DE602004006166T2 - Azabicyclische heterocyclen als modulatoren des cannabinoidrezeptors - Google Patents

Azabicyclische heterocyclen als modulatoren des cannabinoidrezeptors Download PDF

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Description

    • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/531,451, eingereicht am 19. Dezember 2003.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Delta-9-Tetrahydrocannabinol oder Delta-THC, die wesentliche aktive Komponente von Cannabis sativa (Marihuana), ist Mitglied einer großen Familie lipophiler Verbindungen (Cannabinoide), die physiologische und psychotrope Effekte vermitteln, einschließlich der Regulierung von Appetit, Immunsuppression, Analgesie, Entzündungen, Erbrechen, Antinozizeption, Sedation und Augeninnendruck. Andere Mitglieder der Cannabinoid-Familie sind die endogenen von Arachidonsäure abgeleiteten Liganden, Anandamid, 2-Arachidonylglycerin und 2-Arachidonylglycerinether. Cannabinoide wirken über selektive Bindung an und Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Cannabinoidrezeptoren. Zwei Typen von Cannabinoidrezeptoren sind geklont worden, einschließlich CB-1 (L.A. Matsuda et al., Nature, 346, 561-564 (1990)), und CB-2 (S. Munro et al., Nature, 365, 61-65 (1993)). Der CB-1-Rezeptor wird vor allem im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert (M. Glass et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997)), während der CB-2-Rezeptor vor allem im Immungewebe exprimiert wird, insbesondere in Milz und Mandeln. Der CB-2-Rezeptor wird auch in anderen Immunzellsystemen exprimiert, wie Lymphoidzellen (S. Galiegue et al., Eur J Biochem, 232, 54-61, (1995)). Die Agonistaktivierung von Cannabinoidrezeptoren führt zu einer Hemmung der cAMP-Akkumulation, Stimulierung der MAP-Kinaseaktivität und zum Verschluss von Calciumkanälen.
  • Es existieren substanzielle Belege, dass Cannabinoide den Appetit regulieren. Die Stimulierung der CB-1-Aktivität durch Anandamid oder Delta-9-THC führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme bei verschiedenen Spezies, einschließlich dem Menschen (Williams und Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317(1999)). Ein genetischer Knock-out von CB-1 liefert Mäuse, die hypophagisch und schlank sind im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen des gleichen Wurfs (DiMarzo et al., Nature, 410, 822-825 (2001)). Veröffentlichte Studien über niedermolekulare CB-1-Antagonisten belegen verringerte Nahrungsaufnahme und verringertes Körpergewicht bei Ratten (Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Corp. Physiol., R345-R353 (2003)). Chronische Verabreichung des CB-1-Antagonisten AM-251 über zwei Wochen führte zu einer substanziellen Reduzierung des Körpergewichts und zu einer verringerten Masse an Fettgewebe (Hildebrandt et al., Eur. J. Pharm., 462, 125-132 (2003)). Es existieren mehrere Studien, die den anorektischen Effekt des CB-1-Antagonisten SR-141716 von Sanofi untersucht haben (Rowland et al., Psychopharm., 159, 111-116 (2003); Colombo et al., Life Sci., 63, 113-117 (1998)). Derzeit befinden sich zumindest zwei CB-1-Antagonisten in klinischen Tests zur Regulierung des Appetits, SR-141716 von Sanofi und SLV-319 von Solvay. Veröffentlichte Daten der Phase IIb zeigen, dass SR-141716 dosisabhängig das Körpergewicht bei Menschen über einen Versuchszeitraum von 16 Wochen verringerte. Es konnte auch gezeigt werden, dass CB-1-Antagonisten die Raucherentwöhnung begünstigen. Daten der klinischen Phase II zur Raucherentwöhnung wurden im September 2002 auf dem Informationstreffen des Sanofi-Synthelabos präsentiert. Diese Daten zeigen, dass 30,2 % der Patienten, die mit der höchsten Dosis von SR-141716 behandelt wurden, dem Zigarettenrauchen abstinent blieben, im Vergleich zu 14,8 % bei einem Placebo.
  • Die vorliegende Anmeldung beschreibt Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der Formel I und optional ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel umfassen, und die Verwendungen zur Herstellung von Medikamenten unter Verwendung der Verbindungen der Formel I, sowohl allein als auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    einschließlich aller pharmazeutisch akzeptablen Salze und Stereoisomere, R1, R2, R3, R4, R5 und n werden im Folgenden beschrieben:
  • Definitionen
  • Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in dieser Schrift verwendet werden, falls sie nicht in speziellen Fällen anderweitig limitiert sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Normalkette, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl etc. Ferner können diese Alkylgruppen optional an allen verfügbaren Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen, die üblicherweise an derartige Ketten gebunden sind, substituiert sein, wie, aber nicht limitiert auf, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Mercapto oder Thio, Cyano, Alkylthio, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Carbalkoyl, Carboxamido, Carbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amino, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy, Heteroaryloxy, Amido, -OC(O)NR8R9, OC(O)R8, OPO3H, OSO3H etc., um Alkylgruppen wie Trifluormethyl, 3-Hydroxyhexyl, 2-Carboxypropyl, 2-Fluorethyl, Carboxymethyl, Cyanobutyl und dergleichen zu bilden.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl", wie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, auf lineare oder verzweigte Ketten von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit einer oder mehreren Doppelbindungen in der Normalkette, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl etc. Ferner können die so definierten Alkenylgruppen optional an allen verfügbaren Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen substituiert sein, die üblicherweise an derartige Ketten gebunden sind, zum Beispiel, aber nicht limitiert auf, Halogen, Halogenalkyl, Al kyl, Alkoxy, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxyl, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio und/oder jeder der oben aufgeführten Alkylsubstituenten.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl", wie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, auf lineare oder verzweigte Ketten von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Normalkette, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und so weiter. Ferner können die so definierten Alkinylgruppen optional an allen verfügbaren Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen substituiert sein, die üblicherweise an derartige Ketten gebunden sind, wie, aber nicht limitiert auf, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxyl, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio und/oder jeder der oben aufgeführten Alkylsubstituenten.
  • Sofern nicht anders angegeben, umfasst der Begriff „Cycloalkyl", soweit hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, gesättigte oder teilweise ungesättigte (eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisende) zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 3 Ringen, die kondensiert oder anhängend sein können, einschließlich Monocycloalkyl, Bicycloalkyl und Tricycloalkyl, wobei die Ringe insgesamt 3 bis 20 ringbildende Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise 3 bis 10 ringbildende Kohlenstoffatome, und die an 1 oder 2 aromatische Ringe, wie sie unter dem Begriff „Aryl" beschrieben werden, kondensiert sein können, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl, Cyclohexenyl,
    Figure 00030001
  • Ferner kann Cycloalkyl optional an allen verfügbaren Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyloxy, Hydroxyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkylamido, Alkanoylamino, Oxo, Acyl, Arylcarbonylamino, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio und/oder jedem der oben aufgeführten Alkylsubstituenten.
  • Der Begriff „Cycloalkylalkyl", soweit hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, bezieht sich, auf die oben beschriebenen Alkylgruppen mit einem Cycloalkylsubstituenten, wobei die „Cycloalkyl-" und/oder „Alkyl"-Gruppen optional wie oben beschrieben substituiert sein können.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Aryl", soweit hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, auf monocyclische und bicyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl), und kann optional einen bis drei zusätzliche Ringe enthalten, die zu einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert sind, zum Beispiel
    Figure 00040001
  • Ferner kann Aryl, so wie es hier definiert ist, optional mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkenyl, Aminocarbonylaryl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, substituiertes Amino, wobei Amino ein oder zwei Substituenten besitzt (bei denen es sich um Alkyl, Aryl oder jede andere der in den Definitionen angegebenen Arylverbindungen handelt), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl, und/oder jeder der angegebenen Alkylsubstituenten.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Heteroaryl", soweit hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Derartige Ringe können mit Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring anelliert sein und umfassen gegebenenfalls N-Oxide, wie beschrieben in Katritzky, A.R. und Rees, C.W., Herausgeber, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, 1984, Pergamon Press, New York, NY; und Katritzky, A.R., Rees, C.W., Scriven, E.F., Herausgeber, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; A Review of the Litersture 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, und in den dortigen Literaturangaben. Ferner kann „Heteroaryl", so wie es hier definiert ist, optional substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, wie sie in den Definitionen für „substituiertes Alkyl" und „substituiertes Aryl" enthalten sind. Zu den Beispielen für Heteroarylgruppen gehören
    Figure 00050001
    und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroarylalkyl", soweit hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, bezieht sich auf Alkylgruppen wie oben beschrieben mit einem Heteroarylsubstituenten, wobei die Heteroaryl- und/oder Alkylgruppen optional wie oben beschrieben substituiert sein können.
  • Die Begriffe "Heterocyclo", „Heteroring", „heterocyclisch" oder „heterocyclischer Ring" stehen, wie hier verwendet, für ein nicht substituiertes oder substituiertes stabiles 4- bis 7-gliedriges monocyclisches Ringsystem, das gesättigt oder ungesättigt sein kann, und das aus Kohlenstoffatomen mit einem bis zu vier Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome optional oxidiert sein können, und das Stickstoffatom optional quaternisiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, welches zu einer stabilen Struktur führt. Beispiele derartiger heterocyclischen Gruppen sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxopiperazinyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isooxazolyl, Isooxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Oxadiazolyl und andere Heterocyclen, wie beschrieben in Katritzky, A.R. und Rees, C.W., Herausgeber, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, 1984, Pergamon Press, New York, NY; und Katritzky, A.R., Rees, C.W., Scriven, E.F., Herausgeber, Comprehensive Heterocyclic Chemistry 11; A Review of the Litersture 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, und in den dortigen Literaturangaben.
  • Der Begriff „Heterocycloalkyl", soweit hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, bezieht sich auf Alkylgruppen wie oben beschrieben mit einem he terocyclischen Substituenten, wobei die heterocyclischen und/oder die Alkylgruppen optional substituiert sein können wie oben definiert.
  • Die Begriffe „Arylalkyl", „Arylalkenyl" und „Arylalkinyl", ob allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, beziehen sich auf Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen wie oben beschrieben, mit einem Arylsubstituenten. Typische Beispiel für Arylalkyl sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, Phenethyl, Benzhydryl und Naphthylmethyl etc.
  • Die Begriffe „Alkoxy", „Aryloxy", „Heteroaryloxy", „Arylalkyloxy" oder „Heteroarylalkyloxy", soweit hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, beziehen sich auf Alkyl- oder Arylgruppen wie oben definiert, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind.
  • Die Begriffe „Halogen" oder „Halo", soweit hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, beziehen sich auf Chlor, Brom, Fluor und Iod, wobei Brom, Chlor und Fluor bevorzugt sind.
  • Der Begriff „Cyano", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine CN-Gruppe.
  • Der Begriff „Methylen", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine -CH2-Gruppe.
  • Der Begriff „Nitro", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine -NO2-Gruppe.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Salze vorliegen, welche ebenfalls zum Bereich dieser Erfindung gehören. Pharmazeutisch akzeptable (das heißt nichttoxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt. Wenn die Verbindungen der Formel I zum Beispiel wenigstens ein basisches Zentrum besitzen, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder eine Hydrohalogensäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, die substituiert oder unsubstituiert, zum Beispiel mit Halogen als Chloressigsäure, sein können; gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure; Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure; Aminosäuren (zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin oder Arginin); Benzoesäure oder organische Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, substituiert oder unsubstituiert, etwa mit Halogen, beispielsweise Methyl- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Die entsprechenden Säureadditionssalze können auch so gebildet werden, dass sie ein zusätzliches basisches Zentrum besitzen, falls erwünscht. Die Verbindungen der Formel I mit wenigstens einer Säuregruppe (zum Beispiel -COOH) können ebenso Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdaikalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Mono-, Di- oder Triniedrigalkylamin, zum Beispiel Ethyl-, tert-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethyl-propylamin, oder Mono-, Di- oder Trihydroxy-niedrigalkylamin, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Die entsprechenden inneren Salze können ebenso gebildet werden. Salze, die nicht für pharmazeutische Zwecke geeignet sind, aber beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung freier Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden können, sind ebenfalls umfasst.
  • Zu den bevorzugten Salzen der Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe zählen Monohydrochlorid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Phosphat, Nitrat oder Acetat.
  • Zu den bevorzugten Salzen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe zählen Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch akzeptable organische Amine.
  • Der Begriff „Modulator" bezieht sich auf eine chemische Verbindung mit der Fähigkeit zur Verstärkung (zum Beispiel „Agonist"-Aktivität), zur partiellen Verstärkung (zum Beispiel „partielle Agonist"-Aktivität), oder zur Hemmung (zum Beispiel „Antagonist"- oder „inverse Agonist"-Aktivität) einer funktionellen Eigenschaft einer biologischen Aktivität oder eines Prozesses (zum Beispiel Enzymaktivität oder Rezeptorbindung); eine derartige Verstärkung oder Hemmung kann abhängig vom Auftreten eines spezifischen Ereignisses sein, wie die Aktivierung eines Signalwegs, und/oder kann nur bei bestimmten Zelltypen auftreten.
  • Der Begriff „bioaktiver Metabolit", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine beliebige funktionelle Gruppe, die in einer Verbindung der Formel I enthalten ist, mit einer freien Stelle zur weiteren Substitution, wobei eine derartige Substitution, nach Biotransformation, eine Verbindung der Formel I liefern kann. Beispiele derartiger funktionellen Gruppen bioaktiver Metaboliten sind, ohne darauf beschränkt zu sein, -OH, -NH oder funktionelle Gruppen, in denen Wasserstoff durch eine funktionelle Gruppe wie beispielsweise -PO3H2 ersetzt sein kann, welche nach Biotransformation eine funktionelle -OH- oder -NH-Gruppe einer Verbindung der Formel I erzeugt.
  • Der Begriff "Prodrug-Ester", wie hier verwendet, bezieht sich auf Ester und Carbonate, die durch eine Reaktion von einer oder mehreren Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel I mit alkyl-, alkoxy- oder arylsubstituierten Acylierungsmitteln unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren gebildet werden, wodurch Acetate, Pivalate, Methylcarbonate, Benzoate und dergleichen erzeugt werden. Zu den Prodrug-Estern zählen ebenfalls, ohne darauf beschränkt zu sein, Verbindungsklassen wie Phosphatester, Phosphonatester, Phosphonamidatester, Sulfatester, Sulfonatester und Sulfonamidatester, wobei der Ester ferner mit Gruppen substituiert sein kann, die einen pharmazeutischen Vorteil bringen, wie, aber ohne darauf beschränkt zu sein, vorteilhaftere Wasserlöslichkeit oder in vivo-Freisetzung der bioaktiven Komponente nach Formel I.
  • Der Begriff „Prodrug", wie hier verwendet, bezieht sich auf die Funktionalisierung von bioaktiven armn- oder hydroxylhaltigen Verbindungen der Formel I zur Bildung von alkyl-, acyl-, sulfonyl-, phosphoryl- oder kohlenhydrat-substituierten Derivaten. Derartige Derivate werden bei der Reaktion von Verbindungen der Formel I mit alkylierenden, acylierenden, sulfonylierenden oder phosphorylierenden Reagenzien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren gebildet. Die Alkylierung von Aminen der Formel I kann beispielsweise, aber ohne darauf beschränkt zu sein, Derivate mit Spacereinheiten zu anderen Prodrug-Resten, wie substituierten Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Phosphoryloxymethyl- oder Sulfonyloxymethylgruppen, ergeben. Die Alkylierung von Aminen der Formel I kann zur Bildung von quaternären Aminsalzen führen, die in vivo das bioaktive Mittel bilden (zum Beispiel eine Verbindung der Formel I).
  • Der Begriff „Prodrug", wie hier verwendet, schließt einen Precursor zu einer Verbindung der Formel I ein, der nach der Bioaktivierung einen bioaktiven Metaboliten der Formel I bilden kann.
  • Beispiele derartiger Prodrugs finden sich in Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), Kapitel 1 „Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives für various funktional groups and chemical entities", S. 1-92 einschließlich Unterabschnitt 6, "Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs", S. 51-55.
  • Bevorzugte Prodrugs bestehen aus einer Verbindung der Formel I, bei der eine seitenständige Hydroxylgruppe phosphoryliert wird, um ein Phosphatderivat zu erzeugen. Eine derartige Prodrug kann weiterhin eine Spacergruppe zwischen der Verbindung der Formel I und der Phosphatgruppe enthalten, wie eine Methylenoxy-Gruppe. Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs aus einer Verbindung der Formel I sind dem Fachmann bekannt und in der nachstehend angeführten Literatur beschrieben.
  • Bevorzugte Prodrugs bestehen auch aus einer Verbindung der Formel I, bei der ein seitenständiges Amin, wie eine Pyridingruppe, mit einer Gruppe wie eine Methylgruppe alkyliert wird, um ein quaternäres Ammoniumsalz zu bilden. Verfahren zur Herstellung derartiger Prodrugs aus einer Verbindung der Formel I sind dem Fachmann bekannt und in der nachstehend aufgeführten Literatur beschrieben.
  • Jede Verbindung, die in vivo umgewandelt werden kann, um das bioaktive Mittel (das heißt, eine Verbindung nach Formel I) zu bilden, ist eine Prodrug.
  • Es sind unterschiedliche Prodrugtypen bekannt. Eine umfassende Beschreibung von Prodrugs und Prodrug-Derivaten findet sich in:
    • The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
    • Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
    • A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson und H. Bundgaard, Herausgeber, Ch 5, S. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);
    • Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Tests and J. M. Mayer, (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zürich, Schweiz; Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland, 2003);
    • Ettmayer, P., Amidon, G. L., Clement, B., Tests, B.: Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs, J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404;
    • Davidsen, S. K. et al.: N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist, J. Med. Chem. 1994,37 (26), 4423-4429.
  • Die Verabreichung eines therapeutischen Mittels der Erfindung umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des erfindungsgemäßen Mittels. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Menge des therapeutischen Mittels zur Behandlung oder zur Prävention eines Zustandes, der durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt werden kann. Diese Menge ist diejenige Menge, die ausreicht, um einen nachweisbaren therapeutischen, präventiven oder verbessernden Zustand zu bewirken. Der Effekt kann beispielsweise die Behandlung der oder die Prävention von den hier aufgeführten Zuständen umfassen. Die genaue wirksame Menge hängt im Einzelfall von der Größe und Gesundheit des Patienten, Art und Umfang des zu behandelnden Zustandes, Empfehlungen des behandelnden Arztes und den zur Behandlung ausgewählten Therapeutika oder der Kombination von Therapeutika ab.
  • Alle Stereoisomere der Verbindung der vorliegenden Erfindung kommen in Betracht, entweder als Mischung, rein oder im wesentlichen rein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an jedem Kohlenstoffatom, einschließlich denen der R-Substituenten, Asymmetriezentren besitzen. Folglich können die Verbindungen der Formel I als Enantiomere, Diastereoisomere oder Mischungen davon vorliegen. In den Herstellungsverfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereoisomere als Ausgangsmaterial verwendet werden. Falls diastereoisomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können sie durch konventionelle Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch chromatographische Techniken, chirale HPLC oder fraktionierte Kristallisation.
  • Der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können wie in den folgenden Reaktionsschemata und Beschreibungen gezeigt, sowie durch relevante publizierte Verfahren aus der Literatur, die der Fachmann verwenden kann, hergestellt werden. Beispielhafte Reagenzien und Verfahren für diese Reaktionen werden im Folgenden sowie in den Arbeitsbeispielen aufgeführt.
  • Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen werden in den Übersichten, Beispielen und auch sonst verwendet:
    • Ac
      = Acetyl
      AcOH
      = Essigsäure
      Boc
      = tert-Butoxycarbonyl
      DCM
      = Dichlormethan
      DIPEA
      = N,N-Diisopropylethylamin
      DMF
      = N,N-Dimethylformamid
      EtOAc
      = Ethylacetat
      Et3N
      = Methylamin
      Et2O
      = Diethylether
      HOBt
      = 1-Hydroxybenztriazolhydrat
      HPLC
      = Hochleistungsflüssigchromatographie
      LAH
      = Lithiumaluminiumhydrid
      LC/MS
      = Hochleistungsflüssigchromatographie und Massenspektrometrie
      MeOH
      = Methanol
      MS oder Mass Spec
      = Massenspektrometrie
      PG
      = Schutzgruppe
      RT
      = Raumtemperatur
      TFA
      = Trifluoressigsäure
      THF
      = Tetrahydrofuran
      min
      = Minute(n)
      h
      = Stunde(n)
      l
      = Liter
      ml
      = Milliliter
      μl
      = Mikroliter
      g
      = Gramm
      mg
      = Milligramm
      mol
      = Mol
      mmol
      = Millimol
      nm
      = nanomolar
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in den beigefügten Schemata erläutert werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den beispielhaften Prozessen zu finden sind, die in den folgenden Arbeitsbeispielen und Schemata erläutert werden, als auch durch relevante veröffentlichte Literaturverfahren, die vom Fachmann verwendet werden. Lösungsmittel, Temperatur, Druck und andere Reaktionsbedingungen können vom Fachmann einfach bestimmt werden. Die Ausgangsmaterialien sind kommerziell verfügbar oder können leicht vom Fachmann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielhafte Reagenzien und Verfahren für diese Reaktionen erscheinen im Folgenden und in den Arbeitsbeispielen. Das Schützen und Entschützen bei den folgenden Verfahren kann mittels allgemein bekannter Verfahren durchgeführt werden (siehe zum Beispiel T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley, 1999). Allgemeine Methoden der organischen Synthese und der Umwandlung funktioneller Gruppen finden sich in: Trost, B.M. und Fleming, I, Herausgeber, Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modem Organic Chemistry. 1991, Pergamon Press, New York, NY.; March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th Ed. 1992, New York, NY: John Wiley & Sons; Katritzky, A.R., Meth-Cohn, O. und Rees, C.W., Herausgeber, Comprehensive Organic Functional Group Transformations. 1st Ed. 1995, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY.; Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations. 1989, New York, NY: VCH Publishers, Inc.; sowie den dort enthaltenen Literaturverweisen. Die Verbindungen der Formeln I bis XVII können vom Fachmann oder anhand der Beschreibungen in den hier enthaltenen Referenzen und Beispiele in andere Verbindungen der Formeln I bis XVII umgewandelt werden. Für alle im weiteren beschriebenen Schemata und Verbindungen gelten die Angaben für R1, R2, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, wie sie für eine Verbindung der Formel I beschrieben worden sind. Schema 1
    Figure 00100001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formeln II oder III, wobei L für Wasserstoff, Halogenid oder Metalloid, wie Zinn, Bor und dergleichen steht, durch Reaktion mit einer Metalloid-Verbindung, wie n-Butyllithium, Isopropylmagnesiumbromid, Lithiumnaphthalid, LiTMP und dergleichen, so hergestellt werden, wie zum Beispiel bei Mongin, F. und Queguiner, G. Tetrahedron, 2001,57(19), 4059-4090; Turck, A. et al. Tetrahedron, 2001,57(21), 4489-4505 beschrieben, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben, in der L ein Metalloid, wie Lithium oder Magnesium oder dergleichen ist, oder wo ein derartiges Metall gegen ein anderes Metall, wie Zink, Zinn, palladium oder dergleichen, ausgetauscht worden ist. Die Reaktion mit einer anderen Gruppe L, R1-L oder R2-L ergibt Verbindungen der Formel II, die da nach unter ähnlichen Bedingungen zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden können. Schema 2
    Figure 00110001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wobei R5 -OR6, -NR8R9 oder -NR8S(O)pR9 ist, können, wie in Schema II abgebildet, durch Kupplung von Verbindungen der Formel IV, in denen L eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Fluor, Trifluorsulfoxy- und dergleichen darstellt, hergestellt werden, mit R5-M oder einem dem Fachmann bekanntem geeigneten Precursor zu R5-M, wobei M für Wasserstoff oder Metalloid, wie Bor, Zinn, Zink, Kupfer, Kalium, Natrium und dergleichen, steht. Diese Kupplung kann optional durch Katalysatoren, wie Pd(0), Cu(I) und dergleichen gefördert werden. Beispiele für derartige Umwandlungen finden sich hier und in: Wagaw, S. und Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1996, 61 (21), 7240-7241; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull, 1982, 30 (1), 152-157; Abdel-Rahman, R.M. und Ghareib, M., Indian J. Chem., 1987, 268, 496-500; Saad, H.A. et al, Indian J. Chem., 1998, 378, 1142-1148; Wolfe, J.P. et al., Ace. Chem: Res., 1998, 31 (12), 805-818; Wolfe, J.P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65 (4), 1158-1174; Hartwig, J.F., Ace. Chem. Res., 1998, 31 (12), 852-860; Alonso, D.A. et al., J. Org. Chem., 2002, 67 (46), 5588-5594; Miyaura, N. und Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95 (7), 2457-2483; Littke, A.F. et al., J. Am. Chem. Soc, 2000, 122 (17), 4020-4028; Nishimura, M. et al., Teti-ahedron, 2002, 58, 5779-5787; Miller, J.A. und Farrell, R.P., Tetrahedron Lett, 1998, 39 (40), 7275-7278; Mitchell, T.N., Synthesis, 1992 (9), 803-815; Sato, N. und Narita, N., Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1979, 14 (1), 53-60; Matsuda, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30 (1), 152-157; Sato, N. und Narita, N., Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; sowie den dort enthaltenen Literaturhinweisen.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel IV, bei denen L für Sauerstoff oder Stickstoff steht, beispielsweise unter Verwendung einer Base, wie K2CO3, und einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid oder ein Aldehyd, und einem Reduktionsmittel, wie Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid und dergleichen, alkyliert, sulfonyliert oder acyliert werden, wie beschrieben zum Beispiel bei Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61 (11), 3849-3862. Die Verbindungen der Formel IV, bei denen L für Sauerstoff oder Stickstoff steht, können alternativ mit einem Sulfonylierungsmittel, wie Phenylsulfonylchlorid, Cl-S(O)pR9 und dergleichen, oder einem Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid, Methylchlorformiat und dergleichen, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel I zu bilden, wobei n eine Doppelbindung bezeichnet und m eine Einfachbindung bezeichnet.
  • Schema III
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Formel V, wobei L eine Abgangsgruppe ist, wie Chlor, Fluor, Trifluorsulfonyloxy- und dergleichen, können mit einem Sauerstoffnucleophil, wie das Kaliumsalz von Trimethylsilanol, oder Natriumhydroxid oder dergleichen, zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, wobei R5 für 0 und R4 für H stehen, oder, unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, können derartige Zwischenprodukte danach in Verbindungen der Formel I, wobei R5 für O steht und R4 in Anspruch 1 definiert ist, umgewandelt werden. Beispiele derartiger Umwandlungen finden sich hier und in: Nannini., G. et al. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60; Yu et al. J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457-460, sowie in den dortigen Literaturverweisen.
  • Schema IV
    Figure 00120002
  • Die Verbindungen der Formel VI können mit einem Elektrophil, wie substituiertes Benzylhalogenid, ein Alkylhalogenid, ein Arylhalogenid, ein Heteroarylhalogenid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie K2CO3, und Lösungsmitteln, wie DMF, THF und dergleichen, optional katalysiert durch Palladium, Kupfer und dergleichen, alkyliert werden, um Verbindungen der Formel I zu ergeben. Beispiele derartiger Umwandlungen finden sich hier und in Edmondson, S. D., Mastracchio, A., Parmee, E. R. Org. Lett. 2000, 2(8), 1109-1112, sowie den dortigen Literaturverweisen.
  • Schema V
    Figure 00120003
  • Die Verbindungen der Formel VIII, wobei L eine Abgangsgruppe ist, wie Chlor, Fluor, Trifluormethylsulfonat und dergleichen, können mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie DMF, Pyridin, THF und dergleichen, zu Verbindungen der Formel VII umge setzt werden, wie beispielhaft hier gezeigt und in Nannini, G. et al. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979,14 (1), 53-60 sowie den dortigen Literaturverweisen. Die Verbindungen der Formel VII können mit einem bis-aktivierten Carbonyl, wie Carbonyl-1,1-diimidazol, Phosgen und dergleichen, zu Verbindungen der Formel VI umgesetzt werden.
  • Schema VI
    Figure 00130001
  • Es werden Verbindungen der Formel X beschrieben, wobei P als eine dem Fachmann bekannte Schutzgruppe definiert ist; eine Reihe von Beispielen findet sich in T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protecting Grups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley, 1999, und Verfahren zur Installation und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind in dieser Referenz und in den dortigen Literaturverweisen enthalten. Wenn P am Sauerstoff sitzt, dann ist k eine Einfachbindung und I ist eine Doppelbindung; alternativ, falls P am Stickstoff sitzt, ist k eine Doppelbindung und I ist eine Einfachbindung. Die Schutzgruppe P in Verbindungen der Formel X kann entfernt werden, um Verbindungen der Formel IX zu ergeben, die danach weiter zu Verbindungen der Formel VIII umgesetzt werden, wobei L eine Abgangsgruppe ist, wie Fluor, Chlor, Trifluormethylsulfonat und dergleichen. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel X, wobei P eine optional substituierte Benzylgruppe ist, erfolgt beispielsweise mit AlCl3 in Toluol, und ergibt eine Verbindung der Formel IX. Im Verlauf dieser Umwandlungen können R4, R5, n und m in andere Gruppen umgewandelt werden, die unter den Definitionen von R4, R5, n und m ausgewählt sind. Beispiele vergleichbarer Verfahren finden sich hier und in Nannini, G. et al. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60, sowie den dortigen Literaturverweisen. Die Verbindungen der Formel IX können mit POCl3 zu Verbindungen der Formel VIII umgesetzt werden, wobei L für Chlor steht. Beispiele vergleichbarer Umwandlungen finden sich hier und in, Yu et al. J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457-460 sowie den dortigen Literaturverweisen.
  • Schema VII
    Figure 00130002
  • Die Verbindungen der Formel XII, wobei L eine Abgangsgruppe ist, wie Chlor, Brom und dergleichen, und P wie in der Beschreibung zu Schema VI definiert ist, können durch eine Reaktion von R1-M oder R2-M, optional durch ein Übergangsmetall, wie Palladium, Kupfer und dergleichen, katalysiert, in Verbindungen der Formel XI umgewandelt werden. M ist als ein Metalloid, wie Zinn, Bor, Natrium, Lithium und dergleichen, definiert, oder M kann ein aktivierter Wasserstoff sein, der nach der Kupplung zu Verbindungen der Formel XII oder XI verloren geht. Die Verbindungen der Formel XI können mit R1-M oder R2-M, optional durch ein Übergangsmetall, wie Palladium, Kupfer und dergleichen, katalysiert, zu Verbindungen der Formel X umgesetzt werden. Beispiele derartiger Umwandlungen finden sich hier und in: Matyus, P. et al. Synlett 2004, (7), 1123-1139; Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Karmas, G. und Spoerri, P.E., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78 (10), 2141-2144; Matsuda, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull, 1982, 30(1), 152-157; Akita, Y., Shimazaki, M. and Ohta, A., Synthesis, 1981 (72), 974-975; sowie den dortigen Literaturverweisen.
  • Schema VIII
    Figure 00140001
  • Die Verbindungen der Formel XVI, wobei L eine aktivierte Gruppe ist, wie Chlor, Brom und dergleichen, und Z für O oder für N steht, sind kommerziell verfügbar oder können vom Fachmann synthetisiert werden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XV, zum Beispiel Hydrazin (wobei R4 für Wasserstoff steht), in einem Lösungsmittel, wie DMF, Wasser oder THF, oder in Abwesenheit eines Co-Lösungsmittels, ergibt eine Verbindung der Formel XIV. Beispiele derartiger Umwandlungen finden sich hier und Chambers, R. D.; Musgrave, W. K. R.; Sargent, C. R. J. Chem. Soc. Perkin 1,1981, 1071-1077. Eine Verbindung der Formel XIV, wobei R4 für Wasserstoff steht, kann mit einer Base, wie K2CO3, in Lösungsmitteln, wie DMF, THF und dergleichen, zu einer Verbindung der Formel XIII umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel XIII kann danach mit einer Base, wie K2CO3, in Lösungsmitteln, wie DMF, THF und dergleichen, zu Verbindungen der Formel XII umgewandelt werden, wobei P wie in der Diskussion zu Schema VI definiert ist.
  • Schema IX
    Figure 00140002
  • Die Verbindungen der Formel I, welche einen bioaktiven Metaboliten, wie er oben definiert ist, enthalten, können zu einem Prodrug der Formel XVII durch dem Fachmann bekannte Verfahren, einschließlich der beschriebenen oder in den Zitaten referenzierten, umgewandelt werden. Beispiele derartiger Umwandlungen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Umwandlung einer OH-Gruppe zu einem Phosphat durch Methoden, die dem Fachmann bekannt sind und in Haftendorn, R., Ulbrich-Hoffmann, R. Tetrahedron 1995, 51 (4), 1177-1186, Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), sowie den dortigen Literaturverweisen beschrieben werden, ein.
  • Die Verbindungen der Formel I, die eine NH-Gruppe besitzen, können, wie in Tschamber, T., Streith, J. Heterocycles 1990,30 (1), 551-559 beschrieben, sulfatiert werden. Die Verbindungen der Formel I, die einen Stickstoff enthalten, können mit einem Alkylierungsmittel, wie Chlormethylacetat und dergleichen, zu einem Prodrug umgesetzt werden, welcher nach Biotransformation die Verbindungen der Formel I freisetzen kann.
  • Standard-Schutzgruppen können auf jeder Stufe der Synthese verwendet werden, beispielsweise bei der Manipulation einer funktionellen Gruppe zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I.
  • Die Parallelsynthese kann bei der Herstellung von Verbindungen eingesetzt werden, beispielsweise da, wo die Zwischenprodukte ein aktiviertes Reaktionszentrum besitzen: wie, ohne darauf beschränkt zu sein, den Triazolonstickstoff, den Pyridazinonstickstoff, ein reaktives Heteroarylchlorid für die Chemie der Suzukikupplung oder eine Carbonsäure für die Chemie der Amidkupplung.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, einige bevorzugte Ausführungen der Erfindung besser zu beschreiben, ohne sie darauf zu beschränken.
  • Zur Charakterisierung der Beispiele genutzte analytische HPLC- und HPLC/MS-Verfahren
  • Die analytische HPLC/MS wurde mit Shimadzu-LC10AS-Flüssigchromatographen und Waters-ZMD-10-Massenspektrometern unter Verwendung folgender Verfahren durchgeführt:
    Soweit nicht anders angegeben, dient Verfahren A zur Charakterisierung der Zwischen- oder Endprodukte der im experimentellen Teil oder in den Tabellen aufgeführten Beispiele.
  • Verfahren A
    • – linearer Gradient von 0 bis 100 % Lösungsmittel B über 4 min, mit 1 min bei 100 % B
    • – UV-Messung bei 220 nm
    • – Säule: Phenomenex Luna C18, 4,6 × 50 mm
    • – Flussrate 4 ml/min Lösungsmittel A: 0,2 % Phosphorsäure, 90 % Wasser, 10 % Methanol Lösungsmittel B: 0,2 % Phosphorsäure, 90 % Methanol, 10 % Wasser
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H,5H)-dion
    Figure 00160001
  • Beispiel 1A
  • Herstellung von 4,5-Dichlor-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion
    Figure 00160002
  • In einen Rundkolben wurden Wasser (170 ml) und das Dihydrochloridsalz von Hydrazin (41.9 g, 398.8 mmol) gegeben. Die Lösung wurde am Rückfluss zum Sieden gebracht und portionsweise wurde Dichlormandelsäureanhydrid (66.6 g, 398.9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 30 min gerührt. Danach wurde die Lösung auf RT abgekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung, 4,5-Dichlor-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion (65 g, 90 % Ausbeute) als weißen Feststoff ergab. MS(M + 1) = 181.0
  • Beisiel 1B.
  • Herstellung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-dichlorpyridazin-3(2H)-on
    Figure 00160003
  • In einen Rundkolben wurden 4,5-Dichlor-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion (20 g, 73. mmol), DMF (200 ml), Kaliumcarbonat (20.36 g, 147.6 mmol) und Benzylbromid (15.14 g, 88.56 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 6h und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in ein 1:1-Gemisch Wasser: Hexan (2000 ml) gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei RT 1h gerührt. Ein fester Niederschlag bildete sich, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung, 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-dichlorpyridazin-3(2H)-on (23.9 g, 90 % Ausbeute), als hellgelben Feststoff ergab. 1H (DMSO-D6) 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
  • Beispiel 1C
  • Herstellung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00170001
  • In einen Rundkolben wurden 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-dichlorpyridazin-3(2H)-on (20 g, 55.4 mmol), 4-Chlorphenylboronsäure (19.07 g, 121.88 mmol), 2N Natriumcarbonat (124.7 ml, 249.3 mmol), Toluol (200 ml) und Pd(PPh3)4 (3.2 g, 2.77 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 36h gerührt. Danach wurde die Lösung auf RT gekühlt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde aus Methanol (150 ml) bei -25°C umkristallisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung, 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on, (19.5 g, 70 % Ausbeute) als hellgelben Feststoff ergab. MS (M + H) = 513.1.
  • Beispiel 1D
  • Herstellung von 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion
    Figure 00170002
  • In einen Rundkolben wurden 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (15.5 g, 30.21 mmol), Toluol (70 ml) und Aluminiumchlorid (10.08 g, 75.54 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C 2h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und der Reaktionsmischung wurde langsam Wasser (200 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung, 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion, wurde als Feststoff erhalten und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. MS (M + H) = 330.9, 333.0.
  • Beispiel 1D
  • Herstellun von 3,6-Dichlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin
    Figure 00170003
  • Zu 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion wurde POCl3 (50 ml) tropfenweise zugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 2h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde schwarz. Danach wurde POCl3 unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde vorsichtig Eis (250 g) gegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Wasser (250 ml). Ein fester Niederschlag bildete sich, der bei der Filtration das Produkt als dunklen Feststoff ergab. Das Rohprodukt wurde in CH2Cl2 (250 ml) gelöst und die Lösung wurde durch Celite (30 ml) filtriert. Sammeln des Filtrats und Einengen ergab einen braunen Feststoff. Der rohe Feststoff wurde aus CH2Cl2 (30 ml) und Hexan (500 ml) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, 3,5-Dichlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin, als beigefarbenen Feststoff (5.0 g, 45 % für beide Schritte). MS; (M + H) = 368.5, 370.5.
  • Beispiel 1E
  • Herstellung von 1-(6-Chlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3-yl)hydrazin
    Figure 00180001
  • In einen Rundkolben wurden 3,5-Dichlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin (4.5 g, 12,2 mmol) Pyridin (20 ml) und Hydrazinmonohydrat (1,494 g, 30,49 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C 1h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt. Wasser (400 ml) wurde dann zugegeben und es bildete sich ein Niederschlag. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff wurde gesammelt und über Nacht an der Luft getrocknet, was die Titelverbindung, 1-(6-Chlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3-yl)hydrazin (3.7 g, 83 % Ausbeute) als Feststoff ergab. MS (M + H) = 364.9
  • Beispiel 1F
  • Herstellung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00180002
  • In einen Rundkolben wurden THF (50 ml) und Carbonyldiimidazol (CDI)(8.11 g, 50 mmol) gegeben. Nachdem das CDI sich komplett gelöst hatte, wurde 1-(6-Chlor-4,5-bis(4-chlorphenyl)pyridazin-3-yl)hydrazin (3.65 g, 10 mmol) in 4 Portionen über 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 2h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser (300 ml) gegeben. Die Lösung wurde filtriert und ergab die Titelverbindung 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (3.6 g, 92 % Ausbeute) als Feststoff. MS (M + H) = 390.9, 392.9; 1H-NMR (DMSO-d6) 7.39-7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 4H).
  • Beispiel 1G
  • Herstellung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00180003
  • In einen Rundkolben wurden 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (1200 mg, 3.077 mmol), DMF (10 ml), Kaliumcarbonat (0.64 g, 4.62 mmol), und Iodmethan (0.89 g, 6.15 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 4h gerührt. Danach wurde der Reaktionsmischung Wasser (200 ml) zugegeben und ein Feststoff fiel aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung, 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (1.1 g, 89 % Ausbeute) ergab. MS (M + H) = 404.9, 406.9. 1H-NMR(DMSO-D6) 7.42(m, 4H), 7.28(m, 4H), 3.56(s, 3H). 13C-NMR (DMSO-D6) 147.95, 147.08, 136.18, 135.51, 133.95, 133.37, 131.85, 131.65, 131.20, 128.86, 128.09, 128.01, 32.95.
  • Beispiel 1H
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-36(2H, 5H)-dion
    Figure 00190001
  • In einen Rundkolben wurden 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (1.2 g, 3.29 mmol), THF (15 ml), und Kaliumtrimethylsilanolat (1.7 g, 13.2 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf RT abgekühlt und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) behandelt, und der pH-Wert wurde mit 1N HCl auf 5 eingestellt. Zu der entstandenen Lösung wurden Ethylacetat (15 ml) und Hexan (15 ml) gegeben, und die Lösung wurde 5 min gerührt. Ein Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung, 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (1.2 g, 95 % Ausbeute) als gelben Feststoff ergab. MS (M + H) = 386.9 1H-NMR (DMSO-D6) 12.60(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.15(d, 2H), 3.46(s, 3H).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00190002
  • In einen Rundkolben wurden 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (100 mg, 0.256 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1F beschrieben, THF (5 ml) und Kaliumtrimethylsilanolat (132 mg, 1.026 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 85°C 1,5 h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt und mit Wasser verdünnt (25 ml). Der pH-Wert wurde mit 1N HCl auf 4 eingestellt. Die entstandene Lösung wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (20 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, was die Titelverbindung 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (90 mg, 95 % Ausbeute) als gelben Feststoff ergab. MS (M + H) = 372.9
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 2-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-6-chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00200001
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on, (750 mg, 1.92 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1F beschrieben, in DMF (10 ml) wurden K2CO3 (270 mg, 1.95 mmol) und 4-(Trifluormethyl)benzylbromid (460 mg, 1.92 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon bei 75°C 1h gerührt. Sie wurde auf RT gekühlt, mit Wasser verdünnt (50 ml), und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser (25 ml × 2) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C über Nacht getrocknet, was die Titelverbindung, 2-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-6-chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on, (990 mg, 94 %) als gelbes Pulver ergab. HPLC: 4.23 min; MS: M + H = 549.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2,4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-6-(methylamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00200002
  • Eine Mischung aus 2-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-6-chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)- [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (50 mg, 0.091 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, und 2.0 M Methylamin in THF (0.4 ml) wurde am Rückfluss 12h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit EtOAc (5 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (5 ml × 2) und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl (5 ml × 2) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, was die Titelverbindung, 2-(4-(Trifluormethy)benzyl-7, 8-bis(4-chlorphenyl)-6(methylamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (31.5 mg, 64 %) als blassgelben Feststoff ergab. HPLC: 4.17 min; MS: M + H = 544; 1H-NMR (CDCL3), ppm: 7.55 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 10.0 Hz), 5.18 (2H, s), 4.19-4-21 (1H, br), 2.95 (3H, d, J = 5.0 Hz).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-((5-(trifluormethyl)pyridin-2-lmethyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00210001
  • Beispiel 5A
  • Herstellung von 2-(Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin
    Figure 00210002
  • Eine Mischung aus (5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl)methanol-HCl-Salz (293 mg, 1.4 mmol) und SOCl2 (1,5 ml) wurde 10 min gerührt. Danach wurde die Lösung unter verringertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung, 2-(Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin-HCl-Salz ergab.
  • Beispiel 5B
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-((5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00210003
  • Eine Lösung von 8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (430 mg, 1.11 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, 2-(Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (1.4 mmol), K2CO3 (620 mg, 4.5 mmol) in DMF (10 ml), wurde 1h bei 80°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines automatisierten Systems, Flution mit einem Gradienten (20-50 % Ethylacetat-Hexan), gereinigt, um die Titelverbindung, 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-((5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (110 mg, 18 %) als hellgelben Feststoff zu ergeben. Zusätzlich wurde das O-alkylierte Produkt, 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-6-((5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methoxy)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on aus der HPLC-Trennung des Rohprodukts erhalten. 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-((5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion: MS, M + H = 546; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.75 (1H), 7.90 (1H), 7.49 (1H), 7.29 (2H), 7.22-7.18 (4H), 7.10 (2H), 6.15 (2H), 3.53 (3H).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00220001
  • Beispiel 6A
  • Herstellung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00220002
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (0.43 g, 1,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1F beschrieben, in DMF (8 ml) wurde bei 0°C NaH (57 mg, 1.4 mmol) zugegeben. Nach 15 min wurde 2-Trimethylsilylethoxymethylchlorid (0.25 ml, 1.4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 0,5 h gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines automatisierten Systems, Elution mit einem Gradienten (Ethylacetat-Hexan), gereinigt, um die Titelverbindung 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1‚2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on als einen gelben Schaum zu ergeben (0.48 g, 84 %).
  • Beispiel 6B
  • Herstellung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00220003
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on, (0.48 g, 0.92 mmol) in THF (20 ml) wurde Kaliumtrimethylsilyloxid (TMSOK)(0.25 g, 1.95 mmol) gegeben. Die Lösung wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 0,5 h wurde die Lösung auf RT abgekühlt und 1N HCl-Lösung wurde zugegeben, bis die Reaktionsmischung sauer war. Die entstandene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines automatisierten Systems gereinigt, um die Titelverbindung 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, (260 mg, 56 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00230001
  • Beispiel 7A
  • Herstellung von 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00230002
  • Eine Lösung von 7,8-Bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, (112 mg, 0.22 mmol), hergestellt wie in Beispiel 66 beschrieben, 4-(Trifluormethyl)benzylbromid (58 mg, 0.24 mmol), K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol) in DMF (2 ml), wurde bei 80°C für 0,75 h erwärmt. Danach wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, (160 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 7B
  • Herstellung von 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00230003
  • Eine Lösung von 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (118 mg, 0.18 mmol) in 4M HCl in Dioxan (4 ml) in einem verschlossenen Rohr wurde bei 90°C 6 Stunden erwärmt. Danach wurde die Mischung auf RT abgekühlt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung, das Endprodukt, 5-(4-(Trifluormethyl)benzyl)-7,8-bis(4-chlorphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, als farblosen Schaum zu ergeben (60 mg, 66 %). MS M + H = 531; 1H-(CDCl3) δ 11.46 (1H), 7.70 (2H), 7.55 (2H), 7.27 (4H), 7.14 (2H), 7.06 (2H), 5.96 (2H).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 6-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on und 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00240001
  • Beispiel 8A
  • Herstellung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-chlor-4-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-chlor-5-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4,5-dichlorpyridazin-3(2H)-on (11.8 g, 32.7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1B beschrieben, in Toluol (200 ml) wurde Pd(PPh3)4(2.26 g, 1.96 mmol) gegeben. Nach 5 min wurde eine 2N wässrige Lösung von Natriumcarbonat (65 ml, 130 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-Chlorphenylboronsäure (7.16 g, 45.8 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 6h gerührt. Danach wurde die Mischung auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie, eluiert mit einem Gradienten von 10-20 % Ethylacetat/Hexan, gereinigt, um die Titelverbindungen, 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-chlor-4-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-chlor-5-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on zu ergeben, die als Gemisch erhalten wurden.
  • Beispiel 8B
  • Herstellung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung des Gemischs von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-chlor-4-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-chlor-5-(4-chlorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (9.9 g, 22.7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 8A beschrieben, in Toluol (136 ml) wurde Pd(PPh3)4 (2.35 g, 1.17 mmol) gegeben. Nach 2 min wurde eine 2N Natriumcarbonatlösung (45.4 ml, 90.8 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridin (8.5 g, 41.4 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 42 Stunden gerührt. Danach wurde die Mischung auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie mit einem automatisiertem System und Elution mit einem Gradienten von 20-50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindungen, 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-(4-(chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on, im Gemisch als einen hellgelben Feststoff zu erhalten (4.5 g, 29 % in zwei Schritten).
  • Beispiel 8C
  • Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion
    Figure 00250002
  • Zu einer Lösung von 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on und 2-Benzyl-6-(benzyloxy)-5-(4-chlorphenyl)-4-(pyridin-4-yl)pyridazin-3(2H)-on (2.8 g, 5.8 mmol) in Toluol (35 ml) wurde AlCl3 (3.1 g, 23.2 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei 80°C wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt und 40 ml Wasser wurden zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich, der anschließend durch Filtration gesammelt wurde. Die Titelverbindung, 4-(4-Chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion wurde als gelbes Pulver erhalten (1,1 g, 63 %).
  • Beispiel 8D
  • Herstellung von 3,6-Dichlor-4-(4-chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin
    Figure 00260001
  • Ein geschlossenes Rohr mit 4-(4-Chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,2-dihydropyridazin-3,6-dion (0,1 g, 0.33 mmol) und POCl3 (0.3 ml, 3.2 mmol) wurde 135°C im Ölbad 1h gerührt. Danach wurde die Lösung auf RT gekühlt und in 1.5N NaOH-Eiswasser (9.3 ml, 14 mmol) gegeben. Ethylacetat wurde der entstandenen Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung, 3,6-Dichlor-4-(4-chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin als braunen Schaum (90 mg) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 8E
  • Herstellung von 6-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on und 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung von 3,6-Dichlor-4-(4-chlorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)pyridazin (0.69 g, 2.1 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (1.2 ml, 24.7 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 1h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde in THF suspendiert, und CDI (1.36 g, 8.4 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung veränderte sich zu einer braun gefärbten klaren Lösung und dann wieder zu einer Suspension. Nach 20 min Rühren wurde Ethylacetat zugegeben. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser und gesättigter NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, eluiert mit einem Gradienten von 5 %-10 % Methanol-Dichlormethan, um 6-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on als braunen Feststoff (0.52 g) und 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on als hellbraunen Feststoff (0.27 g) zu ergeben.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 7-(4-Chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-7-(4-chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (28 mg, 0.078 mmol), hergestellt wie in Beispiel 8B beschrieben, in THF (3 ml) wurde Kaliumtrimethylsilyloxid, TMSOK (36 mg, 0.28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Lösung auf RT gekühlt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung, 7-(4-Chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, (8 mg, 22 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 8-(4-Chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin3,6(2H, 5H)-dion
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]trazolo[4,3-b]pyridazin-3(2H)-on (29 mg, 0.081 mmol), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in THF (3 ml) wurde Kaliumtrimethylsilyloxid, TMSOK, (36 mg, 0.28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 min am Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Lösung auf RT gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung, 8-(4-Chlorphenyl)-7-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion, (12 mg, 32 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 4-((7-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3,6-dioxo-8-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[43-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)benzonitril
    Figure 00270003
  • Eine Lösung von 7-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (10 mg, 0.028 mmol), 4-(Brommethyl)benzonitril (7 mg, 0.036 mmol), K2CO3 (12 mg, 0.084 mmol) in DMF (0.5 ml), wurde bei 80°C 20 min erwärmt. Danach wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung, 4-((7-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-3,6-dioxo-8-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)benzonitril (6.5 mg, 40 %), als das Mono-Trifluoracetatsalz als gelben Feststoff zu ergeben. Rt = 2.78, M + H = 469; 1H-NMR (CD3OD) δ 8.81 (2H), 7.71-7.60 (6H), 7.32 (2H), 7.07 (2H), 5.96 (2H), 3.57 (3H).
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 4-((7-(4-Chlorphenyl)-3,6-dioxo-8-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)benzonitril
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von 7-(4-Chlorphenyl)-8-(pyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (8 mg, 0.023 mmol), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in DMF (0.3 ml) wurde K2CO3 (5 mg, 0.036 mmol) gegeben, gefolgt von 4-(Brommethyl)benzonitril (5 mg, 0.025 mmol). Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung, 4-((7-(4-Chlorphenyl)-3,6-dioxo-8-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)benzonitril, (4.2 mg, 32 %) als das Mono-Trifluoracetatsalz, als gelben Schaum zu ergeben. MS M + H = 454; 1H (CD3OD) δ 8.68 (2H), 7.71-7.65 (6H), 7.28 (2H), 7.20 (2H), 5.94 (2H).
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4-((8-(4-Ch Chlorphenyl)-3,6-dioxo-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)bennzonitril
    Figure 00280002
  • Zu einer Lösung von 7-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-8-(pyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3,6(2H, 5H)-dion (12 mg, 0.034 mmol), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in DMF (0.5 ml) wurde K2CO3 (7 mg, 0.05 mmol) gegeben, gefolgt von 4-(Brommethyl)benzonitril (8 mg, 0.041 mmol). Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Umkehrphasen-HPLC gerei nigt, um die Titelverbindung, 4-((8-(4-Chlorphenyl)-3,6-dioxo-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[43-b]pyridazin-5(6H)-yl)methyl)benzonitril, (3.5 mg, 18 %) als das Mono-Trifluoracetatsalz, als gelben Schaum zu ergeben. MS M + H=455 1H(CD3OD) δ 8.66 (2H), 7.71-7.65 (6H), 7.34-7.31 (4H), 5.93 (2H).
  • Beispiele 14 bis 48
  • Die folgenden Beispiele wurden nach den obenstehenden Verfahren und Prozeduren hergestellt:
    Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Die Verbindungen des nachfolgenden Sets A, in welchem R1 variiert, R2 für 4-Chlorphenyl, R3 für 2-(Trifluormethyl)pyridin-5-ylmethyl, R4 für Methyl und R5 für O stehen, n eine Einfachbindung und m eine Doppelbindung ist, können vom Fachmann nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Außerdem können die hier vorgestellten Variationen von R1 mit R2 bis R9, n und m, wie sie in den obenstehenden Arbeitsbeispielen zu finden sind, kombiniert werden. Die Verbindungen des Set A sind dazu gedacht, den Bereich der Erfindung zusätzlich zu beschreiben, ohne in irgendeiner Weise beschränkend zu wirken.
  • Set A:
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Wie oben erwähnt, besteht Set A1 aus Verbindungen, die sich voneinander nur in der Identität von R1 unterscheiden, während R2 als 4-Chlorphenyl festgelegt ist. Set A kann als eindimensionale Bibliothek von Beispielverbindungen gesehen werden. Wenn man sowohl R1 als auch R2 variiert, entsteht eine zweidimensionale Bibliothek von Beispielverbindungen. Set B ist die zweidimensionale Bibliothek, die aus allen Permutationen von allen in Set A vertretenen Varianten von R1, den Arbeitsbeispielen, und einem nachfolgend aufgeführten Set von Varianten von R2 besteht. In Set B steht R3 für 2-(Trifluormethyl)pyridin-5-ylmethyl, R4 steht für Methyl, R5 steht für O, n ist eine Einfachbindung und m ist eine Doppelbindung. Die Verbindungen von Set B können durch den Fachmann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen von Set B sind dazu gedacht, den Bereich der Erfindung zusätzlich zu beschreiben, ohne in irgendeiner Weise beschränkend zu wirken.
  • R2-Varianten von Set B:
    Figure 00360002
  • Figure 00370001
  • Set B ist weiterhin, wie oben angemerkt, die zweidimensionale Bibliothek aller Permutationen aller Varianten von in Set A vertretenen R1 und einem Set von oben aufgeführten Varianten von R2, wobei R3 als 2-(Trifluormethyl)pyridin-5-ylmethyl festgelegt ist. Wenn man R1, R2 und R3 variiert, entsteht eine dreidimensionale Bibliothek von Beispielverbindungen. Set C ist die dreidimensionale Bibliothek, die aus allen Permutationen von allen in Set A vertretenen Varianten von R1, aus allen im obenstehenden Set B aufgeführten Varianten von R2 und aus einem nachfolgend aufgeführten Set an Varianten von R3 besteht. In Set C steht R4 für Methyl, R5 steht für O, n ist eine Einfachbindung und m ist eine Doppelbindung. Die Verbindungen von Set C können vom Fachmann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen von Set C sind dazu gedacht, den Bereich der Erfindung zusätzlich zu beschreiben, ohne in irgendeiner Weise beschränkend zu wirken.
  • R3-Varianten von Set C:
    Figure 00380001
  • Set C ist weiterhin, wie oben angemerkt, die dreidimensionale Bibliothek aller Permutationen aller Varianten von in Set A vertretenen R1, aller Varianten von in Set B vertretenen R2, und oben aufgeführter Varianten, wobei R4 als Methyl festgelegt ist, R5 für O steht, n eine Einfachbindung und m eine Doppelbindung ist. Wenn man R1, R2 und R3 variiert, entsteht eine dreidimensionale Bibliothek von Beispielverbindungen. Set D ist die vierdimensionale Bibliothek, die aus allen Permutationen von allen in Set A vertretenen Varianten von R1, aus allen im obenstehenden Set B aufgeführten Varianten von R2, aus allen im obenstehenden Set C aufgeführten Varianten von R3 und aus einem nachfolgend aufgeführten Set von Varianten an R4, R5, n und m besteht. Die Verbindungen von Set D können durch den Fachmann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen von Set D sind dazu gedacht, den Bereich der Erfindung zusätzlich zu beschreiben, ohne in irgendeiner Weise beschränkend zu wirken.
  • R4-, R5-, n- und m-Varianten des Set D sind als
    Figure 00380002
    dargestellt, einem Fragment der Formel I (zum Beispiel repräsentiert die Darstellung
    Figure 00380003
    eine Verbindung der Formel I, wobei R4 für Methyl steht, R5 für steht, n eine Einfachbindung und m eine Doppelbindung ist.
  • R4-, R5-, n- und m-Varianten von Set D:
    Figure 00390001
  • Biologische Evaluierung
  • Cannabinoidrezeptor-Bindungsassay
  • Radioligandbindungsstudien wurden an Membranen durchgeführt, die aus Chinahamster-Ovarialzellen (CHO) präpariert wurden, welche rekombinantes humanes CB-1 überexprimieren (CHO-CB-1-Zellen). Das gesamte Assayvolumen für die Bindungsstudien betrug 100 μl. 5 μg der Membranen wurden mit Bindungspuffer (25 mM HEPES, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,25 % BSA) auf ein Endvolumen von 95 μl gebracht. Die verdünnten Membranen wurden mit einer Verbindung oder einem DMSO-Vehikel prä-inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 2 nM finalem 3H-CP-55,940 (120 Ci/mmol) initiiert und für 2,5 h bei Raumtemperatur weitergeführt. Die Bindungsreaktion wurde beendet, indem die Reaktionsmischung mit einem Packard Cell-Harvester auf GF/B 96-well-Platten (vorgeweicht mit 0,3 % Polyethylenimin) übertragen wurde. Der Filter wurde mit 0,25 × PBS gewaschen, pro well wurden 30 μl Microscint zugegeben, und der gebundene radioaktive Marker wurde mittels Szintillationszählung an einem Packard TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Der CB-2-Radioligandbindungsassay wurde entsprechend durchgeführt, außer dass Membranen von CHO-CB2-Zellen verwendet wurden.
  • Eine Verbindung, die als CB-1-Antagonist in Betracht gezogen wird, muss über eine Rezeptorbindungsaffinität Ki von weniger als 13000 nM verfügen. Wie durch den oben beschriebenen Test bestimmt werden konnte, liegen die Werte der CB-1-Rezeptorbindung Ki der Arbeitsbeispiele 1 bis 63 im Bereich von 0,01 nM bis 10000 nM.
  • Cannabinoidrezeptor-Funktionalaktivitätsassay
  • Die funktionelle CB-1-inverse-Agonistaktivität der Testverbindungen wurde in CHO-CB-1-Zellen unter Verwendung eines CAM-Akkumulationsassays bestimmt. CHO-CB-1-Zellen wuchsen in 96-well-Plates bis nahe zur Konfluenz. Am Tag des Funktionalassays wurde das gewachsene Medium abgesaugt und mit 100 Assay-Puffer (PBS plus 25 mM HEPES/0,1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin/0,1 % BSA) versetzt. Die Verbindungen wurden dem Assay-Puffer zugegeben, 1:100 mit 100 % DMSO verdünnt. Man ließ sie 10 min prä-inkubieren, bevor 5 μM Forskolin zugegeben wurde. Die Mischung konnte sich 15 min bei Raumtemperatur entwickeln und wurde danach durch Zugabe von 0,1 n HCl beendet. Die totale interzellulare cAMP-Konzentration wurde quantitativ mit dem Amersham CAMP-SPA-Kit bestimmt.
  • Anwendungsmöglichkeiten und Kombinationen
  • Anwendungsmöglichkeiten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cannabinoidrezeptormodulatoren und schließen Verbindungen ein, die beispielsweise selektive Agonisten, partielle Agonisten, inverse Agonisten, Antagonisten oder partielle Antagonisten des Cannabinoidrezeptors sind. Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar bei der Behandlung oder Prävention von Krankheiten und Störungen im Zusammenhang mit G-Protein-gekoppelter Cannabinoidrezeptoraktivität sein. Bevorzugt zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aktivität als Antagonisten oder inverse Agonisten des CB-1-Rezeptors und können bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen im Zusammenhang mit der CB-1-Rezeptoraktivität verwendet werden.
  • Demgemäß können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Säugetieren, vorzugsweise Menschen, zur Behandlung einer Reihe von Zuständen und Störungen angewandt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, metabolische und Ess-Störungen, wie auch auf Zustände in Zusammenhang mit metabolischen Störungen (zum Beispiel Fettsucht, Diabetes, Arteriosklerose, Hypertonie, polycystischen Ovarialerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologischen Störungen, Bluthochdruck, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Cholelithiasis und Schlafstörungen, hyperlipidämischen Zuständen, Bulimia nervosa und zwanghaften Essstörungen), oder psychiatrischen Störungen, wie Substanzmissbrauch, Depressionen, Angst, Suchtkrankheiten, Manien und Schizophrenie. Die Verbindungen können ebenso für die Verbesserung kognitiver Funktionen (zum Beispiel der Behandlung von Demenz einschließlich Alzheimer-Krankheit, Kurzzeitgedächtnisverlust und Aufmerksamkeitsdefizitstörungen); neu rodegenerativen Störungen (zum Beispiel Parkinson-Krankheit, cerebrale Apoplexie und craniocerebrales Trauma) und Hypotonie (zum Beispiel hämorrhagische und endotoxin-induzierte Hypotonie) verwendet werden. Die Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Katabolismen im Zusammenhang mit pulmonaler Fehlfunktion und Abhängigkeit von Beatmungsgeräten; zur Behandlung von Herzfehlfunktionen (zum Beispiel im Zusammenhang mit Herzklappenerkrankungen, Myocardinfarkten, kardialer Hypertrophie oder kongestiver Herzinsuffizienz) und zur Verbesserung der allgemeinen Pulmonarfunktion; ebenso bei Transplantatabstoßung; rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, entzündlichen Darmkrankheiten; Lupus; Graft-versus-Host-Disease; T-Zellenvermittelten Hypersensitivitätserkrankungen; Psoriasis; Asthma; Hashimotos Thyreoiditis; Guillain-Barre-Syndrom; Krebs; Kontaktdermatitis; allergischer Rhinitis sowie ischämischen und Reperfusionsverletzungen, verwendet werden.
  • Bei der Behandlung von Appetits- oder Motivationsstörungen brauchbare Verbindungen regulieren das Verlangen nach Zuckern, Kohlenhydraten, Alkohol oder Drogen, und allgemeiner den Konsum von Stoffen mit hedonischem Wert. In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen sind Appetitsstörungen wie folgt zu verstehen: Störungen in Zusammenhang mit einer Substanz und insbesondere Missbrauch einer Substanz und/oder Abhängigkeit von einer Substanz, Störungen des Essverhaltens, insbesondere derartige, die exzessives Gewicht verursachen, unabhängig von ihrer Herkunft, zum Beispiel: Bulimia nervosa, Gier nach Zuckern. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher weiter auf die Verwendung eines CB-1-Rezeptorantagonisten oder inversen Agonisten zur Behandlung von Bulimie und Fettsucht, einschließlich Fettsucht verbunden mit Diabetes Typ II (nichtinsulinabhängige Diabetes), oder allgemeiner beliebigen Krankheiten, die beim Patienten zu Übergewicht führen. Fettsucht, wie hier beschrieben, ist definiert durch einen Body-mass-Index (kg/m2) von zumindest 26. Sie kann eine Vielzahl von Ursachen haben, genetische oder umweltbedingte, einschließlich übermäßiges Essen und Bulimie, polycystische Ovarialerkrankungen, Kraniopharyngiome, Prader-Willi-Syndrom, Fröhlichs Syndrom, Diabetes Typ II, Wachstumshormondefizite, Turners Syndrom und andere pathologische Zustände, charakterisiert durch reduzierte metabolische Aktivität oder reduzierten Energieaufwand. Wie in Bezug auf die beschriebenen Anwendungsmöglichkeiten verwendet, umfasst der Begriff „behandeln" oder „Behandlung" Prävention, teilweise Linderung oder Heilung der Krankheit oder Störung. Weiter ist die Behandlung der Fettsucht darauf gerichtet, das Fortschreiten medizinischer Begleiterscheinungen der Fettsucht, wie Arteriosklerose, Diabetes Typ II, polycystische Ovarialerkrankungen, kardiovasculäre Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Bluthochdruck, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Cholelithiasis und Schlafstörungen zu verhindern.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können weiter bei der Behandlung von Substanzmissbrauchsstörungen brauchbar sein, einschließlich Substanzabhängigkeit oder Missbrauch ohne physiologische Abhängigkeit. Missbrauchssubstanzen schließen Alkohol, Amphetamine (oder amphetamin-artige Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Nikotin, Opiate, Phencyclidin (oder phencyclidinartige Verbindungen), Sedativ-Hypnotika oder Benzodiazepine und andere bekannte (oder unbekannte) Substanzen oder Kombinationen der missbräuchlich genutzten Substanzen ein. Der Begriff „Substanzmissbrauchsstörungen schließt auch Drogen- oder Alkoholentzugssyndrome und substanzinduzierte Ängste oder Stimmungsschwankungen mit Onset während des Entzugs ein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können brauchbar bei der Behandlung von Gedächtnisbeeinträchtigung und kognitiven Störungen sein. Der Zustand der Gedächtnisbeeinträchtigung äußert sich in der Beeinträchtigung der Fähigkeit, neue Informationen zu erlernen und/oder der Unfähigkeit, sich an unlängst erlernte Informationen zu erinnern. Gedächtnisbeeinträchtigung ist ein erstes Anzeichen von Demenz und kann ebenso ein Anzeichen in Verbindung mit Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit; Chores Huntington; Morbus Pick; Creutzfeld-Jakob-Krankheit; AIDS; cardiovasculären Erkrankungen; Schädeltraumata sowie altersbedingtem Gedächtnisverlust sein. Demenzen sind Krankheiten, die Gedächtnisverlust und zusätzliche Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten unabhängig vom Gedächtnis einschließen. Cannabinoidrezeptormodulatoren können ebenso in der Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen in Bezug auf Aufmerksamkeitsdefizite brauchbar sein, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Fehlfunktion des dopaminergen Gehirnsystems zusammenhängen, brauchbar sein, wie der Parkinson-Krankheit und Substanzmissbrauchsstörungen. Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Bewegungsstörung, charakterisiert durch Bradykinesie und Tremor.
  • Als Modulatoren des Cannabinoidrezeptors sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiterhin bei der Behandlung und Prävention respiratorischer Krankheiten und Störungen brauchbar. Respiratorische Krankheiten, bei denen Cannabinoidrezeptoren brauchbar sind, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, chronische pulmonale Fehlfunktionen, Emphyseme, Asthma und Bronchitis ein. Zusätzlich blockieren Cannabinoidrezeptormodulatoren die Aktivierung von Lungenepithelzellen durch Einheiten wie Allergene, entzündliche Zytokine oder Rauch, wodurch sie die Freisetzung von Muzin, Zytokinen und Chemokinen begrenzen, oder sie hemmen selektiv die Aktivierung von Lungenepithelzellen.
  • Darüber hinaus können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen inhibitorische Signalwege in Zellen anregen, insbesondere in Leukozyten, Lungenepithelzellen oder beiden und sind daher bei der Behandlung derartiger Krankheiten brauchbar. „Leukozytaktivierung" ist hier definiert als einer oder alle Prozesse der Zellproliferation, Zytokinproduktion, Ad häsionsproteinexpression und Produktion von Enzündungsvermittlern. „Epithelzellaktivierung" ist hier definiert als die Produktion von Muzinen und/oder Zytokinen und/oder Chemokinen, und Adhäsionsproteinexpression.
  • Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Störungen in Verbindung mit Leukozytaktivierung wird beispielhaft, aber ohne darauf beschränkt zu sein, anhand der Behandlung einer Reihe von Störungen gezeigt, wie: Transplantatabstoßungen (wie Organtransplantate, akute Transplantationen, Xenotransplantate, Heterotransplantate oder Aliotransplantate (wie sie bei der Behandlung von Verbrennungen verwendet werden)); Schutz vor ischämischen oder Reperfusionsverletzungen wie ischämische oder Reperfusionsverletzungen, die bei Organtransplantationen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder aus anderen Ursachen auftreten; Transplantationstoleranz-Induzierung; Arthritis (wie rheumatische Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Osteoarthritis); multiple Sklerose; respiratorische und Pulmonarerkrankungen einschließlich, aber nicht begrenzt auf, chronische obstruktive Pulmonarerkrankungen (COPD), Emphyseme, Bronchitis und akutes respiratorisches Distresssyndrom (ARDS); entzündliche Darmerkrankungen einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn; Lupus (systemischem Lupus erythematosis); Graft-versus-host-Disease; Tzellenvermittelte Hypersensibilitätskrankheiten einschließlich Kontakthypersensibilität, Spättyphypersensibilität und glutensensitive Enteropathie (Zöliakie); Psoriasis; Kontaktdermatitis (einschließlich jener durch Giftefeu ausgelösten); Hashimotos Thyreoiditis; Sjögren-Syndrom; autoimmune Hyperthyreose wie der Basedow-Krankheit; Morbus Addison (Autoimmunerkrankung der Nebennieren); autoimmune polyglanduläre Krankheiten (auch bekannt als autoimmune polyglanduläre Syndrome); autoimmune Alopezie; perniziöse Anämie; Vitiligo; autoimmuner Hypopituitarismus; Guillain-Barre-Syndrom; andere Autoimmunerkrankungen; Glomerulonephritis; Serumkrankheit; Urtikaria; allergische Erkrankungen wie respiratorische Allergien (Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis) oder Hautallergien; Sklerodermie; Mycosis fungoides; akute entzündliche und respiratorische Reaktionen (wie akutes respiratorisches Distresssyndrom und ischämische/Reperfusionsverletzungen); Dermatomyositis; Alopecia areata; chronische Strahlendermatitis, Ekzeme; Morbus Adamantiades- Behçet; Pustulosis palmoplantaris, Pyoderma gangrenosum; Sézary-Syndrom; atopische Dermatitis; systemische Sclerosis sowie Morphea. Der Begriff „mit Leukozytaktivierung verbundene" oder „leukozytaktivierungsvermittelte" Krankheit, wie hier verwendet, schließt alle oben angegebenen Krankheiten oder Störungen ein. In einer besonderen Ausführung sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar zur Behandlung der vorstehend exemplarisch angegebenen Krankheiten ungeachtet ihrer Ätiologie. Die kombinierte Aktivität der vorliegenden Verbindungen gegen Monozyten, Macrophagen, T-Zellen etc. kann bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Störungen brauchbar sein.
  • Cannabinoidrezeptoren sind wichtig für die Regulierung von Fc-gamma-Rezeptorreaktionen von Monozyten und Macrophagen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Fc-gamma-abhängige Produktion von TNF-alpha in menschlichen Monozyten/Macrophagen. Die Fähigkeit, die Fc-gamma-rezeptorabhängigen Antworten von Monozyten und Macrophagen zu hemmen, führt bei den vorliegenden Verbindungen zu einer zusätzlichen entzündungshemmenden Aktivität. Diese Aktivität ist beispielsweise besonders wertvoll bei der Behandlung entzündlicher Krankheiten, wie Arthritis oder entzündlichen Darmerkrankungen. Insbesondere sind die vorliegenden Verbindungen brauchbar bei der Behandlung der autoimmunen Glomerulonephritis und anderen Formen von Glomerulonephritis, die durch Ablagerung von Immunkomplexen in der Niere verursacht werden, was Fc-γ-Rezeptorreaktionen auslöst, die zu Nierenschäden führen.
  • Cannabinoidrezeptoren werden in Lungenepithelzellen exprimiert. Diese Zellen sind verantwortlich für die Sekretion von Muzinen und entzündlichen Zytokinen/Che mokinen und sind damit kompliziert eingebunden in die Entstehung und das Fortschreiten respiratorischer Krankheiten. Cannabinoid rezeptormodulatoren regulieren gleichermaßen die spontane wie die induzierte Produktion von sowohl Muzinen als auch Zytokinen. Daher sind solche Verbindungen bei der Behandlung von respiratorischen und Pulmonarkrankheiten, einschließlich COPD, ARDS und Bronchitis, brauchbar.
  • Außerdem können Cannabinoidrezeptoren in Darmepithelzellen exprimiert werden, folglich die Zytokin- und Muzinproduktion regulieren und können daher von klinischem Nutzen bei der Behandlung von darmbezogenen Krankheiten sein. Cannabinoidrezeptoren werden ebenso in Lymphozyten, einem Subset der Leukozyten, exprimiert. Cannabinoidrezeptoren inhibieren somit die Aktivierung, Vermehrung und Differenzierung von B- und T-Zellen. Also sind derartige Verbindungen bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten brauchbar, die entweder Antikörper- oder zellvermittelte Antworten beinhalten, wie multiple Sklerose und Lupus.
  • Zusätzlich regulieren Cannabinoidrezeptoren die Fc-ε-Rezeptor- und chemokininduzierte Degranulation von Mastzellen und Basophilen. Diese spielen eine wichtige Rolle bei Asthma, allergischer Rhinitis und anderen allergischen Krankheiten. Fc-ε-Rezeptoren werden durch IgE-Antigenkomplexe angeregt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Fc-ε-induzierten Degranulationsantworten, einschließlich der basophilen Zellinie, RBL. Die Fähigkeit, Fc-ε-Rezeptor-abhängige Mastzell- und Basophilreaktionen zu hemmen, führt bei den vorliegenden Verbindungen zu zusätzlicher entzündungshemmender und antiallergischer Aktivität. Insbesondere sind die vorliegenden Verbindungen brauchbar bei der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und anderen Formen allergischer Krankheiten.
  • Kombinationen
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als einen aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge von zumindest einer der Verbindungen der Formel I umfassen, allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Optional können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein oder in Kombination mit anderen geeigneten therapeutischen Mitteln, die bei der Behandlung der weiter oben angegebenen Krankheiten brauchbar sind, verwendet werden, einschließlich: Anti-Obesitätsmitteln, Anti-Diabetesmitteln, Appetitzüglern, Cholesterin/lipidsenkenden Mitteln, HDL-erhöhenden Mitteln, kognitionsverbessernden Mitteln, Mitteln zur Behandlung von Neurodegeneration, Mitteln zur Behandlung respiratorischer Zustände, Mitteln zur Behandlung von Darmstörungen, entzündungshemmenden Mitteln; Anti-Angstmitteln, Antidepressiva; antihypertensiven Mitteln, Herzglykosiden; und Antitumormitteln.
  • Derartige andere therapeutische Mittel können vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Cannabinoidrezeptormodulatoren gegeben werden.
  • Zu Beispielen geeigneter Anti-Obesitätsmittel zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören ein Melanocortinrezeptor (MC4R) -Agonisten, melaninkonzentrierende Hormonrezeptor (MCHR)-Antagonisten, die Sekretion von Wachstumshormonen fördernde Rezeptor (GHSR)-Antagonisten, Galaninrezeptormodulatoren, Orexinantagonisten, CCK-Agonisten, GLP-1-Agonisten und andere Pre-Proglucagon-abgeleitete Peptide, NPY1- oder NPY5-Antagonisten, NPY2- und NPY4-Modulatoren, Agonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren, Histaminrezeptor-3(H3)–Modulatoren, aP2-Inhibitoren, PPAR-γ-Modulatoren, PPAR-δ-Modulatoren, Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC)–Inhibitoren, 11-β-HSD-1-Hemmer, Adi nopectinrezeptor-Modulatoren, β-3-adrenerge Agonisten, wie AJ9677 (Takeda/Dainippon), 1750355 (Merck) oder CP331648 (Pfizer) oder andere bekannte β-3-Agonisten, wie sie in den US-Patentschriften Nr. 5,541,204 , 5770,615 , 5,491,134 , 5,776,983 und 5,488,064 offenbart werden, ein Thyroidrezeptor-β-Modulator wie der Thyroidrezeptorligand, der in WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) und GB 98/284425 (KaroBio) offenbart wird, ein Lipasehemmer wie Orlistat oder ATL-962 (Alizyme), Serotoninrezeptor-Agonisten (zum Beispiel BVT-933 (Biovitrum)), Monoaminwiederaufnahmehemmer oder -freisetzende Mittel wie Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Picilorex, Sibutramin, Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin oder Mazindol, anorektische Mittel wie Topiramat (Johnson & Johnson), CNTF (ciliärer neurotrophischer Faktor)/Axokin® (Regeneron), BDNF (brain-derived-neurotrophischer Faktor), Leptin und Leptinrezeptor-Modulatoren oder Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten wie SR-141716 (Sanofi) oder SLV-319 (Solvay).
  • Beispiele geeigneter Anti-Diabetesmittel zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Förderer der Insulinausschüttung oder Insulinsensitizer, zu denen Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidasehemmer, Aldosereduktasehemmer, PPAR-γ-Agonisten wie Thiazolindione, PPAR-α-Agonisten (wie Fibrinsäurederivate), PPAR-δ-Antagonisten oder -Agonisten, duale PPAR-α/γ-Agonisten, 11-β-HSD-1-Hemmer, Dipeptidyl-Peptidase-IV-(DP4)-Hemmer, SGLT2-Hemmer, Glycogen-Phosphorylidase-Hemmer und/oder Meglitinide gehören, ebenso Insulin und/oder glucagonähnliches Peptid-1 (GLP-1), GLP-1-Agonist und/oder ein PTP-1B-Hemmer (Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-Hemmer).
  • Das Anti-Diabetesmittel kann ein orales antihyperglykämisches Mittel sein, bevorzugt ein Biguanid wie Metformin oder Phenformin oder Salze davon, bevorzugt Metformin-HCl. Sofern das Anti-Diabetesmittel ein Biguanid ist, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Gewichtsverhältnis zum Biguanid von etwa 0,001:1 bis etwa 10:1 verabreicht, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 5:1.
  • Das Anti-Diabetesmittel kann auch bevorzugt ein Sulfonylharnstoff wie Glyburid (auch bekannt als Glibenclamid), Glimepirid (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,379,785 ), Glipizid, Gliclazid oder Chlorprobamid, bekannte andere Sulfonylharnstoffe oder andere antihyperglykämische Mittel sein, die auf dem ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen agieren, wobei Glyburid und Glipizid bevorzugt sind, die in den gleichen oder in separaten oralen Dosierformen verabreicht werden können. Das orale Anti-Diabetesmittel kann ebenfalls ein Glucosidasehemmer wie Acarbose (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,904,769 ), oder Miglitol (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,639,436 ) sein, die in gleichen oder separaten oralen Dosierungsformen verabreicht werden können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie einem oralen Thiazolidindion-Anti-Diabetesmittel, oder anderen Insulinsensitizern (was einen Insulin sensitivierenden Effekt bei NIDDM-Patienten hat) wie Rosiglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), MCC-555 von Mitsubishi (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,594,016 ), GL-262570 von Glaxo-Wellcome, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer), Isaglitazon (MIT, J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) oder YM-440 (Yamanouchi) verabreicht werden, wobei Rosiglitazon und Pioglitazon bevorzugt sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einem dualen PPAR-α/γ-Agonisten, wie MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin, beschrieben in K. Yajima et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)), AZ-242 (Tesaglitazar; Astra-Zeneca; beschrieben in B. Ljung et al., J. Lipid Res., 43, S,1855-1863 (2002)); Muraglitazar oder den in der US-Patentschrift Nr. 6,414,002 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit antihyperlipidämischen Mitteln oder Mitteln zur Behandlung der Arteriosklerose verabreicht werden. Ein Beispiel für ein hyperlipidämisches Mittel wäre ein HMG-CoA-Reduktasehemmer, was, ohne darauf beschränkt zu sein, Mevastatin und verwandte Verbindungen einschließt, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 3,983,140 offenbart sind, ebenso Lovastatin (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 4,231,938 offenbart sind, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 4,346,227 offenbart sind, Simvastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in den US-Patentschriften Nr. 4,484,784 und 4,450,171 offenbart sind. Andere HMG-CoA-Reduktasehemmer, die in diesem Zusammenhang verwendet werden können, schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fluvastatin ein, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,354,772 , Cerivastatin, offenbart in den US-Patentschriften Nr. 5,006,530 und 5,177,080 , Atorvastatin, offenbart in den US-Patentschriften Nr. 4,681,893 , 5,273,995 , 5,385,929 und 5,686,104 , Pitavastatin (Nisvastatin von Nissan/Sankyo (NK-104) oder Itavastatin), offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,011,930 , Rosuvastatin von Shionogi-Astra/Zeneca (Visastatin (ZD-4522)), offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,60,440 , und verwandte Statinverbindungen, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,753,675 , Pyrazolanaloga von Mevalonlactonderivaten, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,613,610 , Indenanaloga von Mevalonlactonderivaten, offenbart in der PCT-Schrift WO 86/03488 , 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-one und Derivate davon, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,647,576 , SC-45355 von Searle als Dichloracetat (ein 3-substituiertes Pentandicarbonsäure-Derivat), Imidazolanaloga von Mevalonlactonderivaten, offenbart in der PCT-Schrift WO 86/07054 , 3-Carboxy-2-hydroxy-propanphosphonsäurederivate, Mevalonlactonderivate, offenbart in der französischen Patentschrift Nr. 2,596,393 , 2,3-disubstituierte Pyrrol-, Furan- und Thiophenderivate, offenbart in der EP Nr. 0221025 , Naphthylanaloga von Mevalonlacton, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,686,237 , Octahydronaphthaline, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,499,289 , Ketoanaloga von Mevinolin (Lovastatin), Mevalonlactonderivaten, offenbart in der EP Nr. 0,142,142 A2 , und Chinolin- und Pyridinderivate, offenbart in den US-Patentschriften Nr. 5,506,219 und 5,691,322 . Zusätzlich werden in der GB 2205837 für die Hemmung von HMG-CoA-Reduktase brauchbare Phosphinsäureverbindungen offenbart, die für die Verwendung hier geeignet sind.
  • Die zur Verwendung hier geeigneten Squalensynthetasehemmer schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, α-Phosphonsulfonate, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,712,396 , und von Biller et al., J. Med. Chem., 31, S,1869-1871 (1998), einschließlich der Isoprenoid-(phosphinyl-methyl)phosphonate, wie auch andere bekannte Squalensynthetasehemmer, beispielsweise offenbart in den US-Patentschriften Nr. 4,871,721 und 4,924,024 , und in Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., und Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, S. 1-40 (1996), ein.
  • Weiterhin schließen die für die Verwendung hier geeigneten Squalensynthetasehemmer die Terpenoidpyrophosphate, offenbart von P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 20, S. 243-249 (1977), Farnesyldiphosphatanalogon A und Präsqualenpyrophosphat- (PSQ-PP)- Analoga, offenbart von Corey und Volante, J. Am. Client. Soc, 98, S,1291-1293 (1976), Phosphinylphosphonate, beschrieben von McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc, 109, S. 5544 (1987) und Cyclopropane, beschrieben von Cap son, T.L., PhD-Dissertation, Juni 1987, Dept. Med. Chem. University of Utah, Abstract, Inhaltsverzeichnis S. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary, ein.
  • Zu anderen für die Verwendung hierin geeigneten hypolipidämischen Mittel zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und mit Probucol verwandte Verbindungen, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 3,674,836 , wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Gallensäure-Sequestriermittel wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (SECHOLEX, POLICEXID), Cholestagel (Sankyo/Geltex), wie auch Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolaminderivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), AJ-814 von Ajinomoto (Azulenderivat), Melinamid (Sumitomo), 58-035 von Sandoz, CL-277,082 und CL-283,546 von American Cyanamid (disubstituierte Harnstoffderivate), Nicotinsäure (Niacin), Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)derivate, wie sie in der US-Patentschrift Nr. 4,759,923 offenbart sind, quaternäre Amin-poly(diallylmethyl)ammoniumderivate und Ionene, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,027,009 , und bekannte andere serumcholesterinsenkende Mittel.
  • Das andere hypolipidämische Mittel kann ein ACAT-Hemmer sein (der ebenfalls anti-arteriosklerotische Aktivität zeigt), wie offenbart in Drugs of the Future, 24, S. 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACHT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streck area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), S. 77-85 (1998); "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACHT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBIOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1), S. 16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACHT inhibitor", Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), S. 47-50 (1996); "ACHT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Herausgeber: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, S,173-98 (1995), Verleger: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACHT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem., 1 (3), S,204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACHT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACHT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACHT). 7. Development of a series of substituted Nphenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), S. 359-62 (1995), oder TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd), wie auch F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 und YIC-C8-434.
  • Das hypolipidämische Mittel kann ein Upregulator der LDL-Rezeptoraktivität sein, wie MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) und LY295427 (Eli Lilly). Das hypolipidämische Mittel kann ein Cholesterinabsorptionshemmer sein, vorzugsweise SCH48461 (Ezetimib) von Schering-Plough, oder jene in Atherosclerosis 115, S. 45-63 (1995) und in J. Med. Chem. 41, S. 973 (1998) offenbarten.
  • Das andere Lipidmittel oder lipidmodulierende Mittel kann ein Cholesteryltransferproteinhemmer (CETP) sein, wie CP-529,414 von Pfizer, oder jene in der WO/0038722 , in der EP 818448 (Bayer) und der EP 992496 offenbarten, ebenso SC-744 und SC-795 von Pharmacia sowie CETi-1 und JTT-705.
  • Das hypolipidämische Mittel kann ein ilealer Na+/Gallensäure-Cotransporterhemmer sein, wie in Drugs of the Future, 24, S. 425-430 (1999) veröffent licht. Der ATP-Citrat-Lyasehemmer, der in Kombination mit der Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise derartige Hemmer enthalten, wie sie in der US- Patentschrift Nr. 5,447,954 offenbart sind.
  • Das andere Lipidmittel schließt ebenfalls eine Phytoöstrogenverbindung, wie sie in WO 00/30665 offenbart ist, einschließlich isoliertem Sojabohnenprotein, Sojaproteinkonzentrat oder Sojamehl, ebenso ein Isoflavon wie Genistein, Dadzein, Glycitein oder Equol, oder Physterole, Pytostanol oder Tocotrienol, wie in der WO 2000/015201 offenbart; einen β-Lactam-Cholesterinabsorptionshemmer, wie in der EP 675714 offenbart; einen HDL-Upregulator, wie einen LXR-Agonisten, einen PPAR-α-Agonisten und/oder einen FXR-Agonisten; einen LDL-Katabolysmuspromotor, wie in der EP 1022272 offenbart; einen Natrium-Protonenaustausch-Hemmer, wie in der DE 19622222 offenbart; einen LDL-Rezeptor-Inducer oder ein steroidales Glycosid, wie in der US-Patentschrift Nr. 5,698,527 und der GB 2304106 offenbart; ein Antioxidans, wie β-Carotin, Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Retinol, wie in der WO 94/15592 offenbart, ebenso Vitamin C und ein Antihomocysteinmittel, wie Folsäure, ein Folat, Vitamin B6, Vitamin B12 und Vitamin E; Isoniazid, wie in der WO 97/35576 offenbart; einen Cholesterinabsorptionshemmer; einen HMG-CoA-Synthasehemmer; oder einen Lanosterol-Demethylasehemmer, wie in der WO 97/48701 offenbart; einen PPAR-δ-Agonisten zur Behandlung von Dyslipidemie; ein Sterin-regulierendes Element zur Bindung von Protein-1(SREBP-1), wie in der WO 2000/050574 offenbart, zum Beispiel ein Sphingolipid wie Ceramid, neutrale Sphingomyelenase (N-SMase) oder ein Fragment davon ein. Bevorzugte hypolipidämische Mittel sind Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin sowie Niacin und/oder Cholestagel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit antihypertensiven Mitteln verabreicht werden. Beispiel für geeignete antihypertensive Mittel zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind β-adrenerge Blocker, Calcium-Kanal-Blocker (L-Typ und/oder T-Typ, zum Beispiel Diltiazem, Verapamil, Nifidepin, Amlopidin und Mybefradil); Diuretika (zum Beispiel Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid, Benzthiazid, Ethacrinsäure-Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamtrenen, Amilorid und Spironolacton), Reninhemmer, ACE-Hemmer (zum Beispiel Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril und Lisinopril), AT-1-Rezeptor-Antagonisten (zum Beispiel Losartan, Irbesartan und Valsartan), ET-Rezeptor-Antagonisten (zum Beispiel Sitaxsentan, Atrasentan und Verbindungen, wie sie in den US-Patentschriften Nr. 5,612,359 und 6,043,265 offenbart sind), Dual-ET/All-Antagonisten (beispielsweise Verbindungen, wie sie in der WO 00/01389 offenbart sind), Neutrale-Endopeptidase-(NEP)-Hemmer; Vasopepsidasehemmer (Dual-NEP-ACE-Hemmer)(zum Beispiel Omapatrilat und Gemopatrilat), sowie Nitrate.
  • Cannabinoidrezeptormodulatoren können bei der Behandlung anderer Krankhei ten, die mit der Fettsucht zusammenhängen, brauchbar sein, einschließlich bei Schlafstörungen. Daher können die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen in Kombination mit Therapeutika zur Behandlung von Schlafstörungen brauchbar sein. Beispiele für geeignete Mittel zur Behandlung von Schlafstörungen in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Melatoninanaloga, Melatoninrezeptor-Antagonisten, ML-1-B-Agonisten, GABA-Rezeptor-Modulatoren, NMDA-Rezeptor-Modulatoren, Histamin-3(H3)-Rezeptor-Modulatoren, Dopamin-Agonisten und Orexin-Rezeptor-Modulatoren.
  • Cannabinoidrezeptormodulatoren können den Substanzmissbrauch und suchterzeugende Störungen verringern oder verbessern. Daher kann eine Kombination von Cannabinoidrezeptormodulatoren mit Mitteln, die zur Behandlung von suchterzeugenden Störungen verwendet werden, die erforderliche Dosis reduzieren oder die Wirkung aktueller Therapeutika gegen suchterzeugende Störungen verbessern. Beispiele für Mittel, die zur Behandlung von Substanzmissbrauch oder von suchterzeugenden Störungen verwendet werden, sind: selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), Methadon, Buprenorphin, Nicotin und Bupropion.
  • Cannabinoidrezeptormodulatoren können Ängste oder Depressionen verringern; daher können die in der Erfindung beschriebenen Verbindungen in Kombination mit Anti-Angstmitteln oder Antidepressiva verwendet werden. Beispiele für geeignete Anti-Angstmittel zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Benzodiazepine (zum Beispiel Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Halazepam und Prazepam), 5HT1A-Rezeptor-Agonisten (zum Beispiel Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsapiron) und Antagonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren (CRF).
  • Beispiele für geeignete Klassen von Antidepressiva zur Verwendung in Kombination mit erfindungsgemäßen Verbindungen sind Norepinephrinwiederaufnahmehemmer (tertiäre und sekundäre Amintricyclika), selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRIs)(Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin), Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)(Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin, Selegilin), reversible Hemmer der Monoaminoxidase (RIMAs)(Moclobemid), Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)(Venlafaxin), Antagonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren (CRF), α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressiva (Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin).
  • Die Kombination eines konventionellen antipsychotischen Wirkstoffs mit einem CB-1-Rezeptor-Antagonist kann ebenso die Symptomabschwächung bei der Behandlung von Psychosen oder Manien verbessern. Weiterhin kann eine derartige Kombination eine rapide Symptomabschwächung ermöglichen, was den Bedarf für eine chronische Behandlung mit antipsychotischen Mitteln verringert. Solch eine Kombination kann ebenfalls die effektiv benötigte antipsychotische Dosis reduzieren, was zu einer verringerten Wahrscheinlichkeit der Entwicklung motorischer Dysfunktionen führt, wie sie bei einer chronischen antipsychotischen Behandlung typisch sind.
  • Beispiele für geeignete antipsychotische Mittel zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind das Phenothiazin (Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin und Trifluoperazin), Thioxanthin (Chlorprothixen und Thiothixen), heterocyclisches Dibenzazepin (Clozapin, Olanzepin und Aripiprazol), Butyrophenon (Haloperidol), Diphenylbutylpiperidin (Pimozid) und Indolon- (Molindolon)-Klassen antipsychotischer Mittel. Andere antipsychotische Mittel von potentiellem therapeutischem Wert in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Loxapin, Sulpirid und Risperidon.
  • Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit konventionellen antipsychotischen Wirkstoffen kann ebenso einen verbesserten therapeutischen Effekt bei der Behandlung schizophrener Störungen zeigen, wie es obenstehend für manische Störungen beschrieben ist. Wie hier verwendet, zählen zu den manischen Störungen paranoide, desorganisierte, katatonische, undifferenzierte und bleibende Schizophrenie, schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, wahnhafte Störungen, kurzzeitige psychotische Störungen und nicht spezifizierte psychotische Störungen. Beispiele für geeignete antipsychotische Wirkstoffe in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die oben angegebenen Antipsychotika, daneben Dopaminrezeptor-Antagonisten, Muscarinrezeptor-Agonisten, 5HT2A-Rezeptor-Antagonisten und 5HT2A/Dopamin-Rezeptor-Antagonisten oder partielle Agonisten (zum Beispiel Olanzepin, Aripiprazol, Risperidon, Ziprasidon).
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können verwendet werden, um die Effekte von kognitionsverbessernden Mitteln, wie Acetylcholinesterasehemmern (zum Beispiel Tacrin), muscarinischen Rezeptor-1-Agonisten (zum Beispiel Milamelin), nicotinischen Agonisten, Glutaminsäurerezeptormodulatoren (AMPA und NMDA) und nootropischen Mitteln (zum Beispiel Piracetam und Levetiracetam) zu verbessern. Beispiele geeigneter Mittel bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und kognitiven Störungen zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Donepezil, Tacrin, Revastigrain, 5HT6, γ-Secretasehemmer, β-Secretasehemmer, SK-Kanalblocker, Maxi-K-Blocker und KCNQ-Blocker.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können verwendet werden, um die Effekte von Mitteln zu verbessern, die bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden. Beispiel von Mitteln zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sind: Levadopa mit oder ohne einen COMT-Hemmer, Antiglutamaterge Medikamente (Amantadin, Riluzol), α-2-andrenerge Antagonisten, wie Idazoxan, Opiatantagonisten, wie Naltrexon, andere Dopaminagonisten oder Transportermodulatoren, wie Ropinirol, oder Pramipexol oder neurotrophische Faktoren, wie gliaderived-neurotrophische Faktoren.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können in Kombination mit geeigneten entzündungshemmenden Mitteln verwendet werden. Beispiele geeigneter entzündungshemmender Mittel zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Prednison, Dexamethason, Cyclooxygenasehemmer (das heißt COX-1- und/oder COX-2-Hemmer, wie NSAIDs, Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®), CTLA4-Ig-Agonisten und -Antagonisten, CD40-Ligand-Antagonisten; IMPDH-Hemmer, wie Mycophenolat (CellCept®), Integrinantagonisten, α-4-β-7-Integrinantagonisten, Zelladhäsionshemmer, Interferon-γ-Antagonisten, ICAM-1, Tumornekrosefaktor-(TNF)-Antagonisten (zum Beispiel Infliximab, OR1384 einschließlich TNF-α-Hemmern, wie Tenidap, anti-TNF-Antikörper oder lösliche TNF-Rezeptoren, wie Etanercept (Enbrel®), Rapamycine (Sirolimus oder Rapamun) und Leflunomid (Arava)), Prostaglandinsynthesehemmer; Budesonid, Clofazimin, CNI-1493, CD4-Antagonisten (zum Beispiel Priliximab), p38-mitogenaktivierte Protein-Kinasehemmer, Protein-Tyrosin-Kinase (PTK)-Hemmer, IKK-Hemmer, sowie Mittel zur Behandlung des Reizdarmsyndroms (zum Beispiel Zelnorm®- und Maxi-K®-Opener, wie in der US-Patentschrift Nr. 6,184,231 B1 offenbart).
  • Beispiele derartiger anderer therapeutischer Mittel, die in Kombination mit Cannabinoidrezeptormodulatoren verwendet werden können, schließen die folgenden mit ein: Cyclosporine (zum Beispiel Cyclosporin A), Anti-IL2-Rezeptor (Anti-Tac), Anti-CD45RB, Anti-CD2, Anti-CD3 (OKT-3), Anti-CD4, Anti-CD80, Anti-CD86, monoklonale Antikörper OKT3, Mittel zum Blockieren der Wechselwirkung zwischen CD40 und gp39, wie Antikörper spezifisch für CD40 und/oder gp39 (zum Beispiel CD154), Fusionsproteine, konstruiert aus CD40 und gp39 (CD40Ig und CD8gp39), Hemmer, wie Kerntranslokationshemmer der NF-κ-B-Funktion, wie Deoxyspergualin (DSG), Goldverbindungen, antiproliferative Mittel, wie Methotrexat, FK506 (Tacrolimus, Prograf), Mycophenolat-Mofetil, cytotoxische Medikamente, wie Azathiprin und Cyclophosphamid, Anticytokine, wie anti-IL-4- oder IL-4-Rezeptorfusionsproteine, PDE-4-Hemmer, wie Ariflo, und PTK-Hemmer, wie sie in den folgenden US-Patentschriften offenbart werden, die durch Be zugnahme in ihrer Gesamtheit in die vorliegende Offenbarung aufgenommen werden: Ser. Nr. 09/097,338, eingereicht am 15. Juni 1998; Ser. Nr. 09/094,797, eingereicht am 15. Juni 1998; Ser. Nr. 09/173,413, eingereicht am 15. Oktober 1998; und Ser. Nr. 09/262,525, eingereicht am 04. März 1999. Außerdem wird auf die folgenden Dokumente und dort zitierten Literaturstellen verwiesen, die durch Bezugnahme in die vorliegende Offenbarung aufgenommen werden: Hollenbaugh, D., et al., "Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Einding to Sgp39", J. Immunol. Methods (Niederlande), 188 (1), S. 1-7 (Dezember 1995); Hollenbaugh, D., et al., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (England), 11 (12), S. 4313-4321 (Dezember 1992); und Moreland, L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein," New England J. of Medicine, 337 (3), S. 141-147 (1997).
  • Die obenstehenden anderen therapeutischen Mittel können beispielsweise, wenn sie in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, in solchen Mengen verwendet werden, wie es in der Physician's Desk Reference (PDR) angegeben ist, oder wie andernfalls vom Fachmann festgelegt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der Erfindung können oral oder parenteral, wie subkutan oder intravenös, ebenso durch nasale, rektale oder sublinguale Applikation an verschiedene Säugetierspecies, bei denen derartige Krankheiten auftreten, zum Beispiel Menschen, in einer effektiven Menge von bis zu 1 g, bevorzugt bis zu 200 mg, mehr bevorzugt bis zu 100 mg, in einem Behandlungsregime von einer einzelnen, zwei oder vier aufgeteilten Dosen täglich, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für alle hier beschriebenen Verwendungen auf geeignete Weise verabreicht werden, zum Beispiel oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern; sublingual; bukkal; parenteral, etwa durch subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale lnjektions- oder Infusionstechniken (wie zum Beispiel sterile injizierbare wässrige oder nichtwässrige Lösungen oder Suspensionen); nasal, einschließlich Verabreichung in die nasalen Membranen, wie durch ein Inhalationsspray; topisch, wie in der Form einer Creme oder Salbe; oder rektal, wie in der Form von Suppositorien; in Formulierungen von Dosierungseinheiten, die nichttoxische, pharmazeutisch akzeptable Vehikel oder Verdünnungsmittel enthalten. Die vorliegenden Verbindungen können beispielsweise in einer Form, die für eine sofortige oder für eine anhaltende Freisetzung geeignet ist, verabreicht werden. Eine sofortige oder eine anhaltende Freisetzung kann durch die Verwendung geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die vorliegenden Verbindungen enthalten, erreicht werden, oder, insbesondere im Fall der anhaltenden Freisetzung, durch die Verwendung von Hilfsmitteln, wie subkutane Implantate oder osmotische Pumpen. Die vorliegenden Verbindungen können auch liposomal verabreicht werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen Suspensionen, die zum Beispiel mikrokristalline Zellulose zum Strecken, Alginsäure oder Natrium-alginat als Suspendiermittel, Methylzellulose als Viskositätsverstärker und Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten, wie sie allgemein bekannt sind, ein; außerdem Tabletten zur sofortigen Freisetzung, die zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat, und/oder Laktose und/oder andere Exzipienten, Bindemittel, Streckmittel, Disintegrantien, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie sie allgemein bekannt sind, enthalten können. Die Verbindungen der Formel (I) können auch über die Mundhöhle durch sublinguale und/oder bukkale Gabe zugeführt werden. Geformte Tabletten, komprimierte Tabletten oder gefriergetrocknete Tabletten sind ex emplarische Formen, die verwendet werden können. Beispierlhafte Zusammensetzumgen schließen Formulierungen der vorliegenden Verbindung(en) mit schnelllösenden Verdünnungsmitteln wie Mannitol, Laktose, Saccharose und/oder Cyclodextrinen ein. Außerdem können in derartigen Formulierungen hochmolekulare Exzipienten zur Unterstützung der Adhäsion im Magen eingeschlossen sein, wie Zellulosen (Avicel) oder Polyethylenglykole (PEG). Derartige Formulierungen können ebenfalls einen Exzipienten zur Unterstützung der Adhäsion im Magen einschließen, wie Hydroxypropylzellulose (HPC), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylzellulose (SCMC), ein Maleinsäureanhydrid-Copolymer (zum Beispiel Gantrez), und Mittel zur Steuerung der Freisetzung, wie ein Polyacryl-Copolymer (zum Beispiel Carbopol 934). Gleitmittel, Fließmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren können ebenfalls zur Vereinfachung der Herstellung und Verwendung zugegeben werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur nasalen Aerosol- oder Inhalationsverab reichung schließen Lösungen in Salinen, die zum Beispiel Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel enthalten können, Absorptionspromoter zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, und/oder Auflösungs- oder Dispergiermittel, wie sie allgemein bekannt sind, ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung schließen in jizierbare Lösungen oder Suspensionen, die zum Beispiel geeignete nichttoxische, parenteral akzeptable Verdünnungs- oder Lösungsmittel enthalten können, wie Mannitol, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringerlösung, eine isotonische Natriumchloridlösung, oder andere geeignete Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure, oder Cremophor, ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Sup positorien, die zum Beispiel geeignete nichtreizende Exzipienten enthalten, wie Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglykole, die bei Normaltemperaturen fest sind, sich aber in der Rektalkavität verflüssigen und/oder auflösen, um den Wirkstoff freizusetzen, ein.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung schließen topi sche Träger, wie Plastibase (Mineralöl, geliert mit Polyethylen), ein.
  • Es ist klar, dass der Umfang der spezifischen Dosis und der Rhythmus der Dosierung für jede einzelne Person variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Wirkung der bestimmten angewendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Befinden, Geschlecht und Ernährung des Betreffenden, der Art und Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination und der Schwere des bestimmten Zustands.
  • Es ist klar, dass, obwohl diese Erfindung hier in ihren bevorzugten Ausführungen beschrieben wurde, welche detailliert dargelegt wurden, solche Ausführungen zur Erläuterung der grundlegenden Prinzipien der Erfindung angegeben sind, und die Erfindung nicht notwendigerweise darauf beschränkt ist.

Claims (74)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00530001
    einschließlich aller pharmazeutisch akzeptablen Salze und Stereoisomere, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9,-OCONR8R9, -NR8S(O)pR9, -NR8S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pOR9 und -OS(O)pNR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OCONR8R9, -NR8S(O)pR9, -NR8S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pOR9 und -OS(O)pNR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R4 fehlt, wenn n eine Doppelbindung ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl, wenn n eine Einfachbindung ist; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -OR8, -NR8R9, -OCONR8R9, -NCR8, -NCO2R8 und -NR8S(O)pR9, wenn m eine Einfachbindung ist, wobei R5 ein Molekulargewicht von weniger als 200 Atommasseneinheiten hat; R5 für O steht, wenn m eine Doppelbindung ist; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Einfach- oder Doppelbindung ist; n eine Einfach- oder Doppelbindung ist; n eine Doppelbindung ist, wenn m eine Einfachbindung ist; n eine Einfachbindung ist, wenn m eine Doppelbindung ist; und p für 1 oder 2 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R5 für 0 steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Doppelbindung ist; und n eine Einfachbindung ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R5 für O steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Doppelbindung ist; und n eine Einfachbindung ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei: R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R5 für O steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Doppelbindung ist; und n eine Einfachbindung ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl; R5 für O steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können;; m eine Doppelbindung ist; und n eine Einfachbindung ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei: R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9;
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl; R5 für O steht; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Doppelbindung ist, und n eine Einfachbindung ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R4 fehlt; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -OR8, -NR8R9, -OCONR8R9, -NCR8, -NCO2R8 und -NR8S(O)pR9, wenn m eine Einfachbindung ist, wobei R5 ein Molekulargewicht von weniger als 200 Atommasseneinheiten hat; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R8 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Doppelbindung ist, und n eine Einfachbindung ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei: R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei: R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei: R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OR8 und -NR8R9, wobei R5 ein Molekulargewicht von weniger als 200 Atommasseneinheiten hat.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Heteroaryloxy, -OR8 und -NR8R9; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OR8, -NR8R9, wobei R5 ein Molekulargewicht von weniger als 200 Atommasseneinheiten hat; R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R9 und R9 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclyl- Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden können; m eine Einfachbindung ist, und n eine Doppelbindung ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  20. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:
    Figure 00610002
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
  21. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:
    Figure 00640002
    Figure 00650001
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1; und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1; mindestens ein weiteres therapeutisches Mittel; und mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von durch Cannabinoidrezeptoren vermittelten Krankheiten oder Störungen.
  25. Pharmazeutische Kombination, umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22 und ein therapeutisches Mittel, ausgewählt unter Anti-Obesitäts-Mitteln, Appetitzüglern, Anti-Diabetesmitteln, Anti-Hyperlipidämiemitteln, hypolipidämischen Mitteln, hypocholesterinämischen Mitteln, lipidmodulierenden Mitteln, cholesterinsenkenden Mitteln, lipidsenkenden Mitteln, HDL-erhöhenden Mitteln, antihypertensiven Mitteln, Mitteln zur Behandlung von Schlafstörungen, Mitteln zur Behandlung von Substanzmissbrauch und Suchtkrankheiten, Anti-Angstmittel, Antidepressiva, antipsychotischen Mitteln, kognitionsverbessernden Mittel, Mitteln zur Behandlung kognitiver Störungen, Mitteln zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Mitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln zur Behandlung von Neurodegeneration, Mitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, Mitteln zur Behandlung respiratorischer Zustände, Mitteln zur Behandlung von Darmstörungen, Herzglykosiden und Antitumormitteln.
  26. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das andere therapeutische Mittel vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 22 verabreicht werden kann.
  27. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Anti-Obesitätsmittel ausgewählt ist unter Melanocortinrezeptor(MCR4)-Agonisten, melaninkonzentrierenden Hormonrezeptor(MCHR)-Antagonisten, die Sekretion von Wachstumshormonen fördernde Rezeptorantagonisten (GHSR), Galaninrezeptormodulatoren, Orexinantagonisten, CCK-Agonisten, GLP-1-Agonisten und anderen pPre-Proglucagon-abgeleiteten Peptiden, NPY1- oder NPY5-Antagonisten, NPY2- und NPY4-Modulatoren, Agonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren, Histaminrezeptor-3 (H3)–Modulatoren, aP2-Inhibitoren, PPAR-γ-Modulatoren, PPAR-δ-Modulatoren, Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC)-Inhibitoren, 11-β-HSD-1-Hemmer, Adiponectinrezeptor-Modulatoren, β-3-adrenerge Agonisten, einschließlich AJ9677, 1750355 und CP331648 oder anderen bekannten β-3-Agonisten, Thyroidrezeptor-β-Modulatoren, Lipasehemmern, einschließlich Orlistat und ATL-962, Serotoninrezeptor-Agonisten, einschließlich BVT-933, Monoaminwiederaufnahmehemmern oder -freisetzenden Mitteln, einschließlich Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Picilorex, Sibutramin, Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin und Mazindol, anorektischen Mitteln, einschließlich Topiramat, ciliären neurotrophischen Faktoren, einschließlich Axokin, brain-derived neurotrophischen Faktoren Leptin und Leptinrezeptor-Modulatoren und anderen Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich SR-141716 und SLV-319.
  28. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Anti-Diabetes-mittel ausgewählt ist unter Förderern der Insulinausschüttung, Insulinsensitizern, Mitteln gegen Hyperglykämie, Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, Glucosidasehemmern, Aldosereduktasehemmern, PPAR-γ-Agonisten einschließlich Thiazolidindionen, PPAR-α-Agonisten einschließlich Fibrinsäurederivaten, PPAR-δ-Agonisten oder -Antagonisten, dualen PPAR α/γ-Agonisten, 11-β-HSD-1-Hemmern, Dipeptidyl-Peptidase-IV-Hemmern, SGLT2-Hemmern, Glycogen-Phosphorylasehemmern, Meglitiniden, Insulin, glucagonähnlichem Peptid-1, glucagonähnlichen Peptid-1-Antagonisten und Protein-Tyrosin-Phosphatase-1β-Hemmern.
  29. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei das Anti-Diabetes-mittel ein orales antihyperglykämisches Mittel ist, ausgewählt unter Biguaniden, Mefformin, Phenformin, Mefformin-HCl und anderen Salzen davon.
  30. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 29, wobei das andere therapeutische Mittel ein Biguanid ist und die Verbindung nach Anspruch 1 in einem Gewichtsverhältnis zum Biguanid von etwa 0,001:1 bis etwa 10:1 verabreicht wird.
  31. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei die Sulfonylharnstoffe ausgewählt sind unter Glyburid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid, Chlorpropamid, bekannten anderen Sulfonylharnstoffen oder anderen antihyperglykämischen Mitteln, die auf den ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen agieren.
  32. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 31, wobei die Kombination aus der Verbindung nach Anspruch 1 und dem Sulfonylharnstoff in der gleichen oder einer separaten oralen Dosierungsform verabreicht wird.
  33. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei der Glucosidasehemmer ausgewählt ist unter Acarbose und Miglitol.
  34. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 33, wobei die Kombination aus der Verbindung nach Anspruch 1 und dem Glucosidasehemmer in der gleichen oder einer separaten oralen Dosierungsform verabreicht wird.
  35. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei der PPAR-γ-Agonist ein orales Thiazolidindion-Antidiabetesmittel ist.
  36. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei der Insulinsensitizer ausgewählt ist unter Rosiglitazon, Pioglitazon, MCC-555, GL-262570, Englitazon, Darglitazon, Isaglitazon, JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344 und YM-440.
  37. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 28, wobei der duale α/γ-Agonist ausgewählt ist unter MK-767/KRP-297, Tesaglitazar und Muraglitazar.
  38. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein HMG-CoA-Reduktasehemmer ist, ausgewählt unter Mervastatin, mit Mervastatin verwandten Verbindungen, Lovastatin, Mevinolin, mit Lovastatin und Mevinolin verwandten Verbindungen, Pravastatin und mit Pravastatin verwandten Verbindungen, Simvastatin und mit Simvastatin verwandten Verbindungen, Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Nisvastatin, Itavastatin, Rosuvastatin, Visastatin, mit Rosuvastatin und Visastatin verwandten Verbindungen, Pyrazolanaloga von Mevalonolactonderivaten, Indenanaloga von Mevalonolactonderivaten, 6-[2-(substituiertes-Pyrrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-onen und Derivaten davon, SC-45355, 3-substituierte Pentandisäurederivate, Dichloracetat, Imidazolanaloga von Mevalonolacton, 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäurederivaten, 2,3-disubstituierte Pyrrol-, Furan- und Thiophenderivaten, Naphthylanaloga von Mevalonolacton, Octahydronaphthalinen, Ketoanaloga von Lovastatin und Mevinolin, Chinolin- und Pyridinderivaten und Phosphinsäureverbindungen.
  39. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein Squalen-Synthetasehemmer ist, ausgewählt unter α-Phosphonsulfonaten, Isoprenoid(phosphinyl-methyl)phosphonaten, Terpenoidpyrophosphaten, Farnesyldiphosphatanalogon A und Presqualenpyrophosphatanaloga, Phosphinylphosphonaten und Cyclopropanen.
  40. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein Fibrinsäurederivat ist, ausgewählt unter Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat, Probucol und mit Probucol verwandte Verbindungen.
  41. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein Gallensäure-Sequestriermittel ist, ausgewählt unter Cholestyramin, Colestipol, DEAE-Sephadex, Secholex, Policexid, Cholestagel, Lipostabil, E-5050, N-substituierten Ethanolaminderivaten, Imanixil, Tetrahydrolipstatin, Istigmastanylphosphorylcholin, Aminocyclodextrin, AJ-814, Azulenderivate, Melinamid, S8-035, CL-277,082, CL-283,546, disubstituierten Harnstoffderivaten, Nicotinsäure, Niacin, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)derivaten, quaternären Aminpoly(diallylmethyl)ammoniumderivaten, Ionenen und anderen bekannten serumcholesterinsenkenden Mitteln.
  42. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel ein Acyl-CoA:Cholesterin-O-acyl-transferasehemmer ist, ausgewählt unter substituierten N-Phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]harnstoffen, TS-962, F-1394, CD-505, F-12511, HL-004, K-10085 und YIC-c8-434.
  43. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel ein Upregulator der LDL-Rezeptoraktivität ist, einschließlich MD-700.
  44. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel ein Cholesterinabsorptionshemmer ist, einschließlich Ezetimib.
  45. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das lipidmodulierende Mittel ein Cholesteryltransferproteinhemmer ist, ausgewählt unter CP-529,414, SC-744, SC-795, CETi-1 und JTT-705.
  46. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein ilealer Na+/Gallensäure-Cotransporterhemmer ist.
  47. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidemische Mittel ein ATP-Citrat-Lyase-Hemmer ist.
  48. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei die lipidmodulierenden Mittel ausgewählt sind unter einer Phytoöstrogenverbindung, die ausgewählt ist unter isoliertem Sojabohnenprotein, Sojaproteinkonzentrat, Sojamehl, Isoflavon, Genistein, Dadzein, Glycitein oder Equol, oder Physterolen, Pytostanol und Tocotrienol; einem β-Lactam-Cholesterinabsorptionshemmer; einem HDL-Upregulator, ausgewählt unter einem LXR-Agonisten, einem PPAR-α-Agonisten und einem FXR-Agonisten; einem LDL-Katabolismuspromotor; einem Natriumprotonenaustausch-hemmer; einem LDL-Rezeptor-Inducer; steroidalem Glycosid; einem Antioxidans, ausgewählt unter β-Carotin, Ascorbinsäure, α-Tocopherol, Retinol, Vitamin-C-Antihomocysteinmittel, Folsäure, einem Folat, Vitamin B6, Vitamin B12 und Vitamin E; Isoniazid; einem Cholesterinabsorptionshemmer; einem HMG-CoA-Synthasehemmer; einem Lanosterol-Demethylasehemmer; einem PPAR-δ-Agonisten zur Behandlung von Dyslipidemie; einem Sterin-regulierendem Element zur Protein-I-Bindung, ausgewählt unter einem Sphingolipid, Ceramid, neutraler Sphingomyelenase oder einem Fragment davon.
  49. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel ausgewählt ist unter Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Niacin und Cholestagel.
  50. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das antihypertensive Mittel ausgewählt ist unter β-adrenergen Blockern; L-Typ-Kanalblockern, ausgewählt unter Diltiazem, Verapamil, Nifidepin, Amlopidin und Mybefradil; T-Typ-Calcium-Kanalblockern, ausgewählt unter Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Amlopidin und Mybefradil; Diuretika, ausgewählt unter Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid, Benzthiazid, Ethacrynsäure-Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamtrenen, Amilorid und Spironolacton; Reninhemmern; ACE-Hemmern, ausgewählt unter Captopril, Zofe nopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril und Lisinopril; AT-1-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt unter Losartan, Irbesartan und Valsartan; ET-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt unter Sitaxsentan und Atrasentan; Dual-ET/All-Antagonisten; Neutrale-Endopeptidase-Hemmern; Vasopepsidasehemmern und Dual-NEP-ACE-Hemmern, ausgewählt unter Omapatrilat und Gemopatrilat; und Nitraten.
  51. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Mittel zur Behandlung von Schlafstörungen ausgewählt ist unter Melatoninanaloga, Melatoninrezeptor-Antagonisten, ML-1-β-Agonisten, GABA-Rezeptor-Modulatoren, NMBA-Rezeptor-Modulatoren, Histamin-3(H3)-Rezeptor-Modulatoren, Dopaminagonisten und Orexin-Rezeptor-Modulatoren.
  52. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Mittel zur Behandlung von Substanzmissbrauch und Suchtkrankheiten ausgewählt ist unter selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern, Methadon, Buprenorphin, Nicotin und Bupropion.
  53. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Antiangstmittel ausgewählt ist unter Benzodiazepinen, ausgewählt unter Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Halazepam und Prazepam; 5HT1A-Rezeptor-Agonisten, ausgewählt unter Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsapiron; und Antagonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren.
  54. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Antidepressivum ausgewählt ist unter Norepinephrinwiederaufnahmehemmern, ausgewählt unter tertiären und sekundären Amintricyclika; selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern, ausgewählt unter Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin; Monoaminoxidasehemmern, ausgewählt unter Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin; reversiblen Hemmern der Monoaminoxidase einschließlich Moclobemid; Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern einschließlich Venlafaxin; Antagonisten für Corticotropin freisetzende Faktoren; α-Adrenorezeptor-Antagonisten; und atypischen Antidepressiva, ausgewählt unter Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin.
  55. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Antipsychotikum ausgewählt ist unter Phenothiazinen, ausgewählt unter Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin und Trifluoperazin; Thioxanthinen, ausgewählt unter Chlorprothixen und Thiothixen; heterocyclischen Benzdiazepinen, ausgewählt unter Clozapin, Olanzepin und Aripiprazol; Butyrophenonen einschließlich Haloperidol; Diphenylbutylpiperidinen einschließlich Pimozid; Indolon- und Molindolonklassen antipsychotischer Mittel; Ioxapin; Sulpirid; Risperidon; Dopaminrezeptor-Antagonisten; Muscarinrezeptor-Antagonisten, 5HT2A-Rezeptor-Antagonisten; 5HT2A/Dopamin-Rezeptor-Antagonisten und partielle Agonisten, ausgewählt unter Olanzepin, Aripiprazol, Risperidon und Ziprasidon.
  56. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das kognitionsverbessernde Mittel ausgewählt ist unter Acetylcholinesterasehemmern einschließlich Tacrin; muscarinischen Rezeptor-1-Agonisten einschließlich Milamelin; nicotinischen Agonisten; Glutaminsäurerezeptormodulatoren; und nootropischen Mitteln, ausgewählt unter Piracetam und Levetiracetam.
  57. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und das Mittel zur Behandlung kognitiver Störungen ausgewählt sind unter Donepezil, Tacrin, Revastigrain, 5HT6, γ- Secretasehemmern, β-Secretasehemmern, SK-Kanalblockern, Maxi-K-Blockern und KCNQ-Blockern.
  58. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit ausgewählt ist unter Levadopa mit oder ohne einen COMT-Hemmer, Anti-Glutamat-Medikamenten, ausgewählt unter Amantadin und Riluzol, α-2-andrenergen Antagonisten einschließlich Idazoxan, Opiatantagonisten einschließlich Naltrexon, anderen Dopaminagonisten und Transportermodulatoren einschließlich Ropinirol, sowie Pramipexol oder neurotrophischen Faktoren einschließlich glial-derived neurotrophischen Faktoren.
  59. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das entzündungshemmende Mittel ausgewählt ist unter Prednison; Dexamethason; Cyclooxygenasehemmern einschließlich COX-1- und COX-2-Hemmern, ausgewählt unter NSAID-en, Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Naproxen, Celebrex und Vioxx; CTLA4-Ig-Agonisten und –Antagonisten; CD40-Ligand-Antagonisten; IMPDH-Hemmern einschließlich Mycophenolat; Integrinantagonisten; α-4-β-7-Integrinantagonisten; Zelladhäsionshemmern; Interferon-γ-Antagonisten; ICAM-1; Tumornekrosefaktor-Antagonisten, ausgewählt unter Infliximab, OR1384, TNF-α-Hemmern einschließlich Tenidap, anti-TNF-Antikörpern oder löslichen TNF-Rezeptoren einschließlich Etanercept; Rapamycinen, ausgewählt unter Sirolimus und Rapamun; Eflunomid; Prostaglandinsynthesehemmern; Budesonid; Clofamizin; CNI-1493; CD4-Antagonisten einschließlich Priliximab; p38-mitogenaktivierte Protein-Kinasehemmern; Protein-Tyrosin-Kinasehemmern; IKK-Hemmern; sowie Mitteln zur Behandlung des Reizdarmsyndroms, ausgewählt unter Zelnorm- und Maxi-K-Openern.
  60. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 25, wobei das andere therapeutische Mittel ausgewählt ist unter Cyclosporinen, Cyclosporin A; Anti-IL2-Rezeptor; Anti-CD45RB; Anti-CD3 (OKT-3); Anti-CD4; Anti-CD80; Anti-CD86; monoklonalem Antikörper OKT3, Mitteln zum Blockieren der Wechselwirkung zwischen CD40 und gp39; Antikörpern spezifisch für VD40 und/oder gp39; CD154; Fusionsproteinen, konstruiert aus CD40 und gp39; CD40Ig; CD8gp39; Kerntranslokationshemmern der NF-κ-B-Funktion; Deoxyspergualin; Goldverbindungen; antiproliferativen Mitteln, ausgewählt unter Methotrexat, FK506, Tacrolimus, Prograf und Mycophenolat-Mefetil; cytotoxischen Medikamenten, ausgewählt unter Azathiprin und Cyclophosphamid; Anticytokinen, ausgewählt unter anti-IL-4- oder -IL-4-Rezeptorfusionsproteinen; PDE-4-Hemmern einschließlich Ariflo und PTK-Hemmern.
  61. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Krankheiten oder Störungen in Zusammenhang stehen mit der Aktivität des CB-1-Rezeptors.
  62. Verwendung nach Anspruch 61, wobei die Krankheiten oder Störungen Bulimie, Fettsucht oder eine Krankheit sind, die beim Patienten zu Übergewicht führt.
  63. Verwendung nach Anspruch 61, wobei die Krankheiten und Störungen Stoffwechselkrankheiten, Essstörungen und Appetitsstörungen sind, einschließlich der Behandlung von Zuständen, die mit solchen Störungen assoziiert sind, wie Fettsucht, Diabetes, Arteriosklerose, Bluthochdruck, polycystische Ovarerkrankungen, kardiovasculäre Erkrankungen, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Bluthochdruck, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Cholelithiasis und Schlafstörungen, hyperlipidämische Zustände, Bulimia nervosa und zwanghafte Essstörungen.
  64. Verwendung nach Anspruch 61, wobei die Krankheiten und Störungen durch genetische oder Umwelteinflüsse bedingte Fettsucht, einschließlich über mäßiges Essen und Bulimie, polycystische Ovarerkrankungen, Kraniopharyngiom, Prader-Willi-Syndrom, Fröhlichs Syndrom, Diabetes Typ II, Wachstumshormondefizite, Turners Syndrom und andere pathologische Zustände sind, charakterisiert durch reduzierte metabolische Aktivität oder reduzierten Energiebedarf.
  65. Verwendung nach Anspruch 61, wobei die Krankheiten und Störungen psychiatrische Störungen sind, ausgewählt unter Substanzmissbrauch, Suchtkrankheiten, Depressionen, Angstgefühlen, Manien und Schizophrenie.
  66. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Verbesserung von kognitiven Funktionen und Gedächtnisbeeinträchtigung, einschließlich der Behandlung von Krankheiten, ausgewählt unter Demenz, Alzheimer-Krankheit, Kurzzeitgedächtnisverlust und Aufmerksamkeitsdefizitstörungen; neurodegenerativen Störungen, Parkinson-Krankheit, cerebraler Apoplexie und craniocerebralem Trauma; Hypotonie, hämorrhagischer und endotoxin-induzierter Hypotonie; Parkinson-Krankheit; Chores Huntington; Morbus Pick; Creutzfeld-Jakob-Krankheit; Schädeltraumata sowie altersbedingtem Gedächtnisverlust.
  67. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Fehlfunktion des dopaminergen Gehirnsystems zusammenhängen, einschließlich der Parkinson-Krankheit und Substanzmissbrauchsstörungen.
  68. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, ausgewählt unter Katabolismen im Zusammenhang mit pulmonaler Fehlfunktion und Abhängigkeit von Beatmungsgeräten; Herzfehlfunktionen, Herzklappenerkrankungen, Myocardinfarkten, kardialer Hypertrophie oder kongestiver Herzinsuffizienz; Transplantatabstoßung; rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, entzündlichen Darmkrankheiten; Lupus; Graft-versus-Host-Disease; T-zellenvermittelten Hypersensitivitätserkrankungen; Psoriasis; Asthma; Hashimotos Thyreoiditis; Guillain-Barre-Syndrom; Krebs; Kontaktdermatitis; allergischer Rhinitis sowie ischämischen und Reperfusionsverletzungen.
  69. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Substanzmissbrauch oder Abhängigkeitserkrankungen, wobei die missbrauchten Substanzen oder Abhängigkeiten Alkohol, Amphetamine, amphetamin-artige Substanzen, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Nikotin, Opiate, Phencyclidin, phencyclidin-artige Verbindungen, Sedativa-Hypnotika, Benzodiapine, andere bekannte oder unbekannte Substanzen oder Kombinationen der missbräuchlich genutzten Substanzen einschließen.
  70. Verwendung nach Anspruch 69, wobei der Substanzmissbrauch oder die Abhängigkeit ohne physiologische Abhängigkeit auftreten kann.
  71. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Drogen- oder Alkoholentzugserscheinungen und substanzinduzierten Ängsten oder Stimmungsschwankungen mit Onset während des Entzugs.
  72. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit Leukozytaktivierungen, einschließlich Abstoßungen aufgrund von Organtransplantationen, akuten Transplantationen, Xenotransplantationen, Heterotransplantaten und Allotransplantaten; Schutz vor ischämischen und Reperfusionsverletzungen wie sie bei Organtransplantationen, Herzinfarkten, Apoplexien oder aus anderen Ursachen auftreten; Transplantationstoleranz-Induzierung; rheumatoider Arthritis; Psoriasis-Arthritis und Osteoarthritis; multipler Sklerose; chronischen obstruktiven Pulmonarerkrankungen (COPD), Emphysemen, Bronchitis und akutem respiratorischem Distresssyndrom (ARDS); entzündlichen Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn; systemischem Lupus erythematosis; Graft-versus-host-Disease; T-zellenvermittelten Hypersensibilitätskrankheiten einschließlich Kontakthypersensibilität, Spättyphypersensibilität, glutensensitiver Enteropathie und Zöliakie; Psoriasis; Kontaktdermatitis; Hashimotos Thyreoiditis; Sjögren-Syndrom; autoimmuner Hyperthyreose wie der Basedow-Krankheit; Morbus Addison; autoimmunen polyglandulären Krankheiten oder Syndromen; autoimmuner Alopezie; perniziöser Anämie; Vitiligo; autoimmunem Hypopituitarismus; Guillain-Barre-Syndrom; anderen Autoimmunerkrankungen; Glomerulonephritis; Serumkrankheit; Urtikaria; Asthma, Heuschnupfen; allergischer Rhinitis und Hautallergien, Sklerodermie; Mycosis fungoides; akuten entzündlichen und respiratorischen Reaktionen, einschließlich akutem respiratorischem Distresssyndrom und ischämischen/Reperfusionsverletzungen; Dermatomyositis; Alopecia areata; chronischer Strahlendermatitis, Ekzemen; Morbus Adamantiades- Behçet; Pustulosis palmoplantaris, Pyoderma gangrenosum; Sézary-Syndrom; atopischer Dermatitis; systemischer Sclerosis sowie Morphea.
  73. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, einschließlich Arthritis, entzündlichen Darmkrankheiten und autoimmuner Glomerulonephritis.
  74. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung in der Therapie.
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