ES2319461T3 - Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I ** ver fórmula** incluyendo todos los estereoisómeros y sales del mismo, en el que A es CR 1a R 1b ; B es CR 1c R 1d ; m es 1 ó 2; n es 2 ó 3; R 1 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R 3 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se seleccionan del grupo constituido por H, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxialquilo, oxialquenilo, oxialquinilo, oxicicloalquilo, oxiperfluoroalquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tioarilo, tioheteroarilo, tiocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, nitrilo, halógeno, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterociclilo, aminocarboaminoheteroarilo, perfluoroalquilo, perfluoroalquenilo, perfluoroalquinilo, oxiarilo, oxiheteroarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminocicloalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxiarilo, carboxiheteroarilo, carboxicicloalquilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, sulfonilamino, aminosulfonilalquilo, alquilcicloalquilo y cicloalquilo, en el que independientemente R 1 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxialquilo, oxialquenilo, oxialquinilo, oxicicloalquilo, oxiperfluoroalquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tioarilo, tioheteroarilo, tiocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, nitrilo, halógeno, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterociclilo, aminocarboaminoheteroarilo, perfluoroalquilo, perfluoroalquenilo, perfluoroalquinilo, oxiarilo, oxiheteroarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminocicloalquilo, al- quilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxiarilo, carboxiheteroarilo, carboxicicloalquilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, sulfonilamino, aminosulfonilalquilo, alquilcicloalquilo y cicloalquilo, en el que R 4 y R 5 , R 5 y R 6 o R 6 y R 7 se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros.

Description

Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5-HT.
Antecedentes de la invención
El neurotransmisor/hormona serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) regula muchos procesos fisiológicos por medio de un grupo de al menos 14 receptores distintos que se organizan en 7 subfamilias (Hover, D. y col. Pharmacol. Rev. 46, 1994). La subfamilia de 5-HT_{2} está compuesta de los receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2c} como se determina por homología de genes y propiedades farmacéuticas. Existe una correlación sustancial entre la relación de modulación de receptor 5-HT_{2} y una diversidad de enfermedades y terapias. Con anterioridad de la década de los 90 los receptores 5-HT_{2c} y 5-HT_{2A} se denominaban 5-HT_{2A} y 5-HT_{2A}, respectivamente.
El agonismo o antagonismo directo o indirecto de los receptores 5-HT_{2}, bien selectivamente o bien no selectivamente, se ha asociado con el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC) incluyendo obesidad, depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares. En el pasado reciente, la contribución de actividad serotoninérgica al modo de acción de los fármacos antiobesidad, se ha documentado bien. Los compuestos que incrementan el tono basal general de serotonina en el SNC se han desarrollado como los fármacos anoréxicos. Los agentes de liberación de serotonina, tales como fenfluramina, funcionan incrementando la cantidad de serotonina presente en la sinapsis nerviosa. Estos tratamientos muy avanzados, sin embargo, no carecen de efectos secundarios. Debido al mecanismo de acción de agentes de liberación se serotonina, estos llevan a cabo la actividad de un número de subtipos de receptor de serotonina en una amplia diversidad de órganos incluyendo aquellos no asociados con el mecanismo de acción deseado. Esta modulación no específica de la familia de serotonina de receptores juega más probablemente un papel significativo en el perfil de efectos secundarios. Además, estos compuestos o sus metabolitos tienen a menudo una alta afinidad por un número de los receptores de serotoninas así como una multitud de otros neurotransmisores de monoamina y receptores de molestias. Eliminar algo de la reactividad cruzada de receptores permitiría el examen, y posible desarrollo, de ligandos terapéuticos potentes con un perfil de efecto secundario
mejorado.
El receptor 5-HT_{2C} es un receptor acoplado a proteínas G. Se expresa casi exclusivamente en el sistema nervioso central, incluyendo el hipotálamo, el hipocampo, la amígdala, el núcleo del tracto solitario, la médula espinal, el córtex, el bulbo olfativo, el área tegumental ventral (TVA), el núcleo accumbens y el plexo coroideo (Hoffman, B. y Mezey, E., FEBS Lett., 257, 1989). Existe una amplia evidencia para dar soporte al papel de ligandos de receptores selectivos 5-HT_{2C} en un número de terapias de enfermedades. Los ratones con 5-HT_{2C} inactivado desarrollan un síndrome de obesidad de fase larga que no se revierte mediante fenfluramina u otros agonistas de 5-HT_{2C} que actúan directamente tales como mCPP (Nonogaki, K. y col., Nature Med., 4, 1998; Vickers, S., y col., Psychopharmacology, 143, 1999). La administración de agonistas selectivos de 5-HT_{2C} a ratas causa una reducción en la captación de comida y reducción correspondiente en peso corporal (Vickers, S., y col., Br. J. Pharmacol., 130, 2000) y estas respuestas se pueden bloquear mediante administración de antagonistas selectivos de 5-HT_{2C} (Vicker, S., y col., Neuropharmacol., 41, 2001). La modulación del receptor 5-HT_{2C} en el hipotálamo puede influir también la termorregulación (Mazzola-Pomietto, P., y col., Psychopharmacology, 123, 1996), el sueño (Sharpley, A., y col., Neuropharmacology, 33, 1994), el comportamiento sexual y la función neuroendocrina (Rittenhouse, P. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1994). La activación de receptores 5-HT_{2C} en el VTA modula la actividad de neuronas dopaminérgicas que están implicadas en aspectos de la depresión (Di Matteo, V. y col., Trends Pharmacol. Sci., 22, 2001) y agonistas de receptores 5-HT_{2C} tales como WAY 161503, RO 60-0175 y RO 60-0332 son activos en modelos de roedores de depresión (Cryan. J. y Lucki, I., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000). Se ha comunicado que los agonistas de 5-HT_{2C} reducen los efectos de recompensa de de administración de nicotina en ratas (Grottick, A., y col., Psychofarmacology, 157, 2001) e influyen en las respuestas de roedores a administración de cocaína (Grottick, A., y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000). La modulación de los receptores 5-HT_{2C} en la médula espinal puede influir la percepción del dolor (Chojnacka-Wojcik, E., y col., Pol. J. Pharmacol., 46, 1994). Hay también datos que indican que los agonistas de receptores 5-HT_{2C} mCPP y RO 60-0175 median la erección del pene en tratas (Millan, M., y col., Eur. J. Pharmacol. 325, 1997). La solicitud internacional WO2004/094425 divulga derivados de triaza-antracenodiona como fármacos
antidiabéticos.
Permanece la necesidad de descubrir nuevos compuestos útiles como moduladores de receptores de serotonina, es decir agonistas y antagonistas selectivos, que son útiles en el control o prevención de trastornos del sistema nervioso central o periférico. Por lo tanto, la presente solicitud describe compuestos novedosos que son útiles como agonistas y antagonistas de serotonina, y proporcionan buena potencia in vitro.
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Descripción detallada de la invención
La presente solicitud proporciona compuestos novedosos de acuerdo con la fórmula 1:
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1 
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incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que A, B, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se describen en el presente documento. Adicionalmente, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y opcionalmente al menos un agente terapéutico distinto. Finalmente, la presente solicitud se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula 1 en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno que pueda regularse mediante un modulador de serotonina.
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Definiciones
Las siguientes definiciones se aplican a los términos como se usan en toda esta memoria descriptiva, a menos de que estén limitados de otra forma en casos específicos.
A menos que se indique en contra, el término "alquilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como hidrocarburos de cadena ramificada, que contienen 1 a 40 carbonos, preferiblemente 1 a 20 carbonos, más preferiblemente 1 a 6 carbonos, en la cadena normal, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, /butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octal, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada en ellos, y similares.
El término "alquileno" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos enlazadores alquilo anteriores que tienen enlaces simples para unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes.
A menos que se indique en contra, el término "alquenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 2 a 6 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno o más dobles enlaces en la cadena normal, tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares.
El término "alquenileno" y como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos de unión a alquenilo, que tienen enlaces simples para unión a dos átomos de carbono diferentes.
A menos que se indique en contra, el término "alquinilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno o más enlaces triples en la cadena normal, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos funcionales como se define anteriormente para alquilo.
El término "alquinileno" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos de unión a alquinilo, que tienen enlaces simples para unión a dos átomos de carbono diferentes.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a cloro, bromo, flúor y yodo.
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A menos que se indique en contra, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos hidrocarburos cíclicos saturados que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferiblemente 4 a 10 carbonos, formando el anillo tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo,
2
en las que el cicloalquilo se puede condensar a 1 anillo aromático como se describe para arilo.
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El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, hace referencia a un sistema de anillo monocíclico de 4-, 5-, 6- o 7-miembros insustituido o sustituido estable que puede estar saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S, SO y/o SO_{2}, en el que los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable tal como, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, y oxadiazolilo.
El término "arilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte de anillo tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales condensados a "arilo" tales como, por ejemplo, anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
El término "heteroarilo" como se emplea en el presente documento hace referencia a un anillo aromático heterocíclico de 5-, 6- o 7-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno y/o un grupo SO o SO_{2}. Tales anillos pueden condensarse a otro anillo tal como, por ejemplo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo e incluyen N-óxidos posibles.
El término "oxi" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo hace referencia a un átomo de oxígeno que sirve como un engarce entre dos grupos tales como, por ejemplo, hidroxi, oxialquilo, alquenilo, alquilalquinilo, oxiperfluoroalquilo, oxiarilo, oxiheteroarilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo y aminocarboxiheteroarilo.
El término "carbo" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo hace referencia a un grupo carbonilo (C=O) que sirve como un engarce entre dos grupos tales como, por ejemplo, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxiarilo, carboxiheteroarilo, carboxiciloalquilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterociclilo y aminocarboaminoheteroarilo.
El término "tio" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo se refiere a un átomo de azufre que sirve como un engarce entre dos grupos tales como, por ejemplo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tioarilo, tioheteroarilo y tiocicloalquilo.
El término "perfluoro" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo se refiere a un grupo en el que más de un átomo de hidrógeno unido a uno o más átomos de carbono en el grupo se ha reemplazado por un átomo de flúor tal como, por ejemplo, perfluoroalquilo, perfluoroalquenilo, perfluoroalquinilo y oxiperfluoroalquilo.
El término "amino" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un átomo de nitrógeno que puede bien ser terminal o bien ser un engarce entre otros dos grupos, en el que el grupo puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria (dos átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y ningún átomo de nitrógeno unido al átomo de nitrógeno, respectivamente) tal como, por ejemplo, amino, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminocicloalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterocicliclo, aminocarboaminoheteroarilo, sulfoalquilo, sulfoalquenilo, sulfoalquinilo, sulfoarilo, sulfocicloalquilo, sulfoheterocicliclo y sulfoheteroarilo.
El término "nitrilo" como se usa en el presente documento hace referencia a un grupo ciano (un átomo de carbono unido por triple enlace a un átomo de nitrógeno).
El término "sulfinilo" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo hace referencia a un grupo -SO- tal como, por ejemplo, sulfinilalquilo, sulfinilalquenilo, sulfinilalquinilo, sulfinilarilo, sulfinilcicloalquilo, sulfinilheterociclilo y sulfinilheteroarilo.
El término "sulfonilo" como se usa en el presente documento como parte de otro grupo hace referencia a un grupo -SO_{2}- tal como, por ejemplo, sulfonilalquilo, sulfonilalquenilo, sulfonilalquinilo, sulfonilarilo, sulfonilcicloalquilo, sulfonilheterociclilo y sulfonilheteroarilo.
Una administración de un agente terapéutico de la aplicación incluye administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la solicitud. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento hace referencia a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o evitar una afección tratable mediante administración de una composición de la solicitud. Esa cantidad es la cantidad suficiente para presentar un efecto terapéutico detectable o preventivo o mejorador. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o prevención de las afecciones enumeradas en el presente documento. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del tamaño y de la salud del sujeto, la naturaleza y extensión de la afección que se esté tratando, las recomendaciones del médico que trata, y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para administración. Así, no es útil especificar una cantidad exacta efectiva en avance.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a)
The Practice of Medicinal Chemistry, Camilla G. Wermuth y col., capítulo 31 (Academic Press, 1996);
b)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); y
c)
A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. capítulo 5, páginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991).
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Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la aplicación actual, bien en mezcla o bien en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras o diastereómeras o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diastereómeros o enantiómeros se preparan, se pueden separar mediante procedimientos convencionales por ejemplo, técnicas cromatográficas o cristalización fraccional.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de la solicitud incluyen sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, así como cinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, dehidroabietilamina, así como aniones farmacéurticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, tartrato, acetato, metanosulfonato, maleato, succinato, glutarato, estearato y sales de aminoácidos que se dan en la naturaleza tales como arginina, lisina, alanina y similares, y ésteres de profármacos de los mismos.
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Síntesis
Los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar en un número de rutas bien conocido para alguien experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente solicitud se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos más adelante, conjuntamente con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica de síntesis, o variaciones en ellos como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia.
Los compuestos novedosos de fórmula I se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para que las transformaciones se lleven a cabo. Además, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos más adelante, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de estimulación, se eligen para ser condiciones estándar para esa reacción, que se reconocerían fácilmente por alguien experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula declarada debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I comprendidos dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los procedimientos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán patentes para un experto en la técnica y se deben usar procedimientos alternos.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los esquemas 1 a 3; en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, A, B y m son como se definen para compuestos de fórmula I,
x es 1 ó 2, y
R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se describen en las definiciones para R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d} y R^{2}.
Así, la ciclocondensación de diversas ortoaminobenzamidas 1 y de diversos aminoaldehídos N-protegidos 2 en la presencia de cantidades catalíticas de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en disolventes tales como tolueno o benceno a temperaturas de reflujo proporciona 3 (Esquema 1). El tratamiento de 3 con diversos haluros orgánicos insaturados 4 (o tosilatos, etc.) en la presencia de una base tal como carbonato de sodio o de potasio en disolventes tales como DMF, DMA o NMP proporciona 5. La escisión oxidativa del enlace olefínico de 5 usando cantidades catalíticas de tetróxido de osmio en la presencia de peryodato de sodio en THF y agua proporciona una mezcla que contiene aldehído 6 y hemi-aminal 7, que tras tratamiento con un agente reductor tal como trietilsilano en presencia de un ácido tal como TFA proporciona 8. La eliminación del grupo N-protector proporciona compuestos de fórmula Ia (R^{1} = H).
Ciertos compuestos de fórmula Ib (R^{1} = distinto de H) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula 8 (donde protec. = Cbz) con un aldehído o cetona (R^{9}R^{10}CO) en la presencia de hidrógeno y un catalizador tal como paladio en carbono en disolventes tales como metanol o etanol.
Ciertos compuestos de fórmula Ic (R^{3} = distinto de H) se pueden preparar a partir del compuesto 8 mediante tratamiento con un electrófilo tal como R^{3}I en la presencia de una base (por ejemplo NaH) antes de la eliminación del grupo protector (esquema I).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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3 
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El compuesto 3 se puede preparar también como se resume en el esquema 2 mediante reacción de orto nitrobenzamidas 9 con compuesto 2 en la presencia de un agente reductor tal como un polvo de hierro y un ácido (por ejemplo ácido acético). El compuesto 5 puede prepararse también haciendo reaccionar ortohalobenzamidas 10 con aminas 11 en la presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc.) en disolventes tales como DMF, DMA o NMP. El aducto resultante 12 se puede convertir al intermedio 5 por medio de ciclocondensación con un aminoaldehído 2 protegido como se describe previamente por el esquema 1.
Ciertos compuestos de fórmula Id (donde n = 3) se pueden preparar como se describe en el esquema 3. Así el tratamiento del compuesto 5 con borano seguido por hidróxido de sodio y peróxido de sodio proporciona 13 que se puede oxidar a 14 usando reactivos tales como peryodinano de Dess-Martin. El compuesto 14 se puede convertir al compuesto de fórmula Ic mediante tratamiento con trietilsilano y TFA.
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Esquema 2
4 
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Esquema 3
5
Utilidades y combinaciones Utilidades
Los compuestos de la presente solicitud son moduladores 5HT, e incluyen compuestos que son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas o antagonistas parciales del receptor 5HT_{2C}. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente solicitud pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos asociados con actividad de receptor 5HT. Preferiblemente, los compuestos de la presente solicitud poseen actividad como agonistas del receptor 5HT_{2C}, y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o de trastornos asociados con la actividad del receptor 5HT_{2C}.
De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente solicitud se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a trastornos metabólicos y trastornos de la alimentación así como afecciones asociadas con trastornos metabólicos (por ejemplo, obesidad, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad del ovario policístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis trastornos dermatológicos, hemostasis de glucosa dañada, resistencia a insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis, y trastornos del sueño, afecciones dislipidémicas, bulimina nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos); dolor; trastornos del sueño y trastornos psiquiátricos, tales como abuso de sustancias, depresión, ansiedad, psicosis, manía y esquizofrenia.
Estos compuestos se podrían usar también para la mejora de la función cognitiva (por ejemplo, el tratamiento de demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria a corto plazo y trastornos de déficit de atención); trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral y traumacraneocerebral) e hipotensión (por ejemplo, hipotensión hemorrágica e hipotensión inducida por endotoxinas). Estos compuestos podrían usarse también para el tratamiento de la disfunción cardiaca (por ejemplo, asociada con disfunción valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o fallo cardiaco congestivo); y mejora de la función pulmonar general; rechace de trasplantes; artritis reumatoide; osteoartritis; fibromialgia; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino; lupus; enfermedad del injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T; soriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y daño isquémico o por reperfusión. Estos compuestos se podrían usar también para el tratamiento de la disfunción sexual y para erectogénesis.
Los compuestos útiles en el tratamiento de los trastornos del apetito o motivacionales regulan los deseos de consumir azúcares, carbohidratos, alcohol o drogas y más generalmente regulan el consumo de ingredientes con valor hedónico. En la presente descripción y en las reivindicaciones, los trastornos del apetito se entienden como que significan: trastornos asociados con una sustancia y especialmente con el abuso de una sustancia y/o con la dependencia de una sustancia, trastornos de comportamientos alimentarios, especialmente aquellos responsables de causar exceso de peso, independientemente de su origen, por ejemplo: bulimia nerviosa, ansia de azúcares. La presente solicitud por lo tanto se refiere adicionalmente al uso de un agonista de receptor 5HT_{2C} para el tratamiento de bulimia y obesidad, incluyendo obesidad asociada con diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), o más generalmente cualquier enfermedad que dé como resultado que el paciente llegue a tener sobrepeso. El sobrepeso y la obesidad, como se describen en el presente documento, se definen mediante un índice de masa corporal (kg/m^{2}) por ejemplo, de al menos 26. Ello puede deberse a cualquier causa, sea genética o ambiental, incluyendo sobrealimentación y bulimia, enfermedad del ovario policístico, craneofaringeoma, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, diabetes de Tipo II, deficiencia en hormona del crecimiento, Síndrome de Turner y otros estados patológicos caracterizados por actividad metabólica reducida o por gasto de energía reducido. Como se usa con referencia a las utilidades descritas en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" comprende prevención, alivio parcial, o cura de la enfermedad o trastorno. Adicionalmente, el tratamiento de la obesidad se espera que evite la progresión de covariantes médicas de obesidad, tales como aterosclerosis, diabetes de Tipo II, enfermedad del ovario policístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño.
Los compuestos en la presente solicitud pueden ser útiles en tratar trastornos de abuso de sustancias, incluyendo dependencia o abuso de sustancia sin dependencia fisiológica. Las sustancias de abuso incluyen alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos similares a fenciclidina), hipnóticos sedativos o benzodiacepinas, y otras sustancias (o sustancias desconocidas) o combinaciones de lo anterior. Los términos "trastorno de abuso de sustancias" también incluyen síndrome de abstinencia de drogas, nicotina o alcohol y ansiedad inducida por sustancia o trastorno del humor con aparición durante la abstinencia.
Los compuestos en la presente solicitud pueden ser útiles en tratar alteraciones de la memoria y trastornos cognitivos. La afección de alteración de la memoria se manifiesta mediante alteración de la capacidad para aprender nueva información y/o mediante la incapacidad para recordar información aprendida previamente. La alteración de la memoria es un síntoma principal de demencia y puede ser también un síntoma asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, VIH, enfermedad cardiovascular tal como isquemia o apoplejía, y trauma encefálico así como declive cognitivo relacionado con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y alteración intelectual adicional aparte de memoria. Los moduladores de 5HT_{2C} pueden ser también útiles en tratar alteraciones cognitivas relacionadas con déficits atencionales, tales como trastornos de hiperactividad con déficit de atención.
Los compuestos de la presente solicitud pueden también ser útiles en tratar enfermedades asociadas con disfunción de sistemas dopaminérgicos cerebrales, tales como enfermedad de Parkinson y trastornos de abuso de sustancias. La Enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento neurodegenerativo caracterizado por bradicinesia y temblor.
Combinaciones
La presente solicitud incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I, solo o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente solicitud se pueden usar solos, en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos; supresores del apetito; agentes que bajan el colesterol/los lípidos, agentes que potencian la cognición, agentes usados para tratar neurodegeneración, agentes usados para tratar afecciones respiratorias, agentes usados para tratar trastornos del intestino, agentes antiinflamatorios; agentes antiansiedad; antidepresivos; agentes antipsicóticos; sedantes; hipnóticos; agentes antihipertensivos; agentes antitumorales y analgésicos.
Tal(es) agente(s) terapéutico(s) distinto(s) se puede(n) administrar previamente a, simultáneamente con, o tras la administración de los moduladores de 5HT_{2C} de acuerdo con la solicitud.
Ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen leptina y agentes sensibilizadores a la leptina, agonistas del receptor de la melanocortina (MC4R), antagonistas del péptido relacionado con el agutí (AGRP), antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina (MCHR), antagonistas del receptor de secretagogos de hormona del crecimiento (GHSR), antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 o NPY4, agonistas del factor de liberación de la corticotropina, moduladores del receptor-3 de histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, agonistas beta-3-adrenérgicos, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas de beta-3 conocidos como se desvelan en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5,488.064, un modulador beta de receptor de tiroides, tal como un ligando de receptor de tiroides como se desvela en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (Karobio), un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), leptinérgicos, agentes moduladores de adiponectina, antagonistas de receptor de cannabinoides 1, tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay), inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) como se desvelan en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/072197 e inhibidores de recaptación de monoamina o agentes de liberación de monoamina, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anoréxicos tales como topiramato (Johnson & Jonson), axokina (Regeneron).
Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen: insulina, que puede incluir formas de corta duración y formas de larga duración así como formas orales e inhaladas, secretagogos de insulina o sensibilizadores a insulina, que pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de PPAR \gamma tales como tiazolidinadionas, agonistas de PPAR \alpha (tales como derivados de ácido fíbrico), antagonistas o agonistas de PPAR \delta, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma tales como muraglitizar descrito en Patente de los Estados Unidos 6.414.002 de Bristol-Myers Squibb, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP4) tales como saxagliptan descrito en Patentes de los Estados Unidos 6.395.767 y 6.573.287 de Bristol-Myers Squibb, inhibidores de SGLT2 tales como los compuestos descritos en Patentes de los Estados Unidos 6.414.126 y 6.515.117 de Bristol-Myers Squibb, inhibidores de glucógeno fosforilasa, y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 similar a glucagón (GLP-1), y/o un inhibidor de PTP-1B (inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B).
El agente antidiabético puede ser inhibidores de glucoquinasa, inhibidores de 11 \beta HSD o agentes antihiperglicémicos orales, el cual es preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl. Donde el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la presente solicitud se emplearán en una razón de peso frente a biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético puede ser también preferiblemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células beta, con gliburida y glipizida prefiriéndose, que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral distintas. El agente antidiabético oral puede ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.904.769) o miglitol (desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.639.436), que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral distintas.
Los compuestos de la presente solicitud pueden emplearse en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinadiona u otros sensibilizadores a insulina (que tienen un efecto en sensibilidad de insulina en pacientes de NIDDM) tales como troglitazona (REZULIN de Warner-Lambert, desvelado en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (desvelado en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sanyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de la presente solicitud pueden emplearse en combinación con agentes antihiperlipidemia o con agentes usados para tratar aterosclerosis. Un ejemplo de un agente hipolipidémico sería un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 3.983.140, lovastatina (mevilnolina) y compuestos relacionados como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.231.398, pravastatina y compuestos relacionados tal como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados tal como se desvelan en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.354.772, cerivastatina desvelada en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina desvelada en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, pitavastatina (nisavastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) o itavastatina), desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.011.930, rosuvastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (visastatina (ZD-4522)) desvelada en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.260.440, y compuestos de estatina desvelados en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.753.675.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para usar en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, \alpha-fosfono-sulfonatos desvelados en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.712.396, aquellos desvelados por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, n.º: 10, páginas 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil)-fosfonatos de isoprenoides así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se desvelan en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmacological Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para usar en el presente documento incluyen los pirofosfatos de terpenoides desvelados por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se desvelan por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos comunicados por McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, ciclopropanos comunicados por Capson, T.L., disertación doctoral, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario, derivados de pirrolidina como se desvelan por Sasyou, y col., documento WO 021083636 y derivados de aminas cíclicas N-aril-sustituidas desvelados por Okada y col., documento WO 02/076973.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usar en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados del ácido fíbrico, agonistas de PPAR \alpha, tales como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relativos como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 3.674.836, prefiriéndose probucol, fenilfibrato y gemfibrozilo, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sefadex (SECHOLEX, POLICEXIDA) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe, Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, Cianamida Americana CL-27.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como se desvelan en la Patente de los Estados Unidos N.º: 4.027.009, y otros agentes que bajan el colesterol en suero conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT (que también tiene actividad anti-aterosclerótica) tal como se desvela en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective supression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:colesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd), así como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 y YIC-C8-434.
El agente hipolipidémico puede ser un regulador al alza de actividad de receptor de LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly). El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de absorción de colesterol preferiblemente SC-744 de Schering-Plough (ezaimibe) así como aquellos desvelados en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El otro agente lipídico o agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de proteína de transferencia de colesterilo (CETP) tal como Torcetrapib® de Pfizer así como aquellos desvelados en el documento WO/003822 y en el documento EP 818448 (Bayer) y en el documento EP 992496, y SC-744 y SC-795 de Pharmacia, así como CETi-1 y JTT-705.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de contransportador de Na^{+}/ácidos biliares ileal tal como se desvela en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999). El inhibidor de ATP citrato liasa que se puede emplear en la combinación de la solicitud puede incluir, por ejemplo, aquellos desvelados en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.447.954.
El otro agente lipídico también incluye un agente fitoestrógeno tal como el que se desvela por medio del documento 00/30665 incluyendo proteína de soja aislada, concentrado de proteína de soja o harina de soja así como isoflavona tal como genisteína; daidzeína, gliciteína o ecuol, o fitosteroles, fitosttanol o tocotrienol como se desvelan en el documento WO 2000/015201; un inhibidor de absorción de colesterol beta-lactámico tal como se desvela en el documento EP 675714; un regulador al alza de HDL tal como un agonista de LXR, un agonista de PPAR-\alpha y/o un agonista de FXR; un promotor de catabolismo de LDL tal como se desvela en el documento EP 1022272; un inhibidor de intercambio sodio-protón tal como se desvela en el documento DE 19622222; un inductor de receptor de LDL o un glicósido esteroideo tal como se desvela en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5.698.527 y GB 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, tocoferol \alpha o retinol como se desvela en el documento WO 94/15592 así como vitamina C y un agente antihomocisteína tal como ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazida tal como se desvela en el documento WO 97/35576; un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de demetilasa de lanosterol como se desvela en el documento WO 97/48701; un agonista de PPAR \delta para tratar dislipidemia; o una proteína I de unión a elemento que regula esterol (SREBP-1) como se desvela en el documento WO/2000/959574, por ejemplo, un esfingolípido, tal como ceramida, o esfingomielenasa neutral (N-SMasa) o fragmento de la misma, e inhibidores de enzimas de síntesis de lípidos tales como, por ejemplo, ACC, FAS, DGAT, MGAT, GPAT, AMP quinasa, CPT1 y SCD1. Los agentes dislipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fenofibrato y Torcetrapib® de Pfizer así como niacina y/o colestagel.
Los compuestos de la presente solicitud se pueden emplear en combinación con los agentes antihipertensivos. Ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibedrafil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiacizida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán, candasartán y talmisartán), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxentán, atrsentán y compuestos desvelados en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 5.612.359 y 6.043.265), antagonista de ET/AII dual (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopéptidasa neutral (NEP),
inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los moduladores de 5HT_{2C} podrían ser útiles en tratar otras enfermedades asociadas con obesidad, incluyendo trastornos del sueño. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente solicitud podrían usarse en combinación con productos terapéuticos para tratar trastornos del sueño. Ejemplos de terapias adecuadas para tratamiento de trastornos del sueño para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen análogos de melatonina, agonistas de receptores de melatonina, agonistas de ML 1 B, agonistas de receptores de GABA A tales como barbituratos (por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y talbutal), benzodiacepinas (por ejemplo, diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiacepóxido, clonazepam, clorazepato, helazepam y prazepam), incluyendo además específicamente triazolam (Halcion). Otros agentes para tratar trastornos del sueño incluyen zolpidem (Ambien) e indiplon de Neurocrino.
Los moduladores de 5HT_{2C} pueden reducir o mejorar los trastornos de abuso de sustancias o trastornos de adicción. Por lo tanto, la combinación de moduladores de 5HT_{2C} con agentes usados para tratar trastornos adictivos puede reducir el requerimiento de dosis o mejorar la eficacia de productos terapéuticos de trastornos de adicción actuales. Ejemplos de agentes usados para tratar abuso de sustancias o trastornos adictivos son: inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI), metadona, buprenorfina, nicotina y bupropión y antagonistas de opiato.
Los moduladores de 5HT_{2C} pueden reducir ansiedad o depresión: por lo tanto, los compuestos descritos en esta solicitud se pueden usar en combinación con agentes antiansiedad o antidepresivos. Los ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen benzodiacepinas (por ejemplo diazepam, loracepam, oxacepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam y prozepam), agonistas de receptores 5HT_{1A} (por ejemplo, buspirona, flesinoxán, gepirona, ipsapirona y serzona), antagonistas factor de liberación de corticotropina (CRF) y SSRI.
Ejemplos de clases adecuadas de antidepresivos para usar en combinación con los compuestos de la presente aplicación incluyen inhibidores de recaptación de norepinefrina (aminas tricíclicas terciarias y secundarias), inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI) (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram y sertralina), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) (isocarbozida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (RIMA) (moclobemida), serotonina e inhibidores de captación de norepinefrina (SNRI) (velafaxina), antagonistas de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) (Patentes de los Estados Unidos de Bristol-Myers Squibb 6.642.230; 6.630.476; 6.589.952; 6.579.876; 6.525.056; 6.521.636; 6.518.271; 6.515.005; 6.448.261; 6.399.609; 6.362.180; y 6.358.950), antagonistas de adrenorreceptores alfa, y antidepresivos atípicos (bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina).
La combinación de un fármaco antipsicótico convencional con un modulador de 5HT_{2C} podría también potenciar la reducción de síntomas en el tratamiento de psicosis o manía. Adicionalmente, una combinación tal podría permitir reducción de síntomas rápida, reducir la necesidad de tratamiento crónico con agentes antipsicóticos. Una combinación tal podría reducir también el requerimiento de dosis antipsicótica efectiva, dando como resultado probabilidad reducida de desarrollar la disfunción motora típica de tratamiento antipsicótico crónico.
Ejemplos de agentes antipsicóticos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen las clases fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina), tioxantina (clorprotixeno, tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica, (clozapina, olanzepina y arimpirazol), butirofenona (haloperidol), difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona) de agentes antipsicóticos. Otros agentes antipsicóticos con valor terapéutico potencial en combinación con los compuestos en la presente solicitud incluyen loxapina, sulpirida y risperidona.
La combinación de los compuestos en la presente solicitud con fármacos antipsicóticos convencionales podría proporcionar también un efecto terapéutico para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos, como se desvela anteriormente para trastornos maniáticos. Como se usa aquí, trastornos esquizofrénicos incluyen trastorno paranoide, trastorno desorganizado, trastorno catatónico, esquizofrenia indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico breve y trastorno psicótico no especificado. Ejemplos de fármacos antipsicóticos adecuados para combinación con los compuestos en la presente solicitud incluyen los antipsicóticos mencionados anteriormente, así como antagonistas de receptores de dopamina, agonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores 5HT_{2A} y antagonistas o agonistas parciales de receptores 5HT_{2A}/dopamina (por ejemplo, olanzepina, aripiprazol, risperidona, zipraspidona).
Los compuestos descritos en la presente solicitud podrían usarse para potenciar los efectos de los agentes que potencian la cognición, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, tacrina el agente activo en Cognex®), agentes de ADHD (por ejemplo metilfenidato, atomoxetina, el agente activo en Strattera® y antagonistas de histamina 3), agonistas de receptor muscarínico 1 (por ejemplo, milamelina), agonistas nicotínicos, moduladores de receptor de ácido glutámico (AMPA y NMDA) tales como memantina, y agentes nootrópicos (por ejemplo, piracetam, levetiracetam). Ejemplos de terapias adecuadas para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y los trastornos cognitivos para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen donepezilo, tacrina, revastigraína, antagonistas de receptor 5HT6, inhibidores de secretasa gamma, inhibidores de secretasa beta, bloqueantes de canales SK, bloqueantes de Maxi-K, y bloqueantes de KCNQ.
Los compuestos descritos en la presente solicitud podrían usarse para potenciar los efectos de agentes usados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, Ejemplos de agentes usados para tratamiento de la Enfermedad de Parkinson incluyen: levadopa con o sin un inhibidor de COMT, fármacos antiglutaminérgicos (amantadina, riluzol), antagonistas adrenérgicos alfa-2 tales como idazoxán, antagonistas de opiato, tales como naltrexona, otros agonistas de dopamina o moduladores de transportadores, tales como ropinirol, o pramipexol o factores neurotrópicos tales como factor neurotrópico derivado glial (GDNF).
Los compuestos descritos en la presente solicitud podrían usarse en combinación con agentes usados para tratar disfunción eréctil. Ejemplos de tratamiento adecuado para disfunción eréctil incluyen sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis). Otros compuestos que podría usarse en combinación para disfunción eréctil incluyen yohimbina, fentolamina y papaverina.
Los compuestos descritos en la presente solicitud podrían usarse en combinación con agentes antiinflamatorios adecuados. Ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente solicitud incluyen prednisona, dexametasona, inhibidores de ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o de COX-2 tales como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxeno®, Celebrex®, Vioxx®, Arcoxia®, y Bextra®), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas de ligando CD40, inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato (CellCept®), antagonistas de integrinas, antagonistas de alfa-4-beta-7-integrinas, inhibidores de adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, inhibidor de ICAM-1, antagonistas de factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, infliximab, OR1384, incluyendo inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanercept (Enbrel®), Remicade®, rapamicina (sirolimus o Rapamune) y leflunomida (Arava)), inhibidores de síntesis de prostaglandinas, budesonida, clorfazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de IKK, y terapias para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (por ejemplo, abridores Zelnorm® y Maxi-K® tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos N.º: 6.184.231 B1).
Ejemplares de tales otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con moduladores de 5HT_{2C} incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), receptor anti-IL2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gr39), inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de función NF-kappa B, tales como deoxispergualina (DSG), compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, anticitoquinas tales como anti-IL-4 o proteínas de fusión del receptor de IL-4 e inhibidores de PDE 4 tales como Ariflo, y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes Solicitudes de Patente de los Estados Unidos, incorporadas en el presente documento por referencia en su totalidad: Número de Serie 09/097.338, presentada el 15 de junio, 1998; Número de Serie 09/094.797, presentada el 15 de junio, 1998; Número de Serie 09/173.413, presentada el 15 de octubre 1998; y Número de Serie 09/262.525, presentada el 4 de marzo, 1999. Véanse también los siguientes documentos y referencias citados en lo mencionado e incorporados en el presente documento mediante referencia: Hollenbaugh, D., y col., "Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol. Methods (Holanda), 188 (1), páginas 1-7 (15 de diciembre, 1995); Hollenbaugh, D., y col., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (Inglaterra), 11 (12), páginas 4313-4321 (diciembre 1992); y Moreland, L. W. y col., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein," New England J. of Medicine, 337 (3), páginas 141-147 (1997).
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente solicitud, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determine de otra manera por un profesional de habilidad ordinaria en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I de la solicitud se pueden administrar oralmente o parenteralmente, tal como subcutáneamente o intravenosamente, así como mediante aplicación nasal, transdérmicamente, rectalmente o sublingualmente a diversas especies de mamíferos conocidas por estar sometidas a tales enfermedades, por ejemplo, seres humanos, en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,2 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 100 mg en un régimen de dosis diarias individuales, divididas en dos o en cuatro.
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Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento mediante cualesquiera medios adecuados, por ejemplo, oral, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingual; bucal; parenteralmente; tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intracisternal o mediante técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasal, incluyendo administración a las membranas nasales, tal como mediante pulverizador de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectal tal como en la forma de supositorios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos se pueden administrar también liposómicamente.
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para transmitir grandes cantidades, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad, y agentes edulcorantes o agentes aromatizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden también administrarse a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, los comprimidos prensados o los comprimidos secados por congelación son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan el/los presente(s) compuesto(s) con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en tales formulaciones excipientes de peso molecular alto tales como celulosas (avicel), o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión mucosal tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímeros de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo Carbopol 934). Se pueden añadir después agentes lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricación y uso.
Las composiciones ejemplares para administración de aerosol nasal o de inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes, no tóxicos adecuados, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, o Cremaphor.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenoglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se pueden variar y dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección particular.
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Análisis farmacológico
Los análisis farmacológicos de cada compuesto bien para antagonismo o bien para agonismo de receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C} consistieron en estudios in vitro e in vivo. Los análisis in vitro incluyeron determinaciones de Ki en receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C} y una valoración de actividad funcional (es decir, agonismo o antagonismo) en cada clase de receptor mediante ensayos de hidrólisis de IP3. Los ensayos de receptor adicionales se llevaron a cabo para evaluar la especificidad de receptor de los receptores 5-HT_{2C} por encima de receptores de monoamina y de los receptores de molestias (por ejemplo receptores de histamina, dopamina y muscarínico). Un compuesto se considera activo como un agonista de 5-HT_{2C} si tiene un valor de CE_{50} o un valor de K_{i} de menos de aproximadamente 50 micromolar; preferiblemente menos de 1,0 micromolar; más preferiblemente menos de 0,1 micromolar. Usando los ensayos descritos en el presente documento, los compuestos de la presente solicitud has mostrado tener un valor de CE_{50} de menos de aproximadamente 50 micromolar para agonismo de 5-HT_{2}.
Los ensayos in vivo evaluaron la actividad de los compuestos en una diversidad de paradigmas de comportamiento que incluyen modelos de alimentación agudos y crónicos, modelos de ansiedad y depresión (indefensión-aprendida, laberinto elevado en cruz, Geller-Siefter, aversión condicionada al sabor, reactividad al sabor, secuencia de saciedad). En agregado, estos modelos reflejan actividad como un agonista de 5-HT_{2C} (modelos de alimentación, modelos de ansiedad, modelos de depresión) y proporcionan alguna indicación como para biodisponibilidad, metabolismo y farmacocinéticas.
Se llevaron a cabo experimentos de unión a radioligandos en receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C} humanos expresados en células HEK193E. Las afinidades de compuestos de la presente solicitud para unir a estos receptores se determinan por su capacidad para competir por unión de [^{125}I]-1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano (DOI) o por unión de dietilamida del ácido [^{3}I]-lisérgico (LSD) a los receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C}. Las referencias generales para los ensayos de unión incluyen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59 (13): 1081-95. Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. (1988) 31 (1): 5-7 y 3 Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42 (2): 328-35.
Las propiedades funcionales de compuestos (eficacia y potencia) se determinaron en células completas expresando receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C} evaluando su capacidad para estimular o inhibir hidrólisis de fosfoinositol mediada por receptor y/o evaluando liberación de calcio intracelular. Los procedimientos usados se describen a continuación.
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Ensayos de unión in vitro Expresión Estable de Receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C} en Células HEK293E
Las líneas celulares estables se generaron transfectando células 293EBNA con plásmidos que contienen cDNA de receptor 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C} humano (isoformas editadas de RNA INI, INV, VNV o VGV) usando fosfato de calcio. Estos plásmidos también contenían el promotor temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) para dirigir expresión de receptor y EBV oriP para su mantenimiento como un elemento extracromosómico, y el gen hph de E. Coli para producir resistencia a higromicina B (Horlic col, 1997). Las células transfectadas se mantuvieron en medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía suero fetal bovino al 10% dializado a 37ºC en un ambiente húmedo (CO_{2} al 5%) durante 10 días. Las células 5-HT_{2A} se adaptaron a cultivo celular con agitación centrífuga para procesamiento en grandes cantidades mientras que fue necesario mantener las otras líneas como cultivos adherentes. En el día de la recogida, las células se lavaron en medio salino tamponado por fosfato (PBS), se contaron, y se almacenaron a -80ºC.
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Preparación de Membranas
En el día del ensayo, los sedimentos de células completas (que contienen aproximadamente 1 x 10^{8} células) que expresaban el receptor 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C} se congelaron en hielo y se homogeneizaron en Tris H Cl 50 mM (pH 7,7) conteniendo EDTA 1,0 mM usando un Binkman Polytron (PT-10, ajustando a 6 durante 10 segundos). El homogenado se centrifugó a 48.000 x g durante 10 minutos y el sedimento resultante se lavó dos veces mediante etapas de homogeneización y etapas de centrifugación repetidas. El sedimento final se resuspendió en tampón de tejido y las determinaciones de proteínas se hicieron mediante el ensayo del ácido biciconínico (BCA) (Pierce Co., IL) usando seroalbúmina bovina como el estándar.
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Ensayos de Unión a Radioligandos para los Receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C}
Los estudios de unión a radioligandos se llevaron a cabo para determinar las afinidades de unión (valores de Ki) de compuestos para los receptores recombinantes 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C} (Fitzgerald y col., 1999). Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos de polipropileno disponibles (Costar Corp., Cambridge , MA) y se iniciaron mediante la adición de homogenado de membrana de 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C} en tampón de tejido (10-30 g/pocillo) a tampón de ensayo (Tris HCl 50 mM, EDTA 0,5 mM, pargilina 10 mM, MgSO_{4} 10 mM, ácido ascórbico al 0,05%, pH 7,5) conteniendo [^{125}I]DOI para los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} (0,3-0,5 nM, final) o [^{3}H]LSD (1-2,0 nM, final) para el receptor 5-HT_{2B}, con o sin fármaco competidor (es decir, entidad química sintetizada recientemente). Para un típico experimento de competición, se hizo competir una concentración fija de radioligando con concentraciones duplicadas de ligando (12 concentraciones que varían de 10 picomolar a 10 micromolar). Las mezclas de reacción se incubaron hasta equilibrio durante 45 minutos a 37ºC y se finalizaron mediante filtración rápida (cosechador de células Packard; Perkin-Elmer) sobre filtros de fibra de vidrio que se han preagitado en polietilenoimina al 0,3%. Los filtros se lavaron en tampón de Tris a HCl 50 mM enfriado en hielo (pH 7,5) y después se contaron en un Top Count (Packard).
Estudios de Hidrólisis de Fosfoinosítidos
La capacidad de compuestos recién sintetizados para estimular hidrólisis de fosfoinosítidos (PI) se monitorizó en células completas usando una variante (Egan y col., 1998) de un protocolo descrito previamente (Berridge y col., 1982). Se despegaron las células HEK293E que expresaban el receptor 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, o 5-HT_{2C} humano con EDTA 0,5 mM y se plaquearon a una densidad de 100.000/pocillo sobre placas de 24 pocillos recubiertos de poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) en suero de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM: Gibco BRL) conteniendo glucosa alta, glutamina 2 mM, suero de ternero fetal dializado al 10%, 250 g/ml de higromicina B, y 250 g/ml de G418. Tras un periodo de 24-48 horas, los medios de crecimiento se eliminaron y se reemplazaron con DMEM sin suero de ternero fetal ni inositol (Gibco BRL). Las células se incubaron después con DMEM (sin suero ni inositol) conteniendo una concentración final de mio-[^{3}H]inositol de 0,5 \muCi/pocillo durante 16-18 horas. Tras esta incubación, las células se lavaron con DMEM (sin suero ni inositol) conteniendo LiCl 10 M y pargilina 10 M y después se incubaron durante 30 minutos con los mismos medios pero conteniendo ahora uno de varios compuestos de prueba. Las reacciones se finalizaron aspirando los medios y lisando las células mediante congelación-descongelación. Los [^{3}H]fosfoinosítidos se extrajeron con cloroformo/metanol (1:2 v/v), se separaron mediante cromatografía de intercambio aniónico (resina AGI-X8 de Bio-Rad) , y se contaron mediante espectroscopia de centelleo líquido como se describe previamente (Egan y col., 1998).
Estudios de Fluorescencia de Calcio
La capacidad de los compuestos sintetizados recientemente para estimular fluorescencia de calcio se monitorizó en células completas usando un protocolo descrito previamente (Fitzgerald y col., 1999). Las células de HEK293 que expresaban el receptor 5-HT_{2C} humano, o el receptor 5-HT_{2B} humano se despegaron con EDTA 0,5 mM y se plaquearon a una densidad de 50.000/pocillo sobre placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) en suero de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM: Gibco BRL) conteniendo glucosa alta, glutamina 2 mM, suero de ternero fetal dializado al 10%, 250 \mu/ml de higromicina B, y 250 \mu/ml de G418. Tras un periodo de 24 horas, las placas de células se retiran del incubador y se añade un volumen igual de Tampón de Carga (Hanks BSS con HEPES 20 mM, pH 5,98) conteniendo el reactivo de tinción de calcio (Fluo-3) a cada pocillo (100 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos) y después se incuban durante 1 hora a 37ºC. Tras la carga de la tinción de las células las placas se transfieren al FLIPR. Los compuestos de prueba se añaden a la placa como una curva de respuesta de concentración y los cambios en unidades de fluorescencia debidos al influjo de calcio se monitorizan durante un periodo de tres segundos.
Análisis de Datos
Las constantes de disociación patentes de equilibrio (Ki) de los experimentos de competición se calcularon usando un programa de ajuste de curvas de regresión no lineal iterativo (Excelfit y Base de Actividad TA). Para la hidrólisis de PI y para los experimentos de FLIPR, se calcularon las CE_{50} usando un modelo de "pseudo"-Hill de un sitio: y = ((Rmáx-Rmín)/(1+R/CE_{50})nH)) + Rmáx donde R = respuesta (Graduad Prism; San Diego, CA). La Emáx (respuesta máxima) se derivó de la máxima curva ajustada (estimulación de red IP) para cada compuesto. La actividad intrínseca (IA) se determinó expresando la Emáx de un compuesto como un porcentaje de la Emáx de 5-HT (IA =1,0).
Modelos de Eficacia para Evaluar el Consumo de Comida y la Pérdida de Peso
Ensayo de alimentación durante toda una noche agudo. Los compuestos se evaluan por su capacidad para reducir el consumo de comida durante el ciclo oscuro, que es el periodo más activo de alimentación en la rata. Las ratas Fischer 344 se entrenan en un paradigma de respuesta de razón fija tres (FR3) que las exige presionar una barra tres veces consecutivas con el fin de obtener una pella de comida. El número de presiones de la barra que tiene lugar durante todo el ciclo oscuro se puede monitorizar electrónicamente como una medida de consumo de comida por el animal. Las ratas se dosificaron oralmente o intraperitonealmente con compuesto de prueba 30 minutos antes de la aparición del ciclo oscuro. Los animales tratados se sitúan después en cajas operantes individuales durante 15 horas (12 horas de ciclo oscuro y las primeras tres horas del ciclo lumínico). Se compara el consumo de comida en animales tratados con compuesto con aquella de animales tratados con vehículo con el fin de determinar las reducciones en porcentaje en captación de comida. Las medidas simultáneas de consumo de agua y de actividad locomotora se midieron también durante el periodo para evaluar los efectos adversos potenciales.
Ensayo de Alimentación Crónico
Los compuestos se evalúan por su impacto a largo plazo en consumo de comida y peso corporal en un paradigma de tratamiento crónico de tres a catorce semanas en ratas Sprague-Dawley (peso de partida~450 g). Las ratas Sprague-Dawley machos se premanipulan durante una semana antes de la aparición de dosificación tiempo durante el que se evalúan en comportamiento de captación de comida. Las ratas se asignan después a grupos de tratamiento. Las ratas se dosificaron con vehículo o compuesto mediante sonda oral. El consumo de comida y los pesos corporales se valoraron acumulativamente al final de cada semana de tratamiento y se compararon con animales tratados con vehículo. En algunos estudios el consumo de comida se mide diariamente con el fin de evaluar el impacto de consumo de comida reducido sobre animales alimentados por parejas. Al final del periodo de estudio los animales se evaluaron en cambios en composición corporal utilizando DEXA y se sacrificaron después con el fin de examinar cambios en diversos parámetros de plasma sanguíneo.
Referencias
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
Berridge M.J., Downes P.C., Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.
Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., y Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
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Dosificaciones y formulaciones
Los compuestos agonistas de serotonina y antagonistas de serotonina de esta solicitud se pueden administrar como tratamiento para el control o prevención de los trastornos del sistema nervioso central incluyendo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos sexuales, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal mediante cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de acción del agente, es decir, receptores 5-HT_{2}, en el cuerpo de un mamífero. Se pueden administrar mediante cualesquiera medios convencionales disponibles para usar en conjunción con productos farmacéuticos, bien como un agente terapéutico individual o bien en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero preferiblemente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y a la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de la presente solicitud se pueden administrar en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Asimismo, se pueden administrar también en forma intravenosa (inyección ultrarrápida o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Adicionalmente, se pueden administrar también mediante administración intranasal, administración transdérmica y administración de supositorios o de depósito todo usando formas de dosificación bien conocidas para aquellos de habilidad ordinaria en las técnicas farmacéuticas.
La dosificación administrada, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. A modo de orientación general, se puede esperar que una dosificación diaria de ingrediente activo sea aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, con la dosis preferida siendo aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; con la dosis más preferida siendo aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. Ventajosamente, los compuestos de la presente solicitud se pueden administrar en una dosis diaria individual, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces diariamente.
Las formas de dosificación de composiciones adecuadas para administración contienen de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso en base al peso total de la composición. El ingrediente activo se puede administrar oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquida, tales como elixires, jarabes y suspensiones. Se puede administrar también parenteralmente, en formas de dosificación líquidas estériles.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y los vehículos pulverizados, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos prensados. Tanto comprimidos como cápsulas se pueden elaborar como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos prensados pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o de recubrimiento entérico para disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener colorante y aromatizante para incrementar la aceptación del paciente.
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En general, agua, un aceite adecuado, medio salino, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles relacionados tales como propilenoglicol y polietilenoglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfuro de sodio, o ácido ascórbico, bien solos o bien combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, una referencia de texto estándar en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para administración de los compuestos de esta solicitud se pueden ilustrar como sigue:
Cápsulas
Se puede preparar un gran número de cápsulas unitarias cargando cápsulas de gelatina dura de dos piezas cada una con 100 mg de ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de esteárico de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blanda
Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se puede inyectar por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contengan 100 ml del ingrediente activo. Las cápsulas deberían lavarse y secarse después.
Comprimidos
Se puede preparar un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de tal forma que la unidad de dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 de lactosa. Los recubrimientos apropiados se pueden aplicar para incrementar palatabilidad o absorción retardada.
Suspensión
Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral de tal forma que cada 5 ml contengan 25 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 g de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mg de vainillina.
Inyectable
Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administración mediante inyección agitando 1,5% en peso de ingrediente activo en propilenoglicol al 10% en volumen y agua. La solución se esteriliza mediante técnicas utilizadas comúnmente.
Ejemplos Ejemplo 1
6
7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
2-metil-6-nitrobenzamida
A una solución de ácido 2-metil-6-nitrobenzoico (10,0 g, 55,2 mmol) y cloruro de oxalilo (5,78 ml, 66,3mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió DMF (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró a aproximadamente 25 ml. La mezcla se vertió lentamente en una solución fría (0ºC) de amoniaco 7 N en metanol (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos, se concentró y se disolvió el residuo en acetato de etilo (150 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (9,5 g, 67%) como un sólido marrón claro.
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Parte B
2-amino-6-metilbenzamida
Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa A (4,0 g, 22,21 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado (400 mg húmedo, Aldrich) en metanol (200 ml) (usando un agitador de Parr) bajo 344.738 pascales (50 psi) de hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del título (3,1 g, 95%) como un sólido marrón.
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Parte C
(5-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Se calentó una mezcla del compuesto de la etapa B (895 mg, 5,96 mmol), (N-2-oxoetil)carbamato de t-butilo (1,00 g, 6,28 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (113 mg, 0,59 mol) en tolueno (50 ml) bajo reflujo durante 6 horas usando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se siguió por la adición de trietilamina (0,838 ml, 5,96 mmol) y de bicarbonato de di-t-butilo 1,0 M (5,96 ml, 5,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente de gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 700 mg (rendimiento del 40%) como un caucho marrón.
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Parte D
(1-alil-5-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Se calentó una mezcla del compuesto de la etapa C (3,0 g, 10,3 mmol), K_{2}CO_{3} (2,84 g, 20,6 mmol), bromuro de alilo (1,34 ml, 15,5 mmol) y N,N-dimetilacetamida (40 ml) a 140ºC durante 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 100 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título 2,0 g (rendimiento del 58%) como un sólido amarillo.
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Parte E
7-metil-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-tiexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
A una mezcla del compuesto de la etapa D (870 mg, 2,63 mmol) y de peryodato de sodio (1,70 g, 7,88 mmol) en THF (40 ml) y agua (40 ml) se añadió una solución de peróxido de osmio al 2% acuoso (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el producto en bruto se disolvió en diclorometano (50 ml) seguido por la adición de trietilsilano (3 ml) y TFA-diclorometano (10:90, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El caucho marrón oscuro resultante se disolvió en diclorometano seguido por la adición de trietilamina (5 ml) y bicarbonato de di-t-butilo 1,0 M (2,63 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y el producto en bruto se purificó se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título 1,70 g (rendimiento del 89%) como un sólido
marrón.
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Parte F
(+)-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino [1,2-a]quinazolin-6-ona
Se agitó una solución del compuesto de la etapa E (400 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (5 ml) y TFA (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y el producto en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se cargó sobre columna de intercambio iónico de ácido benzenosulfónico. Se lavó la columna con metanol (50 ml) y se eluyó el producto con una solución de amoniaco 7 N en metanol (50 ml) dando el compuesto del título, 259 mg (95%) como un sólido marrón claro.
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Parte G
(+)-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona (Enantiómero A)
La mezcla racémica de la parte F se sometió a cromatografía quiral (columna OJ de chiralcel (50 x 500 mm)/hexa-
nos-etanol-metanol-trietilamina 80:10:10:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más deprisa. Se trató este material con una solución de HCl en éter proporcionando la sal de HCl correspondiente (sólido blanquecino). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 2,61 (s, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,97 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,35 (t, 1H); [\alpha]_{D} +144º (c = 1, MeOH); EM 218 [M+H]^{+}.
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Parte H
(-)-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona (Enantiómero B)
Se preparó este compuesto como se describe en la parte G (componente que se mueve más lento en la columna OJ de chiralcel). [\alpha]_{D} -145º (c = 1, MeOH); EM 218 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 
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7 
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9-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
2-(alilamino)-4-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (5,60 g, 27,05 mmol), K_{2}CO_{3} (11,2 g, 81,16 mmol), alilamina (7,71 g, 135,26 mmol) y dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 140ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (6,5 g, rendimiento del 98%) como un sólido marrón.
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Parte B
(1-alil-4-oxo-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Se preparó este compuesto como se describe para el compuesto de la parte C del ejemplo 1 (espuma marrón, rendimiento del 43%).
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Parte C
6-oxo-9-(trifluorometil)-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
Se preparó este compuesto en una manera similar a aquella descrita para el compuesto de la parte E del ejemplo 1 (sólido blanco, 74%).
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Parte D
9-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Se preparó este compuesto en una manera similar a aquella descrita para el compuesto de la parte F del ejemplo 1 (sólido blanco, 88%).
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Parte E
9-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona (Enantiómero A)
La mezcla racémica de parte D se sometió a cromatografía quiral (columna OD de chiralcel/hexanos-etanol-metanol-trietilamina 75:12,5:12,5:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más deprisa (sólido blanco). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,34 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,68 (d, 1H); EM 272 [M+H]^{+}.
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Parte F
9-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona (Enantiómero B)
Se preparó este compuesto como se describe anteriormente en la parte E (componente que se mueve más lento en la columna OD de chiralcel). EM 272 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 
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8 
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9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
9-bromo-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-3-carboxilato de t-butilo
Se preparó este compuesto en una manera similar a aquella descrita para el compuesto de la parte E del ejemplo 1 (sólido marrón, rendimiento del 67%).
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Parte B
9-metil-6-oxo-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-3-carboxilato de t-butilo
Una mezcla del producto de parte A (50 mg, 0,13 mmol), cloruro de litio (15 mg, 0,35 mmol), tetrametilestaño (55 \mul, 0,39 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 mg, 0,86 \mumol) en DMF desgasificado (1,5 ml) se calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 35 mg (rendimiento del 84%) como un sólido blanco.
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Parte C
9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Se preparó este compuesto como se describe para el compuesto de la parte E del ejemplo 1 (sólido blanco, 17,4 mg, rendimiento del 73%): RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,34 (s, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,78 (t, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), EM 218 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 
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9 
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9-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
6-oxo-9-fenil-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
Se calentó una mezcla del compuesto de la parte A del ejemplo 3 (100 mg, 0,26 mmol), ácido fenilbórico (48 mg, 0,39 mmol), una solución de bicarbonato de sodio 2,0 M acuoso (380 \mul, 0,76 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1 mg, 0,86 \mumol) en DME desgasificado (1,5 ml) a 90ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, rendimiento del 45%).
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Parte B
9-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Se preparó este compuesto como se describe para el compuesto de la parte F del ejemplo 1 (sólido marrón, rendimiento del 95%); RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,83 (c, 2H), 2,94 (t, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 4,48 (dd, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,87 (d, 1H); EM 280 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 
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10 
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7,9-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
Ácido 2,4-dicloro-fluorobenzoico
Se añadió una solución de n-butillitio 2,5 M en hexano (8,72 ml, 21,8 mmol) a THF anhidro (100 ml) a -78ºC bajo nitrógeno con agitación, seguido por la adición de t-butilóxido de potasio 1,0 M en THF (21,81 ml, 21,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, después se añadió 3,5-diclorofluorobenceno (3,0 g, 18,2 mmol) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a -78ºC durante 40 minutos. El gas de dióxido de carbono se hizo burbujear en la mezcla de reacción durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a TA, se diluyó con éter (100 ml), se extrajo con una solución de hidróxido de sodio 1,0 M acuoso (2 x 50 ml). El extracto de hidróxido de sodio combinado se lavó con éter (100 ml). La fase de hidróxido de sodio se acidificó después a pH 3 con una solución de HCl concentrado acuoso, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón (1,34 g, rendimiento del 35%).
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Parte B
2,4-dicloro-6-fluorobenzamida
A una solución del producto de la etapa A (1,34 g, 6,44 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió secuencialmente cloruro de oxalilo (817 \mul, 6,99 mmol) y DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se concentró, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió lentamente a una solución enfriada en hielo de amoniaco 7 N en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título como un sólido marrón (1,22 g, rendimiento del 92%).
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Parte C
7,9-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Este compuesto se preparó a partir del producto de la etapa B de anteriormente usando la secuencia de etapas descritas para el ejemplo 2. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,17 (t, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (s, 1H); EM 272 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 
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11 
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8-fluoro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
7-cloro-8-fluoro-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
Este compuesto se preparó en una manera similar a aquella descrita para el compuesto de la parte C del ejemplo 2.
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Parte B
8-fluoro-7-metil-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
Una mezcla del producto de la parte A (140 mg, 0,39 mmol), carbonato de potasio (163 mg, 1,18 mmol), trimetilboroxano (61 \mul, 0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (45 mg, 0,039 mmol) en dioxano acuoso desgasificado al 10% (5 ml) se calentó bajo nitrógeno durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 80 mg (rendimiento del 61%) como un sólido blanco.
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Parte C
8-fluoro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en la etapa F, ejemplo 1. Sólido marrón claro: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,44 (s, 3H), 2,97 (t, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,77 (d, 1H), 4,59 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H); EM 236 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 
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12 
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7-cloro-5-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Parte A
(5-cloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Se calentó una mezcla de 2-cloro-6-nitrobenzamida (0,3 g), polvo de hierro (0,5 g) y (N-2-oxoetil)carbamato de t-butilo (1,0 g) en ácido acético glacial (5 ml) a 50-55ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla y el residuo se fraccionó entre NAHCO_{3} saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gradiente en gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 20:80) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,1 g).
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Parte B
(1-alil-5-cloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Este compuesto se preparó como se describe para el compuesto de la parte D del ejemplo 1.
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Parte C
7-cloro-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo
Este compuesto se preparó como se describe para el compuesto de la parte E del ejemplo 1.
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Parte D
7-cloro-5-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolin-6-ona
Una mezcla del compuesto de la parte C (12 mg), hidróxido de sodio al 95% (3 mg) y yoduro de metilo (0,1 ml) en 1 ml de DMF se agitó a TA durante 0,5 horas. La mezcla se desactivó con 0,1 ml de agua y se concentró proporcionando 7-cloro-5-metil-6-oxo-1,2,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a]quinazolina-3-carboxilato de t-butilo. Esto se tomó en diclorometano-TFA 2:1 (3 ml), se agitó a TA durante 10 minutos, se concentró y el residuo se agitó sobre carbonato de potasio pulverizado durante 0,5 horas a TA en diclorometano. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice/cloruro de metileno-MeOH-NH_{4}OH 90:10:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (7 mg).
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Ejemplo 8 
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13 
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8-cloro-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]quinazolin-7(1H)-ona 
\newpage
Parte A
(5-cloro-1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo
Se añadió sulfuro de borano-metilo (3 ml) a una solución agitada del compuesto de la etapa B, ejemplo 7 (0,15 g) en 5 ml de éter a TA. La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos, después se vertió dentro de una mezcla de peróxido de hidrógeno al 30% (10 ml) y NaOH 1 N acuoso (30 ml) a alrededor de 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de gel de sílice/cloruro de EtOAc-MeOH-EtOH 100:0:0 a 95:2,5:2,5) dando el compuesto del título como un caucho pálido (50 mg).
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Parte B
8-cloro-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]quinazolin-7(1H)-ona
Se añadió peryodinano de Dess-Martins (53 mg, 0,123 mmol) a una solución agitada del compuesto de la etapa A (45 mg, 0,123 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} saturado la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando (5-cloro-4-oxo-1-(3-oxopropil)-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)metilcarbamato de t-butilo en bruto. Este material se disolvió en diclorometano (3 ml) seguido por la adición de TFA (1 ml) y trietilsilano (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1,5 horas, se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa (C18 sílice/agua-MeOH-TFA 90:10:0,1 a 10:90:0,1) proporcionando 6 mg del compuesto del título. Este material se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (gel de sílice/diclorometano-MeOH-NH_{4}OH 90:10:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,2 mg).
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Ejemplo 9 
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14 
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8-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diacepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Parte A
2-(5-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)etilcarbamato de bencilo
Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa B en el ejemplo 1 (1,06 g, 7,07 mmol), 3-benciloxicarbonilamino-1-propanal (1,46 g, 7,07 mmol) y p-monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (67 mg, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 1,66 g (rendimiento al 69%) como un caucho marrón.
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Parte B
2-(1-alil-5-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)etilcarbamato de bencilo
Se calentó una mezcla del compuesto de la etapa A (1,66 g, 4,89 mmol), K_{2}CO_{3} (1,38 g, 9,79 mmol), bromuro de alilo (0,635 ml, 7,34 mmol) y N,N-dimetilacetamida (35 ml) a 140ºC durante 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 800 mg (rendimiento del 43%) como un sólido marrón.
\newpage
Parte C
8-metil-7-oxo-1,2,5,5a,6,7-hexahidro-[1,4]diacepino[1,7-a]quinazolina-3(4H)-carboxilato
Se añadió a una mezcla del compuesto de la etapa B (800 mg, 2,11 mmol) y peryodato de sodio (903 mg, 4,22 mmol) en THF (15 ml) y agua (20 ml) una solución de tetróxido de osmio al 2% acuoso (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el producto en bruto se disolvió en diclorometano (50 ml) seguido por la adición de trietilsilano (2 ml) y TFA-diclorometano (10:90, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. La goma marrón oscuro resultante se disolvió en diclorometano seguido por la adición de trietilamina (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 490 mg (rendimiento del 63%) como un caucho marrón.
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Parte D
(\pm)-8-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa C (300 mg, 0,82 mmol) y paladio al 10% en carbono activado (100 mg húmedo, Aldrich), en metanol (20 ml) (usando un agitador de Parr) bajo 344738 pascales (50 psi) de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del título (300 mg, 97%) como un sólido marrón.
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Parte E
8-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (Enantiómero A)
La mezcla racémica de la parte D se sometió a cromatografía quiral (columna OD de chiralcel (50 x 500 mm)/hexa-
nos-etanol-metanol-trietilamina 80:10:10:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más deprisa (sólido blanco). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 1,95 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,13 (t, 1H); EM 232 [M+H]^{+}.
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Parte F
8-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (Enantiómero B)
Se sometió la mezcla racémica de parte D a cromatografía quiral ((columna OD de chiralcel (50 x 500 mm)/hexa-
nos-etanol-metanol-trietilamina 80:10:10:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más lento (sólido blanco). EM 232 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10
15
8,10-dimetil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diacepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Parte A
Ácido 2,4-dibromo-6-fluorobenzoico
Se añadió una solución de 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (15,0 g, 59,07 mmol) en THF anhidro (300 ml) a -78ºC bajo nitrógeno a una solución de LDA 2,0 M en THF (35,44 ml, 70,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. El gas dióxido de carbono se hizo burbujear después dentro de la mezcla de reacción hasta que el color de la mezcla de reacción se volvió claro. La mezcla de reacción se dejó llegar a TA, se diluyó con éter (100 ml), se extrajo con una solución de hidróxido de sodio 0,1 M acuoso (2 X 50 ml). La fase de hidróxido de sodio combinada se lavó con éter (100 ml). La fase de hidróxido de sodio se acidificó a pH 3 con una solución de HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (14,14 g, rendimiento del 81%) como un sólido marrón.
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Parte B
2,4-dibromo-6-fluorobenzamida
A una solución de la etapa A (14,14 g, 47,77 mmol) en THF (50 ml) y diclorometano (70 ml) se añadió secuencialmente cloruro de oxalilo (4,85 ml, 57,32 mmol) y DMF (10 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se concentró, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió lentamente a una solución enfriada en hielo de amoniaco 7 N en metanol (350 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título como un sólido marrón (11,74 g, rendimiento del 83%).
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Parte C
2-(alilamino)-4,6-dibromobenzamida
Una mezcla del compuesto de la parte B (8,0 g, 27,12 mmol.), K_{2}CO_{3} (11,23 g, 81,35 mmol), alilamina (6,10 ml, 81,35 mmol) y dimetilacetamida (40 ml) se calentó a 140ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 50 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (sólido marrón, al 91%, rendimiento de 8,23 g).
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Parte D
2-(1-alil-5,7-dibromo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-il)etilcarbamato de terc-butilo
Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa C (8,23 g, 24,79 mmol), 3,3-dietoxipropilcarbamato de terc-butilo (7,35 g, 29,75 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,41 mg, 7,43 mmol) en dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se trató después con trietilamina (3,0 ml, 22,00 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título 10,50 g (rendimiento del 70%) como un sólido marrón.
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Parte E
8,10-dibromo-7-oxo-1,2,5,5a,6,7-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolina-3(4H)-carboxilato
Este compuesto se preparó como se describe para el compuesto de la parte E del ejemplo 1 (caucho marrón, 163%, rendimiento de 16,7).
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Parte F
8,10-dimetil-7-oxo-1,2,5,5a,6,7-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolina-3(4H)-carboxilato
Una mezcla del compuesto de la etapa E (3,11 g, 6,57 mmol), y PdCl_{2}(dppf)_{2} (161 mg, 0,197 mmol) en dioxano anhidro (15 ml) se añadió a dimetilcinc 1,0 M en heptano (26,30 ml, 26,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 X 100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 105 mg (rendimiento del 46%) como un sólido blanco.
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Parte G
8,10-dimetil-2,3,4-5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Este compuesto se preparó como se describe para el compuesto de parte F del ejemplo, 650 mg (87%) como un sólido marrón claro.
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Parte H
8,10-dimetil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (Enantiómero A)
La mezcla racémica de la parte G (65 mg, 0,28 mmol.) se sometió a cromatografía quiral (columna AD de chiralcel/hexanos-etanol-metanol-trietilamina 75:12,5:12,5:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más rápido, 289,25 mg (sólido blanco). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 2,03 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (s, 1H); EM 246 [M+H]^{+}.
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Parte I
8,10-dimetil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (Enantiómero B)
Este compuesto se obtuvo aislando el componente de movimiento más lento de la etapa H; EM 246 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 11
16
8,9-dicloro-5a-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diacepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Parte A
2-(2-carbamoil-3,4-diclorofenilamino)etilcarbamato de terc-butilo
Se calentó una mezcla de 2,3-dicloro-6-fluorobenzamida (4,0 g, 19,32 mmol.), K_{2}CO_{3} (5,53 g, 38,64 mmol), y N-Boc-etilenodiamina (3,41 g, 21,25 mmol) y dimetilacetamida (50 ml) a 140ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (3 X 100 ml). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (5,50 g, rendimiento al 82%) como un caucho marrón.
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Parte B
2,3-dicloro-6-(2-(n-(3-oxobutilo)terc-butiloxicarbonilamino)etilamino)benzamida
A una solución del producto de la etapa A (540 mg, 1,55 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró dando caucho marrón. El caucho marrón se tomó en dioxano (5 ml) y se trató con trietilamina (0,530 ml, 3,89 mmol) y metilvinilcetona (0,127 ml, 1,55 mmol.) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo 1,0 M en THF (2 ml, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 280 mg (rendimiento del 43%) como un caucho marrón.
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Parte C
8,9-dicloro-5a-metil-7-oxo-1,2,5,5a,6,7-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolina-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Se calentó una mezcla del compuesto de la etapa B (280 mg, 0,67 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (38 mg, 0,201 mmol) con agitación en dioxano (10 ml) a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de trietiamina (0,838 ml, 5,96 mmol) y bicarbonato de di-t-butilo 1,0 M (2 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de ISCO (gel de sílice/hexano-acetato de etilo 100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título, 219 ml (rendimiento del 92%) como un sólido blanco.
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Parte D
8,9-dicloro-5a-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona
Este compuesto se preparó como se describe para el compuesto de la parte F del ejemplo 1, 182 mg (81%) como un caucho marrón.
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Parte E
8,9-dicloro-5a-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (enantiómero A)
La mezcla racémica de la parte D (182 mg, 0,61 mmol) se sometió a cromatografía quiral (columna OD de chiralcel/hexanos-etanol-metanol-trietilamina 70:15:15:0,3) dando el compuesto del título como el enantiómero que se mueve más rápido, 289,25 mg (sólido blanco). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 1,39 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,44 (m, 1H); EM 300 [M+H]^{+}.
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Parte F
8,9-dicloro-5a-metil-2,3,4,5,5a,6-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-a]quinazolin-7(1H)-ona (enantiómero B)
El compuesto se obtuvo aislando el componente que se mueve más lento de la etapa E; EM 300 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 12 a 168
Los siguientes compuestos de fórmula I se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente:
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Mientras que es patente que las realizaciones de la aplicación descritas en el presente documento son adecuadas para cumplir con los objetivos establecidos anteriormente, se apreciará que se pueden implementar numerosas modificaciones y otras realizaciones por aquellos expertos en la técnica, y se desea que las reivindicaciones adjuntas cubran todas las modificaciones y realizaciones que caen dentro del alcance de la presente invención.

Claims (9)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
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incluyendo todos los estereoisómeros y sales del mismo, en el que
A es CR^{1a}R^{1b};
B es CR^{1c}R^{1d};
m es 1 ó 2;
n es 2 ó 3;
R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan del grupo constituido por H, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxialquilo, oxialquenilo, oxialquinilo, oxicicloalquilo, oxiperfluoroalquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tioarilo, tioheteroarilo, tiocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, nitrilo, halógeno, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterociclilo, aminocarboaminoheteroarilo, perfluoroalquilo, perfluoroalquenilo, perfluoroalquinilo, oxiarilo, oxiheteroarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminocicloalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxiarilo, carboxiheteroarilo, carboxicicloalquilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, sulfonilamino, aminosulfonilalquilo, alquilcicloalquilo y cicloalquilo,
en el que independientemente R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxialquilo, oxialquenilo, oxialquinilo, oxicicloalquilo, oxiperfluoroalquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tioarilo, tioheteroarilo, tiocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, nitrilo, halógeno, carboaminoalquilo, carboaminoalquenilo, carboaminoalquinilo, carboaminoarilo, carboaminocicloalquilo, carboheterociclilo, carboheteroarilo, carboaminoheterociclilo, carboaminoheteroarilo, aminocarboalquilo, aminocarboalquenilo, aminocarboalquinilo, aminocarboarilo, aminocarbocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, oxicarboaminoalquilo, oxicarboaminoalquenilo, oxicarboaminoalquinilo, oxicarboaminoarilo, oxicarboaminocicloalquilo, oxicarboaminoheterociclilo, oxicarboaminoheteroarilo, aminocarboxialquilo, aminocarboxialquenilo, aminocarboxialquinilo, aminocarboxiarilo, aminocarboxicicloalquilo, aminocarboxiheterociclilo, aminocarboxiheteroarilo, aminocarboaminoalquilo, aminocarboaminoalquenilo, aminocarboaminoalquinilo, aminocarboaminoarilo, aminocarboaminocicloalquilo, aminocarboheterociclilo, aminocarboheteroarilo, aminocarboaminoheterociclilo, aminocarboaminoheteroarilo, perfluoroalquilo, perfluoroalquenilo, perfluoroalquinilo, oxiarilo, oxiheteroarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, aminocicloalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxiarilo, carboxiheteroarilo, carboxicicloalquilo, oxicarboalquilo, oxicarboalquenilo, oxicarboalquinilo, oxicarboarilo, oxicarboheteroarilo, oxicarbocicloalquilo, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, sulfonilamino, aminosulfonilalquilo, alquilcicloalquilo y cicloalquilo,
en el que R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo de 5 a 8 miembros.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, y cicloalquilo.
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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} están seleccionados del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, perfluoroalquilo, halo, arilo, y alcoxi.
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
el halo se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo y fluoro.
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5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por
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6. Una composición farmacéutica, que comprende:
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
un coadyuvante o vehículo farmacéutico.
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7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente:
al menos un agente terapéutico adicional.
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8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar diversas enfermedades, afecciones y trastornos asociados con modulación de receptores de serotonina en un mamífero, incluyendo enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, tolerancia disminuida a glucosa y dislipidemia; enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, psicosis, esquizofrenia, trastorno del sueño, trastorno sexual y fobias sociales; dolor cefálico; migraña; y enfermedades gastrointestinales.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es obesidad.
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