WO2010079241A1 - Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas - Google Patents

Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas Download PDF

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Mario Rotondi
Luca Chiovato
Angel Arevalo Martin
Eduardo Molina Holgado
Daniel Garcia Ovejero
Laura Mordillo Mateos
Angel Lozano Sicilia
Guglielmo Foffani
Yolanda Perez Borrego
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Aguilar Lepe, Juan De Los Reyes
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Definitions

  • This use is related to the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, particularly Rimonabant, which is the International Common Name not registered for N- (piperidino-1-yl) -5 (4- chlorophenyl) -1 (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazol-3-carboxamide described in EP-656354, for the preparation of medicaments.
  • the endogenous cannabinoid system consists of endogenous ligands, their synthesis and degradation enzymes and two different specific receptors cloned to date: the type 1 cannabinoid receptor (CBl), and the type 2 cannabinoid receptor ( CB2).
  • Type 1 Cannabinoid receptor (CBl) agonists can reduce spasticity and pain in a large number of neurological, rheumatic, traumatic and cancer diseases.
  • the agonism of the CBl receptor also causes sleep.
  • Rimonabant is the International Common Name not registered for N- (piperidino-1-yl) -5 (4-chlorophenyl) -1 (2, 4-dichlorophenyl) -4 ⁇ methylpyrazole ⁇ 3-carboxamide, and is described in EP-656354 as an inverse antagonist / agonist of the CBl receptor. Rimonabant has passed several clinical trials in which it was proposed as a new alternative to treat obesity. On June 21, 2006, the sponsor, Sanofi-Aventis, received the approval by the European Medicines Agency (EMEA) and was marketed in 18 states of the European Union as ACOMPLIA TM.
  • EMEA European Medicines Agency
  • Rimonabant was also authorized as ZIMULTI, but this product has not been marketed in the
  • CHMP European Union
  • the object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, particularly Rimonabant, for the preparation of Useful medicines to increase the excitability of motor neurons at the level of the cerebral cortex, brain stem and spinal level.
  • the increased excitability of motor neurons at the cortical level could reflect the activity of the ascending activator system or alert system.
  • a first object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors for the preparation of a medicament for increasing the excitability of motor neurons at the level of the cerebral cortex, of the brain stem and / or spinal level.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • alert and wakefulness systems can be used to reduce the excessive daytime sleepiness that occurs in narcolepsy and in sleep disorders characterized by hypersomnia.
  • Narcolepsy is characterized by a reduction in cortical excitability (Oliviero et al., J Neurol. January 2005; 252 (1): 56-61).
  • an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors preferably Rimonabant
  • said medication also increases the activity of the ascending alert or alert systems, for example, the ascending activator system.
  • Increase the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level can be used to allow or improve the recovery of motor function in diseases of the central nervous system characterized by motor dysfunction, such as stroke, multiple sclerosis or spinal cord injury.
  • the effect of increasing the excitability of motor neurons at the cortical level, the brain stem and / or the spinal level may be accompanied by exercise or rehabilitation to enhance motor recovery.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease of the central nervous system is stroke.
  • said central nervous system disease is multiple sclerosis.
  • said central nervous system disease is spinal cord injury.
  • an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in the preparation of a medicament that also allows or improves the recovery of motor function in diseases of the nervous system peripheral.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • peripheral nervous system disease is motor neuropathy of the cranial and spinal nerves.
  • peripheral nervous system disease is Bell's palsy.
  • peripheral nervous system disease is Guillain Barré syndrome.
  • Fatigue is a decrease in the ability to voluntarily produce maximum muscle strength. Fatigue occurs in numerous parts of the motor route, including motor neurons and the motor cortex. By increasing the activity of motor neurons, fatigue can be reduced. Increase the excitability of motor neurons at the cortical level, and / or the brainstem and / or spinal level, can be used to reduce the feeling of fatigue in diseases characterized by excessive fatigue such as stroke, multiple sclerosis and syndrome of chronic fatigue. It is therefore a further particular object of the invention to use an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in the preparation of a medicament that also reduces the sensation of fatigue in those diseases characterized by excessive fatigue.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease characterized by excessive fatigue is stroke. In a preferred embodiment said disease characterized by excessive fatigue is multiple sclerosis.
  • said disease characterized by excessive fatigue is chronic fatigue syndrome.
  • the increased excitability of motor neurons at the cortical level, the brainstem and / or the spinal level can be used to temporarily improve motor function in disorders of motor neurons such as Amyotrophic Lateral Sclerosis and Primary Lateral Sclerosis.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease is Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  • said disease is primary lateral sclerosis.
  • the increased activity of the ascending activator system can be used to reduce excessive daytime sleepiness.
  • It is therefore a further particular object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in the preparation of a medicament that also reduces excessive daytime sleepiness.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said excessive daytime sleepiness is associated with hypersomnia.
  • the increased excitability of motor neurons at the cortical level, of the brain stem and / or at the spinal level, can be used to improve symptoms in movement disorders characterized by bradykinesia and hypokinesia (e.g. Parkinson's disease and Parkinsonisms).
  • bradykinesia and hypokinesia e.g. Parkinson's disease and Parkinsonisms.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said medicament improves the bradykinesia and hypokinesia improvement in Parkinson's disease and in Parkinsonisms. By increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level, normal motor function can be improved.
  • the effect of increasing the excitability of motor neurons at the cortical level, of the brain stem and at the spinal level can be accompanied by exercise to improve the training of athletes and to accelerate the recovery of function after injury in sport. It is therefore a further particular object of the present invention to use an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in the preparation of a medicament that improves normal motor function.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • a further particular object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in the preparation of a medicament that improves the training of athletes and the rapid recovery of function after an injury in sports.
  • the present invention also has as its object the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in a method to increase the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level.
  • said agonist is Rimonabant.
  • a further particular object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in a method that also allows or improve recovery of motor function in diseases of the central nervous system.
  • said agonist is Rimonabant.
  • said central nervous system disease is stroke.
  • said central nervous system disease is multiple sclerosis.
  • said central nervous system disease is spinal cord injury.
  • a further particular object of the present invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in a method that also allows or improves the recovery of motor function in diseases of the peripheral nervous system.
  • said agonist is Rimonabant.
  • said peripheral nervous system disease is motor neuropathy of the cranial and spinal nerves. In a preferred embodiment, said peripheral nervous system disease is Bell's palsy.
  • said peripheral nervous system disease is Guillain Barré syndrome.
  • a further particular object of the invention is the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors in a method that also reduces the sensation of fatigue in those diseases characterized by excessive fatigue.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease characterized by excessive fatigue is stroke.
  • said disease characterized by excessive fatigue is multiple sclerosis.
  • said disease characterized by excessive fatigue is chronic fatigue syndrome.
  • said disease is Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  • said disease is primary lateral sclerosis.
  • a further particular object of the present invention is the use of an inverse antagonist / agonist of CBl receptors in a method further comprising reducing excessive daytime sleepiness.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said excessive daytime sleepiness is associated with narcolepsy.
  • said excessive daytime sleepiness is associated with hypersomnia. It is a further particular object of the present invention to use a reverse antagonist / agonist of CBl receptors in a method which further comprises the improvement of bradykinesia and hypokinesia. In a preferred embodiment the method comprises the improvement of bradykinesia and hypokinesia in Parkinson's disease and Parkinsonisms. Preferably said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • a further particular object of the present invention is the use of an inverse antagonist / agonist of CBl receptors in a method that further comprises the improvement of normal motor function.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • an inverse antagonist / agonist of CBl receptors in a method that further comprises improving the training of athletes and accelerating the recovery of function after injury in sport.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant
  • a further specific object of the invention is a method for treating or preventing a medical disorder by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level, which comprises the administration of an antagonist and / or reverse agonist of CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is
  • a further specific object of the invention is a method for treating or preventing a medical disorder by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level, which further comprises an increase in the activity of the ascending alert or wake-up systems, for example, of the ascending activator system, said method comprising the administration of an antagonist and / or inverse agonist of the CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • a further specific object of the invention is a method for treating or preventing dysfunction by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level, which further comprises allowing or improving the recovery of function.
  • said method comprising the administration of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said central nervous system disease is stroke.
  • said central nervous system disease is multiple sclerosis.
  • said central nervous system disease is spinal cord injury.
  • a further specific object of the invention is the method of treating or preventing a condition by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level, which implies allowing or improving the recovery of motor function.
  • said method comprising the administration of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said peripheral nervous system disease is motor neuropathy of the cranial and spinal nerves.
  • said peripheral nervous system disease is Bell's palsy.
  • said peripheral nervous system disease is Guillain Barré syndrome.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease characterized by excessive fatigue is stroke.
  • said disease characterized by excessive fatigue is multiple sclerosis. In a preferred embodiment, said disease characterized by excessive fatigue is chronic fatigue syndrome.
  • a further particular object of the invention is the method of treating or preventing a condition by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or the brain stem and / or at the spinal level. It also includes the temporary improvement of motor function in diseases caused by disorders of motor neurons, said method comprising the administration of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said disease is Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  • said disease is primary lateral sclerosis.
  • a further particular object of the invention is the method of treating or preventing a medical disorder by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or of the brainstem and / or at the spinal level, which also implies the reduction of excessive daytime sleepiness, comprising said method the administration of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • said excessive daytime sleepiness is associated with narcolepsy.
  • said excessive daytime sleepiness is associated with hypersomnia.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • the method comprises the improvement of bradykinesia and hypokinesia in the
  • Parkinson's disease and Parkinsonisms are Parkinson's disease and Parkinsonisms.
  • said inverse antagonist / agonist is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • a further particular object of the invention is the method of treating or preventing a condition by increasing the excitability of motor neurons at the cortical level and / or of the brain stem and / or at the spinal level that implies an improvement in the training of athletes and the speed of recovery of function after an injury, said method comprising the administration of an antagonist and / or inverse agonist of the receptors
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • the present invention also relates to the use of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, preferably Rimonabant, in the method described above, said method comprising the administration of said antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, preferably Rimonabant, in a form of administration selected from the group consisting of oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal administration , intranasal, transdermal or rectal.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition that includes an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, in the method described above to increase the excitability of motor neurons at cortical and / or brain stem levels and / or at the spinal level, said composition being in a form selected from the group that includes oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration.
  • said inverse antagonist / agonist is Rimonabant.
  • the CBl receptor antagonist and / or inverse agonist, preferably Rimonabant may be present in the pharmaceutical composition in any amount, preferably in amounts of between 2mg to 50 mg per dose.
  • the pharmaceutical composition comprising an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, preferably Rimonabant, in a variable amount, and preferably in an amount of 2mg to about 50mg, may be in unit form for administration, and may comprise pharmaceutical excipients. conventional.
  • the active ingredient - CBl inverse antagonist / agonist, preferably Riraonabant - may be mixed with conventional pharmaceutical excipients.
  • the administration forms of the pharmaceutical composition of the invention are any of those indicated in the preceding paragraphs.
  • compositions according to the present invention contain an effective dose of an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors, preferably Rimonabant, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • an antagonist and / or inverse agonist of CBl receptors preferably Rimonabant
  • at least one pharmaceutically acceptable excipient are chosen according to the dosage dosage form and the desired method of administration, from the common excipients that are known to persons skilled in the art.
  • compositions of the present invention can be administered in unit form to animals and humans to increase the excitability of motor neurons of the cortex and / or brain stem and / or spine and / or increase the activity of the systems.
  • ascending alert or wake for example, the ascending activator system.
  • the active ingredient can be administered in a unit form mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and to humans for treatment. and / or reduce the symptoms of those diseases characterized by motor dysfunction caused by diseases of the Central Nervous System, such as stroke, multiple sclerosis and spinal cord injuries.
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans to treat and / or reduce the symptoms of those diseases characterized by motor dysfunction caused by diseases of the nervous system peripheral such as neuropathies of the cranial nerves and spinal nerves (for example, Bell's palsy, Guillain Barré syndrome, motor and sensory-motor neuropathies).
  • diseases of the nervous system peripheral such as neuropathies of the cranial nerves and spinal nerves (for example, Bell's palsy, Guillain Barré syndrome, motor and sensory-motor neuropathies).
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of diseases characterized by excess fatigue, such as stroke, multiple sclerosis and chronic fatigue syndrome
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the symptomatic treatment of motor neuron disorders such as Amyotrophic Lateral Sclerosis and Primary Lateral Sclerosis .
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans to treat Narcolepsy and sleep disorders characterized by hypersomnia.
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the improvement of symptoms in movement disorders characterized by bradykinesia and hypokinesia (for example Parkinson's disease and parkinsonisms).
  • the active ingredient can be administered in unit form, mixed with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans to enhance normal motor function.
  • the effect of increasing the excitability of neurons at the cortical level and / or of the brain stem and / or at the spinal level can be accompanied by exercise to improve the training of athletes and to accelerate the recovery of function after an injury.
  • Unit forms suitable for administration include various forms for oral administration such as tablets, soft or hard gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal, intraocular or intranasal, or for administration by inhalation, forms for topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, forms for rectal administration and implants.
  • Figure 1 shows the threshold values using transcranial magnetic and electrical stimulation before and after administration of 20 mg of Rimonabant.
  • Figure 2 shows the amount of intracortical facilitation before and after administration of 20 mg of Rimonabant.
  • Rimonabant a CBl receptor antagonist, penetrates the blood brain barrier and it is well known that, At the doses normally used (20mg per day), it produces psychological effects in healthy humans with a wide range of symptoms.
  • the objective of the present experiments was to use transcranial magnetic and electrical stimulation to test the effects of a single dose of 20 mg of
  • a neurophysiological examination was performed before and 24 hours after administration of a single dose of 20 mg of Rimonabant.
  • transcranial magnetic stimulation EMT we evaluate the thresholds of electromyographic response in the first interosseous dorsal muscle (IDF) at rest and during voluntary contraction.
  • TSE transcranial electrical stimulation
  • Transcranial electrical stimulation tends to activate the axons of corticospinal neurons in the white matter while magnetic stimulation activates the same fibers trans-synaptically (Di Lázzaro et al. 1998 a, c, 1999 a, b). Therefore, the electrically evoked responses are not as sensitive to changes in cortical excitability as those evoked by magnetic stimulation.
  • ICF short-latency intracortical facilitation
  • the intensity of the test stimulus was adjusted to evoke an evoked motor potential (MEP) at rest in the IDF with an amplitude of approximately 1 mV peak to peak.
  • MEP evoked motor potential
  • ISIs Interference-inducible hormones
  • ICF is a form of facilitation of corticospinal pathways that occurs at the cortical level.
  • Magnetic stimulation was developed using two Magstim 200 high power magnetic stimulators
  • RMT was defined as the minimum intensity stimulus capable of producing a motor response evoked at rest
  • the active motor threshold was defined as the minimum intensity stimulus that produces an evoked motor response (around 200 ⁇ V in 50% of the 10 attempts) during the isometric contraction of the muscle tested at approximately 20% of the maximum .
  • a constant level of voluntary contraction was maintained by an electromyogram display oscilloscope placed in front of the subject.
  • the ICF was compared before and after Rimonabant using a paired t-test.
  • RMT and AMT tms reflect the excitability properties of intrinsically and extrinsically modulated corticospinal neurons (Hallett, 2000; Ziemannn et al, 1998). At the cortical level, AMT tms reflects the activity of a downward wave: the Il wave (Di Lázzaro et al, 1998). But also a change in the excitability of spinal motor neuron can affect AMT tms . Based on these considerations we have shown that the Il or motor neuron waves of the spinal cord are facilitated by the CBl Rimonabant agonist.
  • Transcranial electrical stimulation tends to activate the axons of corticospinal neurons in the white matter while magnetic stimulation activates the same fibers transynaptically (Di Lázzaro et al. 1998 a, c, 1999 a, b). Therefore the electrically evoked responses are not sensitive to changes in the cortical excitability as evoked by magnetic stimulation.
  • Rimonabant increases intracortical facilitation. ICF occurs at cortical level so we can conclude that the present results provide the first evidence that the excitability of cortical motor neurons can be increased in humans by blocking CBl using Rimonabant.

Abstract

La invención se refiere al uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Riraonabant, para la preparación de medicamentos útiles para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, así como a un método para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a través de la administración de un antagonista/agonista inverso de los receptores CBl, y al uso de una composición farmacéutica que comprende un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal.

Description

USO DE ANTAGONISTAS Y/O AGONISTAS INVERSOS DE LOS RECEPTORES CBl PARA LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS QUE INCREMENTEN LA EXCITABILIDAD DE LAS MOTONEURONAS
Campo de la invención
Este uso está relacionado con el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, particularmente Rimonabant, que es la denominación Común Internacional no registrada para N- (piperidino-1-il) -5 (4- clorofenil) -1(2, 4-diclorofenil) -4-metilpirazol-3- carboxamida descrito en EP- 656354, para la preparación de medicamentos .
Estado de la técnica El sistema cannabinoide endógeno está formado por ligandos endógenos, sus enzimas de síntesis y de degradación y por dos receptores específicos distintos clonados hasta la fecha: el receptor cannabinoide de tipo 1 (CBl) , y el receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2) . Los agonistas del receptor Cannabinoide tipo 1 (CBl) pueden reducir la espasticidad y el dolor en un gran número de enfermedades neurológicas, reumáticas, traumáticas y en cáncer. El agonismo del receptor CBl, además, provoca sueño . Rimonabant es la denominación Común Internacional no registrada para N- (piperidino-1-il) -5 (4 -clorofenil) - 1 (2 , 4-diclorofenil) -4~metilpirazol~3-carboxamida, y se describe en EP-656354 como un antagonista/agonista inverso del receptor CBl . Rimonabant ha superado varios ensayos clínicos en los que se proponía como una nueva alternativa para tratar la obesidad. El 21 de junio de 2006, el patrocinador, Sanofi-Aventis, recibió la aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y se comercializó en 18 estados de la unión europea como ACOMPLIA™ . Con esta indicación, 20mg/día, ACOMPLIA™ se utilizó como un complemento a la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (definidos como IMC + 30Kg/m2(IMC = índice de masa muscular)) , o pacientes con el IMC > de 27 kilogramos/m2 que también lleven asociados factores de riesgo, tales como diabetes tipo-2 o dislipidemia. También se autorizó Rimonabant como ZIMULTI, pero este producto no se ha comercializado en la
UE. Debido a las continuas revisiones a las que se somete la ciencia médica, el Comité de la Agencia Europea del
Medicamento para los productos médicos de uso humano
(CHMP) decidió restringir el uso del fármaco a partir del julio de 2007. El CHMP recomendó una nueva puesta al día del uso de Acomplia™ en mayo de 2008 y recientemente, en octubre de 2008, ha concluido que los beneficios de Acomplia™ para esta indicación no compensan los riesgos observados y ha determinado suspender la autorización para comercializar el fármaco en toda la Unión Europea (UE) .
Sin embargo, hasta ahora no se había determinado la capacidad de Acomplia™ de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras, lo cual extiende el uso de los antagonistas/agonistas inversos de CBl como componentes activos en el tratamiento de un gran número de trastornos médicos .
Descripción de la invención El objeto de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, particularmente Rimonabant, para la preparación de medicamentos útiles para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral, del tronco del encéfalo y a nivel espinal. El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical podría ser reflejo de la actividad del sistema activador ascendente o sistema de alerta {arousal system) .
Por tanto, un primer objeto de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl para la preparación de un medicamento para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal. En una realización preferente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
El aumento de la actividad de los sistemas de alerta y vigilia {Arousal systems) , se puede utilizar para reducir la excesiva somnolencia diurna que se produce en la narcolepsia y en los desórdenes de sueño caracterizados por hipersomnio. La Narcolepsia se caracteriza por una reducción de la excitabilidad cortical (Oliviero y otros, J Neurol . Enero de 2005; 252 (1) : 56-61) .
Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en la preparación de un medicamento para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras, y en el que dicho medicamento además aumente la actividad de los sistemas de alerta o vigilia ascendentes, por ejemplo, el sistema activador ascendente. Aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal se puede utilizar para permitir o para mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por la disfunción motora, como el ictus, la esclerosis múltiple o la lesión de la médula espinal . El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede estar acompañado por ejercicio o rehabilitación para potenciar la recuperación motora.
Es, por tanto, un objeto particular adicional de la invención, el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento para permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades de sistema nervioso central.
Preferentemente, dicho antagonista/ agonista inverso es Rimonabant .
Según una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus.
Según una realización preferente adicional, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.
Como particularidad adicional, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión de la médula espinal .
Al aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede permitir o mejorar la recuperación de la función motora en aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por afecciones del sistema nervioso periférico tales como las neuropatías de los nervios craneales (p.ej. facial) y espinales (p.ej. parálisis de Bell, síndrome de Guillain Barré, neuropatías motoras y sensorio-motoras) . El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede estar acompañado por ejercicio o rehabilitación para potenciar la recuperación motora.
Es, por lo tanto, un objeto particular adicional de la invención, el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la neuropatía motora de los nervios craneales y espinales.
En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.
En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es el síndrome de Guillain Barré .
La fatiga es una disminución de la capacidad de producir voluntariamente fuerza muscular máxima. La fatiga se produce en numerosas partes de la vía motora, incluyendo las neuronas motoras y la corteza motora. Al aumentar la actividad de las neuronas motoras se puede reducir la fatiga. Aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede utilizar para reducir la sensación de fatiga en las enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva como el ictus, la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. Es por lo tanto un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además reduzca la sensación de la fatiga en esas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple .
En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.
El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal se puede utilizar para mejorar temporalmente la función motora en desórdenes de las neuronas motoras como la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Lateral Primaria.
Es por tanto un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además mejore temporalmente la función motora en las enfermedades causadas por desordenes de las neuronas motoras. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica. En una realización preferente dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.
El aumento de la actividad del sistema activador ascendente puede ser utilizado para reducir la excesiva somnolencia diurna.
Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además reduzca la somnolencia diurna excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
En una realización particular dicha somnolencia excesiva diurna está asociada con hipersomnio.
El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede utilizar para mejorar de síntomas en desórdenes de movimiento caracterizados por la bradiquinesia y la hipoquinesia (p.e. enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos) .
Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además mejore la bradiquinesia y la hipoquinesia. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. Como una realización preferente, dicho medicamento mejora la mejore la bradiquinesia y la hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y en los Parkinsonismos. Al aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede mejorar la función motora normal.
El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y a nivel espinal puede acompañarse de ejercicio para mejorar el entrenamiento de deportistas y para acelerar la recuperación de la función después de la lesión en el deporte. Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que mejore la función motora normal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que mejore el entrenamiento de deportistas y la recuperación rápida de la función tras una lesión en el deporte .
La presente invención también tiene como objeto el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant. Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso central. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant.
En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus .
En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.
En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión de la médula espinal.
Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant.
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es neuropatía motora de los nervios craneales y espinales . En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es síndrome de Guillain Barré .
Es un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además reduzca la sensación de la fatiga en aquellas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus.
En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple.
En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.
Es, por tanto, objeto especifico adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, en un método que además comprende mejorar temporalmente la función motora en las enfermedades causadas por desórdenes de las neuronas motoras . En una realización preferente, dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
En una realización preferente adicional dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.
Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la reducción de la somnolencia excesiva diurna. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha la somnolencia excesiva diurna está asociada con narcolepsia.
En una realización preferente adicional dicha la somnolencia excesiva diurna está asociada con hipersomnio. Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia. En una realización preferente el método comprende la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la mejora de la función motora normal. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además mejorar el entrenamiento de deportistas y acelerar la recuperación de la función después de la lesión en el deporte. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant
Es un objeto especifico adicional de la invención un método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es
Rimonabant .
Es un objeto específico adicional de la invención un método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende además un aumento en la actividad de los sistemas de alerta o vigilia ascendentes, por ejemplo, del sistema activador ascendente, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. Es un objeto específico adicional de la invención un método para tratar o prevenir una disfunción aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende además permitir o mejorar la recuperación de la función motora en una enfermedad del sistema nervioso central, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus.
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión medular.
Es un objeto específico adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que implique permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la neuropatía motora de los nervios craneales y espinales .
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.
En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es el síndrome de Guillain Barré .
Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una disfunción aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que además reduzca la sensación de la fatiga en aquellas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus .
En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.
Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que comprenda además la mejora temporal de la función motora en las enfermedades causadas por desórdenes de las neuronas motoras, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los • receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
En una realización preferente, dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
En una realización preferente adicional dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.
Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco cerebral y/o a nivel espinal que implique además la reducción de la somnolencia diurna excesiva, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
En una realización preferente, dicha somnolencia diurna excesiva está asociada con la narcolepsia.
En una realización preferente, dicha somnolencia diurna excesiva está asociada con hipersomnio.
Es un objeto adicional de la invención el método para tratar o prevenir un trastorno aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que además comprenda la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia, y comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
En una realización preferente, el método comprende la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia en la
Enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos .
Preferentemente, dicho antagonista/ agonista inverso es
Rimonabant .
Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco cerebral y/o a nivel espinal que comprende la mejora de la función motora normal, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que implique una mejora del entrenamiento de los deportistas y de la velocidad de recuperación de la función tras una lesión, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores
CBl. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
La presente invención también se refiere al uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en el método descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la administración de dicho antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en una forma de administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, en el método descrito anteriormente para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras en niveles corticales y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, estando dicha composición en una forma seleccionada del grupo que incluye administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.
El antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad, preferiblemente en cantidades de entre 2mg a 50 mg por dosis .
La composición farmacéutica que comprende un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, en una cantidad variable, y preferentemente en una cantidad de 2mg hasta unos 50mg, puede estar en forma unitaria para la administración, y puede comprender excipientes farmacéuticos convencionales . En dicha composición farmacéutica el ingrediente activo - antagonista/agonista inverso de CBl, preferentemente Riraonabant - puede estar mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales .
A menos que se indique expresamente de otra manera, las formas de administración de la composición farmacéutica de la invención son cualesquiera de aquellas indicadas en los párrafos precedentes .
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen una dosis efectiva de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, de preferencia Rimonabant, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes arriba mencionados son elegidos de acuerdo con la forma farmacéutica de dosificación y el método de administración que se desee, a partir los excipientes comunes que son conocidos por personas expertas en la materia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede administrarse en forma unitaria a animales y a seres humanos para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras de la corteza y/o el tronco del encéfalo y/o la columna vertebral y/o aumentar la actividad de los sistemas ascendentes de alerta o vigilia, por ejemplo, el sistema activador ascendente.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en una forma unitaria mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar y/o reducir los síntomas de aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por enfermedades del Sistema Nervioso Central, tales como ictus, esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar y/o reducir los síntomas de aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por enfermedades del sistema nervioso periférico como las neuropatías de los pares craneales y nervios espinales (por ejemplo, la parálisis de Bell, Síndrome de Guillain Barré, neuropatías motoras y sensitivo-motoras) .
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un exceso de fatiga, tales como el ictus, la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para el tratamiento sintomático de desordenes de las neuronas motoras como la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Lateral Primaria. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar la Narcolepsia y los desórdenes del sueño caracterizados por hipersomnio.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con los excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para mejora de síntomas en desórdenes de movimiento caracterizados por bradiquinesia e hipoquinesia (por ejemplo enfermedad de Parkinson y parkinsonismos) .
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con los excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para potenciar la función motora normal. El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede acompañarse con ejercicio para mejorar el entrenamiento de deportistas y para acelerar la recuperación de la función después de una lesión.
Las formas unitarias apropiadas para la administración abarcan las distintas formas para la administración oral como tabletas, cápsulas de gelatina suaves o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, las formas para la administración sublingual, bucal, intratraqueal , intraocular o intranasal, o para la administración por inhalación, las formas para la administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas para la administración rectal y los implantes .
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra los valores umbral usando estimulación magnética y eléctrica transcraneal antes y después de la administración de 20 mg de Rimonabant . La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media AMTtms (línea base 39+4% vs 35.5+4%; P = 0.0008) mientras que el valor RMT no fue afectado (línea base 48±6% vs 46.5+6%P = 0.0775) .
La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media de AMTtes (línea base 19.6+6% vs 17.5+6%; P = 0.0164) .
La figura 2 muestra la cantidad de facilitación intracortical antes y después la administración de 20 mg de Rimonabant. La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media de ICF (línea base 117+21% VS +150±40%;P = 0.0212) .
Ejemplos de la invención Los experimentos siguientes fueron realizados usando Rimonabant, pero se debe entender que de ninguna manera el alcance de la presente invención se deba limitar al ejemplo abajo propuesto. Por el contrario, lo que se prueba para Rimonabant se puede ampliar a otros antagonistas/agonistas inversos de los receptores CBl.
Rimonabant, un antagonista de los receptores CBl, penetra la barrera hematoencefálica y se conoce bien que, a las dosis normalmente usadas (20mg por día) , produce efectos psicológicos en seres humanos sanos con una amplia gama de síntomas.
El objetivo de los presentes experimentos fue utilizar estimulación magnética y eléctrica transcraneal para probar los efectos de una única dosis de 20 mg de
Rimonabant en la excitabilidad de la corteza motora y de las motoneuronas espinales .
Se realizó un examen neurofisiológico antes y 24 horas después de la administración de una única dosis de 20 mg de Rimonabant .
Utilizando estimulación magnética transcraneal (EMT) evaluamos los umbrales de respuesta electromiográfica en el primer músculo dorsal interóseo (FDI) en reposo y durante contracción voluntaria. Utilizando estimulación eléctrica transcraneal (EET) evaluamos el umbral de respuesta electromiográfica en el primer músculo dorsal interóseo durante contracción voluntaria. La estimulación eléctrica transcraneal tiende a activar los axones de las neuronas corticoespinales en la sustancia blanca mientras que la estimulación magnética activa las mismas fibras trans-sinápticamente (Di Lázzaro et al. 1998 a,c, 1999 a,b) . Por tanto, las respuesta evocadas eléctricamente no son tan sensibles a cambios en la excitabilidad cortical como las evocadas por estimulación magnética. Evaluamos también la facilitación intracortical de corta latencia (ICF) . ICF fue estudiada utilizando la técnica de Kujirai et al. (1993) .
Se aplicaron dos estímulos magnéticos con la misma bobina de estimulación, usando un módulo Bistim sobre la corteza motora y se estudió el efecto del primer estímulo (condicionante) sobre el segundo estímulo (test) . Se fijó el estímulo condicionante a una intensidad del 90 % del umbral en activación.
Se ajustó la intensidad del estímulo test para evocar un potencial motor evocado (MEP) en reposo en el FDI con una amplitud de, aproximadamente, 1 mV de pico a pico. Se alteró la programación en el tiempo del estímulo condicionante en relación al estímulo test. • Se investigaron posteriormente los intervalos interestímulo
(ISIs) de 10, 15 y 25 ms . Se aplicaron cinco estímulos en cada ISI.
Se promedió después la facilitación de las respuestas condicionadas a los tres diferentes ISIs estudiados para dar un valor medio magnificado. Se expresó la amplitud de los potenciales evocados motores condicionados como porcentajes de amplitud de los potenciales evocados motores de los tests. La ICF es una forma de facilitación de las vías corticoespinales que ocurre a nivel cortical .
Sujetos
Nueve voluntarios sanos (media de edad ± D. S. 32.1 + 5.8 años) participaron en todos los experimentos usando EMT
(estimulación transcraneal magnética, en inglés TMS) y seis participaron en los experimentos con estimulación eléctrica. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio fue desarrollado de acuerdo a la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité Ético Local.
La estimulación magnética fue desarrollada usando dos estimuladores magnéticos de alta potencia Magstim 200
(Magstim Co. , Whitland, UK) conectados al Módulo Bistim durante todas las medidas . Se colocó una bobina en forma de ocho con un diámetro externo de 9 cm sobre la corteza motora derecha, en una posición de la cabeza óptima para provocar una respuesta motora en el primer dorsal interóseo contralateral . La corriente inducida fluía en dirección posteroanterior . El umbral motor en reposo
(RMT) fue definido como el estímulo de mínima intensidad capaz de producir una respuesta motora evocada en reposo
(de unos 50 μV en el 50 % de los 10 intentos) . El umbral motor en activo (AMT) fue definido como el estímulo de mínima intensidad que produce una respuesta motora evocada (en torno a 200 μV en el 50 % de los 10 intentos) durante la contracción isométrica del músculo testado al 20 % aproximadamente del máximo. Se mantuvo un nivel constante de contracción voluntaria mediante un osciloscopio visualizador de electromiograma colocado delante del sujeto.
En seis sujetos también practicamos estimulación eléctrica de la corteza motora durante contracción voluntaria. Ésta fue desarrollada con un estimulador Digitimer D180A con una constante de tiempo de 50 μs . El cátodo fue colocado en el vértex y el ánodo a 7 cm lateralmente (estimulación anódica) . Evaluamos el umbral motor eléctrico en activo definido como el estímulo de mínima intensidad que produce una respuesta motora evocada de unos 200 μV en el 50 % de diez intentos durante la contracción voluntaria. Los efectos del Rimonabant sobre la atención fueron moderados y no interfirieron con la capacidad de los sujetos para cumplir por completo con los requerimientos del protocolo experimental. Tres de los sujetos experimentaron agitación y ansiedad (este efecto duró una media de 6 horas) y uno sufrió nauseas (durante 24h) . Se comparó el RMT, el AMTtms Y el AMTtes antes y después de la toma de Rimonabant usando un t-test pareado aplicando la corrección de Bonferroni (0.05/3=0.017) . Se comparó el ICF antes y después del Rimonabant usando un t-test pareado.
La administración de Rimonabant redujo significativamente la media de AMTtms (linea de base 39 + 4% vs 35.5 ± 4%; P=O.0008) mientras que el RMT no se vio afectado (linea de base 48 ± 6% vs 46.5 ± 6% P=O.0775) . La administración de Rimonabant redujo significativamente la media de AMTtes (línea de base 19.6 ± 6% vs 17.5 ± 6%; P=O.0164) . La administración de Rimonabant incrementó significativamente la media de ICF (línea de base 117 ± 21% vs +150 ± 40%; P=O.0212) . Rimonabant redujo AMTtms y AMTtes pero no presentó efectos sobre el umbral motor en reposo.
RMT y AMTtms reflejan las propiedades de excitabilidad de las neuronas corticoespinales moduladas intrínsecamente y extrínsecamente (Hallett, 2000; Ziemannn et al, 1998) . A nivel cortical, AMTtms refleja la actividad de una onda descendente: la onda Il (Di Lázzaro et al, 1998) . Pero también un cambio en la excitabilidad de la motoneurona espinal puede afectar el AMTtms . Basándonos en estas consideraciones hemos demostrado que las ondas Il o motoneuronas de la médula espinal son facilitadas por el agonista de CBl Rimonabant.
La estimulación eléctrica transcraneal tiende a activar los axones de las neuronas corticoespinales en la sustancia blanca mientras que la estimulación magnética activa las mismas fibras transinápticamente (Di Lázzaro et al. 1998 a,c, 1999 a,b) . Por tanto las respuesta eléctricamente evocadas no son sensibles a cambios en la excitabilidad cortical como las evocadas por estimulación magnética.
Por tanto, un efecto similar al Rimonabant en las respuestas electromiográficas evocadas por estimulación magnética y eléctrica demuestra que el aumento en la excitabilidad tiene lugar - puede que no exclusivamente - a nivel de los circuitos de la médula espinal . El presente resultado proporciona la primera evidencia de que la excitabilidad de los circuitos motores espinales, comprobada mediante estimulación magnética y eléctrica transcraneal, puede ser incrementada mediante el bloqueo de los receptores CBl usando Rimonabant. No obstante, es difícil excluir un papel cortical en la presencia de cambios en la excitabilidad de los circuitos motores a nivel espinal usando solo estudios de umbrales mediante estimulación transcraneal.
Otra, observación importante es que Rimonabant aumenta la facilitación intracortical . ICF ocurre a nivel cortical por lo que podemos concluir que los resultados presentes proporcionan la primera evidencia de que la excitabilidad de las motoneuronas corticales puede ser incrementada en humanos mediante el bloqueo de CBl uti1izando Rimonabant .

Claims

Reivindicaciones
1. El uso de un antagonista y/o agonista inverso de receptores CBl para la preparación de un medicamento para incrementar la excitabilidad de las motoneuronas a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para incrementar la actividad de los sistemas de alerta o vigilia ascendentes.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, reducir la fatiga.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso central.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en ictus, esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso periférico es una neuropatía motora de los nervios craneales y espinales .
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso periférico es seleccionada del grupo que consta de la parálisis de Bell y el síndrome de Guillain Barré.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, reducir la sensación de fatiga en las enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva.
10. El Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es seleccionada del grupo que consta de ictus, esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento, caracterizado porque además produce la mejora temporal de la función motora en enfermedades causadas por disfunción de las motoneuronas .
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consta de Esclerosis Lateral Amiotrófica y Esclerosis Lateral Primaria.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, reducir la somnolencia diurna excesiva.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 caracterizado porque la somnolencia diurna excesiva está asociada con narcolepsia o hipersomnio.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, reducir la bradiquinesia y/o hipoquinesia.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 caracterizado porque el medicamento reduce la bradiquinesia y/o hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos .
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, mejorar la función motora normal .
18. El uso de de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para, además, mejorar el entrenamiento de deportistas y acelerar la recuperación de la función después de una lesión.
19. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el antagonista/agonista inverso de CBl es Rimonabant .
20. El uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método para el tratamiento o la prevención de una un trastorno médico, comprendiendo dicho uso aumentar la excitabilidad de las motoneuronas a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal .
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque el método además comprende un aumento de la actividad de los sistemas ascendentes de alerta o vigilia.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque el método además comprende una reducción de la fatiga.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque el método comprende, además, permitir o mejorar la recuperación de la función motora en las enfermedades del sistema nervioso central.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso central es seleccionada del grupo que consta de ictus, esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende, además, permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso periférico es la neuropatía motora de los nervios craneales y espinales .
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 caracterizado porque la enfermedad del sistema nervioso periférico es seleccionada del grupo que consta de la parálisis de Bell y el síndrome de Guillan Barré.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método además comprende una reducción de la sensación de fatiga en enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28 caracterizado porque la enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es seleccionada del grupo que consta de ictus, esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende además una mejora temporal de la función motora en enfermedades causadas por trastornos de la motoneurona.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 caracterizado porque la enfermedad es seleccionada del grupo que consta de Esclerosis Lateral Amiotrófica y Esclerosis Lateral Primaria.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende además una reducción de la somnolencia diurna excesiva.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32 donde la somnolencia diurna excesiva está asociada con narcolepsia o hipersomnio.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende además una reducción de la bradiquinesia y/o hipoquinesia.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34 caracterizado porque el método comprende la reducción de la bradiquinesia e hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos .
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende además una mejora de la función motora normal.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 caracterizado porque el método comprende además una mejora del entrenamiento de los deportistas y acelera la recuperación de la función después de una lesión.
38. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 37 caracterizado porque el antagonista / agonista inverso de CBl es Rimonabant .
39. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un antagonista y/o agonista del receptor CBl.
40. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de medicamentos que son útiles para el incremento de la excitabilidad de las motoneuronas y en el que en dicho medicamento el antagonista/agonista inverso es Rimonabant .
41. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un antagonista y/o agonista del receptor CBl, en una forma de administración seleccionada del grupo que comprende administración oral, sublingual, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, tópico, local, intratraqueal, intranasal, transdérmico y rectal.
42. El uso de acuerdo la reivindicación 41 caracterizado porque comprende dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant
43. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39 hasta 41 caracterizado porque el antagonista/agonista inverso de CBl es Rimonabant y es administrado a una dosis diaria de entre alrededor de 2 mg a alrededor de 50 mg.
44. El uso de una composición farmacéutica que comprende un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, y dicha composición está en una forma seleccionada del grupo consistente en administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras en los niveles cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal .
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