CN101631789A - 作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了式I和Ia的化合物、包含至少一种式I或Ia的化合物和任选的一种或多种另外的治疗药物的药物组合物、以及使用式I或Ia的化合物的治疗方法，所述化合物可以单独使用和与一种或多种另外的治疗药物联用。优选的化合物具有通式Ia，包括其所有前药、药学上可接受的盐和立体异构体，其中R1、R2、Ar1、Ar2如本文所定义。

Description

作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环
本申请要求于2006年12月14日提交的美国临时申请60/869,933的权益，该临时申请通过全文引用结合到本文中来。
本发明化合物显示意想不到的高CB-1逆激动剂活性和短犬半衰期的综合性质，或者通过Ar1、Ar2和R1的适当组合，具有＞1μg/ml的水溶性。优选本发明化合物的CB-1 Ki值为0.5nM-20nM，且半衰期值＜50小时，或者具有＞1μg/ml的提高的水溶性。
背景
大麻(marijuana)的主要活性组分δ-9-四氢大麻酚或δ-9 THC是介导生理和精神作用，包括调节食欲、免疫抑制、镇痛、发炎、呕吐、抗感受伤害、镇静和眼内压和一大类亲脂化合物(即，大麻素)中的一员。大麻素家族的其他成员包括内源性(花生四烯酸衍生的)配体、花生四烯酰乙醇酰胺(annadamide)、2-花生四烯酰甘油和2-花生四烯酰甘油醚。大麻素通过选择性结合并激活G-蛋白偶联大麻素受体而起作用。两类大麻素受体已被克隆，包括CB-1(L.A.Matsuda等，Nature，346，561-564(1990))和CB-2(S.Munro等，Nature，365，61-65(1993))。CB-1受体高度表达在中枢和外周神经系统中(M.Glass等，Neuroscience，77，299-318(1997))，而CB-2受体则高度表达在免疫组织内，特别是在脾和扁桃体内。CB-2受体还表达在其他免疫系统细胞，例如淋巴样细胞上(S.Galiegue等，Eur J Biochem，232，54-61(1995))。大麻素受体的激动剂活化会造成cAMP积累的抑制、MAP激酶活性的激发和钙通道的关闭。
有大量证据表明大麻素调节食欲行为。用花生四烯酰乙醇酰胺或δ-9 THC激发CB-1活性在多个物种(包括人)造成摄食增多和增重(Williams and Kirkham，Psychopharm.，143，315-317(1999))。CB-1的基因敲除使小鼠比野生仔畜食欲下降和更为瘦弱(DiMarzo等，Nature，410，822-825(2001))。已发表的关于CB-1小分子拮抗剂的研究证实了大鼠的摄食与体重减小(Trillou等，Am.J.Physiol，Regul.Integr.Comp.Physiol.，R345-R353(2003))。长期服用CB-1拮抗剂AM-251两周造成显著的体重减轻和脂肪组织质量减小(Hildebrandt等，Eur.J.pharm.，462，125-132(2003))。有许多研究评价了SanofiCB-1拮抗剂SR-141716的减食欲作用(Rowland等，Pyschopharm.，159，111-116(2001)；Colombo等，Life Sci.，63，113-117(1998))。有至少两种CB-1拮抗剂，Sanofi公司的SR-141716和Solvay公司的SLV-319，在进行调节食欲作用的临床试验。已发表的IIb期数据揭示了在16周试验期内SR-141716在人类试验对象中的剂量依赖性的减体重作用。CB-1拮抗剂还公布出促进戒烟的作用。在2002年9月Sanofi-Synthelabo信息会上展示了II期临床戒烟数据。该数据表明用最高剂量的SR-141716治疗的患者有30.2％戒了烟，而服用安慰剂者为14.8％。
定义
在本说明书中，除非在具体情形另外限制，对于使用的术语采用以下定义。
本文使用的术语“烷基”表示在正链中包含1-20个碳，优选1-12个碳，更优选1-8个碳的支链或非支链的烃链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基等。此外，本文定义的烷基可在任何可利用的碳原子上被一个或多个通常与该链相连的官能团任选取代，所述官能团例如但不限于羟基、卤素、卤代烷基、巯基或硫基(thio)、氰基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧羰基(carbalkoyl)、甲酰氨基、羰基、链烯基、炔基、硝基、氨基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、酰氨基、-OPO3H、-OSO3H等，以形成诸如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基等烷基。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基”，单独或作为另一基团的一部分时，包括包含1-3个悬挂(appended)环或稠合环的饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键)的环状烃基，包括含总计3-20个成环碳原子，优选3-10个成环碳原子的单环烷基、二环烷基和三环烷基，且可与1或2个如芳基所述的芳环稠合，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
Figure G2007800513087D00031
此外，任何环烷基均可在任何可利用的碳原子上被选自以下的一个或多个基团任选取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基(thiol)和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。
本文使用的术语“环烷基烷基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指具有环烷基取代基的如上定义的烷基，其中所述“环烷基”和/或“烷基”可如上定义被任选取代。
除非另外说明，否则本文使用的术语“芳基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指在环部分中包含6-10个碳原子的单环和二环芳族基团(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，并可任选包括1-3个与碳环或杂环稠合的另外的环，例如：
Figure G2007800513087D00032
Figure G2007800513087D00041
此外，本文定义的“芳基”可被一个或多个官能团任选取代，所述官能团如卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基链烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2个取代基，该取代基为烷基、芳基或在“定义”中提及的任何其他芳基化合物)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。
除非另外说明，否则本文使用的术语“杂芳基”，单独或作为另一基团的一部分时，是指包括1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)的5元或6元芳环。所述环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，且包括可能的N-氧化物，如在以下文献中所述：Katritzky，A.R.和Rees，C.W.编辑，Comprehensive Heterocyclic Chemistry：TheStructure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds(高等杂环化学：杂环化合物的结构、反应、合成及应用)，1984，PergamonPress，New York，NY；和Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.编辑，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of theLiterature(高等杂环化学II：文献综述)，1982-1995 1996，ElsevierScience，Inc.，Tarrytown，NY；和其中的参考文献。此外，本文定义的“杂芳基”可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基例如以上在“取代的烷基”和“取代的芳基”的定义中包括的取代基。杂芳基的实例包括以下基团等：
Figure G2007800513087D00051
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”是指具有杂芳基取代基的如上定义的烷基，其中所述杂芳基和/或烷基可如上定义被任选取代。
本文使用的术语“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic ring)”代表未取代或取代的稳定的4至7元单环环体系，其可以是饱和或不饱和的，而且由碳原子和选自氮、氧或硫的1-4个杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。所述杂环可以在任何能产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接。所述杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噁二唑基，以及在以下文献和其中的参考文献中所述的其他杂环：Katritzky，A.R.和Rees，C.W.编辑，Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds(高等杂环化学：杂环化合物的结构、反应、合成及应用)，1984，Pergamon Press，New York，NY；和Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.编辑，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature(高等杂环化学II：文献综述)，1982-19951996，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY。
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环烷基”是指具有杂环基取代基的如上定义的烷基，其中所述杂环基和/或烷基可如上定义被任选取代。
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基烷基”是指具有芳基取代基的如上所述的烷基。芳基烷基的有代表性的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基等。
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”是指具有芳基取代基的如上所述的烷基。杂芳基烷基的有代表性的实例包括但不限于2-吡啶基甲基、嘧啶基甲基、4-甲基-2-吡啶基甲基和2-吡啶基乙基等。
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”、“芳基烷氧基”或“杂芳基烷氧基”包括经由氧原子相连的如上定义的烷基或芳基。
本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，优选溴、氯或氟。
本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文使用的术语“亚甲基”是指-CH2-基团。
式I(更特别是式Ia)的化合物可以盐形式存在，该盐形式也在本发明的范围内。优选药学上可接受的盐(即，无毒的生理学上可接受的盐)。如果式I化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些盐例如通过与强无机酸(inorganic acid)形成，如无机酸(mineral acids)，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；与有机羧酸形成，如具有1-4碳原子的链烷羧酸，例如未取代或取代的乙酸，例如被卤素取代的氯乙酸；如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸；或与有机磺酸形成，如(C1-C4)烷基或芳基磺酸，它们未取代的或被例如卤素取代，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。如果需要，还可形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I(更特别是式Ia)化合物也可与碱形成盐。与碱形成的合适的盐例如为金属盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，有机胺的实例有吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。可进一步形成相应的内盐。还包括不适合药学应用，但可以用来例如分离或纯化式I(更特别是式Ia)的游离化合物或其药学上可接受的盐的那些盐。
优选的包含碱性基团的式Ia化合物的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
优选的包含酸性基团的式Ia化合物的盐包括钠盐、钾盐和镁盐和药学上可接受的有机胺盐。
术语“调节剂”指能够增强(例如“激动剂”活性)或部分增强(例如“部分激动剂”活性)或者抑制(例如“拮抗剂”活性或“逆激动剂”活性)生物活性或过程的某种功能特性(例如酶活性或受体结合性)的化合物；这种增强或抑制可能要视发生的具体事件而定，例如信号转导途径的活化，和/或可能只在特定类型的细胞中显示。
本文中使用的术语“生物活性代谢物”是指在式I(更特别是式Ia)化合物中含有的任何具有用于进一步取代的敞开键(open valence)的官能团，这种取代在生物转化时能产生式I(更特别是式Ia)化合物。生物代谢物的此类官能团的实例包括但不限于-OH、-NH或其中的氢可以被例如-PO3H2之类的官能团取代的官能团，它在生物转化时产生式I化合物的-OH或-NH官能团。
本文中使用的术语“前药酯”包括利用本领域技术人员已知的生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等的步骤，通过式I(更特别是式Ia)化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，形成的酯和碳酸酯。前药酯还可以包括但不限于以下种类：磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯(phosphonamidate)、硫酸酯、磺酸酯和氨基磺酸酯(sulfonamidate)，其中该酯可以进一步被能赋予药学优越性的基团取代，例如但不限于，赋予生物活性成分式I(更特别是式Ia)化合物有利的水溶解性或体内暴露。
本文中使用的术语“前药”包括生物活性的含胺或羟基的式I(更特别是式Ia)化合物经官能化作用形成的烷基、酰基、磺酰基、磷酰基或碳水化合物取代的衍生物。这些衍生物通过式I(更特别是式Ia)化合物与烷基化、酰基化、磺酰化或磷酰化试剂按照本领域技术人员已知的步骤反应形成。式I(更特别是式Ia)的胺的烷基化可以产生(但不限于)包含与前药其他部分有间隔单元的衍生物，例如取代的烷氧基甲基、酰氧基甲基、磷酰氧基甲基或磺酰氧基甲基基团。式I(更特别是式Ia)的胺的烷基化可以产生在体内提供生物活性剂(即，式I，更特别是式Ia化合物)的季胺盐。
优选的前药由式Ia化合物组成，其中侧链羟基被磷酰化，产生磷酸酯衍生物。这种前药还可在式Ia化合物与磷酸酯(盐)基团之间包含间隔基，如亚甲基氧基。由式I(更特别是式Ia)化合物生成这种前药的方法为本领域技术人员已知的，列在以下参考文献中。
优选的前药还由式Ia化合物组成，其中侧链胺(如吡啶基)被某个基团(如甲基)烷基化，形成季铵离子盐。由式Ia化合物生成这种前药的方法为本领域技术人员已知的，且列于以下参考文献中。
任何能在体内转化以提供生物活性药物(特别是式Ia化合物)的化合物均是在本发明的范围和精神内的前药。
各种形式的前药是本领域所熟知的。以下文献中有对前药和前药衍生物的全面描述：
a)The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)，CamilleG.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development(前药设计与发展教科书)，P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers，1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrugs Metabolism(药物和前药代谢的水解)，B.Testa和J.M.Mayer，(Verlag Helvetica Chimica ActaAG，Zurich，Switzerland；Wiley-VCH，Weinheim，FederalRepublic of Germany，2003)；
e)Ettmayer，P.；Amidon，G.L.；Clement，B.；Testa，B.“Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs(由上市的和研究的前药得到的经验)”J.Med.Chem.2004，47(10)，2393-2404；和
f)Davidsen，S.K.等人，“N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts asSoluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist(作为有效的血小板激活因子拮抗剂的可溶性前药的N-(酰氧基烷基)吡啶鎓盐)”J.Med.Chem.1994，37(26)，4423-4429。
所述参考文献通过引用结合到本文中来。
本发明的治疗药物的给药包括给予治疗有效量的本发明的药物。本文中使用的术语“治疗有效量”是指用于治疗或预防通过服用本发明组合物能治疗的病症的治疗药物数量。该数量是足以显示可觉察的治疗或预防或缓解作用的数量。所述作用可以包括，例如，治疗或预防文中列出的病症。对于治疗对象，精确的有效数量取决于该对象的大小和健康状况，所治疗的病症的性质和程度，主治医师的建议，以及选择用来给药的疗法或联合疗法。
发明详述
本申请描述了式I(特别并优选式Ia)化合物、包含至少一种式I(特别并优选式Ia)化合物和任选的一种或多种另外的治疗药物的药物组合物以及使用式I(特别并优选式Ia)化合物的治疗方法，所述化合物可以单独使用和与一种或多种另外的治疗药物联用。所述化合物具有以下通式I(特别是式Ia)：
Figure G2007800513087D00101
包括所有前药、药学上可接受的盐和立体异构体(特别是药学上可接受的盐)，其中：
Ar1为芳基(特别是苯基)，其可被1-3个选自以下的基团任选取代：卤素(特别是氯和氟)、卤代烷基(特别是三氟甲基)、氰基、烷基(特别是甲基和乙基)、烷氧基(特别是甲氧基)和卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基和二氟甲氧基)；
Ar2为芳基(特别是苯基)，其可被1-3个选自以下的基团任选取代：卤素(特别是氯和氟)、卤代烷基(特别是三氟甲基)、氰基、烷基(特别是甲基和乙基)、烷氧基(特别是甲氧基)和卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基和二氟甲氧基)；
X为N，以得到如上所示的式Ia化合物；
R1为烷基(特别是甲基、乙基和异丙基)，其中所述烷基被-OR4或-NR5R6基团取代；
R2选自芳基(特别是苯基)和杂芳基(特别是2-吡啶基和3-吡啶基)，其中所述芳基和杂芳基可各自被1-2个选自以下的基团任选取代：卤素(特别是氟和氯)、烷基(特别是甲基、乙基、丙基和异丙基)、卤代烷基(特别是三氟甲基和二氟甲基)、氰基、环烷基(特别是环丙基和环丁基)和烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)；
R4选自氢、烷基(特别是甲基和乙基)、卤代烷基(特别是三氟甲基和二氟甲基)和磷酸酯(盐)基(phosphate)(特别是-PO3Na2和-PO3HNa)；
R5和R6各自独立选自氢和烷基(特别是甲基和乙基)，其中所述烷基可被1-3个卤素(特别是氟)任选取代；或
R5和R6可与它们相连的氮一起形成4、5、6或7元杂环基。
在第一具体的实施方案中，提供了本发明化合物，其中：
R1为被-OR4或-NR5R6基团取代的甲基、乙基或异丙基；
R4选自氢、甲基、乙基、异丙基和磷酸酯(盐)基；
R5和R6各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；或
R5和R6与它们相连的氮一起形成具有1个氮且其余的环原子为碳的4、5、6或7元环。
在第二实施方案中，提供了本发明化合物，其中：
R2选自杂芳基(特别是2-吡啶基和3-吡啶基)，其可被1-3个选自以下的基团任选取代：氯、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基、氰基和羟甲基；特别是，所述杂芳基为吡啶基。
在第三实施方案中，提供了本发明化合物，其中：
Ar1选自被甲基、三氟甲基、氯、氟或氰基任选取代的苯基(Ar1的具体实例为苯基，且当取代时，Ar1的具体实例为4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基和4-氟苯基)；
Ar2选自被甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或氰基任选取代的苯基(Ar2的具体实例为苯基，且当取代时，Ar2的具体实例为4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基和4-甲氧基苯基)；
R1选自-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和-C(CH3)2NR5R6；
R2选自芳基(特别是苯基)和杂芳基(特别是2-吡啶基和3-吡啶基)，其中所述芳基和杂芳基可各自被1-2个选自以下的基团任选取代：卤素(特别是氟和氯)、烷基(特别是甲基、乙基、丙基和异丙基)、卤代烷基(特别是三氟甲基和二氟甲基)、氰基、环烷基(特别是环丙基和环丁基)和烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)；
R4选自氢、甲基、乙基和-P(O)(OH)2；
R5和R6各自独立选自氢和甲基。
在第四实施方案中，R2选自
(a)被氰基取代的苯基(例如4-氰基苯基)；
(b)被1-2个选自甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团取代的吡啶基(例如选自以下的取代的吡啶基：4-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基、2-乙基-4-三氟甲基-3-吡啶基和2-异丙基-4-三氟甲基-3-吡啶基)。
在第五实施方案中，提供了本发明化合物，其中R4为-P(O)(OH)(ONa)或-P(O)(ONa)2。
在再一实施方案中，提供了包含单独的或与药学上可接受的载体和/或至少一种另外的治疗药物联用的一种或多种本发明化合物的药物组合物，所述治疗药物例如抗肥胖药；食欲抑制剂；抗糖尿病药；抗高脂血药；降血脂药；降胆固醇药；脂质调节剂；胆固醇降低剂；降脂药；提高HDL的药物；抗高血压药；治疗睡眠障碍的药物；治疗物质滥用和/或成瘾障碍的药物；抗焦虑药；抗抑郁药；抗精神病药；认知增强剂；治疗认知障碍的药物；治疗阿尔茨海默病的药物；治疗帕金森病的药物；消炎药；治疗神经变性的药物；治疗动脉硬化的药物；治疗呼吸疾病的药物；治疗肠病的药物；强心苷；和抗肿瘤药。
在一个特别的实施方案中，提供了用于治疗、预防或减慢患者(包括男性或女性的人)肥胖症进展的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗、预防或减慢肥胖症量的本发明化合物和/或药物组合物。
在另一特别的实施方案中，提供了用于患者(包括男性或女性的人)戒烟的方法，所述方法包括给予需要的患者戒烟量的本发明化合物和/或药物组合物。
在一个实施方案中，本发明化合物提供了一类新型氮杂双环杂环化合物，与已知的CB-1逆激动剂活性调节剂相比，所述化合物具有意想不到的期望的有效CB-1逆激动剂活性和水溶性或犬半衰期的综合性质。
例如，在于2006年6月16日提交并于2006年12月21日公布并授予Bristol-Myers Squibb Company的美国申请第11/454,324号(WO2006/138682，2006年12月28日公布)中所述的三唑并哒嗪的CB-1 Ki值为2nM-1000nM，但是，根据在下文中所述的测定，犬半衰期值长，＞100小时，且溶解度＜1μg/ml。与此相反，本发明化合物显示意想不到的高CB-1逆激动剂活性和短犬半衰期的综合性质或具有提高的水溶性。本发明化合物的CB-1 Ki值为0.5nM-20nM，且犬半衰期值＜50小时，或者具有＞1μg/ml的提高的水溶性。
本发明化合物的所有立体异构体都在考虑之内，无论是混合物形式或是纯的或基本上纯的形式。本发明化合物可以在任何碳原子处，包括任何-个R取代基的碳原子上具有不对称中心。因此，式I化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物形式存在。制备方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为原料。当制备出非对映体或对映体产物时，它们可以用常规方法分离，例如色谱技术、手性HPLC或分级结晶法。
应理解的是，任何给定的示例性实施方案可与一个或多个另外的示例性实施方案组合。
本发明的式I化合物可按照在以下反应流程及其说明中以及本领域技术人员可使用的相关的公开的文献方法中所示的来制备。这些反应的示例性反应物和方法出现在下文和工作实施例中。
以下缩写用于流程、实施例和本文的其他地方：
Ac＝乙酰基
AcOH＝乙酸
Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
EDAC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3N＝三乙胺
Et2O＝乙醚
HEX＝己烷
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
HPLC＝高效液相色谱法
LAH＝氢化铝锂
LCMS＝液相色谱质谱法
MeOH＝甲醇
MS或Mass Spec＝质谱法
NaOH＝氢氧化钠
PG＝保护基团
rt＝室温
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
min＝分钟
hr(s)＝小时
L＝升
mL或ml＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
nM＝纳摩尔浓度
本发明化合物可用所附流程中说明的步骤来制备。
制备方法
本发明化合物可通过例如在以下流程1和2中说明的和在下述实施例化合物的制备中所述的方法来制备。本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。原料为市售可得的或可容易地由本领域普通技术人员使用已知的方法制备。对于下述所有流程和化合物，R1、R2、R4、R5、R6、Ar1和Ar2如式Ia化合物所述。
流程1
Figure G2007800513087D00161
式i和式ii化合物为市售可得的或可容易地通过文献方法制备。使用碱性条件将式i化合物与式ii化合物缩合，例如使用烷基醇钾或烷基醇钠(例如叔丁醇钾)，在惰性溶剂(例如DMF)中，得到式iii化合物。使用碱(如DBU)，式iii化合物与双-Boc-肼在碱性条件下反应。所得到的产物用酸(例如HCl)处理，得到式iv化合物。通过式iv化合物与亲电性溴源(例如Br2)在碱性条件下反应，由式iv化合物制备式v化合物。通过用碱(例如LiOH或K2CO3)和烷基化试剂或苄基化试剂(例如烷基-溴化物、芳基-烷基-溴化物)或杂芳基-烷基溴化物处理式v化合物，由式v化合物制备式vi化合物。随后式vi化合物如流程2和3所述进行反应。
流程2
Figure G2007800513087D00162
流程2描述了式Ia化合物的制备。式vii化合物由式vi化合物通过以下方法制备：用肼在吡啶中在高温(例如100-250℃)下，任选在微波辅助条件下处理式vi化合物；或与Boc-肼进行Suzuki反应(化学工作者众所周知的)，随后使用酸性条件(如TFA)除去Boc基团。通过式vii化合物与酰氯在叔胺碱(如三乙胺)存在下反应，由式vii化合物制备式viii化合物。式viii化合物随后使用P(O)Cl3环化，得到式Ia化合物。
在化合物的制备中可以利用并行合成(parallel synthesis)，例如在中间体具有一个活性反应中心的情形，比如但不限于，(a)Suzuki偶联反应的活性杂芳基氯，或(b)酰胺偶联反应的羧酸，或(c)烷基化反应的活性卤化物，或(d)例如醇的置换反应的活化氯化物。
实施例
提供以下实施例来说明本发明的部分范围，包括优选的实施方案，但不是要限制本发明的范围。除非另外说明，否则使用本文所公开的方法制备、分离和表征这些化合物。本文使用的缩写如上定义。使用的分析型HPLC/MS方法和NMR方法如本文所述。
在实施例的表征中使用的分析型HPLC方法
分析型HPLC/MS在Shimadzu LC 10AS液相色谱系统和WatersZMD质谱仪上用以下方法进行：
方法A.经4分钟由0至100％溶剂B线性梯度洗脱，在100％B保持1分钟。
在220nm下测定UV光谱
柱：YMC S5 ODS COMBISCREEN C18，4.6×50mm
流速：4ml/分钟
溶剂A：0.2％磷酸、90％水、10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸、90％甲醇、10％水
方法B.经4分钟由0至100％溶剂B线性梯度洗脱，在100％B保持1分钟。
在220nm下测定UV光谱
柱：PHENOMENEX LUNA C18，4.6×50mm
流速：4ml/分钟
溶剂A：0.1％三氟乙酸、90％水、10％甲醇
溶剂B：0.1％三氟乙酸、90％甲醇、10％水
方法C.经15分钟由40％至95％溶剂B线性梯度洗脱
在220nm下测定UV光谱
柱：PHENOMENEX LUNA Pheny-hexyl 4.6×150mm
流速：1.2ml/分钟
溶剂A：0.1％乙酸铵、100％水
溶剂B：0.1％乙酸铵、100％乙腈
在实施例的表征中使用的NMR
1H NMR谱用在以下频率下工作的Bruker或JOEL傅里叶变换谱仪得到：1H NMR：400MHz(Bruker)，400MHz(JOEL)，或500MHz(JOEL)；13C NMR：100MHz(Bruker)，100MHz(JOEL)或125MHz(JOEL)。光谱数据以化学位移(多重性，氢原子数，偶合常数(Hz))给出，记录为相对于1H NMR谱的内标(四甲基硅烷＝0ppm)或参照残留的溶剂峰(对于CD2HSOCD3为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHCl3为7.24ppm，CD3SOCD3为39.7ppm，CD3OD为49.0ppm，CDCl3为77.0ppm)定位的ppm(δ单位)。所有的13C NMR谱均为质子去耦合谱。
实施例1
4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00181
实施例1A.4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苄腈
在氩气气氛下，向搅拌并冷却(-15℃至-10℃)的2-(4-氰基苯基)乙酸(35g，217.18mmol)在DMF(250ml)中的溶液中分小批加入叔丁醇钾(95％，25.66g，217.22mmol)，保持温度低于-10℃。加入完成后，经30分钟缓慢加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(50.71g，217.18mmol)在DMF(75ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，温度保持在-10℃至0℃之间。于0℃下加入Et3N(12.0ml，86.1mmol)，经1.5小时让反应混合物温热至室温。随后于室温下加入EtOH(70ml)，并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，并缓慢加入水(300ml)。过滤收集形成的浅绿色沉淀物，用水充分洗涤，接着用己烷充分洗涤。将这样制得的固体在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到浅绿色固体状的4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苄腈(58.2g，91％收率)。
实施例1B.4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈
Figure G2007800513087D00192
在氩气气氛下、于室温下，向4-(4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)苄腈(58.2g，196.81mmol)在CH2Cl2(300ml)中的搅拌的溶液中加入DBU(1.55ml，10.36mmol)，接着经20分钟缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(98％，46.24g，196.8mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌20分钟。该时间后，于室温下将CH3CN(200ml)加入到反应混合物中，接着加入4.0M HCl在二噁烷(200ml)中的溶液。将反应混合物于60℃下搅拌2.5小时，随着反应的进行，形成稠沉淀物。将反应混合物冷却至室温，并用CH3CN(200ml)稀释。过滤收集固体，用CH3CN(2×100ml)洗涤，空气干燥，得到棕褐色固体，其直接用于下一步。在氩气气氛下、于室温下，向在MeOH(440ml)中的该棕褐色固体中加入NaOAc(64.6g，787.5mmol)。将反应混合物于65℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，以除去大多数MeOH。加入水(440ml)，将所得到的悬浮液于室温下搅拌10分钟。将固体过滤，用水充分洗涤，接着用己烷充分洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到浅黄色固体状的4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(44.9g，74％收率)。
实施例1C.4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00201
于70℃下，向4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(10g，32.5mmol)和LiOH.H2O(1.37g，32.65mmol)在MeOH(200ml)中的搅拌的溶液中加入溴(2.6g，16.26mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌3分钟。该时间后，加入溴(5.2g，32.5mmol)和LiOH.H2O(2.74g，65.3mmol)，并将反应混合物于70℃下再搅拌3分钟。该时间后，加入另一份溴(2.6g，16.26mmol)和LiOH.H2O(1.37g，32.65mmol)，并将反应混合物于70℃下搅拌3分钟。加入最后一份溴(2.6g，16.26mmol)，接着加入LiOH.H2O(1.37g，32.65mmol)，并将反应混合物于70℃下再搅拌3分钟。HPLC(方法A)显示原料消失。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到浅黄色固体。将该固体用水(100ml)稀释，使用1.0N NaOH水溶液将pH调节至7。产物用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到浅黄色固体状的4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(12.1g，96％)。
实施例2
4-(8-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00211
实施例2A.4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈
Figure G2007800513087D00212
在氩气气氛下、于室温下，向在20ml DMF中的4-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(7.2mmol)加入一水合LiOH(0.612g，14.40mmol)和3-(氯甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(1.65g，7.91mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时。该时间后，将水(50ml)和EtOAc(50ml)加入到反应混合物中，并将所得到的溶液搅拌10分钟。将各层分离，有机相用饱和NaCl(100ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动柱层析系统(120g硅胶，20％-80％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到灰白色固体状的产物(3.27g，81％收率)。HPLC保留时间3.91分钟(方法A)；LCMS(M+H)＝561.0。
实施例2B.4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈
Figure G2007800513087D00221
向微波烧瓶中加入4-(6-溴-5-(4-氯苯基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(105mg，0.187mmol)、吡啶(10ml)和无水肼(60mg，1.87mmol)。将反应物置于200℃的微波中历时30分钟。该时间后，将溶剂除去，得到黄色固体状的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈。该物质无需进一步纯化可用于下一步。
实施例2C.N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-甲氧基乙酰肼
Figure G2007800513087D00222
向4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(1200mg，2.344mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入Et3N(471mg，4.668mmol)，接着加入2-甲氧基乙酰氯(254mg，2.344mmol)。将反应物于室温下搅拌20分钟。该时间后，反应物用EtOAc(100ml)稀释，并将所得到的溶液用水(2×50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动层析系统(120g硅胶，20-60％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到浅黄色固体状的产物N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-甲氧基乙酰肼780mg(57％收率)。HPLC保留时间2.858分钟(方法A)；LCMS(M+H)＝583.0。
实施例2D.4-(8-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00231
将N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-甲氧基乙酰肼(780mg，1.338mmol)溶解于甲苯(25ml)中，并于120℃下加热15分钟。该时间后，加入POCl3(5ml)，并将反应物于120℃下再搅拌2小时。随后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将所得到的残余物溶解于EtOAc(50ml)中，并用饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动系统(80g硅胶，20％-80％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到灰白色固体状的产物4-(8-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(550mg)(73％收率)。HPLC保留时间3.085分钟(方法A)；LCMS(M+H)＝565.0。1HNMR(CD3CN，500Hz)7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.75)，7.35-7.37(6H，m)，5.81(2H，s)，4.40(2H，s)，3.24(3H，s)，2.65(3H，s)；13CNMR(CD3CN，500Hz)160.24，157.25，146.50(m)，146.00，144.71，139.15，137.77，135.93，134.84，134.25，132.92，132.64，131.38，129.26，122.90(m)，119.25，112.66，65.06，58.28，50.01，22.19。
实施例3
4-(8-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00241
实施例3A.2-氯-N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙酰肼
Figure G2007800513087D00242
向4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(500mg，0.977mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入Et3N(197mg，1.953mmol)和氯乙酰氯(110mg，0.977mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，并将所得到的溶液用水(2×20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动层析系统(12g硅胶，20-40％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到浅黄色固体状的产物2-氯-N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙酰肼(410mg，72％收率)。HPLC保留时间2.920分钟(方法A)；LCMS(M+H)＝587.0。
实施例3B.4-(3-(氯甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
向圆底烧瓶中加入2-氯-N’-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)乙酰肼(400mg，0.681mmol)和甲苯(10ml)。将混合物于120℃下加热5分钟。该时间后，加入POCl3(1.5ml)，并将反应物于120℃下再搅拌6小时。随后将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩至干。将所得到的残余物溶解于EtOAc(50ml)中，并用饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动层析系统(12g硅胶，20％-40％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到灰白色固体状的产物4-(3-(氯甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(210mg)(54％收率)。HPLC保留时间3.148分钟(方法A)；LCMS(M+1)＝569.0。
实施例3C.4-(8-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00261
向圆底烧瓶中加入4-(3-(氯甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(30mg，0.053mmol)、碘化钠(40mg，0.264mmol)和丙酮(2ml)。将反应物于室温下搅拌8小时。该时间后，加入水(0.3ml)，接着加入1滴1N NaOH。将反应物于室温下再搅拌14小时。随后该溶液用EtOAc(25ml)稀释，并用水(2×15ml)和饱和NaCl(15ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使用ISCO自动层析系统(4g硅胶，20％-50％EtOAC/CH2Cl2)纯化粗物质，得到白色固体状的产物4-(8-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(15mg，51％收率)。HPLC保留时间2.990分钟(方法A)；LCMS(M+1)＝551.0。1HNMR(CDCl3，500Hz)7.61(2H，d，J＝8.25Hz)，7.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.37(7H，m)，6.05(2H，s)，4.60(2H，s)，2.78(3H，s)；13CNMR(CDCl3，500Hz)161.00，158.90，156.25，146.20，144.10，137.10，136.80，132.80，131.96，131.74，129.90，129.09，118.00(m)，113.00，100.00，55.10，49.10，22.10。
实施例4
(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00271
实施例4A.(R)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼
Figure G2007800513087D00272
向圆底烧瓶中加入如实施例2B所述制备的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(70mg，0.1367mmol)、(R)-2-(苄氧基)丙酸(25mg，0.1367mmol)、EDAC(30mg，0.150mmol)、HOBT(20.3mg，0.150mmol)、THF(5ml)和二异丙基乙基胺(19.4mg，0.150mmol)。将反应物于室温下搅拌5小时。反应物用EtOAc(40ml)稀释。所得到的有机溶液用水(2×20ml)和饱和NaCl(20ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化所得到的残余物，用20％-80％EtOAc/Hex洗脱，得到米色固体状的产物(R)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼(70mg，76％收率)。
HPLC保留时间3.381分钟(方法A)；MS(M+1)＝673.2。
实施例4B.(R)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00281
向圆底烧瓶中加入(R)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼(70mg，0.140mmol)、甲苯(3ml)。将反应物加热至120℃。随后加入POCl3(0.3ml)，并将反应物于120℃下再搅拌3小时。随后将反应物冷却至室温，并将溶液浓缩。所得到的残余物用EtOAc(30ml)稀释。随后有机溶液用饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和饱和NaCl(20ml)萃取。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶，20％-50％EtOAc/Hex)纯化粗产物，得到白色固体状的产物(R)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(40mg，44％收率)。
HPLC保留时间3.508分钟(方法A)；MS(M+1)＝655.1。
实施例4C.(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00291
向圆底烧瓶中加入(R)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(40mg，0.061mmol)、CH3CN(2ml)和TMSI(244mg，1.22mmol)。在氩气气氛下，将反应物于60℃下搅拌20小时。该时间后，将溶液冷却至室温，并用EtOAc(50ml)稀释。所得到的有机溶液用水(20ml)、10％NaHSO3(20ml)和饱和NaCl(20ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(8g硅胶)纯化粗产物，用20％-80％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到白色固体状的产物(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(15mg，44％收率)。
HPLC保留时间3.053分钟(方法A)；MS(M+1)＝565.1；
1HNMR(CDCl3，500Hz)7.60(d，2H，J＝8.25Hz)，7.52(d，1H，J＝8.25Hz)，7.32-7.38(m，7H)，5.95-6.15(2H，ABAB)，4.5(m，1H)，2.75(s，3H)，2.34(d，1H，J＝9.9Hz)，1.84(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例5
(S)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00301
实施例5A.(S)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼
Figure G2007800513087D00302
向圆底烧瓶中加入如实施例2B所述制备的4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(70mg，0.1367mmol)、(S)-2-(苄氧基)丙酸(25mg，0.1367mmol)、EDAC(30mg，0.15mmol)、HOBT(20.3mg，0.150mmol)、THF(5ml)和二异丙基乙基胺(19.4mg，0.15mmol)。将反应物于室温下搅拌5小时。该时间后，反应物用EtOAc(40ml)稀释。所得到的溶液用水(2×20ml)和饱和NaCl(20ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化粗产物，用0％-60％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到米色固体状的产物(S)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼(70mg，76％收率)。
HPLC保留时间3.381分钟(方法A)；MS(M+1)＝673.0。
实施例5B.(S)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00311
向圆底烧瓶中加入(S)-2-(苄氧基)-N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)丙酰肼(70mg，0.140mmol)和甲苯(3ml)。将反应物加热至120℃。随后加入POCl3(0.3ml)，并将反应物于120℃下再搅拌3hr。该时间后，将溶液冷却至室温，浓缩。残余物用EtOAc(30ml)稀释，并用NaHCO3(饱和，20ml)、水(20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化粗产物，用20％-50％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到白色固体状的产物(S)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(40mg，44％收率)。
HPLC保留时间3.513分钟(方法A)；MS(M+1)＝655.0。
实施例5C.(S)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00321
向圆底烧瓶中加入(S)-4-(3-(1-(苄氧基)乙基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(30mg，0.0458mmol)、CH3CN(2ml)和TMSI(244mg，1.22mmol)。在氩气气氛下，将反应物于60℃下搅拌4天。该时间后，反应混合物用EtOAc(50ml)稀释。所得到的有机溶液用水(20ml)、10％NaHSO3(20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(8g硅胶)纯化粗产物，用0-80％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到白色固体状的产物(R)-4-(8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(8mg，31％收率)。
HPLC保留时间3.020分钟(方法A)；MS(M+1)＝565.0；
1HNMR(CDCl3，500Hz)7.60(d，2H，J＝8.25Hz)，7.52(d，1H，J＝8.25Hz)，7.32-7.38(m，7H)，5.96-6.15(ABq，2H)，4.53(m，1H)，2.75(s，3H)，2.31(d，1H，J＝9.35Hz)，1.84(d，3H，J＝6.05Hz)。
实施例6
磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲酯氢钠的制备
向圆底烧瓶中加入4-(8-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(25mg，0.0454mmol)、二乙基氨基磷酸二叔丁酯(34mg，0.136mmol)、1，2，4-三唑(9.5mg，0.136mmol)和1，2-二氯乙烷(3ml)。将反应物于60℃下搅拌24小时。该时间后，将反应物冷却至室温。随后加入H2O2(7N，0.5ml)，并将反应物于室温下搅拌60分钟。加入Na2SO3(10％，1ml)，并将反应物于室温下再搅拌30分钟。该时间后，将反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(50ml)稀释，并将所得到的溶液用水(25ml)和饱和NaCl(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化粗中间体，用0-50％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到澄清油状的磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲酯二叔丁酯。向该已纯化的中间体中加入CH2Cl2(2ml)和TFA(0.5ml)。将反应物于室温下搅拌10分钟。该时间后，将溶液浓缩。通过制备HPLC纯化粗产物，用水/MeOH洗脱，得到产物(28mg)。随后将产物溶解于水(1ml)中，并加入1N NaOH(1N，0.0445mmol)。将所得到的溶液在冻干机上浓缩，得到白色固体状的标题化合物磷酸(8-(4-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲酯氢钠(29mg，94％)。
HPLC保留时间3.573分钟(方法A)；MS(M+1)＝631.1(游离酸形式)；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.83(d，1H，J＝7.7Hz(，7.66(d，2H，J＝8.25Hz)，7.63(d，1H，J＝7.7Hz)，7.42(d，2H，J＝8.25Hz)，7.39(s，4H)，5.87(s，2H)，5.03(d，2H)，2.76(s，3H)。
实施例7
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)的制备
Figure G2007800513087D00341
实施例7A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)
Figure G2007800513087D00342
向圆底烧瓶中加入(S)-8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮(35mg，0.0648mmol)、Boc-L-缬氨酸(15.5mg，0.0713mmol)、CH2Cl2(3ml)、DMAP(催化剂，3mg)和DIC(12.3mg，0.0973mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟。该时间后，将溶液浓缩。通过硅胶柱层析法(8g硅胶)纯化粗产物，用0-50％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到白色固体状的产物(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)(39mg，81％收率)。
HPLC保留时间3.853分钟(方法A)；MS(M+1)＝739.1。
实施例7B.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)
Figure G2007800513087D00351
向圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)(39mg，0.529mmol)和4N HCl(2ml)。将反应物于室温下搅拌30分钟。该时间后，将溶液减压浓缩。向残余物中加入CH2Cl2(2ml)和己烷(2ml)。将溶剂倾析。将剩余的固体真空干燥，得到HCl盐形式的产物(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((S)-1-(8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-7-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酯)(30mg，85％收率)。
HPLC保留时间2.821分钟(方法A)；MS(M+1)＝639.1；
1HNMR(CD3OD，500Hz)8.00(d，1H，J＝8.25Hz)，7.69(d，1H，J＝7.7Hz)，7.34(m，4H)，7.29(m，3H)，7.23(m，2H)，5.71-5.81(m，2H)，4.00(m，1H)，2.71(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.6Hz)，0.95-1.1(m，8H)。
实施例8-9
根据以上实施例7所述的方法制备以下前药。
Figure G2007800513087D00361
实施例10
4-(8-(4-氯苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00371
实施例10A.N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰肼
Figure G2007800513087D00372
向圆底烧瓶中加入4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(100mg，0.195mmol)、THF(3ml)、Et3B(0.109ml，0.781mmol)和二甲基氨基乙酰氯。将反应物于室温下搅拌过夜。该时间后，溶液用EtOAc(35ml)稀释。所得到的溶液用水(2×100ml)和饱和NaCl(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化残余物，用0-100％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到黄色固体状的产物N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰肼(40mg，37％收率)。
HPLC保留时间2.370分钟(方法A)。
实施例10B.4-(8-(4-氯苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00381
向圆底烧瓶中加入N′-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰肼(25mg，0.0446mmol)和甲苯(3ml)。将反应物于120℃下搅拌15分钟。随后加入POCl3(0.3ml)，并将反应物于120℃下再搅拌40分钟。该时间后，将溶液冷却至室温，并将反应混合物浓缩。将残余物在EtOAc(30ml)和NaHCO3(饱和，20ml)之间分配。将有机层分离，并用水(10ml)和饱和NaCl(10ml)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化粗产物，用0-80％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到灰白色固体状的产物4-(8-(4-氯苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈(10mg，39％收率)。
HPLC保留时间2.545分钟(方法A)；MS(M+1)＝578.1；
1HNMR(CDCl3，500Hz)7.58(d，2H，J＝8.25Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7)，7.31-7.38(m，7H)，6.29(s，2H)，3.51(s，2H)，2.73(s，3H)，2.21(s，6H)。
实施例11
4-(3-(氨基甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈的制备
Figure G2007800513087D00391
实施例11A.2-(2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800513087D00392
向圆底烧瓶中加入4-(5-(4-氯苯基)-6-肼基-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)苄腈(70mg，0.1367mmol)、N-Boc-丙氨酸(24mg，0.1367mmol)、EDAC(30mg，0.150mmol)、HOBT(20.3mg，0.150mmol)、THF(5ml)和二异丙基乙基胺(0.026ml，0.150mmol)。将反应物于室温下搅拌5小时。该时间后，反应混合物用EtOAc(25ml)稀释。所得到的溶液用水(2×15ml)和饱和NaCl(15ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(8g硅胶)纯化粗产物，用20％-100％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到浅黄色固体状的产物2-(2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(54mg，60％收率)。
HPLC保留时间3.241分钟(方法A)；MS(M+1)＝668.1。
实施例11B.4-(3-(氨基甲基)-8-(4-氯苯基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-7-基)苄腈
Figure G2007800513087D00401
向圆底烧瓶中加入2-(2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)肼基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.0808mmol)、乙腈(3ml)和四-氯-1，2-二溴-乙烷(58mg，0.178mmol)。将反应物冷却至0℃。随后加入三苯基膦(47mg，0.178mmol)，并将反应物于0℃下搅拌5分钟。该时间后，将Et3N(0.05ml，0.356mmol)加入到反应物中。将反应物缓慢升温至室温，并搅拌16小时。该时间后，反应物用EtOAc(25ml)稀释。所得到的溶液用水(2×20ml)和饱和NaCl(20ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(8g硅胶)纯化粗产物，用20％-80％EtOAc/Hex梯度洗脱，得到环化的中间体。随后将该物质溶解于CH2Cl2(1ml)中，并加入TFA(1ml)。将反应物于室温下搅拌1小时。该时间后，将溶剂除去。残余物用EtOAc(20ml)稀释。所得到的溶液用饱和NaHCO3(20ml)、水(10ml)和饱和NaCl(10ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(4g硅胶)纯化粗产物，用100％EtOAc、随后用5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到白色固体状的产物(15mg，34％收率)。
HPLC保留时间2.383分钟(方法A)；MS(M+1)＝550.0；
1HNMR(CDCl3，500Hz)7.59(d，2H，J＝8.25Hz)，7.52(d，2H，J＝7.7Hz)，7.32-7.41(m，7H)，6.30(m，2H)，3.99(s，2H)，3.73(s，3H)。
实施例12-17
根据以上实施例10或11所述的方法制备以下化合物。
Figure G2007800513087D00411
Figure G2007800513087D00421
Figure G2007800513087D00431
实施例18
(S)-7-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-对甲苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure G2007800513087D00432
使用与实施例4的制备所述类似的方法制备标题化合物。
HPLC保留时间3.509分钟(方法A)，MS(M+1)＝554.1；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，7.26(d，1H，J＝7.7Hz)，7.14(m，4H)，7.02(m，4H)，5.74-5.99(Abq，2H)，4.35(m，1H)，2.60(s，3H)，2.24(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.1Hz)。
实施例19
(S)-8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-对甲苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure G2007800513087D00433
使用与实施例4的制备所述类似的方法制备标题化合物。
HPLC保留时间3.818分钟(方法A)，MS(M+1)＝554.1；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.76(d，1H，J＝8.25Hz)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35-7.36(m，4H)，7.09(m，4H)，5.89-6.29(Abq，2H)，4.54(m，1H)，2.70(s，3H)，2.29(s，3H)，1.67(d，3H，J＝6.1Hz)。
实施例20
(S)-8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮的制备
使用与实施例4的制备所述类似的方法制备标题化合物。
HPLC保留时间2.981分钟(方法A)，MS(M+1)＝540.1；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.51(d，1H，J＝8.25Hz)，7.40(d，1H，J＝7.7Hz)，7.26-7.35(m，7H)，7.19(m，2H)，5.94-6.12(Abq，2H)，4.50(m，1H)，2.74(s，3H)，1.81(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例21
(R)-8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure G2007800513087D00442
使用与实施例4的制备所述类似的方法制备标题化合物。
HPLC保留时间2.975分钟(方法A)，MS(M+1)＝540.0；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.50(d，1H，J＝8.25Hz)，7.39(d，1H，J＝7.7Hz)，7.24-7.34(m，7H)，7.17(m，2H)，5.92-6.11(Abq，2H)，4.50(m，1H)，2.73(s，3H)，1.79(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例22
8-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6(5H)-酮的制备
Figure G2007800513087D00451
使用与实施例2的制备所述类似的方法制备标题化合物。
HPLC保留时间3.090分钟(方法A)，MS(M+1)＝540.0；
1HNMR(CD3OD，500Hz)7.51(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28-7.37(m，8H)，7.20(m，2H)，5.95(s，2H)，4.45(s，2H)，3.38(s，3H)，3.74(s，3H)。
生物学评价
大麻素受体结合测定
放射性配体结合研究在由过度表达重组人CB-1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-CB-1细胞)制备的细胞膜中进行。结合研究的总测定体积为100μl。5μg细胞膜用结合缓冲液(25mM HEPES、150mMNaCl、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.25％BSA)补充至最终体积为95μl。稀释的膜用化合物或DMSO溶媒预温育。加入最终浓度为2nM的3H-CP-55，940(120Ci/mmol)使反应开始，在室温下进行2.5小时。该结合反应通过用Packard细胞收获器将反应物转移到GF/B 96孔板(预先用0.3％聚乙烯亚胺浸泡)来终止。滤器用0.25×PBS洗涤，每孔中加30μl MicroScint，利用闪烁计数法在Packard TopCount闪烁计数器上定量测定结合的放射性标记物。CB-2放射性配体结合试验采用同样的方法进行，不同之处在于使用得自CHO-CB-2细胞的细胞膜。
对于认为是CB-1拮抗剂的化合物，该化合物的CB-1受体结合亲和性Ki必须小于13000nM。通过上述试验测定确定，工作实施例1-63的CB-1受体结合Ki值在0.01nM至10000nM的范围内。
大麻素受体功能活性试验
试验化合物的功能性CB-1逆激动剂活性在CHO-CB-1细胞中用cAMP累积试验测定。CHO-CB-1细胞在96孔板中生长至接近融合。在功能试验的当天，将生长培养基吸走，加入100μl试验缓冲液(PBS加上2mM HEPES/0.1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤/0.1％BSA)。将各种化合物加到用100％DMSO 1∶100稀释的试验缓冲液中，预温育10分钟，然后加入5μM毛喉素。将该混合物在室温下放置15分钟，然后加入0.1N HCl终止反应。用Amersham cAMP SPA试剂盒定量确定胞内cAMP总浓度。
犬半衰期测定
试验化合物的功能性犬半衰期用本领域普通技术人员未知(noneto)的方法来确定。例如用雄性猎兔犬(重量为12.4、13.2和8.9kg)确定药代动力学参数。采用正交设计(n＝3)进行静脉内(“IV”)溶液剂量研究。使用具有长期植在股静脉中的血管入孔的动物给予剂量。在整个研究过程中动物自由地进水，且神志清醒且未受约束。在IV研究中，以1mg/kg(1ml/kg)的剂量输注在50％PEG-400、10％乙醇和40％水中的药物，历时10分钟。在给药0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24、48和72小时后，从颈静脉收集一系列血液样品。立即制备血浆，且将样品在干冰上冷冻，并于-20℃下储存直至分析。通过LC-MS/MS分析来分析所有样品的母体药物浓度。
使用KINETICATM软件程序(第4.2版，InnaPhase Co.，Philadelphia，PA)通过Non-Compartmental分析来计算药代动力学参数。使用梯形求和计算AUC0-Tlast和AUCtot值。由血浆浓度-时间数据曲线的末端线性部分计算消除半衰期(T1/2)。还计算静脉内给药后总清除率(CL血浆)、平均停留时间(MRT)和分布的稳态体积(Vss)。总血液清除率(CL血液)使用总血浆清除率以及血液与血浆的浓度比来计算。除非另外说明，否则所有结果用平均值±标准偏差表示。
水溶性测定方案
测定名称：热动力平衡水溶性测定
说明：该测定的目的是提供化合物于室温下的热动力平衡水溶性的折衷能力评估(medium throughput estimation)。缺省的溶剂系统为pH 6.5的50mM磷酸钾缓冲液。
详细方案：
标准物制备：通过精确称取0.5-0.7mg样品置于5ml甲醇中来制备校准标准物。如果该物质不完全溶解于甲醇中，则使用其他溶剂，例如DMSO或混合溶剂。
(*校准标准物通常在临开始测定前新制备。
**注：校准标准物必须完全溶解。)
应使用两点校准曲线来确定最终溶液的浓度。对标准物溶液进行一系列稀释。
试验样品制备
通过向剩余部分物质中加入1.0ml适当的水性溶剂来制备最终的饱和溶液(1打兰submission瓶)。将溶液声波振荡，并涡旋约30秒。将样品溶液放置在旋轨(orbiter)上，于室温下将样品溶液连续搅拌15-24小时。随后将最终的饱和溶液转移至1.5ml Eppendorf管，并于10000rpm下离心分离约2分钟。由于1.5ml体积不足以充满注射器过滤器，因此无需过滤将饱和溶液的上清液转移至适合HPLC的玻璃瓶中。该样品制备方法抵消与过滤装置的非特异结合的影响。
LC定量
使用UV/Vis二极管阵列或可变波长检测通过HPLC分析标准物和样品。典型的定量测定波长为210或254nm；可独立定制检测波长以使灵敏度最优化。除了UV检测以外，为了证实所研究的HPLC-UV峰的特性，如果可用，还推荐质谱法检测。
如果HPLC-UV峰超出标准物校准曲线的线性部分，则对试验水溶液进行稀释。如果需要，典型的稀释度包括100μl/900μl(×10)或500μl/500μl(2×)。
试剂：使用HPLC级溶剂。
表1的数据及解释
表1表明本发明化合物如以上提到的较早案例2006年6月16日提交并于2006年12月21日公布的的美国申请11/454,324(WO2006/138682，2006年12月28日公布)的所选亚组的优异性。通过Ar1、Ar2和R1的适当组合，本发明化合物证实了意想不到的高CB-1逆激动剂活性和短犬半衰期性质，或者具有＞1μg/ml的提高的水溶性。优选本发明化合物的CB-1 Ki值为0.5nM-20nM，且犬半衰期值＜50小时，或者具有＞1μg/ml的提高的水溶性。
Figure G2007800513087D00491
Figure G2007800513087D00521
Figure G2007800513087D00561
Figure G2007800513087D00571
Figure G2007800513087D00581
Figure G2007800513087D00591
应用和联用
应用
本发明化合物是大麻素受体调节剂，包括作为例如大麻素受体的选择性激动剂、部分激动剂、逆激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗或预防与G-蛋白偶联大麻素受体活性有关的疾病和障碍。优选本发明化合物具有作为CB-1受体的拮抗剂或逆激动剂的活性，并可用于治疗与CB-1受体的活性有关的疾病或障碍。
因此，本发明化合物可以对哺乳动物(优选人)给药，用于治疗多种病症和障碍，包括但不限于：代谢和进食障碍，以及与代谢障碍有关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石症和睡眠障碍、高脂血症、神经性贪食症和强迫性进食障碍)或精神障碍，例如物质滥用、抑郁症、焦虑、躁狂症和精神分裂症。这些化合物还可用来改善认知功能(例如治疗痴呆，包括阿尔茨海默病、短时记忆丧失和注意力缺陷)；神经变性病(例如帕金森病、大脑卒中和颅脑创伤)以及低血压(例如出血性或内毒素诱发的低血压)。这些化合物还可用于治疗与肺功能不良和呼吸机依赖有关的分解代谢；治疗心脏功能不良(例如与瓣膜病、心肌梗死、心肥大或充血性心力衰竭有关的)；改善整体肺功能；移植物排斥；类风湿性关节炎；多发性硬化症；炎性肠病；狼疮；移植物抗宿主病；T细胞介导的超敏感性；牛皮癣；哮喘；桥本甲状腺炎；吉-巴综合征；癌症；接触性皮炎；变应性鼻炎；以及缺血性或再灌注损伤。
可用于治疗欲望或动机障碍的化合物调节消耗糖、碳水化合物、醇或药物的渴求，更一般地是调节对具有快感值的成分的消耗。在本说明及权利要求中，欲望障碍被理解成意味着：与物质特别是物质滥用和/或物质依赖性有关的障碍，进食行为障碍，特别是容易造成超重的进食行为障碍，不管其起源如何，例如：神经性贪食症、糖渴求。本发明因此还涉及使用CB-1受体拮抗剂或逆激动剂治疗贪食症和肥胖症，包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)有关的肥胖，或者更一般地，任何引起患者变得超重的疾病。本文中所说的肥胖症被定义为体表指数(kg/m2)至少为26。它可以由任何原因造成，无论是遗传的或环境的原因，包括饮食过度和贪食、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、普-威综合征、弗勒赫利希综合征、II型糖尿病、生长激素缺陷、特纳综合征和以代谢活性降低或能量消耗减小为特征的其他病理状态。在本文所述的应用方面使用的术语“治疗”包括预防、部分缓解或者治愈疾病或障碍。另外，肥胖症的治疗预期会预防肥胖的医学相关症状的进展，例如动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血、高甘油三酯血、胆石症和睡眠障碍。
本发明中的化合物还可用于治疗物质滥用障碍，包括物质依赖性或无生理依赖性的滥用。滥用的物质包括酒精、安非他明(或安非他明类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂(inhalent)、尼古丁、阿片类物质、苯环利定(或苯环利定类物质)、镇静-催眠药或苯并二氮杂
Figure G2007800513087D00611
类，以及其他(或未知)的物质或以上物质的组合。术语“物质滥用障碍”也包括药物或酒精戒除综合征和在戒除期间物质诱发的焦虑或情绪障碍发作。
本发明中的化合物可用于治疗记忆损伤和认知障碍。记忆损伤的症状表现为学习新信息的能力受损和/或不能回忆先前获悉的信息。记忆损伤是痴呆的初期症状，也会是与诸如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管病、头部创伤以及与年龄有关的认知功能衰退等疾病有关的症状。痴呆症包括记忆丧失和记忆之外的其他智力损伤。大麻素受体调节剂也可用于治疗与注意力缺陷有关的认知损伤，例如注意力缺陷障碍。
本发明中的化合物还可用于治疗与大脑多巴胺能系统功能不良有关的疾病，例如帕金森病和物质滥用障碍。帕金森病是一种以运动过缓和震颤为特征的神经变性运动障碍。
作为大麻素受体的调节剂，本发明化合物还可用于治疗和预防呼吸疾病和障碍。大麻素受体调节剂可用于的呼吸疾病包括但不限于：慢性呼吸阻塞病、肺气肿、哮喘和支气管炎。此外，大麻素受体调节剂阻断肺上皮细胞被例如过敏源、炎性细胞因子或者烟等激活，从而限制粘蛋白、细胞因子和趋化因子的释放，或选择性地抑制肺上皮细胞活化。
另外，本发明中使用的化合物可以激发细胞内，特别是白细胞、肺上皮细胞或二者内的抑制通道，从而可用于治疗此类疾病。“白细胞活化”在本文中被定义为任何或者所有的细胞增殖、细胞因子产生、黏着蛋白表达和炎症介质产生。“上皮细胞活化”在本文中被定义为任何或者所有的粘蛋白、细胞因子、趋化因子和黏着蛋白表达的产生。
本发明化合物治疗与白细胞活化有关的疾病的用途的实例包括，但不限于，治疗各种疾病例如：移植物(例如器官移植物、急性移植物、异种器官移植物或者异种移植物或同种移植物(例如在烧伤治疗中采用的))排斥；保护缺血性或再灌注损伤，例如在器官移植、心肌梗死、中风或其他原因中发生的缺血性或再灌注损伤；移植耐受性引入；关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎或骨关节炎)；多发性硬化病；呼吸道和肺部疾病，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、支气管炎和急性呼吸窘迫综合征(ADRS)；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主病；T-细胞介导的超敏感性病，包括接触型超敏感性、延迟型超敏感性和麸质敏感性肠病(乳糜泻)；牛皮癣；接触性皮炎(包括由毒葛引起的)；桥本甲状腺炎；舍格伦综合征；自免疫性甲状腺功能亢进，例如格雷夫斯病；艾迪生病(肾上腺自免疫病)；多腺性自身免疫病(也称作多腺性自身免疫综合征)；自身免疫性秃发；恶性贫血；白癜风；自免疫性垂体功能减退；吉-巴综合征；其他自身免疫病；肾小球肾炎；血清病；荨麻疹；变应性疾病，例如呼吸变态反应(哮喘、枯草热、过敏性鼻炎)或皮肤变态反应；硬皮病；蕈样肉芽肿病；急性炎性和呼吸响应(例如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)；皮肌炎；局限性脱发；慢性光化性皮炎；湿疹；贝赫切特综合征；掌趾脓疱病；坏疽性脓皮症；塞泽里综合征；特应性皮炎；系统性硬化病；和硬斑病。本文使用的术语“与白细胞活化有关的”或“白细胞活化介导的”疾病包括以上提到的各种疾病或障碍。在一个具体的实施方案中，本发明化合物可用于治疗上述的示例性疾病，不管其病因如何。本发明化合物对单核细胞、巨噬细胞、T-细胞等的结合活性可用于治疗任何上述疾病。
大麻素受体对于调节单核细胞和巨噬细胞的Fc-γ受体响应是重要的。本发明化合物抑制人的单核细胞/巨噬细胞中依赖于Fc-γ的TNFα的生产。这种抑制Fc-γ受体依赖性单核细胞和巨噬细胞响应的能力造成了本发明化合物的额外的消炎活性。这种活性对于治疗炎性疾病，例如关节炎或炎性肠病特别有价值。特别是，本发明化合物可用于治疗由免疫复合物在肾中的沉积诱发的自身免疫肾小球肾炎和肾小球肾炎的其他情形，该复合物触发Fc-γ受体响应，导致肾损伤。
大麻素受体表达在肺上皮细胞中。这些细胞是造成肺中粘蛋白和炎性细胞因子/趋化因子的分泌的原因，从而错综复杂地卷入呼吸道疾病的产生和进展。大麻素受体调节剂调节粘蛋白和细胞因子的自发的和受激的产生。因此，这些化合物可用于治疗呼吸道和肺部疾病，包括COPD、ARDS和支气管炎。
另外，大麻素受体可以表达在肠上皮细胞上，并因此调节细胞因子和粘蛋白生产，可能在治疗与肠有关的炎性疾病中有临床用途。大麻素受体还表达在作为白细胞一个亚组的淋巴细胞上。因此，大麻素受体调节剂会抑制B和T细胞活化、增殖和分化。因此，这些化合物可用于治疗涉及抗体或细胞介导的响应的自身免疫病，例如多发性硬化症和狼疮。
此外，大麻素受体还调节Fc-ε受体和趋化因子诱发的肥大细胞和嗜碱细胞的脱粒作用。这在哮喘、变应性鼻炎和其他变应性疾病中起重要作用。Fc-ε受体被IgE-抗原复合物激发。本发明化合物抑制Fc-ε诱发的脱粒响应，包括嗜碱细胞系、RBL。这种抑制Fc-ε受体依赖性肥大细胞和嗜碱细胞响应的能力造成了本发明化合物的额外的消炎和抗变态反应活性。特别是，本发明化合物可用于治疗哮喘、变应性鼻炎和其他情形的变应性疾病。
联用
本发明在其范围内包括药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物，它可以单独存在或与一种药物载体或稀释剂联用。任选本发明化合物可以单独使用或与可用于治疗上述病症的其他合适的治疗药物合用，包括：减肥药、抗糖尿病药、降低食欲药；降胆固醇/脂药物、提高HDL药、增强认知能力药、治疗神经变性的药物、治疗呼吸症状的药物、治疗肠病的药物、消炎药；抗焦虑药；抗抑郁药；降压药；强心苷；和抗肿瘤药物。
这些其他治疗药物可以在服用本发明的大麻素受体调节剂之前、同时或之后给药。
适合与本发明化合物联合使用的减肥药的实例包括黑皮素受体(MC4R)激动剂、黑素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂和其他前原胰高血糖素衍生肽；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPAR δ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂连蛋白受体调节剂；β3肾上腺素能激动剂，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其他已知的β3激动剂；甲状腺受体β调节剂，例如在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中公开的甲状腺受体配体；脂肪酶抑制剂，例如奥利斯泰或ATL-962(Alizyme)；血清素受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))；单胺重摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚；食欲抑制剂，例如托吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫状神经营养因子)/
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(Regeneron)、BDNF(脑衍生神经营养因子)；瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂；或者大麻素-1受体拮抗剂，例如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。
适合与本发明化合物联合使用的抗糖尿病药的实例包括：胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂，包括双胍类、磺酰脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPAR γ激动剂(例如噻唑烷二酮)、PPAR α激动剂(例如纤维酸衍生物)、PPAR δ拮抗剂或激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGL T2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂，和/或氯茴苯酸类，以及胰岛素，和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
该抗糖尿病药可以是口服的抗高血糖药，优选是一种双胍，例如二甲双胍或苯乙双胍或其盐，优选二甲双胍盐酸盐。在抗糖尿病药是一种双胍的情形，本发明化合物的用量与双胍的重量比在约0.001∶1至约10∶1的范围内，优选从约0.01∶1至约5∶1。
抗糖尿病药也可以优选地是磺酰脲，例如格列本脲(glyburide，也称为glibenclamide)、格列美脲(公开于美国专利4,379,785)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、其他已知的磺酰脲或其他影响β细胞ATP依赖性通道的抗高血糖药，优选格列本脲和格列吡嗪，它们可以在同一个或分别的口服剂型中给药。口服的抗糖尿病药也可以是一种葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(公开于美国专利4,904,769)或米格列醇(公开于美国专利4,639,436)，它们可以在同一个或分别的口服剂型中给药。
本发明化合物可以与PPAR γ激动剂联合使用，例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病药或其他胰岛素敏化剂(对NIDDM患者具有胰岛素敏感性作用)，例如罗西格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi公司的MCC-555(公开于美国专利5,594,016)、Glaxo-Wellcome公司的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊沙列酮(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选罗西格列酮和吡格列酮。
本发明化合物可以与PPAR α/γ双重激动剂联合使用，例如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin；如在K.Yajima等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca；如在B.Ljung等，J.Lipid Res.，43，1855-1863(2002)中所述)；muraglitazar；或在美国专利6,414,002中所述的化合物。
本发明化合物可以与抗高血脂药或用来治疗动脉硬化的药物联合使用。降血脂药的一个实例是HMG CoA还原酶抑制剂，包括但不限于，美伐他汀和美国专利3,983,140中描述的相关化合物、洛伐他汀和美国专利4,231,938中公开的相关化合物、普伐他汀和例如美国专利4,346,227中公开的相关化合物、辛伐他汀和美国专利4,448,784及4,450,171中公开的相关化合物。可以使用的其他HMG CoA还原酶抑制剂，包括但不限于，美国专利5,354,772中公开的氟伐他汀，美国专利5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀，美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀，美国专利5,011,930中公开的匹伐他汀(Nissan/Sankyo公司的尼伐他汀(NK-104)或伊伐他汀)，美国专利5,260,440公开的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(visastatin(ZD-4522))，以及美国专利5,753,675中公开的有关的他汀类化合物，美国专利4,613,610中公开的甲基二羟戊酮衍生物的吡唑类似物，PCT申请WO 86/03488中公开的甲基二羟戊酮衍生物的茚类似物，美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle公司的SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，PCT申请WO86/07054中公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物，法国专利2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基丙膦酸衍生物，欧洲专利申请No.0221025中公开的呋喃和噻吩衍生物，美国专利4,686,237中公开的甲基二羟戊酮的萘基类似物，美国专利4,499,289中公开的八氢萘化合物，欧洲专利申请0,142,146A2中公开的洛伐他汀的酮类似物，和美国专利5,506,219及5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。另外，在GB2205837中公开了适合用于本发明的用来抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物。
适合用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于，美国专利5,712,396中公开的α-膦酰基磺酸酯；Biller等在J.Med.Chem.，31，1869-1871(1998)中公开的那些，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯以及其他已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpiom，M.M.，和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中披露的那些。
此外，适合用于本发明的其他角鲨烯合成酶抑制剂还包括P.Ortiz de Montellano等，J.Med.Chem.20，243-249(1977)中公开的类萜焦磷酸酯；Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，98，1291-1293(1976)中公开的二磷酸金合欢醇酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物；McClard，R.W.等在J.Am.Chem.Soc.，109，5544(1987)中报道的氧膦基膦酸酯；和Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，第16、17、40-43、48-51，概述中报道的环丙烷化合物。
适合用于本发明的其他降血脂药包括但不限于，纤维酸衍生物，例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等，丙丁酚，以及美国专利3,674,836中公开的相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝齐；胆酸螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-交联葡聚糖(SECHOLEX、POLICEXIDE)及考来胶(Sankyo/Geltex)，以及磷脂酰胆碱(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC、Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、亚油甲苄胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(双取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、美国专利4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯、以及其他已知的血清胆固醇降低剂。
其他降血脂药可以是ACAT抑制剂(它也具有抗动脉粥样硬化活性)，例如在下述文献中公开的：Drugs of the Future，24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“The ACAT inhibitor，C1-1011 is effective in the preventionand regression of aortic fatty streak area in hamsters(ACAT抑制剂C1-1011有效地用于预防和缓解仓鼠主动脉fatty streak area)”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel)，137(1)，77-85(1998)；“Thepharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor withpotent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein(FCE 27677(一种具有通过选择性抑制含ApoB100脂蛋白的肝分泌来有效降血脂活性的新型ACAT抑制剂)的药理学特性)”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)，16-30(1998)；“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor(RP 73163：一种可得自上午的烷基亚磺酰基-联苯基咪唑ACAT抑制剂)”，Smith，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett，6(1)，47-50(1996)；“ACAT inhibitors：physiologicmechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities inexperimental animals(ACAT抑制剂：对试验动物降脂和抗动脉粥样硬化的生理学机理)”，Krause等，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways，173-98(1995)，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors：potentialanti-atherosclerotic agents(ACAT抑制剂：有效的抗动脉粥样硬化药物)”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.，1(3)，204-25(1994)；“Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemicagents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulatingactivity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)，359-62(1995)，或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394，CS-505，F-12511，HL-004，K-10085 and YIC-C8-434.
降血脂药可以是LDL受体活性的上调物，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是一种胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough公司的SCH48461(伊泽替米贝)以在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中披露的那些。
其他降脂药或脂质调节药可以是胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)，例如Pfizer公司的CP-529,414以及在WO/0038722和EP818448(Bayer)及EP 992496中公开的那些，和Pharmacia公司的SC-744和SC-795，以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是一种回肠Na+/胆酸共转运体抑制剂，例如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所公开的。可以用于本发明的联合给药中的ATP柠檬酸裂合酶抑制剂包括例如美国专利5,447,954中公开的那些。
其他降脂药还包括植物雌激素化合物，例如在WO 00/30665中公开的，包括分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓缩物或豆粉，以及异黄酮，例如金雀异黄素、大豆黄苷、大豆黄素或雌马酚，或者在WO2000/015201中公开的植物甾醇、植物甾烷醇或生育三烯酚；在EP675714中公开的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂；HDL上调剂，例如LXR激动剂、PPAR α-激动剂和/或FXR激动剂；在EP 1022272中公开的LDL分解代谢促进剂；钠-质子交换抑制剂，例如DE 19622222中公开的；LDL受体诱导物或甾体糖苷，例如美国专利5,698,527和GB2304106中公开的；抗氧化剂，例如WO 94/15592中公开的β-胡罗卜素、抗坏血酸、α-生育酚或维生素A，以及维生素C和一种抗高半胱氨酸药，例如叶酸、叶酸盐、维生素B6、维生素B12和维生素E；WO 97/35576中公开的异烟肼；WO 97/48701中公开的胆固醇吸收抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛固醇脱甲基酶抑制剂；用于治疗异常脂肪血症的PPAR δ激动剂；或是如WO 2000/050574中公开的一种固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-I)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(N-SMase)或其片断。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀，以及烟酸和/或考来胶。
本发明化合物可以和抗高血压药联合使用。适合与本发明化合物联合使用的抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂(L型和/或T型；例如地尔硫
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维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)，利尿药(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苯并噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶定、阿米洛利、螺内酯)，肾素抑制剂，ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)，AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬纱坦)，ET受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦和美国专利5,612,359及6,043,265中公开的化合物)，ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389中公开的化合物)，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)，以及硝酸酯类。
大麻素受体调节剂可用于治疗与肥胖有关的其他疾病，包括睡眠障碍。因此，本发明中所述的化合物可以用来与治疗睡眠障碍的治疗药物联合使用。适合与本发明化合物联合使用治疗睡眠障碍的治疗药物的实例包括褪黑激素类似物、褪黑激素受体拮抗剂、ML 1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
大麻素受体调节剂可以减小或者缓解物质滥用或者成瘾障碍。因此，大麻素受体调节剂与用来治疗成瘾障碍的药物联合使用可以降低目前的成瘾障碍治疗药物的所需剂量或者提高其效力。用来治疗物质滥用或成瘾障碍的药物的实例是：选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺非、尼古丁和安非他酮。
大麻素受体调节剂可以减轻焦虑或抑郁。因此，本申请中所述的化合物可用来与抗焦虑药或抗抑郁药联合使用。适合与本发明化合物联合使用的抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂
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(例如安定、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、氯氮
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哈拉西泮和普拉西泮)，5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆)，以及促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
适合与本发明化合物联合使用的各类抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂(叔胺和仲胺三环类抗抑郁药)、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)(吗氯贝胺)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)(文拉法辛)、促皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、和非典型性抗抑郁剂(安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦)。
常规的抗精神病药物与CB-1受体拮抗剂联合可以增强精神病或躁狂症治疗中的症状减轻作用。另外，这样的联合能实现快速的症状减轻，减少用抗精神病药进行长期治疗的需要。这样的联合还会减少所需要的抗精神病有效剂量，使发生长期抗精神病治疗中常见的运动功能不良的几率减小。
适合与本发明化合物联合使用的抗精神病药的实例包括吩噻嗪(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、噻吨(氯普噻吨、替沃噻吨)、杂环二苯并氮杂
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(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶(匹莫其定)和吲哚酮(molindolone)类抗精神病药。具有与本发明化合物联合使用的潜在治疗价值的其他抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本发明化合物与常规的抗精神病药物联合还对精神分裂症的治疗产生增强的疗效，如以上对躁狂症所述。这里所说的精神分裂症包括偏执性、错乱性、紧张性、未分化性和残留性精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍，短暂精神病性障碍和未确定的精神障碍。适合与本发明化合物联合使用的抗精神病药物的实例包括上述的抗精神病药物，以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(例如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
本发明中描述的化合物可以用来增强认知增强药的效果，例如乙酰胆碱脂酶抑制剂(如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(如米拉美林)、烟碱激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和促智药物(如吡拉西坦、左乙拉西坦)。适合与本发明化合物联合使用治疗阿尔茨海默病和认知障碍的治疗药物的实例包括多奈哌齐、他克林、revastigraine、5HT6、γ-分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本发明中所述的化合物可以用来提高在治疗帕金森病中使用的药物的疗效。用来治疗帕金森病的药物的实例包括：加或不加COMT抑制剂的左旋多巴，抗谷氨酸能药物(金刚烷胺，利鲁唑)，α-2肾上腺素能拮抗剂(如咪唑克生)，鸦片剂拮抗剂(如纳曲酮)，其他多巴胺激动剂或转运体调节剂(如罗匹尼罗)，或者拉克索或神经营养因子(如胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF))。
本发明中所述的化合物可以与合适的消炎药物联合使用。适合与本发明化合物联合使用的消炎药物的实例包括泼尼松、地塞米松、环氧合酶抑制剂(即，COX-1和/或COX-2抑制剂，例如NSAID、阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生
Figure G2007800513087D00731
西乐葆
Figure G2007800513087D00732
万络
Figure G2007800513087D00733
)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑制剂(例如麦考酚酸酯
Figure G2007800513087D00734
)、整合素拮抗剂、α-4β-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(例如英夫利昔单抗、OR1384、包括TNF-α抑制剂、例如替尼达普、抗THF抗体或可溶性TNF受体、例如依那西普
Figure G2007800513087D00735
雷帕霉素(西罗莫司或雷帕霉素)和来氟米特(Arava))、前列腺素合成抑制剂、布地奈德、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(例如普立昔单抗)、P38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂，以及用于治疗肠应激综合征的治疗药物(例如
Figure G2007800513087D00736
和
Figure G2007800513087D00737
开放剂，如美国专利6,184,231B1中公开的那些)。
可以与大麻素受体调节剂联合使用的其他治疗药物的实例包括：环孢素类(例如环孢素A)、抗-IL-2受体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗CD-3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、单克隆抗体OKT3、阻断CD40与gp39之间相互作用的药剂(如对CD40和/或gp39特异性的抗体(即CD154))，由CD40和gp39构成的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)；NF-χB功能抑制剂，如核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；金化合物、抗增生剂，例如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司、普乐可复)、麦考芬酸吗乙酯、细胞毒性药物如硫唑嘌呤和环磷酰胺、抗细胞因子如抗IL-4或IL-4受体融合蛋白及PDE4抑制剂(如Ariflo)、以及在以下美国专利申请中公开的PTK抑制剂，这些申请均全文并入作为参考：1998年6月15日提交的Ser.No.09/097,338；1998年6月15日提交的Ser.No.09/094,797；1998年10月15日提交的Ser.No.09/173,413；和1999年3月4日提交的Ser.No.09/262,525。还参见以下文献和其中引用的文献，它们被并入本文作为参考：Hollenbaugh，D.等，“Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Bindingto Sgp39”，J.Immunol.Methods(Netherlands)，188(1)，pp.1-7(Dec.15，1995)；Hollenbaugh，D.等，“The Human T Cell Antigen Gp39，AMember of the TNF Gene Family，Is a Ligand for the CD40 Receptor：Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-StimulatoryActivity”，EMBO J(England)，11(12)，pp.4313-4321(December 1992)；and Moreland，L.W.等，“Treatment of Rheumatoid Arthritis with aRecombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor(P75)-Fc FusionProtein，”NewEngland J.of Medicine，337(3)，pp.141-147(1997).
以上的其他治疗药物，当与本发明化合物联合使用时，可以按照例如在Physicians’Desk Reference(PDR)中指出的或者由本领域普通技术人员确定的数量使用。
本发明的式(I)化合物可以口服或者胃肠外给药，例如皮下或者静脉内给药，以及用经鼻、直肠或舌下的给药方式，施用给已知患有此类疾病的各种哺乳动物，例如人，有效剂量最高达1g，优选最高达200mg，更优选最高达100mg，以每天一次、二次或四次分剂量的方式用药。
式(I)化合物可以以含有无毒性药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单元剂型的形式，用任何合适的方式用于本文所述的任何用途，例如以片剂、胶囊剂、粒剂或散剂的形式口服给药；舌下给药；口腔含化给药；以皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌的可注射的水或非水溶液或悬浮液的形式)非肠道给药；经鼻给药，包括施用于鼻膜，例如吸入喷雾；局部给药，例如以乳膏或油膏的形式；或直肠给药，例如以栓剂的形式。本发明化合物可以例如以适合立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可以通过使用含有本发明化合物的合适的药物组合物的形式，或者，特别是在延长释放的情形，通过使用例如皮下植入物或渗透泵等装置来实现。本发明化合物也可以以脂质体形式给药。
用于口服给药的组合物实例包括混悬剂，它可以含有例如用于增量的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度提高剂的甲基纤维素和诸如本领域已知的那些甜味剂或矫味剂；速释片剂，它可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸钠和/或乳糖以及/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域中已知的那些。式I化合物也可以通过舌下和/或口腔内含服给药，经由口腔释放。模制的片剂、压制的片剂或冷冻干燥的片剂是可以使用的形式实例。示例性的组合物包括将本发明化合物与快速溶解的稀释剂(例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)一起配制的组合物。这些制剂中还可以包含高分子量赋形剂，例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这类制剂还可包括一种促进粘膜附着的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)，以及控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。
用于鼻用气溶胶或吸入给药的组合物实例包括在盐水中的溶液，它可以含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
用于肠胃外给药的组合物实例包括可注射的溶液或悬浮液，它们可含有例如合适的无毒性、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格(Ringer)溶液、等渗的氯化钠溶液，或其他合适的分散或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸，或聚氧乙烯蓖麻油。
用于直肠给药的组合物实例包括栓剂，它可含有例如合适的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解，释放出药物。
用于局部给药的组合物实例包括局部用载体，例如Plastibase(聚乙烯胶凝的矿物油)。
应理解的是，对于任何特定的对象，具体的剂量水平和用药频率会有变化，取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短，治疗对象的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食，给药的方式和时间，排泄速度，药物联合，以及具体病症的严重程度。
应理解的是，虽然已通过详细描述的特别的实施方案对本发明作了说明，但这些实施方案是为了说明本发明的一般原理，本发明不必受它的限制。对于任何给定的材料、过程步骤或化学式，一些修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的，而不会偏离本发明的真正精神和范围，并且所有这些修改和变化都应认为属于后面的权利要求的范围之内。

Claims (15)

1.一种式Ia的化合物：
Figure A2007800513080002C1
或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
Ar1为芳基，其可被1-3个选自卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的基团任选取代；
Ar2为芳基，其可被1-3个选自卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的基团任选取代；
R1为烷基，其中所述烷基被-OR4或-NR5R6基团取代；
R2选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可各自被1-2个选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基和烷氧基的基团任选取代；
R4选自氢、烷基、卤代烷基和磷酸酯(盐)基；
R5和R6各自独立选自氢和烷基，其中所述烷基可被1-3个卤素任选取代；或
R5和R6可与它们相连的氮一起形成4、5、6或7元杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中：
Ar1为被1-3个选自氯、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基的基团任选取代的苯基；
Ar2为被1-3个选自氯、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基的基团任选取代的苯基；
R1选自甲基、乙基和异丙基，且被-OR4或-NR5R6基团取代；
R2选自苯基、2-吡啶基和3-吡啶基，其各自被1-2个选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基的基团任选取代；
R4选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、-PO3Na2和-PO3HNa；
R5和R6各自独立选自氢、甲基和乙基，其中所述甲基和乙基可被1-3个卤素任选取代；或
R5和R6可与它们相连的氮一起形成4、5、6或7元杂环基。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1为甲基、乙基或异丙基，其被-OR4或-NR5R6基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、异丙基和磷酸酯(盐)基；
R5和R6各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；或
R5和R6与它们相连的氮一起形成具有1个氮且其余的环原子为碳的4、5、6或7元环。
4.权利要求1的化合物，其中：
R2选自2-吡啶基和3-吡啶基，其可被1-3个选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、三氟甲基、氰基和羟甲基的基团任选取代。
5.权利要求1的化合物，其中：
Ar1选自被甲基、三氟甲基、氯、氟或氰基任选取代的苯基；
Ar2选自被甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或氰基任选取代的苯基；
R1选自-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和-C(CH3)2NR5R6；
R2选自苯基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基和3-吡啶基可各自被1-2个选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基的基团任选取代；
R4选自氢、甲基、乙基和-P(O)(OH)2；
R5和R6各自独立选自氢和甲基。
6.权利要求1的化合物，其中：
R2选自：
(a)被氰基取代的苯基；
(b)被1-2个选自甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团取代的吡啶基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自4-氰基苯基、4-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基、2-乙基-4-三氟甲基-3-吡啶基和2-异丙基-4-三氟甲基-3-吡啶基。
8.权利要求1的化合物，其中R4为-P(O)(OH)(ONa)或-P(O)(ONa)2。
9.权利要求1的化合物，其中：
Ar1被取代且选自4-氯苯基、4-氰基苯基和4-氟苯基；
Ar2被取代且选自苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基；
R1选自-CH2OR4、-CH(CH3)OR4、-C(CH3)2OR4、-CH2CH2OR4、-CH2NR5R6、-CH(CH3)NR5R6和-C(CH3)2NR5R6；
R2被取代且选自4-氰基苯基、4-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基、4，4’-二氟环己基、4-三氟甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、3-三氟甲基-异噁唑基、4-三氟甲基-苯基；
R4选自氢、甲基和-P(O)(OH)2；
R5和R6各自独立选自氢和甲基。
10.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
11.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和另外的治疗药物。
12.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括：给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.一种实现吸烟减少或戒烟的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800513080006C1
15.权利要求14的化合物，所述化合物选自：
Figure A2007800513080007C1
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US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
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