 화합물을 각각 별개의 제약 투여 형태로서 동시에 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

"시간에 따라 분리하여 사용"이란 표현은 제약 투여 형태에 함유된 본 발명에 따른 조성물 중의 제1 화합물을 투여한 후, 별개의 제약 투여 형태에 함유된 본 발명에 따른 조성물 중의 제2 화합물을 연속적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

상기 "시간에 따라 분리하여 사용"하는 경우에서, 본 발명에 따른 조성물 중 제1 화합물의 투여와 본 발명에 따른 동일한 조성물 중 제2 화합물의 투여 사이의 경과 시간은 일반적으로 24시간을 초과하지 않으며, 화합물이, 예를 들어 매주 투여할 수 있는 제약 제형내에 존재하는 경우 상기 시간은 더욱 늘어날 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 중의 구성 화합물들 중 단지 하나만을 포함하거나 또는 전술한 다양한 유형의 사용방식으로 사용될 수 있는 2가지 화합물들의 조합을 포함하는 제약 투여 형태는, 예를 들어 경구, 비측, 비경구 또는 경피 투여에 적합할 수 있다.

또한, "별도 사용" 및 "시간에 따라 분리하여 사용"의 경우, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로(경구 및 경피, 또는 경구 및 비측, 또는 비경구 및 경피 등)를 위해 2가지 별개의 제약 투여 형태를 의도할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 리모나반트 및 다른 활성 성분, 또는 경우에 따라 2가지 조합된 활성 성분들을 함유하고 동시에, 별도로 또는 시간에 따라 분리하여 투여되기 위해 의도되는 키트에 관한 것으로서, 이때 상기 리모나반트 및 다른 활성 성분, 또는 경우에 따라 2가지 조합된 활성 성분들은 별개의 구획들에서 유사하거나 상이한 포장내에 존재한다.

실시예 1: 과체중 또는 비만 유형의 당뇨병 환자에 대한 리모나반트의 작용

단일요법(메트포르민 또는 설포닐우레아)에 의해 치료받은 1045명의 2형 당뇨병을 앓는 비만 개체에서 12개월에 걸쳐 리오-다이아베트(Rio-Deiabete) 임상 연구를 수행하여, 체중 감소; 글리코실화 헤모글로빈(HbAlc), 당혈증, 인슐린혈증 및 지질 파라미터의 개선에 대해서 20 mg 투여량의 리모나반트 대 위약 제품의 영향을 비교하였다. 저칼로리 식이(600 Kcal/일의 결핍)를 모든 환자에게 처방하고 치료 시기 개시 전 4주간 도입하였다.

12개월 동안 20 mg 투여량의 리모나반트로 처리된 개체는 위약 군에서 관찰된 것보다 4.2 ± 0.4 kg의 더 큰 체중 감소를 보였다(p ≤ 0.001).

리모나반트 20 mg하에서는, 위약과 비교한 HbAlc 수준의 감소에서 0.7 ± 0.1 %의 차이가 관찰되었다(p ≤ 0.001). 이러한 감소는 9개월째에 최대에 이르렀고, 그다음 12개월 이하로 유지된 반면, 체중의 손실은 6개월 이후에 안정화된 것으로 보였다.

공복시 당혈증은 위약 군에서 0.33 ± 2.32 mmol/L 만큼 증가한데 비해, 리모나반트 20 mg 군에서는 0.64 ± 1.96 mmol/L의 감소가 관찰되었다(p ≤ 0.001).

공복시의 인슐린혈증의 경우, 위약 군에서 0.4 ± 14.8 μUI/mL 만큼 증가한데 비해, 리모나반트 20 mg 군에서는 0.7 ± 9.9 μUI/mL의 감소가 관찰되었다(p = 0.247).

인슐린 저항성은 문헌[Matthew D.R. et al. in Diabetologica, 1985, 28, 412-419]에 기재된 HOMA(항상성 모델 평가) 시험에 의해 평가하였다.

리모나반트 20 mg 군에서는 상기 HOMA 시험에 의해 평가된 인슐린 저항성의 개선(-0.5 ± 5.7 %)이 관찰된 반면, 위약 군은 상기 인슐린 저항성의 손상을 유도하였다.

지질 프로파일과 관련해서는, 리모나반트 20 mg 군에서 위약 군에 비해 8.4 ± 1.2 %보다 큰 HDL-c 수준의 증가가 관찰되었다(p ≤ 0.001).

트리글리세리드는 위약 군에 비해 처리 군에서 16.4 ± 3.3 %보다 더 많이 감소되었다(p ≤ 0.001).

체중을 공동변수로 도입한 논리적 회귀 유형으로 분석하면, 이 연구에서는 체중 감소와 무관하게 HbAlc 및 HDL-c의 개선의 경우 약 55 % 및 트리글리세리드의 경우 약 35 %의 개선 효과가 관찰되었다.

또한, 20 mg 투여량의 리모나반트로 처리한 환자에서는, 0.8 ± 12.8 mmHg(p = 0.020)의 수축기 혈압 감소 및 1.9 ± 8.2 mmHg(p = 0.060)의 고립기 혈압 감소가 관찰되었다.

따라서, 리모나반트로 처리된 개체에서, HbAlc, HDL-c 및 트리글리세리드와 같은 대사성 파라미터의 개선은 체중 감소 뿐만 아니라 제품의 직접적인 효과에도 관련되어 있다.

연구 동안 처리받은 항당뇨병 치료와 무관하게, 리모나반트는 상당한 체중 감소를 유도함이 관찰되었다: 위약 군과 비교한 체중 감소 차이는 리모나반트-메트포르민 조합 동안 4.3 ± 0.4 kg(p < 0.001)이었고, 리모나반트-설포닐우레아 조합 동안에는 3.1 ± 0.5 kg(p < 0.001)이었다.

또한, HbAlc에 대한 결과는 리모나반트를 메트포르민과 조합하건 설포닐우레아와 조합하건 간에 위약과 비교하여 관찰된 차이가 0.7 ± 0.1 %(p < 0.001)인 것으로 관찰되었다.

실시예 2: 비만 래트(rat)에서 췌장 보호에 대한 리모나반트의 작용

리모나반트로의 장기간(12개월) 치료 효과를, 당뇨병을 앓는 주커(Zucker) 래트에서 연구하였다.

비만 주커 래트의 fa/fa 혈통은 과식증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidaemia) 및 2형 당뇨병을 특징으로 하였다.

12개월 후에, 비히클로 처리된 fa/fa 비만 주커 래트는 췌장의 뚜렷한 비대 를 나타내었다(+38 %, p < 0.05).

이러한 비대 현상은 리모나반트의 투여시 투여량-의존 방식으로 역전되었다: 3 mg/kg/일 및 10　mg/kg/일에서 각각 +17 % 및 +1 %(p < 0.05).

실시예 3: 래트 당뇨성 신경병증 모델에서의 리모나반트의 작용

문헌[B.　Rudas, Arzneimittelforschung 1972; 22:830-61]에 따라, 0.1M 시트레이트를 함유하는 시트르산화 완충액(pH 4.5) 중의 스트렙토조토신 용액(55 mg/kg)을 정맥내 주사하여 당뇨병을 유발시켰다. 5일 후, 안와후방 동으로부터 혈액을 수거한 후 원심분리하고, 각 동물에 대해 혈장 중의 글루코스 농도를 측정하였다. 기계적 민감도 및 민감한 심경 전도 속도(SNCV)를 당뇨병을 유발한 지 8주후에 평가하고 혈당증을 연구의 후반부에 다시 측정하였다.

실험은 3 또는 10 mg/kg으로 경구 투여한 리모나반트를 사용하여 수행하였다. 동물들을 스트렙토조토신을 주사한 후 7일째 되는 날부터 7주간 매일 처리하였다.

기계적 자극에 대한 민감도는 기계적 통각 자극에 대한 발 빼기(paw withdrawal) 역치를 측정함으로써 본 프레이 필라멘트(Von Frey filament)(무감각 측정계)에 의해 결정하였다. 견고한 폴리프로필렌 팁을 사용하여 발바닥에 힘을 인가하였다. 빼기 반응을 유도하는 힘을 기록하였다. 시험을 각 동물에 대해 약 5분간의 간격으로 3회 반복하였고 평균값을 계산하였다.

SNCV를 문헌[P. De Koning et al. in Peptides: 1987; 8(3):415-22]에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 래트를 펜토바르비탈 30 mg/kg을 주사하여 마취시키 고, 좌골신경 및 비골신경을 연속적으로 단일극성 전극을 사용하여 각각 좌골신경 및 비골신경의 노치(notch) 지점에서(발목 지점에서) 자극시켰다. 반응을 표면 전극에 의한 발바닥 아치(arch) 현상으로 기록하였다. SNCV는 근위 지연시간으로부터 원위 지연시간을 제하고 결과를 자극 전극 및 수용 전극 사이의 거리로 나눔으로써, 이러한 반응들의 지연시간으로부터 계산하였다.

당뇨병 래트는 기계적 통각 자극에 대한 발 빼기 역치의 대략 40 % 감소를 나타내는 기계적 통각과민이 유발되었다. 이러한 결핍은 3 또는 10 mg/kg 경구 투여량의 리모나반트로 7주간 처리 후 완전히 역전되었다(100 %).

동일한 기간 동안, SNCV는 대조군 래트에 비해 당뇨병 래트에서 22 % 감소하였고, 10 mg/kg의 리모나반트로의 처리시 부분적으로 SNCV 결핍이 감소되었는데(-12 %), 이는 결핍의 54.5 % 역전에 상응하였다.

이러한 결과는 리모나반트의 경구 투여가 당뇨병과 관련된 통증 증상을 완전히 역전시키고 당뇨병이 유발된지 8주후에 래트에서 좌골신경에서의 SNCV 결핍을 상당히 감소시켰음을 보여준다.

따라서, 리모나반트는 이러한 당뇨성 신경병증 치료 모델에서 효과를 나타내었다.

실시예 4: 제약 조성물

환자에의 투여를 위해, 리모나반트를 습식 과립화에 의해 제조되는 제약 조성물로 제형화하였다.

구성성분
미분화된 리모나반트	20.0 mg
옥수수 전분	67.50 mg
락토스 일수화물	111.66 mg
포비돈*	5.25 mg
크로스카르멜로스 나트륨	18.75 mg
나트륨 라우릴 설페이트	0.34 mg
미세결정질 셀룰로스	75.0 mg
스테아르산마그네슘	1.50 mg
마무리처리된 정제 함량	300 mg
* 포비돈은 유럽 약전에 폴리(1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌)으로 정의되어 있으며 선형 1-비닐피롤리딘-2-온 중합체로 구성되어 있다.

상기 정제를 바람직하게는 적절한 부형제를 사용하여 피복시켰다.

Claims

2형 당뇨병 및/또는 그의 합병증의 치료 및 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 리모나반트의 용도.
제1항에 있어서, 2형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, 2형 당뇨병의 합병증의 예방 및 치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, 당뇨성 신경병증의 예방 및 치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, 당뇨성 망막병증의 예방 및 치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, 혈관병증의 예방 및 치료를 위한 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 리모나반트가,

지질강하제 또는 콜레스테롤강하제; 및

당뇨병치료제

의 치료제 계열들 중 하나로부터 선택된 다른 활성 성분과 조합된 것인 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 리모나반트를 5 mg 내지 50 mg의 투여량으로 사용하는 것인 용도.
제7항에 있어서, 리모나반트가 메트포르민과 조합된 것인 용도.
제7항에 있어서, 리모나반트가 설포닐우레아와 조합된 것인 용도.
리모나반트, 및

메트포르민 및 설포닐우레아로부터 선택된 다른 활성 성분

을 조합하여 포함하는 제약 조성물.