KR20060103265A

KR20060103265A - 카나비노이드 수용체 조절제인 아자비시클릭 헤테로사이클

Info

Publication number: KR20060103265A
Application number: KR1020067011999A
Authority: KR
Inventors: 긱슈 구; 윌리엄 알. 유윙; 아마렌드라 비. 믹킬리네니; 안나푸르나 펜드리; 브루스 에이. 엘스워쓰; 필립 엠. 쉐어; 사무엘 게리츠; 총킹 순; 네이트산 무루게산; 시마오 우
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2006-09-28
Also published as: EP1697371A1; HK1095138A1; ATE360631T1; ES2284081T3; IL176110A0; DK1697371T3; PT1697371E; DE602004006166D1; AU2004309368A1; US7816357B2; US20050171110A1; CA2550375A1; NO20062691L; PL1697371T3; IS8503A; RU2006126123A; BRPI0417820A; EP1697371B1; DE602004006166T2; HRP20070267T3

Abstract

본원 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 하나 이상의 화학식 I에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물 및, 화학식 I에 따른 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 화학식 I로 표현되며(R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m 및 n은 본원에 기술한 바와 같음), 모든 전구체, 제약적으로 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함한다.

카나비노이드 수용체 조절제, 아자비시클릭 헤테로사이클, 제약 조성물.

Description

카나비노이드 수용체 조절제인 아자비시클릭 헤테로사이클 {Azabicyclic Heterocycles as Cannabinoid Receptor Modulators}

본 출원은 미국 특허법 (코드 타이틀 35) 119조(e)에 따른 2003년 12월 19일 출원된 미국 임시출원 제 60/531,451의 우선권 권리를 주장하며, 이들 임시출원의 내용은 본원에서 참고로 혼입되어 있다.

카나비스 사티바(Cannabis sativa, 마리화나)의 주요한 활성 성분인 델타-9-테트라히드로카나비놀 ("델타-9 THC")은 식욕 조절, 면역 억제, 무통각증, 염증, 구토, 무통각(anti-nocioception), 진정작용, 및 안내압을 비롯한 생리적 및 향정신적 효과를 매개하는 친유성 화합물의 넓은 군(즉 카나비노이드류)의 일원이다. 카나비노이드 군의 다른 일원은 내인성 (아라키돈산-유도) 리간드, 아난다미드, 2- 아라키도닐 글리세롤, 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르를 포함한다. 카나비노이드는 G-단백질이 커플링된 카나비노이드 수용체와의 선택적 결합 및 그 수용체의 활성화를 통하여 작용한다. 두가지 형의 카나비노이드 수용체가 클론닝되어오고 있는데, CB 1 (문헌[ L. A. Matsuda, et al., Nature, 346,561-564 (1990)] ), 및 CB2 (문헌[S. Munro, et al., Nature, 365,61-65 (1993)])이다. CB 1 수용체는 중추 신경계 및 말초 신경계 내에서 높게 발현되지만 (M. Glass, et al., Neuroscience, 77,299-318 (1997) ), CB2 수용체는 면역 조직 내에서, 특히 지라 및 편도선에서 높게 발현된다. CB2 수용체도 다른 면역 시스템 세포, 예컨대 임파선계 세포(S. Galiegue, et al. , Eur J Biochem, 232,54-61 (1995) )에서 높게 발현된다. 카나비노이드 수용체의 작용 활성으로 말미암아 cAMP 축적의 저해, MAP 키나제 활성의 자극, 및 칼슘 채널의 폐쇄를 초래한다.

카나비노이드가 식욕 거동을 조절한다는 실질적인 증거가 존재한다. 아난다미드 또는 델타-9 THC로 CB-1 활성을 자극하면, 인간을 비롯한 다양한 종에서 음식 섭취의 증가와 체중 증가를 초래한다 (문헌[Williams and Kirkham, Psychopharm., 143,315-317 (1999)] 참조). CB-1을 유전자 넉-아웃화하면 한배로부터 나온 자연형 쥐에 비하여 소식하였고 말랐다 (DiMarzo, et al. , Nature, 410,822-825 (2001)). CB-1 소분자 길항제에 대하여 발표된 연구에서 래트에서 음식 섭취 및 체중의 감소를 설명하였다(Trillou, et. al.,A77J Plzysiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)). 2 주 동안의 CB-1 길항제 AM-251를 만성적으로 투여하면 실질적인 체중 감소 및 지방 조직 질량의 감소를 초래한다 (Hildebrandt, et. al. , Eur. J. Pharm, 462,125-132 (2003)). 사노피사의 CB-1 길항제인 SR-141716의 식욕부진 효과를 검정하는 다수의 연구들이 있었다 (Rowland, et. al.,Pyschopharm., 159-11-116, (2001) ; Colombo, et. al., LifeSci., 63,113-117 (1998) ).

식욕 조절에 대한 임상적 시도로서 적어도 2개의 CB-1 길항제가 있으며, 사노피(Sanofi)의 SR-141716 및 솔베이(Solvay)의 SLV-319이 그것이다. 공표된 페이 즈 IIb 데이터는 SR-141716는 16주의 시도 기간 동안 용량에 무관하게 인간 대상자의 체중을 감소시키는 것을 보여주었다. 또한, CB-1 길항제는 흡연 행동의 중지를 촉진시키는 것으로 보여진다. 금연에 관한 페이즈 II 임상 데이터는 2002년 9월 사노피-실텔라보의 정보 회의 때 제출되었다. 이 데이터에서는 SR-141716의 고용량으로 치료받은 환자의 30.2%가 위약에 대한 14.8%에 비하여 흡연을 절제하는 것을 보여주었다.

본원 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용하는 치료 방법에 관하여 기술하고 있다. 이 화합물은 모든 전구체, 제약적으로 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함하며, 화학식 I의 구조를 가진다. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m 및 n은 나중에 기술할 바와 같다.

용어의 정의

다음의 정의는 구체적 사례에서 달리 한정하지 않으면 본 명세서 전반에 걸 쳐 사용되는 용어들에 대하여 적용된다.

본원에서 사용되는, 용어 "알킬"이란 주선형(normal) 사슬 내에 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 더 바람직하게는 1 내지 8개의 분지 또는 비분지 탄화수소 사슬을 정의하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2, 4-트리메틸펜틸 등이 있다. 나아가, 알킬 기는 본원에서 정의된 바와 같이, 가능한 탄소 원자에 보통으로 부착되며 비제한적으로 예를 들면 히드록실, 할로, 할로알킬, 머캅토 또는 티오, 시아노, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 카르발코일(carbalkoyl), 카르복스아미도, 카르보닐, 알케닐, 알키닐, 니트로, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 아미도, -OC (O)NR⁸R⁹, -OC (O)R⁸, -OPO₃H, - OS0₃H, 등과 같은 하나 이상의 관능기로 임의로 치환되어, 트리플루오로메틸, 3-히드록시헥실, 2- 카르복시프로필, 2-플루오로에틸, 카르복시메틸, 시아노부틸 등과 같은 알킬 기를 형성할 수 있다.

다르게 지적하지 않으면, 본원에서 자체로 사용되거나 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "알케닐"은 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4- 펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3- 옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데칸트리에닐 등과 같은, 주선형 사슬에 하나 이상의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 20, 바람직하게 2 내지 12 및 더 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 나아가, 본원에서 정의한 바와 같은 알케닐 기는 임의로 가능한 어느 탄소 원자에서 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록실, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 [이들에 한정되지 않음] 및(또는) 앞서 나열한 알킬 치환체 중 임의의 것과 같이 상기 사슬에 보통으로 부착된 하나 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.

다르게 지적하지 않으면, 본원에서 자체로 사용되거나 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "알키닐"은 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등과 같이, 주사슬에서 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20, 바람직하게 2 내지 12, 더 바람직하게는 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 나아가, 본원에서 알키닐 기는 임의의 가능한 탄소 원자에 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록실, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 알킬티오 및(또는) 본원에서 나열한 알킬 치환체의 임의의 것과 같이 상기 사슬에 보통으로 부착되는 하나 이상의 관능기로 임의적으로 치환될 수 있다.

다르게 나타내지 않으면, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 채택되는 용어 "시클로알킬"은 고리를 구성하는 탄소수가 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 10을 함유하는 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 비롯한 1개 내지 3개의 고리를 함유하고, 매달리거나(appended) 융합된, 포화 또는 부분적 불포화 (하나 이상의 이중 결합을 포함함) 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 이들은 아릴에 관하여 기재된 바와 같이 1개 또는 2개의 방향족 고리와 융합될 수 있다. 이들의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,

을 포함한다.

나아가, 어떠한 시클로알킬도 어느 가능한 탄소 원자에 히드로겐, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 히드록실, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오 및(또는) 알킬 치환체 중 어느 것으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 사용되는 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 치환체를 갖는 앞서 정의한 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 여기서 상기 "시클로알킬" 및(또는) "알킬"기는 상기 기술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

다르게 나타내지 않으면, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기(예컨대 페닐 또는, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸)를 의미한다. 그리고, 이들은 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 하기의 것들과 융합한 하나 내지 세개의 추가 고리를 임의로 포함할 수 있다.

추가로, 본원에서 정의된 "아릴"은 하나 이상의 관능기, 예컨대 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오,아릴술피닐, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노 [여기서, 아미노가 알킬, 아릴 또는 앞선 정의에서 언급된 다른 아릴 화합물인 1 또는 2개의 치환체를 포함함], 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰아미노카르보닐 및(또는) 상기 나열한 알킬 치환체의 어느 것들로 임의로 치환될 수 있다.

다르게 나타내지 않으면, 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황과 같이 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴과 융합될 수 있고, 문헌[Katritzky, A.R. 및 Rees, C.W. eds Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY] 및[Katritzky, A.R.,Rees, C.W. Scriven, E.F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II' A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY] 및 상기 문헌에 기재된 문헌에 기술된 가능한 N-옥시드를 포함한다. 나아가, 본원에 정의된 "헤테로아릴"은 "치환된 알킬" 및 "치환된 아릴"의 정의에서 앞서 포함된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로 다음의 것 등을 포함한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 치환체를 갖는 앞서 기술한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 여기서 상기 헤테로아릴 및(또는) 알킬기는 임의로 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로", "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자와 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 네개의 헤테로 원자로 이루어진 치환 또는 비치환의 안정된 4 내지 7-원 모노시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4가화 될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있는데 이 결과 안정한 구조를 형성하게 된다. 이러한 헤테로시클릭 기는 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥사제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리 디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 옥사디아졸릴 및 문헌 [Katritzky, A. R. and Rees, C. W. , eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry : The Structure, Reactions, Synthesis and uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R. , Rees, C. W. , Scriven, E. F. , eds. Compehensive Heterocyclic Chemistry II : A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc. , Tarrytown, NY]; 및 그 문헌에 삽입된 문헌들에 기재된 기타 헤테로사이클을 포함한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릴 치환체를 갖는 상기 기술한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 여기서, 상기 헤테로시클릴 및(또는) 알킬 기는 상기 기술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴알킬", "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"은 아릴 치환체를 갖는 상기 기술한 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐을 지칭한다. 아릴알킬의 대표적인 예는 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 펜에틸, 벤즈히드릴 및 나프틸메틸 등을 포함한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "알콕시", "아릴옥시","헤테로아릴옥시", "아릴알킬옥시", 또는 "헤테로아릴알킬옥시"는 산소 원 자를 통하여 연결된 상기 정의된 알킬 또는 아릴을 지칭한다.

본원에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 지칭하나, 브롬, 염소 또는 불소가 바람직하다.

본원에서 사용되는 용어 "시아노,"는 -CN 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "메틸렌"은 -CH₂- 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -N0₂ 기를 지칭한다.

화학식 I의 화합물은 염으로서 제공될 수 있는데, 이 또한 본원 발명의 범위 내에 있다. 제약적으로 허용되는 (즉, 비독성, 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 만일 화학식 I의 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 센터를 갖는다면, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 광물산, 예를 들어 황산, 인산 또는 히드로할로겐산과 같은 무기 강산을 사용하여 또는 유기 카르복시산, 예컨대 탄소 원자 1 내지 4개의 알칸카르복시산 예컨대 아세트산을 사용하여 형성할 수 있고 여기서, 유기 카르복시산은 클로로아세트산과 같이 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산과 같은 포화 또는 불포화 2카르복실산; 예컨대 히드록시카르복시산, 가령 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 또는 시트르산; 예컨대, 아미노 산, (예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산, 또는 리신 또는 아르기닌); 또는 벤조산을 사용할 수 있고, 또는 유기 술폰산 예컨대 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C₁-C₄) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메틸- 또는 p-톨루엔-술폰산을 사용하여 형성할 수 있다. 염기 센터를 추가적으로 갖는다면 필요한 경우에 대응되는 산 부가염도 형성될 수 있다. 적어도 하나의 산기를 갖는 화학식 I의 화합물 (예를 들어 COOH)도 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기를 사용한 적합한 염은 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예컨대 모노, 디 또는 트리에탄올아민과의 염을 들 수 있다. 나아가 대응되는 내부 염도 형성될 수 있다. 제약 용도에 적합하지 않으나 화학식 I 또는 제약적으로 허용되는 염의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위하여 사용될 수 있는 염들도 포함될 수 있다.

염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염들은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.

산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 소듐, 포타슘 및 마그네슘 염 및 제약적으로 허용되는 유기 아민을 포함한다.

용어 "조절제"란 생리적 활성 또는 과정의 기능성을 향상시키거나(예를 들어, "작용제" 활성), 부분적으로 향상시키거나 (예를 들어, "부분 작용제" 활성) 억제하는 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 작용제" 활성) 성능을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 향상 또는 억제는 신호 도입 경로의 활성화와 같은 특정 사건의 발생에 부수적일 수 있고(있거나), 특별한 세포 형에서만 표명될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "생활성 대사산물"은 화학식 I의 화합물에 포함되며 생체내 변환시 화학식 I의 화합물을 발생시키는 추가의 치환을 위한 개방된 원자가를 갖는 임의의 관능기를 지칭한다. 이러한 생활성 대사산물의 비제한적인 예는 -OH, -NH 또는 관능기를 포함하며, 여기서 히드로겐은 생체내 변환시 예를 들어 화학식 I의 화합물의 -OH 또는 -NH 관능기를 발생시키는 -P0₃H₂와 같은 관능기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "전구체 에스테르"는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록시기를 알킬, 알콕시, 또는 아릴로 치환된 아실화제를 당업계에서 알려진 과정을 이용하여 반응시킴으로써 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트 등을 생성함으로써 형성된 에스테르 및 카보네이트를 포함한다. 또한 전구체 에스테르는 비제한적으로 포스페이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 포스폰아미데이트 에스테르, 술페이트 에스테르, 술포네이트 에스테르, 및 술폰아미데이트 에스테르와 같은 기들을 포함하며, 여기서 상기 에스테르는 여기에 제한되지 않지만 유리한 수용해도와 같은 제약적 이점을 제공하는 기들로 추가로 치환되거나 또는 생활성 성분 화학식 I에 대하여 생체내 노출될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "전구체"는 화학식 I의 생활성 아민- 또는 히드록실 -함유 화합물을 기능화하여 알킬-,아실-, 술포닐-, 포스포릴-, 또는 탄수화물-치환된 유도체를 형성하는 것들을 포함한다. 이러한 유도체는 당업계에서 공지된 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 알킬화제, 아실화제, 술포닐화제 또는 포스포릴화제과 반응시킴으로써 형성된다. 화학식 I의 아민의 알킬화로, 치환된 알콕시메틸-, 아실옥시메틸-, 포스포릴옥시메틸-, 또는 술포닐옥시메틸- 기와 같이, 기타 전구체 부분에 스페이서 부분을 포함하는 유도체를 생성할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 화학식 I의 아민의 알킬화로 생체 내에서 생활성제 (즉 화학식 I의 화합물)를 제공하는 4차 아민염의 생성을 초래할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "전구체"는 생활성시에 화학식 I의 생활성 대사산물을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 전구체를 포함한다.

이러한 전구체의 예는 분과 6 "Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs" pp. 51-55을 포함하는 문헌 [Design of prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier,1985) Chapter 1 "Design of Prodrugs : Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities"]의 pp. 1-92에서 찾을 수 있다.

바람직한 전구체는 화학식 I의 화합물로 이루어져 있다. 여기서, 히드록실 측기는 인산화되어 포스페이트 유도체를 생성한다. 또한, 이러한 전구체는 화학식 I의 화합물과 포스페이트 기 사이의 예컨대 메틸렌옥시기를 비롯한 스페이서 기를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물로부터 이러한 전구체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 아래에 참고문헌에 열거되어 있다.

또한, 바람직한 전구체는 피리딘기와 같은 아민 측기가 메틸 또는 아실옥시메틸렌과 같은 기로써 알킬화되어 4차 암모늄 이온 염을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물로도 이루어져 있다. 화학식 I의 화합물로부터 상기 전구체를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있고, 아래의 참고 문헌에 열거되어 있다.

생체 내에서 전환될 수 있어 생활성제를 제공하는 임의의 화합물 (즉 화학식 I의 화합물)도 본원 발명의 정신 및 범위 내의 전구체이다.

전구체의 다양한 형태가 당업계에 잘 공지되어있다. 전구체 및 전구체 유도체의 포괄적인 기재가 아래 문헌들에 개시되어 있다:

The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.Wermuth et al. , Ch.31, (Academic Press, 1996);

Design of Prodrug, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

A Textbookof Drug Design and Development, P.Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991).

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa and J. M. Mayer, (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Switzerland; Wiley-VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 2003)

Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B. "Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs "J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404.

Davidsen, S. K. et al."N-(Acyloxyalkyl) pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist" J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423- 4429.

상기 문헌들은 본원에 참고로 혼입되어 있다.

본원 발명의 치료제의 투여는 본원 발명의 약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 본 발명의 조성물의 투여에 의하여 치료할 수 있는 증상을 치료하는 치료제의 양을 지칭한다. 상기 양은 검지가능한 치료적 또는 예방적 또는 경감적 효과를 보이기에 충분한 양이다. 상기 효과는 예를 들어 본원에서 나열한 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 환자에 대한 정확한 유효량은 환자의 크기 및 건강, 치료하는 증상의 성질 및 정도, 치료제 또는 치료하는 의사의 추천 및 투여를 위하여 선택된 치료제의 조합에 좌우될 것이다.

본원 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태의 어느 하나로 간주한다. 본 발명의 화합물은 R 치환체의 어느 하나를 비롯하여 임의의 탄소 원자에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질의 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법에서 출발 물질로 라세메이트, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 거울상이성질체적 또는 부분입체이성질체적 생성물을 제조할 경우, 이들은 예를 들어 크로마토그래피 기술, 키랄 HPLC 또는 분별 결정과 같은 통상적인 기술에 의하여 분리할 수 있다.

다음의 반응식 및 기재에서 보여주는 바와 같이 또는 당업자에 의하여 사용 될 수 있는 공개된 관련 문헌에서의 과정에서 보여주는 바와 같이 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 과정은 이후 실시예에서 보일 것이다.

약어

다음의 약어가 반응식, 실시예 및 그밖의 명세서 부분에서 사용된다:

Ac = 아세틸

AcOH = 아세트산

Boc =tert-부톡시카르보닐

DCM = 디클로로메탄

DIPEA = N, N-디이소프로필에틸아민

DMF = N,N-디메틸포름아미드

EtOAc = 에틸 아세테이트

Et₃N = 트리에틸아민

Et₂0 = 디에틸 에테르

HOBt= 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

LAH = 리튬 알루미늄 히드라이드

LC/MS= 고성능 액체 크로마토그래피 및 질량 분석기

MeOH = 메탄올

MS 또는 Mass Spec = 질량 분석기

NMR = 핵자기 공명 분광기

PG = 보호기

RT = 실온

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

min = 분

h = 시간

L = 리터

mL = 밀리리터

㎕ = 마이크로리터

g = 그램

mg = 밀리그램

mol = 몰

mmol = 밀리몰

nM = 나노몰

본 발명의 화합물은 함께 기재된 반응식에서 설명된 과정에 의해 제조될 수 있다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 실시예 뿐만 아니라 당업자가 이용하는 관련있는 간행물에 기술된 예시적 방법들의 과정에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건들은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 공지의 방법을 이용하여 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 이들 반응에 대한 예시적인 시약 및 방법은 하기 내용 및 실시예에 나타나 있다. 아래 과정에서의 보호 및 탈 보호는 당 업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (예컨대, 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wits, "Protecting Groups in Organic Synthesis",3^rd Edition, Wile, 1999] 참조). 유기 합성 및 작용기 전환의 일반적 방법은 문헌 [Prost, B.M. and Fleming, I., eds. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. 1991, Bergamot Press, New York, NY.; March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4the ed. 1992, New York, NY: John Wile & Sons; Kari, A.R., Met-Chon, O. and Rees, C.W., eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations. 1st ed. 1995, Else vier Science Inc., Tarry town, NY.; La rock, R.C., Comprehensive Organic Transformations. 1989, New York, NY: VC Publishers, Inc.] 및 거기에 인용된 문헌 들에 나타나 있다. 화학식I-X VII의 화합물은 당업자에 의해 또는 참고문헌 및 그것의 실시예에 의해 화학식I-XVII의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 아래 기술되어 있는 모든 반응식 및 화합물, R^l, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹는 화학식 I의 화 합물에 기술되어 있는 대로이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 예컨대 문헌 [Mongin, F. and Queguiner, G. Tetrahedron, 2001, 57 (19), 4059-4090; Turck, A. et al. Tetrahedron, 2001, 57 (21), 4489-4505]에 기재된 바와 같이, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 리튬 나프탈리드, LiTMP 등과 같은 메탈로이드 화합물과의 반응에 의해 L이 수소, 할라이드 또는 주석, 붕소 등과 같은 메탈로이드인 화학식 II 또는 III의 화합물로부터 합성하여, L이 리튬 또는 마그네슘 등과 같은 메탈로이드이거나, 또는 그러한 금속이 아연, 주석, 팔라듐 등과 같은 다른 금속으로 교환된 화학식 II의 화합물을 생성시킴으로써 합성할 수 있다. 다른 기 L, R¹-L 또는 R²-L과의 반응은 비슷한 조건하에서 추가로 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성시킬 수 있는 화학식 II의 화합물을 생성시킨다.

R⁵가 -OR⁶, -NR⁸R⁹, 또는 -NR⁸S(O)_pR⁹인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 L이 이탈기 (예컨대, 염소, 불소, 트리플루오로술포닐옥시 등)를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 당업자에게 알려져 있고 M이 수소 또는 메탈로이드 (예컨대 붕소, 주석, 아연, 구리, 칼륨, 나트륨 등)인 R⁵-M 또는 R⁵-M의 전구물질과 커플링시킴으로서 반응식 II에 도시된바와 같이 제조될 수 있다. 이 커플링은 Pd(0), Cu(I) 등과 같은 촉매에 의해 용이하게 될 수 있다. 이러한 전환의 예는 본원 및 문헌 [Wagaw, S. and Buchwald, S.L., J. Org.Chem., 1996, 61 (21), 7240-7241; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(1), 152-157; Abdel-Rahman, R. M. and Ghareib, M.,Indian J Chem., 1987, 26B, 496-500; Saad, H. A. et al., Indian J. Chem., 1998, 37B, 1142-1148; Wolfe, J. P. et al., Acc. Chem. Res., 1998, 31 (12), 805-818 ; Wolfe, J. P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1158-1174; Hartwig, J. F., Acc. Chem.Res., 1998, 31 (12), 852-860; Alonso, D. A. et al.,JOrg. Chem., 2002, 67 (46), 5588-5594; Miyaura, N. and Suzuki, A.,CZcem.Rev., 1995, 95 (7), 2457- 2483; Littke, A. F. et al., J.Am. Chem. Soc., 2000,122(17), 4020-4028; Nishimura, M. et al., Tetrahedron, 2002, 58, 5779-5787; Miller, J.A. and Farrell, R.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39(40), 7275-7278; Mitchell, T.N., Synthesis, 1992(9), 803-815; Sato, N. and Narita, N., Synthesis, 2001(10), 1551-1555; Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1979, 14(1), 53-60; Matsuda, T.et al., Bioorg, Med. Chem. Lett., 2001(11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 39(1), 142-157; Sato, N. and Narita, N., Synthesis, 2001(10), 1551-1555] 및 거기에 인용된 문헌에서 찾을 수 있다.

또는, L이 산소 또는 질소인 화학식 IV의 화합물은 예컨대 K₂CO₃와 같은 염기 및 메틸요오드와 같은 알킬화제 또는 아세트알데시드 및 시아노보로하이드리드와 같은 알데히드와 환원제 등을 이용하여 알킬화, 술포닐화 또는 아실화할 수 있다 (예컨대 문헌 [Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862] 참조). 또는 L이 산소 또는 질소인 화학식 IV의 화합물은 페닐술포닐클로라이드, Cl-S(O)_pR⁹등과 같은 술포닐화제, 또는 아세틸 클로라이드, 메틸클로로포름 등과 같은 아실화제와 반응하여, n이 이중결합 및 m이 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

L이 염소, 불소, 트리플루오로술포닐옥시 등과 같은 이탈기인 화학식 V의 화합물은 트리메틸실라놀의 포타슘염, 또는 수산화나트륨 등과 같은 산소 친핵체와 반응하여 R⁵이 0이고 R⁴가 H인 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 알킬화제가 존재하는 염기성 조건에서 그러한 중간체는 R⁵가 0이고 R가 청구항 1에 정의된 대로인 화학식 I의 화합물로 더 전환될 수 있다. 이들 전환의 예는 본원 및 문헌 [Nannini, G. et al. Eur.J Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60; Yu et al. J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457- 460] 및 거기에 인용된 참고문헌에서 찾을 수 있다.

화학식 VI의 화합물은, K₂CO₃과 같은 염기 및 DMF, THF과 같은 용의 존재하에서, 임의로는 팔라듐, 구리 등으로 촉매화되어, 치환된 벤질 할라이드, 알킬 할 라이드, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 등과 같은 친전자체로 알킬화되어 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 그러한 전환의 예는 본원 및 문헌 [Edmondson, S.D., Mastracchio, A., Parmee, E. R.Org Lett. 2000,2(8), 1109-1112] 및 거기에 인용된 문헌에서 찾을 수 있다.

L이 염소, 불소, 트리플루오로메틸술포네이트 등과 같은 화학식 VIII의 화합물은 DMF, 피리딘, THF과 같은 용매중에서 히드라진과 반응하여 화학식 VII의 화합물을 생성시킬 수 있다 (본원 및 문헌 [Nannini, G. et al. Eur.J: Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60] 및 거기에 인용된 문헌에 예시됨). 화학식 VII의 화합물은 카르보닐-1,1-디이미다졸, 포스겐 등과 같은 비스-활성화 카르보닐과 반응하여 화학식 VI의 화합물을 생성시킬 수 있다.

P가 당업자에게 공지된 보호기로 정의되는 화학식 X의 화합물이 기술된다. P의 많은 예는 문헌 [T.W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",3d Edition, Wiley, 1999]에서 찾을 수 있고, 그러한 보호기를 설치하고 제거하는 방법은 상기 인용문헌 및 거기에 인용된 문헌에 포함된다. P가 산소에 존재하는 경우, k는 단일 결합이고 l은 이중결합이며; 또는 P가 질소에 존재하는 경우, k는 이중 결합이고 l은 단일결합이다. 화학식 X의 화합물 내의 보호기 P는 제거되어 화학식 IX의 화합물을 생성시키고, 이는 L이 불소, 염소, 트리플루오로메틸술포네이트 등과 같은 이탈기인 화학식 VIII의 화합물로 더 전환된다. 예컨대, P가 임의로는 치환된 벤질-기인 화학식 X의 화합물의 변환은 AlCl₃와 함께 톨루엔 중에서 발생하여 화학식 IX의 화합물을 생성시킨다. 이 전환의 과정에서, R⁴, R⁵, n 및 m은 R⁴, R⁵, n 및 m의 정의로부터 선택되는 다른 기로 상호변환될 수 있다. 유사한 방법의 예를 본원 및 문헌 [Nannini, G. et al. Eur. J. med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14(1), 53-60] 및 그것의 인용문헌에서 찾을 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 POCl₃와 반응하여 L이 염소인 화학식 VIII의 화합물을 생성시킨다. 유사한 전환의 예를 본원 및 문헌 [Yu et al. J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457-460] 및 그것의 인용문헌에서 찾을 수 있다.

L이 염소, 브롬 등과 같은 이탈기이고 P가 반응식 VI의 기재에서 정의된 대로인 화학식 XII의 화합물은 임의로 팔라듐, 구리 등과 같은 전이 금속으로 촉매화되어 R¹-M 또는 R²-M의 반응에 의해 화학식 XI의 화합물로 전환될 수 있다. M은 주석, 붕소, 나트륨, 리튬 등과 같은 메탈로이드로 정의되거나, 또는 M은 화학식 XII 또는 XI의 화합물에 커플링하면 소실되는 활성화 수소일 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 임의로 팔라듐, 구리 등과 같은 전이 금속에 의해 촉매화되어 R^l-M 또는 R²-M과 반응하여 화학식 X의 화합물을 생성시킬 수 있다.

그러한 전환의 예는 본원 및 문헌 [Matyus, P. et al. Synlett 2004, (7), 1123-1139; Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95, 2457-2483; Karmas, G. and Spoerri, P.E., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78 (10), 2141-2144; Matsuda, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 (11), 2369-2372 ; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(1), 152-157; Akita, Y., Shimazaki, M. and Ohta,A., Synthesis, 1981 (12), 974-975] 및 그것의 참고문헌에서 찾을 수 있다.

L이 염소, 브롬 등과 같은 활성화 기이고 Z가 O 또는 N인 화학식 XVI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자가 합성할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XV의 화합물, 예컨대 R⁴가 수소인 히드라진과의, DMF, 물 또는 THF와 같은 용매중에서, 또는 공용매의 부재하에서의 반응은 화학식 XIV의 화합물을 생성시킨다. 그러한 전환의 예는 본원 및 문헌 [Chambers, R.D.; Musgrave, W.K.R.; Sargent,C. R. J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1071-1077]에서 찾을 수 있다. R⁴가 수소인 화학식 XIV의 화합물은 K₂CO₃와 같은 염기로 DMF, THF 등과 같은 용매중에서 화학식 XIII의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 K₂CO₃와 같은 염기로 DMF, THF와 같은 용매중에서 더 전환되어 P가 반응식 VI의 논의에서 정의된 대로인 화학식 XII 화합물을 생성시킬 수 있다.

상기에서 정의된 바와 같은 생활성 대사산물을 함유하는 화학식 I의 화합물은, 상기 인용문헌에 기재되거나 참조된 방법을 비롯하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 XVII의 전구체로 변환될 수 있다. 그러한 전환의 예는 당업자에게 공지된 방법 및 문헌 [Haftendorn, R. , Ulbrich-Hoffmann, R. Tetrahedron 1995, 51 (4), 1177-1186, Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 그것의 참고문헌에 기재된 방법에 의한 -OH기의 포스페이트로의 전환을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. NH 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 문헌 [Tschamber, T., Streith, J. Heterocycles 1990, 30(1), 551-559]에 기재된 바와 같이 술페이트화될 수 있다. 질소를 함유하는 화학식 I의 화합물은 클로로메틸아세테이트와 같은 알킬화제와 반응하여, 생체전환되면 화학식 I의 화합물을 방출할 수 있는 전구체를 생성시킨다.

표준적인 보호기는 합성의 어느 단계, 예컨대 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 변환시키기 위해 작용기를 조작하는 단계에서도 사용될 수 있다.

병렬적 합성이, 예컨대 중간체가 활성화 반응 중심, 예컨대, 트리아졸론의 질소, 피리다지논의 질소, 스즈끼 커플링 화학에 대한 활성 헤테로아릴 클로라이드 또는 아미드 커플링 화학에 대한 카르복시산 (이에 한정되지는 않음)을 보유하는 화합물의 제조에 도입될 수 있다.

하기하는 실시예는 본 발명의 일부 바람직한 실시태양을 더 잘 설명하기 위한 것이며 제한하는 것은 아니다.

실시예의 특징화에 도입된 분석 HPLC 방법.

분석 HPLC/MS는 시마주(Shimadzu) LC10AS 액체 크로마토그래피 및 워터스 (Waters) ZMD 매스 스펙트로메터 상에서 다음 방법을 이용하여 수행하였다.

다른 지시가 없으면, 방법 A를 실험 또는 표에서 나열한 실시예의 중간체 또는 최종 화합물의 특성화에 이용하였다.

방법 A. 4 분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 선형 구배, 100% B에서 1 분 멈춤:

220 nm에서 UV 조영

컬럼: 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 4.6 x 50 mm

유동 속도: 4 ml/min

용매 A: 0.2% 인산, 90% 물, 10% 메탄올

용매 B: 0.2% 인산, 90% 메탄올, 10% 물

실시예 1

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

실시예 1A

4,5-디클로로-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온의 제조

둥근 바닥 플라스크에 물 (170 ml) 및 히드라진 디히드로클로라이드염 (41.9 gm, 398.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류하고 디클로로만델산 무수물 (66.6gm, 398.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 환류하면서 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각하고 고체를 여과로 수집하여 흰 고체인 표제 화합물 4,5-디클로로-1, 2-디히드로피리다진-3,6-디온 (65gm, 90% 수율)를 수득했다. MS(M+1) =181.0

실시예 1B

2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온의 제조

둥근 바닥 플라스크에 4,5-디클로로-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온 (20 gm, 73.8 mmol), DMF (200 ml), 탄산 칼륨 (20.36 gm, 147.6 mmol) 및 벤질브로마이드 (15.14 gm, 88.56mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6 시간 동안 50℃에서 교반하고 그 후 하룻밤 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 1:1의 물:헥산 혼합물 (200 ml)에 넣었다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 침전물이 형성되었고 침전물을 여과하여 수집하여 밝은 황색 고체인 표제 화합물 2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (23.9 gm, 90% 수율)을 얻었다.

실시예 1C

2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-비스(4-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조

둥근 바닥 플라스크에 2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (20gm 55.4 mmol), 4-클로로페닐붕소산 (19.07 gm 121.88mmol), 2N 탄산 나트륨 (124.7 ml, 249,3 mmol), 톨루엔 (200 ml) 및 Pd(PPh₃)₄ (3.2gm, 2.77mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 실온까지 냉각하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(100ml)로 세척하고, 수성 NaCl (100ml)로 포화시켰다. 유기층을 건조(MgS0₄)하고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 -25℃에서 메탄올(150ml)로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-비스(4-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (19.5 gm 70% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS(M+H)=513.1

실시예 1D

4,5-비스(4-클로로페닐)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온

둥근 바닥 플라스크에 2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-비스(4-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 (15.5 gm 30.21 mmol), 톨루엔 (70 ml) 및 알루미나 클로라이드 (10.08 gm 75.54 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반하여 반응하였다. 그 후, 반응물을 0℃까지 냉각하고, 물(200ml)를 천천히 반응물에 첨가하였다. 용액을 에틸아세테이트(3L)로 추출하였다. 유기층을 물(200ml) 및 포화 수성 NaCl(200ml)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)하고, 여과하고 농축하였다. 표제 화합물 4,5-비스(4-클로로페닐)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온을 고체로 수득하였고 더 이상의 정제없이 사용하였다. MS (M+H) = 330.9, 333.0

실시예 1D

3,6-디클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진의 제조

4,5-비스(4-클로로페닐)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온에 POCl₃ (50 ml)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물이 검은색으로 변하였다. 그 후, POCl₃를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 얼음 (250gm)을 서서히 첨가하고, 이어서 물 (250ml)를 서서히 첨가하였다. 고체 침전물이 형성되었고, 이것을 이어서 여과로 수집하여 어두운 고체 생성물을 얻었다. 조생성물을 CH₂C1₂ (250 ml)에 용해시키고 용액을 셀라이트 (30ml)을 통해 여과하였다. 여과물 및 농축물을 을 수집하여 갈색 고체를 얻었다. 조 고체를 CH₂C1₂(30ml) 및 헥산 (500 mL)에서 재결정화하여, 표제 화합물 3,5-디클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진을 베이지색 고체로 수득했다 (5.0 gm, 2 단계 동안 45%). MS;(M+H)=368.5, 370.5.

실시예 IE

1-(6-클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진-3-일) 히드라진의 제조

둥근바닥 플라스크에 3,5-디클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진 (4.5gm, 12.2 mmol), 피리딘 (20 ml) 및 히드라진모노하이드레이트 (1.494 gm, 30.49 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 120℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(400ml)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 요액을 여과하고 고체를 수집하고 하룻밤 동안 공기 건조하여 표제 화합물 1-(6-클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진-3-일) 히드라진 (3.7gm, 83% 수율)을 고체로 얻었다. MS (M+H)=364.9

실시예 IF

6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

둥근바닥 플라스크에 THF (50 ml) 및 카르보닐디이미다졸(CDI) (8.11 gm, 50 mmol)를 첨가하였다. CDI가 완전히 용해된 후, 1-(6-클로로-4,5-비스(4-클로로페닐) 피리다진-3-일) 히드라진 (3.65 gm, 10 mmol)을 10 분 동안 4 분획으로 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(30ml)에 부었다. 반응물을 여과하여 생성물 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3(2H)-온을 생성시켜 표제 화합물 클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (3.6 gm, 92% 수율)을 고 체로 얻었다. MS (M+H)= 390.9, 392.9;

실시예 1G

6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

둥근바닥 플라스크에 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (1200 mg, 3.077mmol), DMF (10 ml), 탄산 칼륨 (0.64 gm, 4.62 mmol), 및 요오드메탄 (0.89 gm, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 물 (200 ml)을 반응물 및 침전된 고체에 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3b]피리다진-3(2H)-온 (1.1 gm, 89% 수율)을 얻었다. MS(M+H)=404.9, 406.9

실시예 1H

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

둥근바닥 플라스크에 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[4, 3-b] 피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (1.2 gm, 3.29 mmol), THF (15 ml), 및 포타슘 트리메틸실라노에이트 (1.7gm, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 용액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물 (20ml)로 처리하고, pH를 1N HCl을 이용하여 5로 조절하였다. 생성된 용액에 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 헥산 (15 ml)에 첨가하고 그 용액을 5 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1, 2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6(2H,5H)-디온 (1.2 gm, 95% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS(M+H)=386.9

실시예 2

7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4, 3-b] 피리다진-3,6(2H,5H)-디온의 제조

둥근바닥 플라스크에 실시예 1F에서 기술한 대로 제조한 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1, 2, 4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.256 mmol), THF (5 ml) 및 포타슘 트리메틸실라노에이트 (132 mg, 1.026 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각하고 반응물을 물 (25ml)로 희석하였다. 용액의 pH를 1N HCl로 4로 조절하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (20 ml), 포화 NaCl (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgS0₄), 여과하고 농축하여 표제 화합물 7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (90 mg, 95% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (M+H) =372.9

실시예 3

2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

실시예 1F에 기술된 대로 제조한 DMF (10 mL) 중의 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3b] 피리다진-3(2H)-온의 용액 (750 mg, 1.92 mmol)에 K₂CO₃ (270 mg, 1.95 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드 (460 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그것을 실온까지 냉각하고 물 (50ml)로 희석하고 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 물(25 mL x 2)로 세척하고 진공 오븐에서 하룻밤 동안 50℃에서 건조하여 표제 화합물 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3b] 피리다진-3(2H)-온 (990 mg,94%)을 황색 분말로 수득하였다. HPLC: 4.23분 ; MS:M+H = 549.

실시예 4

2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-6-(메틸아미노)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

THF (0.4 mL) 중의 실시예 3에 기술한대로 제조한 2-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (50 mg, 0.091 mmol), 및 2.0 M 메틸 아민의 혼합물을 12 시간 동안 환류하며 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (5 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (5mL x 2) 및 포화 수성 NaCl (5 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용 역상 HPLC로 여과하여 표제 화합물 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질-7,8-비스(4-클로로페닐)-6-(메틸아미노)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (31.5 mg, 64%)을 황색 고체로 얻었다. HPLC: 4.17 분; MS(M+H)=544;

실시예 5

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메 틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6(2H,5H)-디온의 제조

실시예 5A

2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸) 피리딘의 제조

(5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 메탄올 HCl 염 (293mg, 1.4mmol) 및 SOC1₂ (1.5 ml)의 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸) 피리딘 HCl 염을 수득하였다.

실시예 5B

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘- 2-일) 메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H, 5H)-디온의 제조

DMF (lOml) 중의 실시예 1에 기술된 대로 제조된 8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진-3,6(2H,5H)-디온 (430mg, 1.11mmol), 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.4mmol), K₂CO₃ (620mg, 4.5mmol)의 용액을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 구배 (20-50% 에틸 아세테이트-헥산)로 용리하는 자동화된 시스템을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 조 생성물을 정제하여, 표제 화합물 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (110mg, 18%)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 또한, O-알릴화 생성물 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-6-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일) 메톡시)-5,6-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온을 조 생성물의 HPLC 분리로 수득하였다. 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온: MS(M+H)=546

실시예 6

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온

실시예 6A

6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1, 2, 4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

DMF(8ml) 중의 실시에 1F에서 기술된 대로 제조된 6-클로로-7, 8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (0.43g, 1.1mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (57mg,1 4mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 2-트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (0.25ml, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고 감압하 농축하였다. 조물질을 (에틸 아세테이트-헥산)의 구배로 용리하는 자동화 시스템을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)에톡시)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온을 황색 포움으로 수득하였다 (0.48g, 84%).

실시예 6B

7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

THF(20ml) 중의 6-클로로-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴) 에 톡시)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온, (0.48g, 0.92mmol)의 용액에 포타슘 트리메틸실릴옥시드 (TMSOK) (0.25g, 1.95mmol)를 첨가하였다. 용액을 가열하여 환류하였다. 0.5 시간 후, 용액을 실온으로 냉각하고 1N HCl 용액을 반응물이 산성일 때까지 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 자동화 시스템을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (260mg, 56%)을 황색 고체로 수득하였다.

실시예7

5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로 [4, 3-b] 피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

실시예 7A

5-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실 릴)에톡시) 메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

DMF (2ml) 중의 실시예 6B에 기술된대로 제조한 7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3,6(2H,SH)-디온 (112mg, 0.22mmol), 4-(트리플루오로메틸) 벤질 브로마이드 (58mg, 0.24mmol), K₂CO₃(91mg, 0.66mmol)의 용액을 80℃에서 0.75 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 용액을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하여 표제 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (160mg)을 얻었다.

실시예 7B

5-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3, 6 (2H, 5H)-디온의 제조

밀봉된 튜브 내에서 디옥산(4ml) 중의 4M HCl 중 5-(4-(트리플루오로메틸) 벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (118mg, 0.18mmol) 용액을 90 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 생성된 조생성물을 역상 HPLC에서 정제하여 표제화합물인 최종 ㅅ생성물 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-비스(4-클로로페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4, 3-b] 피리다진- 3,6 (2H,5H)-디온을 무색 포움으로 수득하였다 (60mg, 66%). MS(M+H)=531

실시예 8

6-클로로-7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 및 6-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3(2H)-온의 제조

실시예 8A

2-벤질-6-(벤질옥시)-5-클로로-4-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-4-클로로-5-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온의 제조

실시예 1B에서 기술된 대로 제조된 톨루엔(200ml) 중의 2-벤질-6-(벤질옥시)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (11.8g, 32.7mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (2.26g, 1.96mmol)을 첨가하였다. 5 분 후에, 2N 수성 탄산 나트륨 (65 ml, 130mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 4-클로로페닐붕소산 (7.16g, 45.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 실온까지 냉각하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 물, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 조생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 이용하여 정제하여, 표제 화합물 2-벤질-6-(벤질옥시)-5-클로로-4-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-4-클로로-5-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온을 혼합물로 수득하였다.

실시예 8B

2-벤질-6-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온의 제조

톨루엔 (136ml) 중의 실시예 8A에 기술된 대로 제조된 2-벤질-6-(벤질옥시)-5-클로로-4-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-4-클로로-5-(4-클로로페닐) 피리다진-3(2H)-온 (9.9g, 22.7mmol)의 혼합물의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (2.35g, 1.17mmol)을 첨가하였다. 2 분 후, 2N 탄산 나트륨 (45.4 ml, 90.8 mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 (8.5g, 41.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 42 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 자동화 시스템을 이용하고 20-50% 에틸 아세테이트-헥산의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2-벤질-6-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온을 밝은 황색 고체의 혼합물로서 수득하였다 (4.5g, 29% 2 단계).

실시예 8C

4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온

톨루엔(35ml) 중의 2-벤질-6-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-6-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일) 피리다진-3(2H)-온 (2.8g, 5.8mmol)의 용액에 AlCl₃ (3.1g, 23.2mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 30 분 간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 40 ml의 물을 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 이것을 여과하여 수집하였다. 표제 화 합물 4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온을 황색 분말로 수득하였다 (1.1g, 63%).

실시예 8D

3,6-디클로로-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진의 제조

4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온 (0.1 g, 0.33mmol) 및 POCl₃ (0.3ml, 3.2mmol)의 밀봉 튜브를 1 시간 동안 오일 조에서 135℃로 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각하고 1.5N NaOH-얼음물 (9.3ml, 14mmol)에 부었다. 에틸 아세테이트를 생성된 용액에 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하여 표제 화합물 3,6-디클로로-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진을 갈색 포움 (90mg)으로 수득하고, 더 이상의 정제없이 사용하였다.

실시예 8E

6-클로로-7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 및 6-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3(2H)-온의 제조

에탄올 (lOml) 중의 3,6-디클로로-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일) 피리다진 (0.69g, 2.1mmol) 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (1.2ml, 24.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 이어서 THF에서 현탁하고, CDI (1.36g, 8.4mmol)을 첨가하였다. 반응물은 갈색조의 맑은 용액으로 변했고, 이어서 현탁액으로 변했다. 20 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 용액을 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고 갑압하에서 여과하고 농축하였다. 조 물질을 5%-10% 메탄올-디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온을 갈색 고체 (0.52g)로 얻고, 6-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4,3- b] 피리다진-3(2H)-온을 밝은 갈색 고체 (0.27g)로 얻었다.

실시예 9

7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

THF (3ml) 중의 실시예 8B에서 기술된 대로 제조된 6-클로로-7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온(28mg, 0.078mmol) 용액에 포타슘 트리메틸실릴옥시드 TMSOK (36mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각하였다. 용액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (8mg,22%)을 황색 고체로 얻었다.

실시예 10

8-(4-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3,6 (2H,5H)-디온의 제조

THF(3ml) 중의, 실시예 9에서 기재된 대로 제조된 6-클로로-8-(4-클로로페 닐)-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3(2H)-온 (29mg,0.081mmol)의 용액에 포타슘 트리메틸실릴옥시드 TMSOK (36mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 15 분 동안 가열하여 환류하였다. 그 후, 용액을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 갑압하에서 농축하였다. 조물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 8-(4-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온(12mg, 32%)을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 11

4-((7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3,6-디옥소-8-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-5(6H)-일)메틸) 벤조니트릴의 제조

DMF(0.5ml) 중의 7-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온 (lOmg, 0.028mmol), 4-(브로모메틸) 벤조니트릴 (7mg, 0.036mmol), K₂C0₃(12mg, 0.084mmol)의 용액을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하 에서 여과하고 농축하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3,6-디옥소-8-(피리딘-4-일)-2,3디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-5(6H)-일) 메틸) 벤조니트릴 (6.5mg, 40%)을 황색 고체인 모노트리플루오로 아세테이트 염으로서 수득하였다. Rt=2.78, M+H=469

실시예 12

4-((7-(4-클로로페닐)-3,6-디옥소-8-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-5(6H)-일)메틸) 벤조니트릴의 제조

DMF (0.3ml) 중의, 실시예 9에 기술된 대로 제조된 7-(4-클로로페닐)-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6(2H,5H)-디온 (8mg, 0.023mmol)의 용액에 K₂C0₃ (5mg, 0.036mmol)를 첨가하고, 이어서 4-(브로모메틸) 벤조니트릴 (5mg, 0.025mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하 고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((7-(4-클로로페닐)-3,6-디옥소-8-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-5(6H)-일)메틸)벤조니트릴 (4.2mg, 32%)을 황색 포움의 모노 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS(M+H)=454

실시예 13

4-((8-(4-클로로페닐)-3,6-디옥소-7-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-5(6H)-일)메틸) 벤조니트릴의 제조

DMF(0.5ml) 중의, 실시예에서 기술된 대로 제조된 7-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3,6 (2H,5H)-디온(12mg, 0.034mmol)의 용액에 K₂C0₃ (7mg,0.05mmol)를 첨가하고, 4-(브로모메틸) 벤조니트릴 (8mg, 0.041mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희 석하였다. 생성된 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄상에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((8-(4-클로로페닐)-3,6-디옥소-7-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-5 (6H)-일) 메틸) 벤조니트릴 (3.5mg, 18%)을 황색 포움의 모노 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS(M+H)=455

실시예 14 내지 48

다음 실시예는 상기한 방법 및 절차에 따라 제조하였다.

R¹ 이 변하고, R²는 4-클로로페닐이며, R³ 는 2-(트리플루오로메틸) 피리딘-5-일메틸, R⁴는 메틸, R⁵는 O, n은 단일 결합, m은 이중 결합인 아래 세트 A의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 당업자가 제조할 수 있다. 더욱이, 본원에 설명된 R¹의 변이는 상기 실시예에 나타난 R²-R⁹, n 및 m과 결합할 수 있다. 세트 A의 화합물은 본 발명을 제한함 없이 더 설명하려는 것이다.

세트 A:

위와 같이, 세트 A는 4-클로로페닐로 고정된 R²를 갖고 R¹의 종류만 서로 다른 화합물로 이루어져 있다. 세트 A는 실시예 화합물의 1 차원적 라이브러리로 생각될 수 있다. R¹와R²를 모두 변화시키면, 실시예 화합물의 2차원적 라이브러리가 생길 것이다. 세트 B는 세트 A서 나타난 R¹의 모든 변이, 실시예 및 아래 나열된 R² 변이의 세트의 모든 치환으로 이루어진 2차원적 라이브러리이다. 세트 B에서, R³는 2-(트리플루오로메틸) 피리딘-5-일메틸, R⁴는 메틸, R⁵는 O, n은 단일 결합, m은 이중 결합이다. 세트 B의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 당업자가 제조할 수 있다. 세트 B의 화합물은 본 발명의 범위를 제한함 없이 더 설명하려는 것이 다.

세트 B의 R² 변이:

또한 위와 같이, 세트 B는 R³가 2-(트리플루오로메틸) 피리딘-5-일메틸로 고정되고, 세트 A에 나타난 R¹의 모든 변이 및 아래 나열된 R² 변이의 세트의 모든 치환으로 이루어진 2차원적 라이브러리이다. R¹, R² 및 R³이 모두 변한다면, 실시예 화합물의 3차원적 라이브러리가 생긴다. 세트 C는 세트 A에 나타난 R¹의 모든 변이, 세트 B에 대해 위에 나열된 모든 R² 변이, 및 아래 나열된 R³ 변이의 세트의 모든 치환으로 이루어진 3차원적 라이브러리이다. 세트 C에서, R⁴는 메틸, R⁵는 O, n은 단일 결합, m은 이중 결합이다. 세트 C의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 당업자가 제조할 수 있다. 세트 C의 화합물은 본 발명의 범위를 제한함 없이 더 설명하려는 것이다.

세트 C의 R ³ 변이:

또한 위와 같이, 세트 C는 세트 A에 나타난 R¹의 모든 변이, 세트 B에 나타난 R²의 모든 변이 및 R⁴가 메틸로 고정되고 R⁵는 O, n은 단일결합, m은 이중결합인 상기 나열된 변이의 모든 치환으로 이루어진 3차원적 라이브러리이다. R¹, R² 및 R³가 모두 변한다면, 실시예 화합물의 3차원적 라이브러리가 생길 것이다. 세트 D 는 세트 A에나타난 R¹의 모든 변이, 세트 B에 나타난 R²의 모든 변이, 세트 C에 대해 상기 나열된 모든 R³ 변이, 그리고 아래 나열된 R⁴, R⁵, n 및 m 변이의 모든 치환으로 이루어지는 4차원적 라이브러리이다. 세트 D의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 당업자가 제조할 수 있다. 세트 D의 화합물은 본 발명의 범위를 제한함 없이 더 설명하려는 것이다.

세트 D의 R⁴, R⁵, n 및 m 변이는

인 화학식 I의 단편으로 도시된다 (예컨대,

는 R⁴가 메틸, R⁵이 O, n이 단일 결합, m이 이중 결합인 화학식 I의 화합물을 나타낸다).

세트 D의 R⁴, R⁵ n 및 m 변이:

생물학적 평가

카나비노이드 수용체 결합 검정

방사성리간드 결합 연구를, 재조합 인간 CB-1(CHO-CB-1 세포)를 과발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포로부터 제조된 막에서 수행하였다. 결합 연구를 위한 총 검정 부피는 100㎕였다. 막 5 ㎍을 결합 버퍼 (25 mM HEPES,150 mM NaCl, 2.5mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0. 25% BSA)로 최종 부피 95㎕까지 넣었다. 이 희석한 막을 화합물 또는 DMSO 부형제를 사용하여 사전배양하였다. 2 nM 최종 ³H-CP-55, 940 (120 Ci/mmol)을 첨가함으로써 결합 반응을 개시하였고, 실온에서 2.5시간 동안 진행하였다. 팩커드 셀 하베스터(Packard Cell Harvester)를 사용하여 GF/B 96 웰 플레이트 (0.3% 폴리에틸렌이민으로 사전 젖게함)에 반응물을 옮김으로써 결합반응을 종결하였다. 이 필터를 0.25x PBS로 세척하고, 30㎕ 마이크로신트(MicroScint)를 웰 마다 첨가하고, 결합된 방사선표지를 팩커드 탑카운트 계수기(Packard TopCount Scintillation Counter)에서 섬광계수함으로써 정량화하였다. CB-2 방사성리간드 결합 검정을 CHO-CB-2 세포로부터의 막을 사용한 점을 제외하고는 동일하게 수행하였다.

CB-1 길항제로 여겨지는 화합물에 대해선, 화합물은 13000 nM미만의 CB-1 수용체 결합친화도 K_i 를 가져야한다. 상기 기술한 검정에 의하여 결정된 바와 같이, 실시예 1-63의 CB-1 수용체 결합 친화도 K_i 값은 0.01nM 내지 10000nM 사이의 범위에 있다.

카나비노이드 수용체 기능 활성 검정

시험 화합물의 기능성 CB-1 역작용제 활성을 cAMP 축적 검정을 사용한 CHO-CB-1 세포에서 결정하였다. CHO-CB-1 세포를 96 웰 플레이트에서 자라게 하였다. 기능성 검정을 하는 날에, 성장 매개를 흡인하고 검정 버퍼 100 (PBS 와 25 mM HEPES/0.1 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴/0.1% BSA을 합함)을 첨가하였다. 이 화합물을 검정 버퍼를 100% DMSO로 1:100으로 희석시킨 것에 첨가하고, 5 uM 포르스콜린의 첨가 이전에 10분 동안 미리 배양시켰다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 진행하고, 0.1N HCl의 첨가에 의하여 종결하였다. 아머샴(Amersham) cAMP SPA 키트를 사용하여 총 세포내 cAMP 농도를 정량화하였다.

용도 및 조합물

용도

본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 조절제이며, 예를 들어 카나비노이드 수용체의 선택적 작용제, 부분적 작용제, 역작용제, 길항제 또는 부분적 길항제인 화합물을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 G-단백질이 결합된 카나비노이드 수용체 활성과 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 바람직하게, 본원 발명의 화합물은 CB-1 수용체의 길항제로서 활성 또는 역작용제로서의 활성을 가지며, CB-1 수용체의 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 대사 및 식사 장애 뿐만 아니라 대사 장애와 관련된 증상, (예를 들어 비만, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 다낭 난소 질병, 심혈관 질병, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애, 고지혈증 증상, 신경성 게걸증 및 강박적 식사장애) 또는 정신병 장애, 예컨대 물질 남용, 우울, 불안, 조병 및 정신분열증을 비제한적으로 포함하는 다양 한 증상 및 장애의 치료를 위하여 본 발명의 화합물을 포유류, 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 인지 기능의 향상 (예를 들어, 알츠하이머병을 비롯한 치매, 단기기억상실 및 집중 부족 장애의 치료); 신경퇴화적 장애 (예를 들어, 파킨슨 병, 뇌중풍 및 뇌외상) 및 저혈압 (예를 들어, 출혈 및 내독소 유발 저혈압)에 사용할 수도 있다. 또한, 이들 화합물을 폐 기능장애 및 호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장병 기능장애의 치료 (예를 들어, 심장판막 질병, 심근경색증, 심장병 비대 또는 울혈심부전증과 관련됨); 및 총체적 폐 기능의 향상; 이식거부; 류마티스관절염 ; 다발경화증; 염증성 장 질병; 루푸스; 이식 대 숙주 질병; T-세포 매개 과민 질병; 건선; 천식; 하시모토 갑상선염; 길랑-바레 증후군; 암; 접촉피부염; 알레르기 비염; 및 허혈 또는 재관류 손상에도 사용할 수 있다.

식욕 또는 동기 장애의 치료에 유용한 화합물은 당류, 탄수화물, 알콜 또는 약제를 소비하는 욕망을 조절하고 더 일반적으로는 향락적 가치를 갖는 성분의 소비를 조절한다. 본 명세서 및 청구범위에서, 식욕 장애는 다음과 같은 의미로 이해된다: 물질과 관련된 장애 및 구체적으로 물질의 남용 및(또는) 물질에 대한 의존, 식사 거동 장애, 특히 유래에 무관하게 과체중에 야기하기 쉬운 것들, 예를 들어: 신경성 게걸증, 당류에 대한 갈망을 포함한다. 따라서, 추가로 본원 발명은 게걸증 및 비만, 예컨대 타이프 II 당뇨병 (비인슐린-의존성 당뇨병)과 관련된 비만, 더 일반적으로 과체중인 환자로 이끌게하는 임의의 질병의 치료를 위한 CB-1 수용체 길항제 또는 역작용제의 용도에 관한 것이다. 본원에서 기술하고 있는 비 만은 적어도 26세의 체중 지수(kg/m²)에 의하여 정의된다. 유전적 또는 환경적이든지, 과식 및 게걸증,다낭 난소 질병, 두개인두종(craniopharyngeoma), 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, 타이프 II 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 터너 증후군 및 대사 활성 감소 또는 에너지 소비 감소로 특징되는 기타 병적 상태를 비롯한 임의의 원인에 기인할 수 있다. 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 예방, 부분적 경감, 또는 치료를 포함한다. 나아가, 비만의 치료는 동맥경화증, 타이프 II 당뇨병, 다낭 난소 질병, 심혈관 질병, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애과 같은 비만의 의학적 별형의 진행을 막는 것으로 예상된다.

또한 본원 발명의 화합물은 생리적 의존이 없는 물질 의존 또는 남용을 비롯한 물질 남용 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다. 남용 물질은 알콜, 암페타민 (또는 암페타민형 물질), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입물, 니코틴, 아편유사체, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘형 화합물), 안정-최면제 또는 벤조디아제핀, 및 기타 (또는 알려지지않은) 물질 및 상기의 조합을 포함한다.

또한 용어 "물질 남용 장애"는 약물 또는 알콜 금단 증후군 및 투여중지 동안에 발병되는 물질 유발 불안 또는 기분 장애를 포함한다.

본원 발명의 화합물은 기억 장애 및 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 기억 장애 증상은 새로운 정보를 기억하는 능력의 손상 및(또는) 예전에 배웠던 정보를 기억하는 능력의 저하로서 발현된다. 기억 장애는 치매의 일차적 징후이고, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨 병, 헌팅턴병, 픽병,크로이츠펠트-야곱 병, HIV, 심혈관 질병, 및 머리 외상과 같은 질병과 나이와 관련된 인지 감퇴와 관련된 징후일 수 있다. 치매는 기억 상실 및 기억과 분리된 추가 지적능력 손상을 포함하는 질병이다. 또한, 카나비노이드 수용체 조절제는 주의력 부족 장애와 같은 주의 부족과 관련된 인지 손상을 치료하는 데에 유용할 수 있다.

또한, 본원 발명의 화합물은 뇌 도파민 시스템의 기능장애와 관련된 질병, 예컨대 파킨슨 병 및 물질 남용 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다. 파킨슨병은 운동완만 및 떨림으로 특징되는 신경퇴화적 진행 장애이다.

카나비노이드 수용체의 조절제로서, 나아가 본 발명의 화합물은 순환기 질병 및 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 카나비노이드 수용체 조절제가 유용한 순환기 질병의 비제한적인 예는 만성 폐 폐쇄 장애, 공기증, 천식, 및 기관지염을 포함한다. 또한, 카나비노이드 수용체 조절제는 알레르기약, 염증성 시토킨 또는 흡연과 같은 것들에 의한 폐 상피 세포의 활성화를 차단하고 이로써 뮤신, 시토킨, 및 케모킨의 방출을 제한하거나, 또는 폐 상피 세포 활성을 선택적으로 억제한다.

더구나, 본원 발명에서 채택된 화합물은 세포, 특히 백혈구, 폐 상피 세포, 또는 양자 모두의 억제 경로를 자극할 수 있고, 따라서 이들 질병의 치료에 유용할 수 있다. 본원에서 기재된 "백혈구 활성화"은 세포 증식, 시토킨 생성, 부착 단백질 발현, 및 염증성 조절제의 생성의 어느 하나 또는 모두로서 정의된다. "상피 세포 활성화"는 뮤신, 시토킨, 케모킨, 및 부착 단백질 발현의 어느 하나 또는 모두의 생성으로 정의된다.

백혈구 활성화와 관련된 장애를 치료하기 위한 본원 발명의 화합물의 용도의 비제한적인 예는 이식 (예컨대 조직 이식, 급성 이식, 이종기관이식 또는 헤테로이식 또는 동종이식 (화상 치료에 사용되는 것과 같음)) 거부; 허혈 또는 재관류 손상 예컨대 조직 이식 중에 일어난 허혈 또는 재관류 손상, 심근경색증, 뇌중풍 또는 기타 질병으로부터의 보호; 이식 내성 유도; 관절염 (예컨대 류마티스관절염, 건선 관절염 또는 골관절염) ; 다발경화증; 호흡기 및 폐 질병, 비제한적인 예로 예컨대 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 공기증, 기관지염, 및 급성 호흡 고통 증후군 (ARDS) ; 염증성 장 질병, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병; 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스) ; 이식 대 숙주 질병; T-세포 매개 과민 질병, 예컨대 접촉 과민증, 지연형 과민증, 및 글루텐 민감성 장병증 (셀리악병); 건선; 접촉피부염 (덩굴옻나무에 기인한 접촉피부염을 포함); 하시모토 갑상선염; 쇼그렌 증후군 ; 자가면역 갑상선기능항진증, 예컨대 그레이브스병; 애디슨병 (부신의 자가면역 질병); 자가면역 다선성 질병 (자가면역다선 증후군으로도 알려짐); 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 저혈당증; 길랑-바레 증후군; 기타 자가면역 질병; 사구체신염; 혈청병 ; 두드러기; 알레르기성 질병 예컨대 호흡기 알레르기 (천식, 건초열, 알레르기 비염) 또는 피부 알레르기; 공피증; 균상식육종; 급성 염증성 및 호흡성 반응 (예컨대 급성 호흡 고통 증후군 및 허혈/재관류 손상); 피부근육염 ; 원형탈모증; 만성 광선 피부염; 습진 ;베쳇병; 손발바닥 농포증; 괴저성 화농피부증; 세자리 증후군; 아토피 피부염 ; 전신피부 경화증; 및 반상경피증와 같은 여러 범위의 장애를 치료하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "백혈구 활성화와 관련 된" 또는 "백혈구 활성화를 매개로 하는" 질병은 상기 언급된 질병 또는 장애의 각각을 포함한다. 특별한 태양으로, 본 발명의 화합물은 병인에 관계없이 상기 언급한 예시적 장애를 치료하는 데에 유용하다. 단핵구, 대식세포, T-세포, 등에 대한 본원 화합물의 조합된 활성은 상기 언급된 장애의 치료에 유용할 수 있다.

카나비노이드 수용체는 단핵구 및 대식세포의 Fc 감마 수용체 반응의 조절에 중요하다. 본원 발명의 화합물은 인간 단핵구/대식세포에서 TNF 알파의 Fc 감마 의존적 생성을 억제한다.

Fc 감마 수용체 의존성 단핵구 및 대식세포 반응을 억제하는 능력은 본원 화합물에 대한 추가적인 항염증 활성을 일으킨다.

예를 들어 상기 활성은 염증성 질병 예컨대 관절염 또는 염증성 장 질병을 치료하는 데에 특히 유용하다. 특히, 본원 화합물은 사구체 신염 및 콩팥의 손상을 가져다주는 Fc 감마 수용체 반응을 개시하는 콩팥에서의 면역 복합체의 퇴적에 의하여 유도되는 사구체신염의 다른 사례를 치료하는 데에 유용하다.

카나비노이드 수용체는 폐 상피 세포에서 발현된다. 이들 세포는 폐에서의 뮤신 및 염증성 시토킨/케모킨의 분비에 책임을 지어, 호흡기 질병의 생성 및 진행에 밀접하게 연관되어 있다. 카나비노이드 수용체 조절제는 뮤신 및 시토킨 모두의 자발적이고 자극적인 생성 모두를 조절한다. 따라서, 이러한 화합물은 COPD, ARDS, 및 기관지염을 비롯한 호흡기 및 폐 질병을 치료하는 데에 유용하다.

나아가, 카나비노이드 수용체는 창자 상피 세포에서 발현될 수 있고, 따라서, 시토킨 및 뮤신 생성을 조절하고, 장과 관련된 염증성 질병을 치료하는 데에 임상적으로 유용할 수 있다. 또한 카나비노이드 수용체는 림프구, 백혈구의 아종에 발현될 수 있다. 따라서, 카나비노이드 수용체 조절제는 B 및 T-세포 활성화, 증식 및 분화를 억제할 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 다발경화증 및 루푸스와 같은 항체 또는 세포 매개 반응을 관여하는 자가면역 질병을 치료하는 데에 유용할 수 있다.

또한, 카나비노이드 수용체는 Fc 입실론 수용체 및 비만세포 및 호염기성 세포의 케모킨 유도 탈과립화(degranulation)를 조절한다. 이들은 천식, 알레르기 비염, 및 기타 알레르기성 질병에 중요한 역할을 한다. Fc 입실론 수용체는 IgE-항원 복합체에 의하여 자극받는다. 본원 발명의 화합물은 호염기성 세포 라인, RBL을 비롯하여 Fc 입실론 유도 탈과립화 반응을 억제한다.

Fc 입실론 수용체 의존성 비만 세포 및 호염기성 세포 반응을 억제하는 능력은 본 화합물의 추가의 항염증 및 항알레르기 활성능을 초래한다. 특히, 본원 화합물은 천식, 알레르기 비염, 및 알레르기 질병의 기타 사례를 치료하는 데에 유용하다.

조합물

본원 발명은 그 보호 범위 내에 활성 성분으로서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 치료 유효량을 단독으로 또는 제약적 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 임의로, 본원 발명의 화합물을 단독으로 사용하거나 상기 언급한 장애를 치료하는 데에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 상기 다른 적합한 치료제는 예컨대 항비만 약제; 항당뇨제, 식욕 억제 제;콜레스테롤/지질 저하제, HDL-증가제, 인지 향상제, 신경퇴행 치료제, 호흡 질환 치료제, 창자 장애 치료제, 항염증제; 항불안제; 항우울제; 항고혈압제; 강심 배당체; 및 항종양제를 포함한다.

이러한 기타 치료제(들)을 본원 발명에 따른 카나비노이드 수용체 조절제의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 다음에 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 조합하여 사용하기 적합한 항비만 약제의 예로, 멜라노코틴 수용체 (MC4R) 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 작용제, GLP-1 작용제, 및 기타 pre-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 작용제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 작용제, 예컨대 AJ9677(다케다/다이니폰(Takeda/Dainippon)), L750355(머크(Merck)), 또는 CP331648 (파이저(Pfizer)) 또는 U. S. Patent Nos. 5,541, 204, 5,770, 615,5, 491,134, 5,776, 983 및 5,488, 064에 기재된 기타 알려진 베타 3 작용제, WO97/21993(U. Cal SF), WO 99/00353(KaroBio) 및 GB98/284425 (KaroBio)에 기재된 티로이드 수용체 베타 조절제, 예컨대 티로이드 수용체 리간드; 리파제 억제제, 예컨대 올리스타트 또는 ATL-962 (Alizyme), 세로토닌 수용체 작용제, (예를 들어, BVT-933(Biovitrum)), 모노아민 재섭취 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄 린,클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스,시부트라민, 덱스암페타민, 펜테르민,페닐프로판올아민 또는 마진돌; 식욕억제제 예컨대 토피라메이트 (Johnson & Johnson), CNTF (ciliary neurotrophicfactor)/액소킨® (Regeneron), BDNF (뇌- 유도 향신경 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 또는 카나비노이드-1 수용체 길항제, 예컨대 SR-141716 (Sanofi) 또는 SLV-319 (Solvay)를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 적합한 항당뇨제의 예는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제이고, 이들은 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 알도즈 리덕타제 억제제, PPARγ 작용제 예컨대 티아졸리딘디온, PPARα작용제 (예컨대 피브르산 유도체), PPARδ 길항제 또는 작용제, PPARα/γ 이중 작용제, 11-β-HSD-1 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제, SGLT2 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및(또는) 메글리티니드, 뿐만 아니라 인슐린,및(또는) 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 작용제,및(또는) PTP-1B 억제제 (단백질 티로신 포스파타제-lB 억제제)을 포함할 수 있다.

항당뇨병제는 경구 항고혈압제 바람직하게 비구아니드 예컨대 메트포르민 또는 펜포르민 또는 이들의 염, 바람직하게 메트포르민 HCl일 수 있다. 여기서, 항당뇨병제는 비구아니드인 경우, 본 발명의 화합물을 본 발명의 화합물 대 비구아니드의 중량비가 약 0.001 : 1 내지 약 10: 1, 바람직하게 약 0.01 : 1 내지 약 5: 1로 채택할 수 있다.

또한, 항당뇨병제는 바람직하게 술포닐 우레아 예컨대 글리부리드 (글리벤클라미드로도 알려짐), 글리메피리드 (U. S. Patent No. 4,379, 785에 개시), 글리피 지드, 글리클라지드 또는 클로르프로파미드, 베타-세포의 ATP-의존적 채널에 작용하는 기타 알려진 술포닐 우레아 또는 기타 고혈당제일 수 있는데, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하고, 이는 동일 또는 별개의 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 또한 경구 항당뇨병제는 글루코시다제 억제제 예컨대 아카르보스 (U. S. Patent No. 4,904, 769에 개시) 또는 미글리톨 (U. S. Patent No. 4,639, 436에 개시)일 수 있는데, 이를 동일 또는 별개의 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 PPARγ 작용제 예컨대 티아졸리딘디온 경구 항비만제 또는 기타 인슐린 증감제 (이는 NIDDM 환자에서 인슐린 선택도 효과를 가짐) 예컨대 로지글리타존 (SKB), 피오글리타존 (Takeda), 미쯔비시(Mitsubishi)사의 MCC-555 (U. S. Patent No. 5,594, 016에 개시), Glaxo-Welcome의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, Pfizer) 또는 다르글리타존 (CP-86325, Pfizer, 이사글리타존 (MIT/J & J), JTT-501 (JPNT/P & U), L- 895645(Merck),R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), 또는 YM-440 (Yamanouchi)과 조합하여 사용할 수 있고, 바람직하게 로지글리타존 및 피오글리타존과 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 PPAR α/γ 이중 작용제 예컨대 MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin ; 문헌 [K. Yajima, et. al., Am.J : Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)]에 기재), AZ-242 (tesaglitazar; Astra-Zeneca; 문헌[B. Ljung, et. al., J Lipid Res., 43,1855- 1863 (2002)]에 기재) ; 뮤라글리타자; 또는 US patent 6,414, 002에 기재된 화합물과 함께 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 항고지혈증제, 또는 동맥경화증 치료제와 조합하여 사용 할 수 있다. 고지혈증제의 예로 HMG CoA 리덕타제 억제제일 수가 있으며, 이의 비제한적인 예로 메바스타틴 및 U. S. Patent No. 3,983, 140에 기재된 관련 화합물, 로바스타틴 (메비놀린) 및 U. S. Patent No. 4,231,938에 기재된 관련 화합물, 프라바스타틴 및 U. S. Patent No. 4,346, 227에 기재된 관련 화합물, 심바스타틴 및 U. S. Patent Nos. 4,448, 784 및 4,450, 171에 기재된 관련 화합물을 포함한다. 본원에 채택될 수 있는 기타 HMG CoA 리덕타제 억제제의 비제한적인 예는 U. S. Patent No. 5,354, 772에 기재된 플루바스타틴, U. S. Patent Nos. 5,006,530 및 5,177, 080에 기재된 세리바스타틴, U. S. Patent Nos. 4,681, 893,5, 273,995, 5,385, 929 및 5,686, 104에 기재된 아토르바스타틴, U. S. Patent No. 5,011, 930에 기재된 피타바스타틴 (Nissan/Sankyo의 니스바스타틴 (NK-104) 또는 이타바스타틴), U. S. Patent No. 5,260, 440에 개시된 Shionogi-Astra/Zeneca의 로수바스타틴 (비사스타틴 (ZD-4522) ), 및 U. S. Patent No. 5,753, 675에 개시된 관련 스타틴 화합물, U. S. Patent No. 4,613, 610에 기재된 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유도체, PCT 출원 WO 86/03488에 개시된 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, U. S. Patent No. 4,647, 576에 개시된 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬]피란-2-온 및 이의 유도체, Searle의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오익산(pentanedioic acid) 유도체) 디클로로아세테이트, PCT application WO86/07054에 기재된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 No. 2,596, 393에 기재된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽특허출원 No. 0221025에 개시된 2,3-2치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, U. S. Patent No. 4,686, 237에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유 사체, U. S. Patent No. 4,499, 289에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽특허출원 No.0, 142,146 A2에 개시된 메비놀린 (로바스타틴)의 케토 유사체, 및 U. S. Patent Nos. 5,506, 219 및 5,691, 322에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 사용하기 적합한 HMG CoA 리덕타제를 억제하는 데에 유용한 포스폰산 화합물은 GB 2205837에 개시되어 있다.

본원에 사용하기 적합한 스쿠알렌 신테타제 억제제의 비제한적인 예는 U. S. Patent No. 5,712, 396에 개시되어 있는 α-포스포노-술포네이트, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸) 포스포네이트를 비롯하여 문헌[Biller, et al.,J Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)]에 개시되어 있는 것들, 뿐만 아니라, 예를 들어 U. S. Patent No. 4,871, 721 및 4,924, 024 및 문헌[Biller, S. A. , Neuenschwander, K. , Ponpipom, M. M. , and Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996)]에 개시되어 있는 기타 공지된 스쿠알렌 신테타제 억제제를 포함한다.

또한, 본원에서 사용하기에 적합한 기타 스쿠알렌 신테타제 억제제는 문헌 [P. Ortiz de Montellano, et al., J. Med. Chem., 20,243-249 (1977)]에 개시된 터펜노이드 피로포스페이트, 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 문헌[Corey and Volante, J Am. Chem. Soc., 98,1291-1293 (1976)]에 의하여 개시된 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌[McClard, R. W. et al. , J : Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)]에 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌[Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,17, 40-43, 48-51, Summary]에 보고된 시클로프로판을 포함한다.

본원에서 사용하기 적합한 기타 저지혈증제는 피브르산 유도체, 예컨대 페노피브레이트,겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜, 및 U. S. Patent No. 3,674,836에 개시된 관련 화합물을 비제한적으로 포함하며, 프로부콜 및 겜피브로질이 바람직하고, 담즙산 격리제 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스, 폴리섹시드) 및 콜레스타겔 (Sankyo/Geltex), 뿐만 아니라 리포스타빌 (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050(N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, Roche), 아미노시클로덱스트린 (TanabeSeiyoku), 아지노모또(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜리나미드 (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid의 CL-277,082 및 CL- 283,546 (2치환 우레아 유도체), 니코틴산 (니아신), 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민), U. S. Patent No. 4,759, 923에서 기재된 유도체, U. S. Patent No. 4,027, 009에서 개시된 4차 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 저하제를 포함한다.

기타 고지혈증제는 예컨대 문헌들 [Drugs of the Future, 24,9-15 (1999), (Avasimibe); "ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998) ; "The pharmacological profileof FCE 27677: a novel ACAT Inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo,Cardiovasc. DrugRev., 16 (1),16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 6(1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic acitivities in experimental animals", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.: Hollinger, Mannfred A., Inflaimmation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla: "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al. Curr, Med. Chem., 1(3) 204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitiors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic acitivity"; Stout et al., Chemtracts: Org.Chem., 8(6) 359-62 (1995) ]에 개시되어 있는 ACAT 억제제 (또한 안티-죽상경화증 활성을 갖는다) 또는 TS-962(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 뿐만 아니라 F-1394, CS505, F-12511, HL-004, K-10085 및 YIC-C8-434일 수 있다.

고지혈증제는 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디) 및 LY295427 (Eli Lilly)와 같은 LDL 수용체 활성의 상승 조절제일 수 있다. 고지혈증제는 콜레스테 롤 흡수 억제제, 바람직하게 쉐링(Schering- Plough)의 SCH48461 (에제티미브) 뿐만 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115,45- 63 (1995) and J. Med.Chem. 41,973 (1998)]에 개시된 것들일 수도 있다.

기타 지질 작용제 또는 지질조절제는 콜레스테릴 전달 단백질 억제제 (CETP) 예컨대 파이저의 CP-529,414 뿐만아니라 WO/0038722에 개시된 것들 및 EP818448 (Bayer) 및 EP 992496, 및 파마시아(Pharmacia)의 SC-744 및 SC-795, 뿐만 아니라 CETi-1 및 JTT-705일 수 있다.

고지혈증제는 회장 Na⁺/담즙산 공운반자 억제제 예컨대 문헌[Drugs of the Future, 24,425-430 (1999)]에 기재된 것들이다. 본원 발명과 조합하여 사용될 수 있는 ATP 시트레이트 리아제 억제제는 예를 들어 U. S. Patent No. 5,447, 954에 개시된 것들을 포함한다.

또한, 다른 지질 작용제는 파이토에스트로겐 화합물 예컨대 WO 00/30665에 기재된 것들, 예컨대 단리된 대두 단백질, 콩 단백질 농축물 또는 콩 분말 뿐만 아니라 이소플라본 예컨대 제니스테인,다이자인, 글리시타인 또는 에쿠올, 또는 파이토스테롤, WO2000/015201에 기재된 바와 같은 파이토스타놀 또는 토코트리에놀 ; EP 675714에서 개시된 베타-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제 ; HDL 상승조절제 예컨대 LXR 작용제, PPAR α-작용제 및(또는) FXR 작용제 ; EP 1022272에 기재된 LDL 이화작용 프로모터; DE 19622222에 기재된 소듐-프로톤 교환 억제제 ; U. S. Patent No. 5,698, 527 및 GB 2304106에 기재된 LDL-수용체 유도인자 또는 스테로이드성 글리코시드; 항산화제 예컨대 WO 94/15592에 기재된 베타-카로틴, 아스코르브산, α-토코페롤 또는 레티놀 뿐만 아니라 비타민 C 및 항호모시스테인제 예컨대 엽산, 엽산염(폴레이트), 비타민 B6, 비타민 B12 및 비타민 E; WO 97/35576에 개시된 이소니아지드; WO 97/48701에 개시된 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 WO 97/48701에서 개시된 HMG-CoA 신타아제 억제제, 또는 라노스테롤 데메틸라제 억제제 ; 이상지질혈증을 치료하기 위한 PPAR δ 작용제 ; 또는 WO 2000/050574에 개시된 스테롤 조절 요소 결합 단백질-I(SREBP-1) 예를 들어 스핑고리피드, 예컨대 세라미드, 또는 중성 스핑고미엘레나제 (N-SMase) 또는 이들의 조각들을 포함한다. 바람직한 저지혈증제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴, 뿐만 아니라 니아신및(또는) 콜레스타겔을 포함한다.

본 발명의 화합물을 항고혈압제와 조합하여 채택할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적당한 항고혈압제의 적합한 예는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-형 및(또는) T형; 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드,메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드,에타크린산트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드,트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나 프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄,이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 U. S Patent Nos. 5, 612, 359 및 6,043, 265에 기재된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO00/01389에 기재된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트리아트), 및 니트레이트를 포함한다.

카나비노이드 수용체 조절제는 비만과 관련된 질병, 예컨대 수면 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다. 따라서, 본원 발명에서 개시된 화합물은 수면 장애의 치료를 위한 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 수면 장애를 치료하기 위해 적당한 치료의 예는 멜라토닌유사체, 멜라토닌수용체 길항제, ML 1 B 작용제, GABA 수용체 조절제; NMDA 수용체 조절제, 히스타민-3 (H3) 수용체 조절제, 도파민 작용제 및 오렉신 수용체 조절제를 포함한다.

카나비노이드 수용체 조절제는 물질 남용 또는 중독 장애를 감소 또는 경감할 수 있다. 따라서, 카나비노이드 수용체 조절제와 중독 장애를 치료하기 위하여 사용되는 약물과의 조합은 투여 조건을 감소시키거나 현재 중독 장애 치료제의 효능을 향상시킬 수 있다. 물질 남용 또는 중독 장애를 치료하기 위하여 사용되는 약물의 예는 : 선택적인 세로토닌 재섭취 억제제 (SSRI), 메타돈, 부프레노르핀, 니코틴 및 부프로피온이다.

카나비노이드 수용체 조절제는 불안 또는 우울을 감소시킬 수 있고; 따라서, 본원에서 개시된 화합물은 항불안제 또는 항우울제와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 적합한 항불안제의 예는 벤조디아제핀 (예를 들어, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜,알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 할라제팜 및 프라제팜), 5HT1A 수용체 작용제 (예를 들어, 부스피론,플레시녹산, 게피론 및 입사피론), 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 항우울제의 적당한 부류의 예는 노르에피네프린 재섭취 억제제 (3차 및 2차 아민 트리시클릭 화합물), 선택적인 세로토닌 재섭취 억제제(SSRIs) (플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs) (이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMAs) (모클로베미드), 세로토닌 및 노르에피네프린 재섭취 억제제(SNRIs) (벤라팍신), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제, 알파-아드레날린수용체 길항제, 및 비정형 항우울제 (부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진)을 포함한다.

또한, 통상적인 정신병약과 CB-1 수용체 길항제의 조합으로써 정신이상 또는 조병의 치료에서 징후의 감소를 향상할 수 있다. 나아가, 이러한 조합은 급속한 징후 감소를 가능하게 할 수 있으며, 정신병약의 만성 치료의 필요를 감소시킨다. 또한, 이러한 조합은 유효 정신병 투여 조건을 감소시킬 수 있어, 만성 정신병 치료에 전형적인 운동근육 기능장애를 향상시키는 가능성을 낮추는 결과를 낳는다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 적당한 정신병약의 예는 페노 티아진 (클로르프로마진, 메소리다진,티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진), 티옥산틴 (클로르프록틱센,티오틱센), 헤테로시클릭 디벤즈아제핀 (클로자핀, 올란제핀 및 아리피프라졸), 부티로페논 (할로페리돌), 디페일부틸피페리딘(피모지드) 및 정신병약 등급인 인돌론(몰인돌론)를 포함한다. 본원 발명의 화합물과 조합하여 효능있는 치료 가치를 갖는 기타 정신병약은 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다.

또한, 본원 발명의 화합물과 통상적인 정신병약의 조합은 조병 장애에 대하여 상기 설명한 바와 같은 정신분열증 장애의 치료를 위한 향상된 치료 효과를 제공할 수 있다. 여기서 사용되는 정신분열증 장애는 편집증 정신분열증, 해체(disorganized) 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 미분화 및 후유증적 정신분열증, 정신분열증형 장애, 정신분열적 정서 장애, 망상 장애, 간단한 정신병 장애 및 정신이상 장애를 포함하며 이것만으로 특정할 수 없다. 본원 발명의 화합물과 조합할 수 있는 적당한 정신병약은 상기 언급한 정신병약, 뿐만 아니라 도파민 수용체 길항제, 무스카린수용체 작용제, 5HT2A 수용체 길항제 및 5HT2A/도파민 수용체 길항제 또는 부분적 작용제 (예를 들어, 올란제핀, 아리피프라졸, 리스페리돈, 지프라시돈)를 포함한다.

본원 발명에 개시된 화합물은 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 타크린), 무스카린수용체-1 작용제 (예를 들어, 밀라멜린), 니코틴 작용제, 글루탐산 수용체 (AMPA 및 NMDA) 조절제, 및 뇌보약제(nootropic agents) (예를 들어, 피라세탐, 레베티라세탐)와 같이 인지 향상제의 효과를 향상하기 위하여 사용 될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 알츠하이머병 및 인지 장애의 치료에 적당한 약제의 적당한 예는 도네페질, 타크린, 레바스티그래인, 5HT6, 감마 세크레타제 억제제, 베타 세크레타제 억제제, SK 채널 차단제, Maxi-K 차단제, 및 KCNQs 차단제를 포함한다.

본원 발명에 개시된 화합물을 파킨슨 병의 치료에 사용되는 약제의 효과를 향상시키기 위하여 사용할수 있다. 파킨슨씨병 치료제의 예는 COMT 억제제를 함께 또는 사용하지 않은 레바도파, 항글루탐산성 의약 (아만타딘, 릴루졸), 알파-2 아드레날린 길항제 예컨대 이다족산, 아편제제 길항제, 예컨대 날트렉손, 기타 도파민 작용제 또는 운반자 조절제, 예컨대 로피니롤, 또는 프라미펙솔 또는 향신경 인자 예컨대 아교세포 유도 향신경 인자 (GDNF)를 포함한다.

본원 발명에 개시된 화합물은 적합한 항염증제와 조합하여 사용할 수 있다. 본원 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 적합한 항염증제의 예로 프레드니손, 덱사메타손, 시클로옥시게나제 억제제 (즉, COX-1 및(또는) COX-2 억제제 예컨대 NSAIDs, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄,나프록센 ®, 셀레브렉스®, 비옥스®), CTLA4-Ig작용제/길항제, CD40 리간드 길항제, IMPDH 억제제, 예컨대 미코페놀레이트(셀셉트(CellCept®)), 인테그린 길항제, 알파-4-베타-7 인테그린 길항제, 세포 부착 억제제, 인터페론 감마 길항제, ICAM-1, 종양 괴사 인자(TNF) 길항제 [예를들어 인플릭시맙, OR1384, 예컨대 TNF-알파 억제제, 예를 들어 테니답, 항TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 예컨대 에타너셉트 (엔브렐®), 라파마이신 (시로리무스 또는 라파문) 및 레플루노미드(아라바)), 프로스타글란딘 합성 억제제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 길항제 (예를 들어 플릴릭시맙), p38 미토겐 활성된 단백질 키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제(PTK) 억제제, IKK 억제제 및 과민성 대장 증후군의 치료에 사용되는 치료약 (예를 들어 젤놈® 및 Maxi-K® 개방제 예컨대 US Patent No. ,184, 231 B1에 기재된 것들]를 포함한다.

카나비노이드 수용체 조절제와 조합하여 사용할 수 있는 이러한 기타 치료제의 예는 시클로스포린(예를 들어 시클로스포린 A); 안티-IL-2 수용체(안티-탁(Anti-Tac)); 안티-CD45RB ; 안티-CD2 ; 안티-CD3 (OKT-3) ; 안티-CD4; 안티-CD80 ; 안티-CD86; 모노클로날 항체 OKT3; CD40와 gp39 사의의 작용의 차단제; CD40 및(또는) gp39에 특이적인 항체 (CD154), CD40 및 gp39로부터 구성된 융합 단백질 (CD40Ig 및 CD8gp39); NF-kappa B 기능의 핵 전위 억제제 예컨대 데옥시스퍼르구알린(DSG)와 같은 억제제; 금 화합물; 메토트렉세이트, FK506 (타크로리무스(tacrolimus), 프로그라프) 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 항증식제; 아자티프린 및 시클로포스파미드로부터 선택된 세포독성약 ; 안티 IL-4 또는 IL-4 수용체 융합 단백질로부터 선택된 항시토킨; 아리플로를 비롯한 PDE 4 억제제 및 1998년 6월 15일날 출원된 일련번호 09/097, 338, 1998년 6월 15일 출원된 09/094,797호; 1998년 10월 15일 출원된 09/173,413호 및 1999년 3월 4일날 출원된 09/262,525호에서 본원에서 참고로 전체가 혼입된 PTK 억제제를 포함한다. 또한, 상기 문헌에 혼입되어 있어서 본원에서 참고로 인용되는 문헌 [Hollenbaugh, D., et al., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (England), 11(12), pp 4313-4321 (December 1992); and Moreland L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein, "New England J. of Medicine, 337(3), pp.141-147 (1997)]을 참고한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 때, 상기 기타 치료제가 미국 의사 처방 참고서 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 다르게는 당업자에 의하여 결정된 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식(I)의 화합물은 1 그람 이하, 바람직하게는 200 mg까지, 더 바람직하게는 50 mg까지의 유효량으로 하나, 두개 또는 4개로 나눈 일일 투여량을 이러한 병에 대한 환자로 알려진 다양한 종 예를 들어 인간에게 경구 또는 비장관적으로 예컨대 피하로 또는 정맥내로, 뿐만 아니라 비강 적용, 직장 또는 설하로 투여할 수 있다.

화학식(I)의 화합물을 예를 들어 경구, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로; 설하로; 구강으로; 비장관적으로, 예컨대 피하로, 정맥내로, 근육내로, 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수용액 또는 비수용액 또는 현탁액으로서) ; 비강으로, 흡입 스프레이와 같이 비강 막에 투여하는 것을 포함하며; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 좌약과 같이 직장내로; 비독성이고, 제약적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제 내 등을 비롯한 임의의 적합한 수단에 의하여 본원에 기술된 용도의 임의에 적당한 수단에 의하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 본원 화합물은 즉시 방출 또는 서방(extended release) 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 서방은 본원 화합물을 포함하는 적당한 제약 조성물의 사용에 의하여 성취될 수 있고, 특히 서방의 경우 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용하여 성취할 수 있다. 또한, 본원 화합물은 리포좀을 사용하여 투여할 수 있다.

경구 투여를 위한 예시적 조성물은 현탁제로서 벌크의, 알긴산 또는 소듐 알기네이트를 제공하기 위하여 미세결정형 셀룰로스를, 증점제로서 메틸셀룰로스를, 및 당업계에서 알려진 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있는 현탁액; 및 당업계에 알려져 있는 미세결정 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스 및(또는) 기타 첨가제, 결합제, 연장제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함할 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물은 설하 및(또는) 구강 투여에 의한 구강을 통하여 전달될 수 있다. 성형된 정제, 압착한 정제, 또는 동결건조 정제가 사용할 수 있는 대표적인 형태이다. 예시적인 조성물은 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같이 빨리 녹는 희석제와 함께 본원 화합물(들)을 제제화한 것들이 있다. 또한, 고분자량 첨가제 예컨대 셀룰로스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 상기 제제 중에 포함될 수 있다. 또한, 이러한 제제는 점막 부착을 도와주는 첨가제 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)) 및 폴리아크릴 공중합체 (예를들어 카르보폴 934)와 같은 방출을 조절하는 시약도 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제, 풍미제, 착색제 및 안정제도 제작 및 사용의 용이함을 위하여 첨가될 수 있다.

비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용성을 향상시키는 흡수 프로모터, 및(또는) 당업계에 알려진 것과 같은 기타 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는 염수 중의 용액을 포함할 수 있다.

예시적인 비장관 투여용 조성물은 예를 들어 적당한 비독성이고, 비장관적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, 또는 다른 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁제, 합성 모노- 또는 디-글리세리드 및 올레산을 비롯한 지방산, 또는 크레마포(Cremaphor)을 포함할 수 있는 주사용 용액 또는 현탁액을 포함한다.

예시적인 직장 투여 조성물은 예를 들어 적당한 가려움 방지 첨가제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약을 포함하고, 이들은 보통 온도에서는 고체이나 직장 내에서는 액화하고(하거나) 녹아서 약물을 방출한다.

예시적인 국소 투여용 조성물은 국소 담체 예컨대 플라스티베이스(Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화한 미네랄 오일)을 포함한다.

어떤 특수한 환자에 대하여 특정 투여량 및 투여 빈도가 사용된 특수 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이, 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 환자의 성별 및 식사, 투여 모드 및 시간, 배출 속도, 약물의 조합 및 특정 증상의 심각도를 포함하는 여러가지 인자에 따르고 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명은 세부적으로 개시한 특정 태양에 의하여 개시하였지만, 이러한 태양은 본원 발명의 일반 원칙의 설명으로서 제공되므로 본 발명은 이들에 의하여 반드시 제한받는 것은 아니라는 것을 이해할 것이다. 주어진 내용, 공정 단계 또는 화학식에서 어떠한 수정 및 별형도 본원 발명의 참 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 용이하고 명백할 것이며, 이러한 별형 및 수정 모두는 다음에 오는 특허청구범위 이내로 간주해야 할 것이다.

Claims

모든 제약적으로 허용되는 염 및 입체이성질체를 비롯한 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 화학식에서, R¹은 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -OR⁸, -NR⁸COR⁹, -NR⁸CONR⁸R⁹, -NR⁸CO₂R⁹, -OCONR⁸R⁹, -NR⁸S(O)_pR⁹, -NR⁸S(O)_pNR⁸R⁹,-NR⁸S(O)_pOR⁹ 및 -OS(O)_pNR⁸R⁹ 로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -NR⁸R⁹, -CO₂R⁸, -CONR⁸R⁹, -OR⁸, -NR⁸COR⁹, -NR⁸CONR⁸R⁹, -NR⁸C0₂R⁹, -OCONR⁸R⁹, -NR⁸S(O)_pR⁹, -NR⁸S(O)_pNR⁸R⁹, -NR⁸S(O)_pOR⁹ 및 -OS(O)_pNR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴는 n이 이중 결합일 때 존재하지 않고,

n이 단일 결합일 경우, R⁴는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

m이 단일 결합일 경우 R⁵는 할로겐, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -OCONR⁸R⁹, -NCR⁸, -NCO₂R⁸ 및 -NR⁸S(O)_pR⁹ 로 이루어진 군에서 선택되고, R⁵는 원자질량단위(atomic mass unit) 200 미만의 분자 중량을 갖고,

m이 이중 결합인 경우 R⁵는 O이고

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,

m은 단일 결합 또는 이중 결합이고, n은 단일 결합 또는 이중 결합이고, m 이 단일 결합일 경우, n은 이중 결합이고, m이 이중 결합일 경우, n은 단일 결합이고, p는 1 또는 2의 정수이다.
제1항에 있어서,

R¹이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R² 가 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴,헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R³이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군 에서 선택되고,

R⁵는 O이고,

R⁸ 및 R⁹은 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7 원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고,

m은 이중 결합이고,

n은 단일 결합인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시,-OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R³은 H, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵는 O이고,

R⁸ 및 R⁹은 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7 원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고,

m은 이중 결합이고 n은 단일 결합인 화합물.
제3항에 있어서,

R²이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제4항에 있어서,

R¹이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제5항에 있어서, R⁴가 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고, R²이 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고 ;

R³ 은 H, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴ 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵는 O이고,

R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, m은 이중 결합이고, n은 단일 결합인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹ 로 이루어진 군에서 선택되고,

R³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴는 H, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵는 O이고

R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹은 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, m은 이중 결합이고, n은 단일 결합인 화합물.
제8항에 있어서, R²는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제9항에 있어서, R¹은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제10항에 있어서, R³은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R³은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴는 H 및 알킬로 이루어진 군에서 선택되고 ,

R⁵는 O이고, R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, m은 이중 결합이고, n은 단일 결합인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시,헤테로아릴옥시,-OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁴는 존재하지 않고,

m이 단일 결합인 경우 R⁵는 할로겐, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -OCONR⁸R⁹, -NCR⁸,-NCO₂R⁸, -NR⁸S(O)_pR⁹ 으로 이루어진 군에서 선택되고, R⁵ 군은 200 원자질량 단위 미만의 분자 중량을 갖고,

R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,

m은 단일 결합이고, n은 이중 결합인 화합물.
제13항에 있어서, R²가 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어 진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제14항에 있어서, R¹은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴,아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시,-OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제15항에 있어서, R³이 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제16항에 있어서, R⁵이 -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고, R⁵ 군이 200 원자 질량 단위 미만의 분자 중량을 갖는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R²가 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되고,

R³는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R⁵는 -OR⁸ 및 -NR⁸R⁹로 이루어진 군에서 선택되며, R⁵군이 200 원자 질량 단위 미만의 분자 중량을 갖고;

R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁸ 및 R⁹는 합해져서 4, 5, 6, 또는 7원 헤테로시클릴 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;

m은 단일 결합이고, n은 이중 결합인 화합물.
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
제1항에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제, 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 카나비노이드 수용체 매개 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 카나비노이드 수용체 매개 질병 또는 장애의 치료 방법.
제22항에 기재된 제약 조성물, 및 항비만 약제; 식욕 억제제; 항당뇨제; 항고지혈증제; 저지혈증제; 혈중 콜레스테롤 저하제; 지질 조절제 ; 콜레스테롤 저하제; 지질 저하제; HDL-증가제, 항고혈압제; 수면장애 치료제; 물질 남용 및 중독 장애 치료제; 항불안제; 항우울제; 정신병약; 인지 향상제; 인지 장애 치료제; 알츠하이머 질병 치료제; 파킨슨씨병 치료제; 항염증제; 신경퇴행 치료제; 동맥경화증 치료제; 호흡 질환 치료제; 창자 장애 치료제; 강심 배당체(cardiac glycoside); 및 항종양제로부터 선택되는 치료제를 포함하는 제약 조합물.
제25항에 있어서, 제22항의 제약 조성물의 투여 이전, 투여와 동시, 또는 투여 다음에 상기 기타 치료제를 투여할 수 있는 제약 조합물.
제25항에 있어서,

항비만제가 멜라노코틴 수용체 (MC4R) 작용제 ; 멜라닌 농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제; 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 (GHSR) 길항제; 갈라닌 수용체 조절제; 오렉신 길항제; CCK 작용제 ; GLP-1 작용제 및 기타 pPre-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제; NPY2 및 NPY4 조절제; 코르티코트로핀 방출 인자 작용제; 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제; aP2 억제제; PPAR 감마 조절제; PPAR 델타 조절제; 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제; 11-β-HSD-l 억제제; 아디포넥틴 수용체 조절제; AJ9677, L750355 및 CP331648을 비롯한 베타 3 아드레날린 작용 제, 또는 기타 알려진 베타 3 작용제; 티로이드 수용체 베타 조절제; 올리스타트 및 ATL-962를 비롯한 리파제 억제제; BVT-933를 비롯한 세로토닌 수용체 작용제; 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌을 비롯한 모노아민 재섭취 억제제 또는 방출제; 토피라메이트를 비롯한 식욕억제제; 악소킨을 비롯한 섬모 신경 성장 인자; 뇌-유도 향신경 인자; 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제 및 SR-141716 및 SLV-319를 비롯한 기타 카나비노이드-1 수용체 길항제에서 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 항비만제가 인슐린 분비촉진제; 인슐린 증감제; 항고혈당제; 비구아니드; 술포닐 우레아; 글루코시다제 억제제; 알도즈 리덕타제 억제제; 티아졸리딘디온을 비롯한 PPARγ 작용제; 피브르산 유도체를 비롯한 PPAR α 작용제; PPAR δ 길항제 또는 작용제; PPAR α/γ 이중 작용제; 11-β-HSD-1 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; SGLT2 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 메글리티니드; 인슐린; 글루카곤-유사 펩티드-1 ; 글루카곤-유사 펩티드 1 작용제; 및 단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제에서 선택되는 제약 조합물.
제28항에 있어서, 상기 항비만제가 비구아니드, 메트포르민, 펜포르민, 메트포르민 HCl 및 이들의 기타 염에서 선택되는 경구 항고혈압제인 것인 제약 조합물.
제29항에 있어서, 기타 치료제가 비구아니드이고, 제1항에 기재된 화합물을 제1항에 기재된 화합물 대 비구아니드의 중량 비가 약 0.001 :1 내지 약 10: 1의 범위 내로 투여될 것인 제약 조합물.
제28항에 있어서, 상기 술포닐 우레아가 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 기타 알려진 술포닐우레아 또는 베타-셀의 ATP-의존 채널에 작용하는 기타 고혈당제로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제31항에 있어서, 제1항에 기재된 화합물 및 상기 술포닐 우레아의 조합물이 동일 또는 별개의 경구 단위 형태로 투여되는 것인 제약 조합물.
제28항에 있어서, 상기 글루코시다제 억제제가 아카르보스 및 미글리톨로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제33항에 있어서, 제1항에 기재된 화합물 및 글루코시다제 억제제의 조합물이 동일 또는 별개의 경구 단위 형태로 투여되는 것인 제약 조합물.
제28항에 있어서, PPARγ 작용제가 티아졸리딘디온 경구 항비만제인 것인 제약 조합물.
제28항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 로지글리타존, 피오글리타존, MCC-555, GL-262570, 엔글리타존, 다르글리타존, 이사글리타존; JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344, 및 YM-440에서 선택되는 것인 제약 조합물.
제28항에 있어서, PPAR α/γ 이중 작용제가 MK-767/KRP-297, 테사글리타자 및 뮤라글리타자로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가

메바스타틴; 메바스타틴 관련 화합물; 로바스타틴; 메비놀린; 로바스타틴 및 메비놀린 관련 화합물; 프라바스타틴 및 프라바스타틴 관련 화합물; 심바스타틴 및 심바스타틴 관련 화합물; 플루바스타틴 ; 세리바스타틴; 아토르바스타틴; 피타바스타틴; 니스바스타틴; 이타바스타틴; 로수바스타틴; 비사스타틴; 로수바스타틴 및 비사스타틴 관련 화합물; 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체; 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체; 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬) 피란-2-온 및 이의 유도체; SC-45355; 3-치환 펜탄디오익산(pentanedioic acid) 유도체; 디클로로아세테이트; 메발로노락톤의 이미다졸 유사체; 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체; 2,3-이치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체; 메발로노락톤의 나프틸 유사체; 옥타히드로나프탈렌; 로바스타틴 및 메비놀린의 케토 유사체; 퀴놀린 및 피리딘 유도체; 및 포스폰산 화합물로부터 선택되는 HMG CoA 리덕타제 억제제인 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가 α-포스포노-술포네이트; 이소프레노이드 (포스피닐-메틸) 포스포네이트; 터펜노이드 피로포스페이트 ; 파르네실 디포스페이트 유도체 A 및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 유사체; 포스피닐포스포네이트 ; 및 시클로프로판로부터 선택된 스쿠알렌 신테타제 억제제인 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 고지혈증제가 페노피브레이트 ; 겜피브로질 ; 클로피브레이트 ; 베자피브레이트 ; 시프로피브레이트; 클리노피브레이트; 프로부콜; 및 프로부콜과 관련된 화합물로부터 선택된 피브르산 유도체인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 고지혈증제가 콜레스티라민; 콜레스티폴; DEAE-세파덱스; 세콜렉스 ; 폴리섹시드 ; 콜레스타겔; 리포스타빌; E-5050; N-치환 에탄올아민 유도체; 이마닉실; 테트라히드로립스타틴; 이스티그마스타닐포스포릴콜린; 아미노시클로덱스트린 ;AJ-814 ; 아줄렌 유도체; 멜리나미드; 58-035; CL-277,082; CL-283,546 ; 2치환 우레아 유도체; 니코틴산; 니아신; 아시피목스 ; 아시프란; 네오마이신; p-아미노살리실산; 아스피린; 폴리(디알릴메틸아민) 유도체; 4차 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드; 이오넨; 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 저하제로부터 선택된 담즙산 격리제인 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 고지혈증제가, 치환된 N-페닐-N'-[(1-페닐시클로펜 틸)]메틸우레아 ; TS-962; F-1394; CS-505; F-12511; HL-004; K-10085; 및 YIC-C8-434로부터 선택된 아실 CoA:콜레스테롤 O-아실 트랜스퍼라제 억제제인 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가 MD-700을 비롯한 LDL 수용체 활성의 상승 조절제인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가 에제티미브를 비롯한 콜레스테롤 흡수 억제제인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 지질 조절제가 CP-529,414 ; SC-744; SC-795; CETi-1 ;및 JTT-705로부터 선택되는 콜레스테릴 전달 단백질 억제제인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가 회장 Na⁺/담즙산 공운반자 억제제인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 고지혈증제가 ATP 시트레이트 리아제 억제제인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 지질 조절제가

단리된 대두 단백질, 콩 단백질 농축물, 콩 분말, 이소플라본, 제니스테인, 다이자인, 글리시타인 또는 에쿠올로부터 선택된 파이토에스트로겐 화합물, 또는 파이토스테롤, 파이토스타놀 및 토코트리에놀; 베타-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제; LXR 작용제, PPAR α-작용제 및 FXR 작용제로부터 선택된 HDL 상승조절제; LDL 이화작용 프로모터; 소듐-프로톤 교환 억제제 ; LDL-수용체 유도인자; 스테로이드성 글리코시드; 베타-카로틴, 아스코르브산, α-토코페롤, 레티놀, 비타민 C 항호모시스테인제, 엽산, 엽산염(폴레이트), 비타민 B6, 비타민 B12 및 비타민 E로부터 선택되는 항산화제 ; 이소니아지드 ; 콜레스테롤 흡수 억제제; HMG-CoA 신타아제 억제제; 라노스테롤 데메틸라제 억제제; 이상지질혈증을 치료하기 위한 PPAR δ 작용제; 스핑고리피드, 세라미드, 중성 스핑고미엘레나제 또는 이의 조각으로부터 선택된 스테롤 조절 요소 결합 단백질-I로부터 선택된 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 고지혈증제가 프라바스타틴; 로바스타틴; 심바스타틴; 아토르바스타틴; 플루바스타틴; 피타바스타틴; 로수바스타틴; 니아신 및 콜레스타겔로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 고혈압제가

베타 아드레날린 차단제; 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜로부터 선택된 L형 채널 차단제 ; 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀,암로디핀 및 미베프라딜로부터 선택되는 T형 칼슘 채널 차단제; 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드,메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로노락톤으로부터 선택되는 이뇨제; 레닌 억제제; 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 리시노프릴로부터 선택되는 ACE 억제제; 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄으로부터 선택되는 AT-1 수용체 길항제; 시탁스센탄 및 아트르센탄으로 선택된 ET 수용체 길항제; 듀얼 ET/AII 길항제 ; 중성 엔도펩티다제 억제제; 오마파트릴라트 및 게모파트리아트로부터 선택된 바소펩티다제 억제제 및 이중 NEP- ACE 억제제 ; 및 니트레이트로부터 선택된 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 수면 장애 치료제가 멜라토닌 유사체; 멜라토닌 수용체 길항제 ; ML 1 B 작용제; GABA 수용체 조절제 ; NMDA 수용체- 조절제; 히스타민-3(H3) 수용체 조절제; 도파민 작용제 및 오렉신 수용체 조절제로부터 선택되는 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 물질 남용 및 중독 장애 치료제가 선택적 세로토닌 재섭취 억제제; 메타돈; 부프레노르핀; 니코틴; 및 부프로피온으로부터 선택되는 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 항불안제가 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 할라제팜 및 프라제팜으로부터 선택된 벤조디아제핀; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론으로부터 선택된 5HT1A 수용체 작용제; 및 코르티코트로핀 방출 인자 길항제로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 항우울제가

3차 및 2차 아민 트리시클릭으로부터 선택되는 노르에피네프린 재섭취 억제제; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린로부터 선택되는 선택적인 세로토닌 재섭취 억제제; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린으로부터 선택되는 모노아민 옥시다제 억제제; 모클로베미드를 비롯한 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제; 벤라팍신을 비롯한 세로토닌 및 노르에피네프린 재섭취 억제제; 코르티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제; 알파-아드레날린수용체 길항제; 및 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진으로부터 선택되는 비정형 항울제로부터 선택된 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 정신병약이

클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진으로부터 선택되는 페노티아진; 클로르프록틱센 및 티 오틱센으로부터 선택되는 티옥산틴; 클로자핀, 올란제핀 및 아리피프라졸로부터 선택되는 헤테로시클릭 디벤즈아제핀 ; 할로페리돌을 비롯한 부티로페논; 피모지드를 비롯한 디페일부틸피페리딘; 정신병약인 인돌론 및 몰인돌론 종류 ; 록사핀; 술피리드; 리스페리돈; 도파민 수용체 길항제; 무스카린수용체 작용제; 5HT2A 수용체 길항제, 5HT2A/도파민 수용체 길항제 및 올란제핀, 아리피프라졸, 리스페리돈 및 지프라시돈으로부터 선택되는 부분적 작용제로부터 선택되는 제약 조합물.
제25항에 있어서, 상기 인지향상제가

타크린을 비롯한 아세틸콜린에스테라제 억제제; 밀라멜린을 비롯한 무스카린수용체-1 작용제; 니코틴 작용제; 글루탐산 수용체 조절제; 및 피라세탐 및 레베티라세탐으로부터 선택되는 뇌보약제(nootropic agent)로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 알츠하이머병 치료제 및 인지 장애 치료제가 도네페질; 타크린; 레바스티그래인; 5HT6 ; 감마 세크레타제 억제제; 베타 세크레타제 억제제; SK 채널 차단제; Maxi-K 차단제; 및 KCNQ 차단제로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 파킨슨병 치료제가

COMT 억제제를 함께 하거나 또는 함께 하지 않는 레바도파; 아만타딘 및 릴 루졸로부터 선택되는 항글루탐산성 의약; 이다족산을 비롯한 알파-2 아드레날린 길항제; 날트렉손을 비롯한 아편제제 길항제; 로피니롤을 비롯한 기타 도파민 작용제 및 운반자 조절제; 및 프라미펙솔 또는 아교세포 유도 향신경 인자를 비롯한 향신경 인자로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 항염증제가

프레드니손; 덱사메타손; NSAID's, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레브렉스 및 비옥스로부터 선택되는 COX-1 및 COX-2 억제제를 비롯한 시클로옥시게나제 억제제; CTLA4-Ig 작용제 및 길항제; CD40 리간드 길항제; 미코페놀레이트를 비롯한 IMPDH 억제제; 인테그린 길항제; 알파-4 베타-7 인테그린 길항제; 세포 부착 억제제; 인터페론 감마 길항제; ICAM-1 ; 인플릭시맙, OR1384, 테니답을 비롯한 TNF-알파 억제제, 에타너셉트를 비롯한 안티-TNE 항체 또는 가용성 TNF 수용체로부터 선택되는 종양 괴사 인자 길항제; 시롤리무스 및 라파문으로부터 선택되는 라파마이신; 에플루노미드; 프로스타글란딘 합성 억제제; 부데소니드; 클로파지민; CNI-1493; 프릴릭시맙을 비롯한 CD4 길항제; p38 미토겐-활성 단백질 키나제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; IKK 억제제; 및 젤놈 및 Maxi-K 개방제로부터 선택되는 과민성 장 증후군의 치료제로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
제25항에 있어서, 기타 치료제가 시클로스포린; 시클로스포린 A; 안티-IL-2 수용체; 안티-CD45RB ; 안티-CD2 ; 안티-CD3 (OKT-3) ; 안티-CD4; 안티-CD80 ; 안티-CD86; 모노클로날 항체 OKT3; CD40와 gp39 사의의 작용의 차단제; CD40 및(또는) gp39에 특이적인 항체 ; CD154 ; CD40 및 gp39로부터 구성된 융합 단백질; CD40Ig ; CD8gp39 ; NF-kappa B 기능의 핵 전위 억제제; 데옥시스퍼르구알린; 금 화합물; 메토트렉세이트, FK506, 타크롤리무스, 프로그라프 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 항증식제; 아자티프린 및 시클로포스파미드로부터 선택된 세포독성약 ; 안티 IL-4 또는 IL-4 수용체 융합 단백질로부터 선택된 항시토킨; 아리플로를 비롯한 PDE 4 억제제 및 PTK 억제제로부터 선택된 것인 제약 조합물.
제24항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 CB-1 수용체의 활성과 관련된 것인 치료 방법.
제61항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 게걸증, 비만 또는 과체중이 된 환자를 초래하는 임의의 질병인 것인 치료 방법.
제61항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 대사 장애, 식사 장애 및 식욕 장애이며,

비만, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 다낭 난소 질병, 심혈관 질병, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애, 고지혈증 증상, 신경성 게걸증 및 강박적 식사장애와 같은 장애와 관련된 증상의 치료를 포함하는 것인 치료 방법.
제61항에 있어서, 과식 및 게걸증, 다낭 난소 질병, 두개인두종(craniopharyngeoma), 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, 타이프 II 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 터너 증후군 및 대사 활성 감소 또는 에너지 소비 감소로 특징되는 기타 병적 상태를 포함하는

상기 질병 또는 장애가 유전적 또는 환경적 원인에 비롯된 비만인 것인, 치료 방법.
제61항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 물질 남용, 중독 장애, 우울, 불안, 조병 및 정신분열증으로부터 선택되는 정신 장애인 것인 치료 방법.
제24항에 정의된 화합물의 치료 유효량의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는 치매, 알츠하이머병, 단기기억상실 및 집중 부족 장애; 신경퇴화적 장애, 파킨슨 병, 뇌중풍 및 뇌외상; 저혈압, 출혈 및 내독소-유도 저혈압; 파킨슨 병; 헌팅턴병; 픽병; 크로이츠펠트-야곱 병; 머리 외상; 및 연령 관련 인지 감퇴로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 인지 기능 및 기억 장애의 향상 방법.
제24항에 정의된 치료 유효량의 화합물의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 병 및 물질 남용 장애를 비롯한 뇌 도파민 시스템과 관련된 질병의 치료 방법.
제24항에 정의된 치료 유효량의 화합물의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는,

폐 기능장애 및 호흡기 의존과 관련된 이화 작용; 심장병 기능장애, 심장판막 질병, 심근경색증, 심장병 비대 또는 울혈심부전증; 이식거부; 류마티스관절염; 다발경화증 ; 염증성 장 질병; 루푸스 ; 이식 대 숙주 질병; T-세포 매개 과민 질병; 건선; 천식; 하시모토 갑상선염; 길랑-바레 증후군 ; 암; 접촉피부염 ; 알레르기 비염; 허혈 또는 재관류 손상로부터 선택된 질병의 치료 방법.
남용 또는 의존 물질이 알콜, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사체, 펜시클리딘, 펜시클리딘성 화합물, 안정-최면제, 벤조디아제핀, 기타 공지 또는 비공지 물질, 또는 남용 물질의 조합인

제24항에 정의된 치료 유효량의 화합물의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는 물질 남용 또는 의존 장애의 치료 방법.
제69항에 있어서, 물질 남용 또는 의존이 생리적 의존 없이 일어날 수 있는 방법.
제24항에 정의된 화합물의 치료 유효량의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는 투여중지 동안에 발병되는 약물 또는 알콜 금단 증후군 및 물질 유발 불안 또는 기분 장애의 치료 방법.
제24항에 정의된 화합물의 치료 유효량의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는,

조직 이식, 급성 이식, 이종기관이식, 헤테로이식 및 동종이식으로 인한 거부; 조직 이식 중에 일어나는 허혈 또는 재관류 손상과 같은 허혈 또는 재관류 손상으로부터의 보호, 심근경색증, 뇌중풍 또는 기타 원인 ; 이식 내성 유도; 류마티스관절염, 건선 관절염 및 골관절염 ; 다발경화증; 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 공기증, 기관지염, 및 급성 호흡 고통 증후군 (ARDS); 염증성 장 질병, 궤양성 결장염 및 크론병; 전신성 홍반성 루푸스; 이식 대 숙주 질병; 접촉 과민증, 지연형 과민증, 글루텐 민감성 장병증 및 셀리악병을 포함한 T-세포 매개 과민 질병; 건선; 접촉피부염 ; 하시모토 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 자가면역 갑상선기능항진증, 예컨대 그레이브스병; 애디슨병; 자가면역 다선성 질환 또는 증후군; 자가면역 탈모증; 악성 빈혈 ; 백반증; 자가면역 저혈당증; 길랑-바레 증후군; 기타 자가면역 질병; 사구체신염; 혈청병; 두드러기; 천식, 건초열, 알레르기 비염 및 피부 알레르기; 공피증 ; 균상식육종; 급성 염증성 및 호흡성 반응, 예컨대 급성 호흡 고통 증후군 및 허혈/재관류 손상; 피부근육염; 원형탈모증; 만성 광선 피부염 ; 습진 ; 베쳇병; 손발바닥 농포증; 괴저성 화농피부증; 세자리 증후군; 아토피 피부염; 전 신피부 경화증; 및 반상경피증을 포함하는 백혈구 활성화 관련 장애의 치료 방법.
제24항에 정의된 화합물의 치료 유효량의 치료가 필요한 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 염증성 장 질병 및 자가면역 사구체신염을 포함하는 염증성 질병의 치료 방법.