BR9813848B1 - composto heterocìclico fundido substituìdo, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. - Google Patents

composto heterocìclico fundido substituìdo, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. Download PDF

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Description

"COMPOSTO HETEROCÍCLICO FUNDIDO SUBSTITUÍDO, USO DOMESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
[CAMPO DA INVENÇÃO]
A presente invenção diz respeito a um composto heterocíclicofundido substituído ou a um sal deste farmacologicamente aceitável tendoexcelente ação melhorada de resistência à insulina, ação anti-inflamatória,ação imunomodulatória, ação inibidora da aldose reductase, ação inibidora da5-lipoxigenase, ação inibidora da produção de peróxido de lipídio, açãoativadora do receptor ativado proliferador da peroxissoma (que será a seguirabreviado como "PP AR"), ação anti-osteoporose, antagonismo aosleucotrienos, ação promotora da formação de célula de gordura, açãoinibidora da proliferação de célula cancerosa e antagonismo ao cálcio; umacomposição farmacêutica que compreenda, como um ingrediente eficaz, aocomposto heterocíclico fundido substituído descrito acima ou a um sal destefarmacologicamente aceitável; ao uso do composto heterocíclico fundidosubstituído descrito acima ou um sal deste farmacologicamente aceitável paraa preparação de uma composição farmacêutica; a um processo para aprevenção ou tratamento da diabete ou doenças semelhantes, que compreendeadministrar uma quantidade eficaz do composto heterocíclico fundidosubstituído descrito acima ou um sal deste farmacologicamente aceitável aum animal de sangue quente; ou a uma composição farmacêutica obtidausando-se, em combinação, o composto heterocíclico fundido substituídodescrito acima ou um sal deste farmacologicamente aceitável e pelo menosum composto selecionado dentre inibidores da α-glucosidase, inibidores daaldose reductase, preparações de biguanida, compostos a base de estatina,inibidores da síntese do esqualeno, compostos a base de fibrato, promotoresdo catabolismo da LDL e inibidores da enzima que converte a angiotensina.
[FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO]
E reportado que os compostos de tiazolina, os compostosoxazolidina e outros são úteis como agentes preventivos e/ou remédios paravárias doenças tais como a diabetes e a hiperlipidemia.
Por exemplo, vários compostos de tiazolina tendo açãohipoglicêmica são divulgados no Chem. Pharm. Bull., 30, 3580 a 3600(1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177 a 192 (1988), Diabetes, 37(11), 1549a 1558 (1988), Arzneim.-Parasch., 40(1), 37 a 42 (1990), EP0441605A eoutros.
A ação dos compostos de tiazolina sobre a hiperlipidemia éreportada em Diabetes, 40(12), 1669 a 1674 (1991), Am. J. Phisiol., 267(1 Pt1), E95 a ElOl (1994), Diabetes, 43(10), 1203 a 1210 (1994) e outros.
A ação dos compostos de tiazolina sobre a insuficiência detolerância à glicose e resistência à insulina é divulgada em Arzneim.-Parasch., 40(2 Pt 1), 156 a 162 (1990), Metabolism, 40(10), 1025 a 1230(1991), Diabetes, 43(2), 204 a 211 (1994) e outros.
É recentemente reportado no N. Engl. J. Med., 331(18), 1226a 1227 (1994) que uma pessoa normal tendo resistência à insulinadesenvolveu a diabete sem insuficiência de tolerância à glicose e também queum medicamento para melhorar a resistência à insulina é útil como um agentepreventivo do início da diabete em uma tal pessoa normal.
A ação dos compostos de tiazolina sobre a hipertensão éreportada em Metabolism, 42(1), 75 a 80 (1993), Am. J. Fisiol., 265(4 Pt 2),R726 a R732 (1933), Diabetes, 43(2), 204 a 211 (1994) e outros.
A ação dos compostos de tiazolina sobre as doenças da artériacoronária é reportada em Am. J. Fisiol., 265(4 Pt 2), R726 a R732 (1933),Hipertension, 24(2), 170 a 175 (1994) e outros.
A ação dos compostos de tiazolina sobre a arterioesclerose éreportada em Am. J. Fisiol., 265(4 Pt 2), R726 a R732 (1933) e outros.
A ação dos compostos de tiazolina sobre a caquexia éreportada em Endocrinology, 135(5), 2279 a 2282 (1994), Endocrinology,136(4), 1474 a 1481 (1995) e outros.
Entre os compostos de tiazolina que tenham açãohipoglicêmica, os compostos que contenham um grupo heterocíclico sãodivulgados nas W092/07839A, W092/07850A e EP00745600A.
Além disso, os compostos de oxazolidina-2,4-diona quetenham ação hipoglicêmica são divulgados na W092/02520A e outras.
Na W092/03425A, é divulgado que compostos quecontenham um grupo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetilfenila ou um grupo N-hidroxiureído exibem ação hipoglicêmica.
Na EP00676398A, a 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona édivulgada apenas como um dos compostos exemplificados.
[DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO]
Como um resultado da investigação durante muitos anos sobrea síntese de uma série de compostos heterocíclicos fundidos substituídos esuas atividades farmacológicas, os presentes inventores descobriram que umcomposto heterocíclico condensado substituído tendo uma estrutura nova temexcelente ação que melhora a resistência à insulina, ação anti-inflamatória,ação imunomodulatória, ação inibidora da aldose reductase, ação inibidora da5-lipoxigenase, ação inibidora da produção de peróxido de lipídio, açãoativadora de PPAR, ação anti-osteoporose, antagonismo a leucotrienos, açãopromotora da formação de célula de gordura, ação inibidora da proliferaçãode célula cancerosa e antagonismo ao cálcio; tem efeitos colaterais reduzidose além disso tem alta solubilidade em gordura.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um agentepreventivo e/ou remédio, que compreenda como um ingrediente eficaz ocomposto heterocíclico fundido substituído descrito acima ou um sal destefarmacologicamente aceitável, para as doenças aliviadas pelas ações descritasacima tais como diabete, hiperlipidemia, obesidade, tolerância à glicoseprejudicada, hipertensão, fígado gorduroso, complicações diabéticas (porexemplo, retinopatia, nefropatia, neuroses, cataratas e doenças da artériacoronária e outras), arterioesclerose, diabete da gravidez, síndrome do ováriopolicístico, doenças cardiovasculares (por exemplo, doença isquêmica docoração e outras), dano celular (por exemplo, dano cerebral induzido poracidentes vasculares cerebrais e outros) induzido por ateroesclerose oudoença isquêmica do coração, gota, doenças inflamatórias (por exemplo,artroesteíte, dor, pirexia, artrite reumatóide, enterite inflamatória, acne,queimadura do sol, psoríase, eczema, alergose, asma, úlcera GI, caquexia,doenças autoimune, pancreatite e outros), câncer, osteoporose e cataratas.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer umacomposição farmacêutica (particularmente combinada é um agentepreventivo e/ou remédio para diabete ou complicações diabéticas) obtidausando-se, em combinação, o composto heterocíclico fundido substituídodescrito acima ou um sal deste farmacologicamente aceitável e pelo menosum composto selecionado de inibidores da α-glicosidase, inibidores daaldose reductase, preparações de biguanida, compostos a base de estatina,inibidores da síntese do esqualeno, compostos a base de fibrato, promotoresdo catabolismo da LDL e inibidores da enzima que converte a angiotensina.
Na presente invenção, um composto heterocíclico fundidosubstituído é representado pela seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 representa um grupo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>ou um grupo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
[em que:
R4 representa um grupo fenila que é substituído por 1 a 5substituintes selecionados dentre os Substituintes α ou um grupo piridila quepode ser substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre osSubstituintes a,
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinteselecionado dentre os Substituintes α
R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Cn6jum grupo arila C6-10 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintesselecionados dentre os Substituintes β ou um grupo aralquila C7.16 que podeser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os Substituintes β,
D representa um átomo de oxigênio ou de enxofre, e
E representa um grupo CH ou um átomo de nitrogênio],
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um substituinteselecionado dentre os Substituintes a,
R3 representa um grupo das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 6</formula>A representa um grupo alquileno C1-6, e
B representa um átomo de oxigênio ou de enxofre,
com a condição de que a 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona seja excluída.
<Substituintes a>
Um átomo halógeno, um grupo hidroxíla, um grupo alquilaCu6, um grupo halógeno(alquila Cn6), um grupo alcoxi Cu6, um grupoalquiltio Cu6, um grupo amino que pode ser substituído por substituintesselecionados dentre os Substituintes γ, grupos cicloalquila C3.10, arila C6.10,aralquila C7.16, ariloxi C6_10, aralquiloxi Cm6 e ariltio C6_10 que podem ser,cada um, substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados dentre osSubstituintes β, um grupo aciloxi alifático Cu7, um grupo heterocíclicosaturado de 4 a 7 membros que contenha nitrogênio, um grupo heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio, um grupo nitro e umgrupo ciano.
<Substituintes β>
Um átomo halógeno, um grupo hidroxíla, um grupo alquilaC,.6, um grupo halógeno(alquila Cu6), um grupo alcoxi Cu6, um grupo aminoque pode ser substituído por substituintes selecionados dentre osSubstituintes γ, um grupo arila C6.10 e um grupo nitro.
<Substituintes γ>
Um grupo alquila Cuio, e arila C6.10 e grupos aralquila C7.16cada um dos quais pode ter um substituinte e um grupo acila que pode tersubstituintes (o dito grupo acila é um grupo acila alifático Cu7 ou uma acilaaromática C7_n, acila aromática alifática C8.,2, cicloalquilcarbonila C4.n ougrupo carbonila heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contenhanitrogênio cada um dos quais pode ter substituintes).
Na descrição acima, os exemplos de "átomo halógeno" nadefinição dos Substituintes α e β incluem átomos de ducr. cloro, bromo eiodo, dos quais os átomos de flúor e de cloro são os preferidos.
Na descrição acima, o "grupo alquila C1-6" na definição de R6e dos Substituintes α, β e γ é um grupo alquila C1-6 linear ou ramificado. Osexemplos incluem os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 2-etilbutila. Comreferência a R6, um grupo alquila C1-4 é preferido, dos quais um grupo alquilaC1-2 é mais preferido e um grupo metila é particularmente preferido. Comreferência aos Substituintes a, os grupos metila e t-butila são os preferidos,enquanto com referência aos Substituintes β, os grupos metila, etila e t-butilasão os preferidos.
Na descrição acima, o "grupo halógeno(alquila C1-6)" nadefinição dos Substituintes α ou β é o grupo alquila Cu6 exemplificado acimaque tenha de um a três dos átomos halógenos exemplificados acima a eleligados. Os exemplos incluem os grupos trifluorometila, triclorometila,tribromometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila, fluorometila,2,2,2-tricloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-bromoetila, 2-cloroetila, 2-fluoroetila, 2-iodoetila, 3-cloropropila, 4-fluorobutila, 6-iodoexila e 2,2-dibromoetila, dos quais um grupo halógeno(alquila C1-2) é o preferido e umgrupo trifluorometila é particularmente preferido.
Na descrição acima, o "grupo alcoxi C1-6" na definição dosSubstituintes α e β é o grupo alquila C1-6 descrito acima ligado a um átomode oxigênio. Os exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbuxxi, 2,3-dimetilbulüxi e 2-etilbutoxi, dos quais um grupo alcoxi C,_2 é o preferido e um grupo metoxi éparticularmente preferido.
Na descrição acima, o "grupo alquiltio C,_6" na definição dosSubstituintes α é o grupo alquila C,_6 exemplificado acima ligado a um átomode enxofre. Os exemplos incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio,isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio,2,3-dimetilbutiltio e 2-etilbutiltio, dos quais um grupo alquiltio C,.2 épreferido e um grupo metiltio é particularmente preferido.
Na descrição acima, o "grupo amino que pode ser substituídopor substituintes selecionados dentre os Substituintes γγ" na definição decada um dos Substituintes α e β significa um grupo amino que pode sersubstituído por 1 ou 2 substituintes que são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados dentre os Substituintes γ consistindo de grupos alquilas C]_í0,grupos arila C6.,0 e aralquilas C7.,6 cada um dos quais podem ter substituintes(os ditos substituintes significam de 1 a 3 grupos selecionados do grupoconsistindo de átomos halógenos e grupos hidroxila, alquila C,.6,halógeno(alquila C,.6), alcoxi C,.6 e alquiltio Cn6) e grupos acila que podemter substituintes (cada um dos quais significa um grupo acila alifático C,.7 ouuma acila aromática C7.,,, uma acila aromática alifática C8.,2, umacicloalquilcarbonila C4.,, ou um grupo carbonila heterocíclico aromático de 5ou 6 membros que contenha nitrogênio que pode ser substituído por 1 a 3substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos halógenos egrupos hidroxila, alquila C1-6, halógeno(alquila C,.6), alcoxi C,_6 e alquiltioC1-6).
Na descrição acima, o "grupo alquila C,.,0" na definição dosSubstituintes γ significa um grupo alquila lineai ou ramificado tendo de 1 a10 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos alquila C,.6exemplificado acima, heptila, 1 -metilexila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 1-propilbutila, 4,4-dimetilpentila, octila, 1-metileptila, 2-metileptila, 3-metileptila, 4-metileptila, 5-metileptila, 6-metileptila, 1 -propilpentila, 2-etilexila, 5,5-dimetilexila, nonila, 3-metiloctila,4-metiloctila, 5-metiloctila, 6-metiloctila, 1-propilexila, 2-etileptila, 6,6-dimetileptila, decila, 1-metilnonila, 3-metilnonila, 8-metilnonila, 3-etiloctila,3,7-dimetiloctila e 7,7-dimetiloctila, dos quais os grupos alquila C,_8 são ospreferidos e os grupos metila, butila, isobutila, pentila, hexila, heptila e octilasão os particularmente preferidos.
Na descrição acima, a parte arila C6.10 do "grupo arila C6.10 quepode ter um substituinte" na definição dos Substituintes γ significa um grupohidrocarboneto aromático C6.10 e os exemplos incluem os grupos fenila,indenila e naftila, dos quais os grupos fenila são os preferidos.
Na descrição acima, a parte aralquila C7.16 do "grupo aralquilaC7.16que pode ter um substituinte" na definição dos Substituintes γ significa ogrupo arila C6.,0 descrito acima ligado ao grupo alquila C,.6 descrito acima eos exemplos incluem os grupos benzila, naftilmetila, indenilmetila,difenilmetila, 1-fenetila, 2-fenetila, 1-naftiletila, 2-naftiletila, 1-fenilpropila,2-fenilpropila, 3-fenilpropila, 1-naftilpropila, 2-naftilpropila, 3-naftilpropila,1-fenilbutila, 2-fenilbutila, 3-fenilbutila, 4-fenilbutila, 1-naftilbutila, 2-naftilbutila, 3-naftilbutila, 4-naftilbutila, 5-fenilpentila, 5-naftilpentila, 6-fenilexila e 6-naftilexila, dos quais os grupos benzila são os preferidos.
Na descrição acima, o "grupo acila alifático C,.7" na definiçãodos Substituintes γ significa um átomo de hidrogênio ou um grupohidrocarboneto de cadeia saturada ou não saturada C,_6 ligado a um grupocarbonila e os exemplos incluem os grupos formila, acetila, propionila,butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, acriloíla,metacriloíla e crotonoíla, dos quais os grupos acetila, prepionila e pivaloílasão os preferidos e os grupos acetila são os particularmente preferidos.
Na descrição acima, a parte acila aromática C7-11 do "grupoacila aromático C7-11 que pode ter substituintes" na definição dosSubstituintes γ significa um grupo arila C6-10 ligado a um grupo carbonila e osexemplos incluem os grupos benzoíla, 1-indanocarbonila, 2-indanocarbonilae 1 ou 2-naftoíla, dos quais os grupos benzoíla e naftoíla são os preferidos.
Na descrição acima, a parte acila aromática alifática C8-12 do"grupo acila C8.12 aromático alifático que pode ter substituintes" na definiçãodos Substituintes γ significa um grupo fenila ligado a um grupo acila alifáticoC2-6 e os exemplos incluem os grupos fenilacetila, 3-fenilpropionila, 4-fenilbutirila, 5-fenilpentanoíla e 6-fenilexanoíla, dos quais o grupofenilacetila é o preferido.
Na descrição acima, a parte cicloalquilcarbonila C4-11 do"grupo cicloalquilcarbonila C4-11 que pode ter substituintes" na definição dosSubstituintes γ significa um grupo cicloalquila C3-10 (que significa um grupohidrocarboneto cíclico saturado de 3 a 10 membros que pode ser condensadoe os exemplos incluem os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, norbornila e adamantila, dos quais os gruposcicloalquila C3-6 são os preferidos) ligado a um grupo carbonila e os exemplosincluem os grupos ciclopropanoíla, ciclobutirila, ciclopentanoíla,cicloexanoíla, cicloeptilcarbonila, norbornilcarbonila e adamantilcarbonila,dos quais os grupos cicloalquilcarbonila C4-7 são os preferidos e os gruposciclopentanoíla e cicloexanoíla são os particularmente preferidos.
Na descrição acima, a "parte grupo carbonila heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio do grupo carbonilaheterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio que podeter substituintes" na definição dos Substituintes γ significa um grupoheterociclo aromático de 5 ou 6 membros que contenha pelo menos umátomo de nitrogênio e ao mesmo tempo, pode contei" ainda hetereátomosselecionados do grupo de heteroátomos consistindo de um átomo denitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (exemplos de taisheterociclos incluem os grupos pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila,oxadiazolila e tiadiazolila) ligado a um grupo carbonila e os exemplosincluem os grupos pirrolilcarbonila, imidazolilcarbonila, pirazolilcarbonila,triazolilcarbonila, tetrazolilcarbonila, nicotinoíla, isonicotinoíla,pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila,tiazolilcarbonila, oxazolilcarbonila, oxadiazolilcarbonila etiadiazolilcarbonila, dos quais os grupos piridilcarbonila são os preferidos eos grupos nicotinoíla e isonicotinoíla são os particularmente preferidos.
Os exemplos de "grupo amino que pode ser substituído porsubstituintes selecionados dentre os Substituintes γ" na definição dos taisSubstituintes α ou β incluem os grupos amino, metilamino, etilamino,propilamino, isopropilamino, butilamino, s-butilamino, t-butilamino,pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino,dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, diexilamino, fenilamino, 2, 3 ou4-fluorofenilamino, 2, 3 ou 4-clorofenilamino, 2, 3 ou 4-bromofenilamino,2,3-difluorofenilamino, 2,4-difluorofenilamino, 2,4-diclorofenilamino, 1 ou2-indenilamino, 1 ou 2-naftilamino, difenilamino, benzilamino, 2, 3 ou 4-fluorobenzilamino, 2, 3 ou 4-clorobenzilamino, 2, 3 ou 4-bromobenzilamino,2,3-difluorobenzilamino, 2,4-difluorobenzilamino, 2,4-diclorobenzilamino, 1ou 2-naftilmetilamino, 1-indenilmetilamino, 1 ou 2-fenetilamino, 1, 2 ou 3-fenilpropilamino, 4-fenilbutilamino, 1-fenilbutilamino, 5-fenilpentilamino, 6-fenilexilamino, dibenzilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino,butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino,hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino, crotonoilamino,benzoilamino, 1-indanocarbonilamino, 1 ou 2-naftoilamino, 2, 3 ou 4-fluorobenzoilamino, 2, 3, ou 4-clorobenzoilammo. 2, 3 cu 4-bromobenzoilamino, 2,3-difluorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino,2,4-diclorobenzoilamino, 2,6-diisopropilbenzoilamino, 4-trifluorometil-benzoilamino, 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, 1-indanocarbonilamino, 1 ou 2-naftoilamino,fenilacetilamino, 3-fenilpropionilamino, 4-fenilbutirilamino, 5-fenil-pentanoilamino, 6-fenilexanoilamino, 2, 3 ou 4-fluorofenilacetilamino, 2, 3ou 4-clorofenilacetilamino, 2, 3 ou 4-bromofenilacetilamino, 2,3-difluorofenilacetilamino, 2,4-difluorofenilacetilamino, 2,4-diclorofenilacetilamino, ciclopropionilamino, ciclobutirilamino,ciclopentanoilamino, cicloexanoilamino, pirrolilcarbonilamino,imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino,tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino,pirazinilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino,tiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino,tiadiazolilcarbonilamino, Ν,Ν-diacetilamino, N-formil-N-hexilamino, N-acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-N-propilamino, N-acetil-N-butilamino, N-acetil-N-pentilamino, N-acetil-N-hexilamino, N-benzoil-N-metilamino, N-benzoil-N-etilamino, N-benzoil-N-propilamino, N-benzoil-N-butilamino, N-benzoil-N-pentilamino, N-benzoil-N-hexilamino, N-benzoil-N-fenilamino, N-benzil-N-benzoilamino, N-4-trifluorometilbenzil-N-2,4-difluorobenzoilamino, N-2,4-difluorobenzil-N-nicotinoilamino, N-3-clorobenzoil-N-metilamino, N-3-clorobenzoil-N-hexilamino, N-3-clorobenzil-N-acetilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-hexilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-fenilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-fenilamino, N-4-trifluorometilbenzoil-N-butilamino, N-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil-N-hexilamino, N-hexil-N-l-naftoilamino, N-hexil-N-2-naftoilamino, N-hexil-N-fenilacetilamino, N-isobutil-N-cicloeptanoilamino, N-butil-N-nicotinoilamino, N-hexil-N-nicotinoilamino e N-isonicotinoil-N-hexilamino,dos quais os grupos amino, os grupos amino substituídos por um ou doissubstituintes (os ditos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes ecada um independentemente representa um grupo selecionado da classeconsistindo de grupos alquila Culo e arila C6_10 e grupos aralquila C7_16 quepodem cada um ter substituintes) e os grupos acilamino que podem sersubstituídos por um substituinte selecionado dentre os Substituintes γ (ogrupo acilamino significa um grupo amino substituído pelo grupo aciladescrito acima) são os preferidos; os grupos amino, os grupos mono ou di-alquilamino Culo e os grupos acilamino que podem ser, cada um, substituídospor um grupo alquila Cuio ou um grupo aralquila C7.16 que podem ter umsubstituinte são os mais preferidos; os grupos amino, mono ou di-aralquilamino Cuio ou acilamino aromático C7_n, os gruposcicloalquilcarbonilamino C4.n e carbonilamino heterocíclicos aromáticos de 5ou 6 membros que contenham nitrogênio que pode cada um ter umsubstituinte são ainda mais preferidos; e os grupos amino, dimetilamino,hexilamino, acetilamino, benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, naftoilamino,ciclopentanoilamino, cicloexanoilamino, nicotinoilamino,isonicotinoilamino, N-acetil-N-hexilamino e adamantilcarbonilamino sãoparticularmente preferidos.
A parte cicloalquila C3-10 do "grupo cicloalquila C3-10 que podeser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os Substituintes β"tem o mesmo significado como descrito acima. Os exemplos preferidosincluem os grupos cicloalquila C3-10 que podem ser cada um substituídos porum substituinte selecionado dentre os Substituintes β, dos quais os gruposcicloalquila C3-10 que podem ser cada um substituídos por um substituinteselecionado do grupo consistindo de átomos halógenos e grupos alquila C1-6 ehalógeno(alquila Cu6); grupos adamantila que podem ser substituídos por umátomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxíla, grupo metila, grupo etila,grupo t-butila, grupo trifluorometila, grupo metoxi, grupo amino, grupometilamino ou grupo dimetilamino são os mais preferidos; e um grupoadamantila é particularmente preferido.
Na descrição acima, a parte arila C6.10 do "grupo arila C6.10" do"grupo arila C6.10que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionadosdentre os Substituintes β" nas definições de R6 e dos Substituintes a, e aquelado "grupo arila C6-10" ou na definição dos Substituintes β tem o mesmosignificado como descrito acima. Como R65 os preferidos são os grupos fenilaque podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de o grupoconsistindo de átomo halógenos e hidroxila, grupos alquila C1-6 ehalógeno(alquila C1-6) e particularmente preferidos são os grupos fenila quepodem ser cada um substituídos por um substituinte selecionado do grupoconsistindo de átomos de flúor e de cloro, e grupos hidroxila, metila, etila etrifluorometila. Com referência a Substituintes a, os preferidos são os gruposarila C6.10 que podem ser cada um substituídos por um substituinteselecionado dentre os Substituintes β; os mais preferidos são os grupos arilaC6.10 que podem ser cada um substituídos por um grupo amino que pode sersubstituído por um átomo halógeno, um grupo hidroxila, um grupo alquilaCU6, um grupo halógeno(alquila C,.6), um grupo alcoxi C,_6 ou umsubstituinte selecionado dentre os Substituintes γ; ainda mais preferidos sãoos grupos fenila que podem ser substituídos por um átomo de flúor, átomo decloro, grupo hidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo t-butila, grupotrifluorometila, grupo metoxi, grupo amino, grupo metilamino ou grupodimetilamino; e o particularmente preferido é um grupo fenila ou 4-hidroxifenila. Com referência aos Substituintes β, o preferido é um grupofenila.
Na descrição acima, a parte aralquila C7.16 do "grupo aralquilaC7.16 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre osSubstituintes β" na definição de R6 ou dos Substituintes α tem o mesmosignificado como descrito acima. Com referência a R6, οε preferidos são osgrupos benzila que podem ser substituídos por 1 a 3 substituintesselecionados do grupo consistindo de átomo halógenos e grupos hidroxila,alquila CV6 e halógeno(alquila C1-6) e particularmente preferido são os gruposbenzila que podem ser substituídos por um substituinte selecionado do grupoconsistindo de átomos de flúor e de cloro e grupos hidroxila, metila, etila etrifluorometila. Em referência aos Substituintes a, os preferidos são osgrupos aralquila C7-16 que podem ser cada um substituídos por um substituinteselecionado dentre os Substituintes β; os mais preferidos são os gruposbenzila que podem ser substituídos por um grupo amino que pode sersubstituído por um substituinte selecionado de um átomo halógeno, grupohidroxila, grupo alquila C1-6, grupo halógeno(alquila C1-6), grupo alcoxi C1-6 edos Substituintes γ; ainda mais preferidos são os grupos benzila que podemser substituídos por um átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxila,grupo metila, grupo etila, grupo t-butila, grupo trifluorometila, grupo metoxi,grupo amino, grupo metilamino ou grupo dimetilamino; e particularmentepreferido são os grupos benzila.
Na descrição acima, a parte ariloxi C6-10 do "grupo ariloxi C6-10que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre osSubstituintes β" significa o grupo arila C6-10 descrito acima ligado a umátomo de oxigênio e os exemplos incluem os grupos fenoxi, 1-indeniloxi, 2-indeniloxi, 3-indeniloxi, 1-naftiloxi e 2-naftiloxi, dos quais os grupos fenoxisão os preferidos.
Na descrição acima, a parte aralquiloxi C7-6 do "grupoaralquiloxi C7-6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionadosdentre os Substituintes β" na definição dos Substituintes α significa o grupoaralquila C7-6 descrito acima ligado a um átomo de oxigênio e os exemplosincluem os grupos benziloxi, naftilmetoxi, indenilmetoxi, difenilmetoxi, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1-naftiletoxi, 2-naftiletoxi, 1-fenilpropoxi, 2-fenilpropoxi, 3-fenilpropoxi, 1 -naftilpropoxi, 2-naftilpropoxi, 3-naftilpropoxi, 1-fenilbutoxi, 2-fenilbutoxi, 3-fenilbutoxi, 4-fenilbutoxi, 1-naftilbutoxi, 2-naftilbutoxi, 3-naftilbutoxi, 4-naftilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 5-naftilpentiloxi, 6-fenilexiloxi e 6-naftilexiloxi, dos quais os grupos benziloxisão os preferidos.
Na descrição acima, a parte ariltio C6-10 do "grupo ariltio C6-10que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre osSubstituintes β" significa o grupo arila C6-10 descrito acima ligado a umátomo de enxofre e os exemplos incluem os grupos feniltio, 1-indeniltio, 2-indeniltio, 3-indeniltio, 1-naftiltio e 2-naftiltio, dos quais os grupos feniltiosão os preferidos.
Na descrição acima, o "grupo aciloxi alifático C1-7" nadefinição dos Substituintes α é o grupo acila alifático C1-7 exemplificadoacima ligado a um átomo de oxigênio. Os exemplos incluem os gruposformiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi,isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, acriloiloxi, metacriloiloxi ecrotonoiloxi, dos quais os grupos acetoxi são os preferidos.
Na descrição acima, o "grupo heterocíclico saturado de 4 a 7membros que contenha nitrogênio" na definição dos Substituintes α significaum grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros que contenha pelo menosum átomo de nitrogênio e ao mesmo tempo pode conter ainda heteroátomosselecionados do grupo de heteroátomos consistindo de átomos de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Os exemplos incluem os grupos azetidinila, pirrolidinila,imidazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila e homopiperazinila, dos quais os grupospirrolidinila, piperidinila e morfolinila são os preferidos e os grupospirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila e morfolin-4-ila são particularmentepreferidos.
Na descrição acima, o "grupo heterocíclico aromático de 5 ou6 membros que contenha nitrogênio" na definição dos Substitiiintes α tem omesmo significado como definido acima e os preferidos são os gruposimidazolila, tetrazolila e piridinila, dos quais os grupos piridin-2-ila e piridin-3-ila são particularmente preferidos.
Na descrição acima, o "grupo fenila substituído por 1 a 5substituintes selecionados dentre os Substituintes a" na definição de R4 é umgrupo fenila substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupoconsistindo de átomos halógenos; grupos hidroxíla; grupos alquila C1-6;grupos halógeno(alquila C1-6); grupos alcoxi C1-6; grupos alquiltio C,.6;grupos amino que podem ser substituídos por um substituinte selecionadodentre os Substituintes γ; grupos cicloalquila C3.10, arila C6-10, aralquila C7-16,ariloxi C6.10, aralquiloxi C7.16 e ariltio C6.]0 que podem ser, cada um,substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os Substituintes β;grupos aciloxi C,_7 alifáticos; grupos heterocíclicos saturados de 4 a 7membros que contenham nitrogênio; grupos heterocíclicos aromáticos de 5ou 6 membros que contenham nitrogênio; grupos nitro; e grupos ciano. Osexemplos incluem os grupos 2, 3 ou 4-fluorofenila, 2, 3 ou 4-clorofenila, 2, 3ou 4-bromofenila, 2, 3 ou 4-iodofenila, 2,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila,pentafluorofenila, 3,5-diclorofenila, 2, 3 ou 4-hidroxifenila, 3,5-diidroxifenila, 2, 3 ou 4-metilfenila, 2, 3 ou 4-etilfenila, 2, 3 ou 4-propilfenila, 2, 3 ou 4-isopropilfenila, 2, 3 ou 4-butilfenila, 2, 3 ou 4-s-butilfenila, 2, 3 ou 4-t-butilfenila, 2, 3 ou 4-trifluorometilfenila, 2, 3 ou 4-metoxifenila, 2, 3 ou 4-etoxifenila, 2, 3 ou 4-propoxifenila, 2, 3 ou 4-isopropoxifenila, 2, 3 ou 4-butoxifenila, 2, 3 ou 4-s-butoxifenila, 2, 3 ou 4-t-butoxifenila, 2, 3 ou 4-metiltiofenila, 2, 3 ou 4-etiltiofenila, 2, 3 ou 4-isopropiltiofenila, 2, 3 ou 4-aminofenila, 3,5-diaminofenila, 2, 3 ou 4-metilaminofenila, 2, 3 ou 4-dimetilaminofenila, 2, 3 ou 4-(N-etil-N-metilamino)fenila, 2, 3 ou 4-dietilaminofenila, 2, 3 ou 4-(n-pentilamino)-fenila, 2, 3 ou 4-(n-hexilamino)fenila, 2, 3 ou 4-fenilaminofenila, 2, 3 ou 4-benzilaminofenila, 2, 3 ou 4-formilaminofenila, 2, 3 cm 4-acetí^animofenila,2, 3 ou 4-propionilaminofenila, 2, 3 ou 4-benzoilaminofenila, 2, 3 ou 4-(2, 3ou 4-fluorobenzoilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(2, 3 ou 4-clorobenzoilamino)-fenila, 2, 3 ou 4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino)-fenila, 2, 3 ou 4-(l ou 2-naftoilamino)fenila, 2, 3 ou 4-fenilacetilaminofenila,2, 3 ou 4-(2, 3 ou 4-fluorofenilacetilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(2,3 ou 4-clorofenilacetilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(3-fenilpropionilamino)fenila,2, 3 ou 4-ciclopentanoilaminofenila, 2, 3 ou 4-cicloexanoilaminofenila, 2, 3ou 4-nicotinoilaminofenila, 2, 3 ou 4-isonicotinoilaminofenila, 2, 3 ou 4-(N-acetil-N-metilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-acetil-N-pentilamino)fenila, 2, 3 ou4-(N-acetil-N-hexilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-benzoil-N-hexilamino)fenila,2, 3 ou 4-(N-3-clorobenzoil-N-metilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-3-clorobenzoil-N-hexilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-2,4-difluorobenzoil-N-hexilamino)fenila, 2, 3 ou 4-[N-(l ou 2-naftoil)-N-hexilamino]fenila, 2, 3 ou4-(N-hexil-N-fenil-acetilamino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-isobutil-N-cicloeptanoil)amino)fenila, 2, 3 ou 4-(N-butil-N-nicotinoilamino)fenila, 2, 3ou 4-ciclopentilfenilila, 2, 3 ou 4-cicloexilfenilila, 2, 3 ou 4-(l-adamantil)fenila, 2, 3 ou 4-bifenilila, 2, 3 ou 4-(2', 3' ou 4'-hidroxi)bifenilila,2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)fenila, 2, 3 ou 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)fenila, 2, 3 ou4-benzilfenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxibenzil)fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)fenila, 2, 3 ou 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzil)fenila, 2, 3 ou4-fenoxifenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxifenoxi)fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)fenila, 2, 3 ou 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenila, 2, 3 ou4-benziloxifenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxibenziloxi)-fenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenziloxi)fenila, 2, 3 ou 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenziloxi)fenila, 2, 3 ou 4-feniltiofenila, 2, 3 ou 4-(4-hidroxifeniltio)fenila, 2, 3 ou 4-(3,5-dimetil-4-hidroxifeniltio)fenila, 2, 3 ou4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenila, 2, 3 ou 4-formíloxifonila, 2, 3 ou 4-acetoxifenila, 2, 3 ou 4-propioniloxifenila, 2, 3 ou 4-(l-azetidinil)fenila, 2, 3ou 4-(l, 2 ou 3-pirrolidinil)fenila, 2, 3 ou 4-(l, 2, 3 ou 4-piperidinil)fenila, 2,3 ou 4-(2, 3 ou 4-morfolinil)fenila, 2, 3 ou 4-(2, 3 ou 4-tiomorfolinil)fenila, 2,3 ou 4-(l ou 2-piperazinil)fenila, 2, 3 ou 4-(l, 2 ou 4-imidazolil)fenila, 2, 3ou 4-(teterazol-5-il)fenila, 2, 3 ou 4-(2, 3 ou 4-piridil)fenila, 2, 3 ou 4-nitrofenila, 2, 3 ou 4-cianofenila, 2 ou 3-cloro-4-hidroxifenila, 4-cloro-3,5-diidroxifenila, 3,5-dicloro-4-hidroxifenila, 2-flúoro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenila, 3-flúoro-5-hidroxi-2,6-dimetilfenila, 4-flúoro-3-hidroxi-2,5-dimetilfenila, 2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenila, 3-cloro-5-hidroxi-2,6-dimetilfenila, 4-cloro-3-hidroxi-2,5-dimetilfenila, 2 ou 3-amino-4-clorofenila, 2,3-dicloro-4-aminofenila, 2 ou 3-cloro-4-metilaminofenila, 2-hidroxi-3- ou 4-metilfenila, 2-hidroxi-3,4-dimetilfenila, 3-hidroxi-4- ou 5-metilfenila, 3-hidroxi-2,4-dimetilfenila, 4-hidroxi-2 ou 3-metilfenila, 2 ou 3-etil-4-hidroxifenila, 4-hidroxi-2 ou 3-propilfenila, 4-hidroxi-2 ou 3-isopropilfenila, 2 ou 3-t-butil-4-hidroxifenila, 4-hidroxi-2,3-dimetilfenila, 4-hidroxi-2,5-dimetilfenila, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenila, 3,5-dietil-4-hidroxifenila, 3-t-butil-4-hidroxi-5-metilfenila, 4-hidroxi-3,5-dipropilfenila,4-hidroxi-3,5-diisopropilfenila, 2,5-di-t-butil-4-hidroxifenila, 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenila, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenila, 4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenila, 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrametilfenila, 4-hidroxi-3,5-dimetoxifenila, 2 ou 3-hidroxi-4-dimetilaminofenila, 4-benzil-(2 ou 3-hidroxi)fenila, 3, 5 ou 6-benzil-2-hidroxifenila, 3-hidroxi-4-nitrofenila, 3-amino-4-metilfenila, 4-amino-2,3-dimetilfenila, 4-amino-2,6-dimetilfenila, 4-amino-3,5-dimetilfenila, 4-amino-3,5-dietilfenila, 4-amino-3,5-dipropilfenila, 4-amino-3,5-diisopropilfenila, 4-amino-3,5-di-t-butilfenila, 4-metilamino-3,5-dimetilfenila, 4-(N-etil-N-metilamino)-3,5-dimetilfenila, 4-acetilamino-3,5-dimetilfenila, 4-acetilamino-3,5-di-t-butilfenila, 4-benzoilamino-3,5-dimetilfenila, 4-acetoxi-3,5-dimetilfenila, 4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenil e 3,5-dimetil-4-nitrofenila.Na descrição acima, o "grupo piridila que pode- ser substituídopor 1 a 4 substituintes selecionados dentre os Substituintes a" na definiçãode R4 é um grupo piridila que pode ser substituído por 1 a 4 substituintesselecionados do grupo consistindo de átomos halógenos; grupos hidroxíla;grupos alquila C1-6; grupos halógeno(alquila CY6); grupos alcoxi CV6; gruposalquiltio C,_6; grupos amino que podem ser, cada um, substituídos porsubstituintes selecionados dentre os Substituintes γ; grupos cicloalquila C3.10,arila C6_10, aralquila C7-I6, ariloxi C6.10, aralquiloxi C7.16 e ariltio C6.10 quepodem ser, cada um, substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados dentreos Substituintes β; grupos aciloxi alifáticos C1-7; grupos heterocíclicossaturados de 4 a 7 membros que contenham nitrogênio; grupos heterocíclicosaromáticos de 5 ou 6 membros que contenham nitrogênio; grupos nitro; egrupos ciano. Os exemplos incluem os grupos 2, 3 ou 4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-flúoro-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-flúoro-3-piridila, 2 ou 3-flúoro-4-piridila, 3, 4,5 ou 6-cloro-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-cloro-3-piridila, 2 ou 3-cloro-4-piridila, 3,4, 5 ou 6-bromo-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-bromo-3-piridila, 2 ou 3-bromo-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-iodo-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-iodo-3-piridila, 2 ou 3-iodo-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-hidroxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-hidroxi-3-piridila, 2 ou3-hidroxi-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-metil-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-metil-3-piridila,2 ou 3-metil-4-piridila, 3,5-dimetil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-etil-2-piridila, 2, 4,5 ou 6-etil-3-piridila, 2 ou 3-etil-4-piridila, 3,5-dietil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-propil-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-propil-3-piridila, 2 ou 3-propil-4-piridila, 3,5-dipropil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-isopropil-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-isopropil-3-piridila, 2 ou 3-isopropil-4-piridila, 3,5-diisopropil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-t-butil-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-t-butil-3-piridila, 2 ou 3-t-butil-4-piridila, 3,5-di-t-butil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-trifluorometil-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-trifluorometil-3-piridila, 2 ou 3-trifluorometil-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-metoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-metoxi-3-piridila, 2 ou 3-metoxi-4-piridila, 3, 4, 5 ou6-etoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-etoxi-3-piridila, 2 ou 3-etoxi-4-piridila, 3, 4, 5ou 6-propoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-propoxi-3-p;riiiia, 2 ou :»propcxi-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-isopropoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-isopropoxi-3-piridila,2 ou 3-isopropoxi-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-t-butoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-t-butoxi-3-piridila, 2 ou 3-t-butoxi-4-piridila, 4-metiltio-2-piridila, 6-isopropiltio-3-piridila, 6 - t-buti 1 ti o-2 -piri dil a, 3, 4, 5 ou 6-amino-2-piridila, 2,4, 5 ou 6-amino-3-piridila, 2 ou 3-amino-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-metilamino-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-metilamino-3-piridila, 2 ou 3-metilamino-4-piridila, 5-fenilamino-2-piridila, 5-benzilamino-2-piridila, 5-acetilamino-2-piridila, 5-benzoilamino-2-piridila, 5-fenilacetilamino-2-piridila, 6-fenil-2-piridila, 6-(4-hidroxifenil)-2-piridila, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2-piridila, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-2-piridila, 6-benzil-2-piridila, 6-(4-hidroxibenzil)-2-piridila, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)-2-piridila, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzil)-2-piridila, 6-fenoxi-2-piridila, 6-(4-hidroxifenoxi)-2-piridila,6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-piridila, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-piridila, 6-benziloxi-2-piridila, 6-(4-hidroxibenziloxi)-2-piridila, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenziloxi)-2-piridila, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenziloxi)-2-piridila, 6-feniltio-2-piridila, 6-(4-hidroxifeniltio)-2-piridila, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfeniltio)-2-piridila, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-piridila, 3,4, 5 ou 6-formiloxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-formiloxi-3-piridila, 2 ou 3-formiloxi-4-piridila, 3, 4, 5 ou 6-acetoxi-2-piridila, 2, 4, 5 ou 6-acetoxi-3-piridila, 2 ou 3-acetoxi-4-piridila, 6-( 1 -pirrolidinil)-2-piridila, 6-(l-piperidinil)-2-piridila, 6-(4-morfolinil)-2-piridila, 3, 4, 5 ou 6-nitro-2-piridila,2, 4, 5 ou 6-nitro-3-piridila, 2 ou 3-nitro-4-piridila, 5-amino-6-flúoro-2-piridila, 5-amino-6-cloro-2-piridila, 6-cloro-3-nitro-2-piridila, 6-metoxi-5-metil-3-piridila, 6-metil-2-nitro-3-piridila, 6-cloro-3-nitro-2-piridila, 6-metoxi-3-nitro-2-piridila, 6-isopropoxi-3-nitro-2-piridila, 6-t-butoxi-3-nitro-2-piridila e 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-5-nitro-2-piridila.
Tal como um "grupo piridila que pode ser substituído por 1 a4 substituintes selecionados dentre os Substituintes a", os preferidos são osgrupos piridila que podem ser substituídos pelos seguintes, substituintes (osditos substituintes são átomo halógenos, grupos hidroxíla, grupos alquila C1-6,grupos halógeno(alquila C1-6), grupos alcoxi C1-6, grupos alquiltio C1-6,grupos amino que pode ser substituídos por substituintes selecionados dentreos Substituintes γ e os grupos nitro); os mais preferidos são os grupos piridilaque podem ser substituídos pelos seguintes substituintes (os ditossubstituintes são átomos de flúor, átomos de cloro, grupos hidroxíla, gruposmetila, grupos etila, grupos t-butila, grupos trifluorometila, grupos metoxi,grupos amino, grupos metilamino, grupos dimetilamino e grupos nitro); eparticularmente preferido são os grupos piridila.
Na descrição acima, o "grupo alquileno C1-6" na definição deA é um grupo alquileno C1-6 linear ou ramificado. Os exemplos incluem osgrupos metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, metiletileno,etiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, propiletileno,1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno,hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metilpentametileno, 3-metilpentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetrametileno, 3,3-dimetiltetrametileno, 4,4-dimetiltetrametileno, butiletileno e isobutiletileno, dos quais os gruposalquileno Cm são os preferidos, os grupos alquileno C1-2 são mais preferidos eos grupos metileno são os mais preferidos.
O composto (I) da presente invenção pode ser convertido emseu sal por um processo convencional. Os exemplos de tais sais incluem ossais de metal alcalino tais como os sais de sódio, sais de potássio e sais delítio; os sais de metal alcalino terroso tais como os sais de cálcio e os sais demagnésio; os sais de metal tais como os sais de alumínio, sais de ferro, saisde zinco, sais de cobre, sais de níquel e sais de cobalto; os sais inorgânicostais como os sais de amônio e os sais de amina orgânica tais ccmo os sais det-octilamina, sais de dibenzilamina, sais de morfolina, sais de glucossamina,sais do éster alquílico da fenilglicina, sais de etilenodiamina, sais de N-metilglucamina, sais de guanidina, sais de dietilamina, sais de trietilamina,sais de dicicloexilamina, sais de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, sais decloroprocaína, sais de procaína, sais de dietanolamina, sais de N-benzil-N-fenetilamina, sais de piperazina, sais de tetrametilamônio e sais detris(hidroximetil)aminometano; sais hidroalogenados tais como sais do ácidofluorídrico, cloridretos, bromidretos e iodidretos; sais de ácidos inorgânicostais como nitratos, percloratos, sulfatos e fosfatos; sais de alcanossulfonatoinferior tais como metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos eetanossulfonatos; sais de arilsulfonato tais como benzenossulfonatos e p-toluenossulfonatos; sais de ácido orgânico como acetatos, malatos,fiimaratos, succinatos, citratos, tartaratos, oxalatos e maleatos; e sais deaminoácido tais como ornitinatos, glutamatos e aspartatos, dos quais os saishidroalogenados e os sais de ácido orgânico são os preferidos.
Quando o composto (I) da presente invenção é deixadosozinho ao ar ou é recristalizado, pode absorver água ou tem água absorvidaem sua superfície e algumas vezes torna-se um hidrato. Tais solvatos sãotodos abrangidos na presente invenção.
Além disso, o composto (I) da presente invenção podemabsorver certos solventes e formam seus solvatos. Tais solvatos também sãoabrangidos na presente invenção.
Além disso, os compostos que são convertidos sob condiçõesfisiológicas no composto (I) correspondente ou em um sal destefarmacologicamente aceitável, que é, então chamado de pró-medicamentostambém são abrangidos na presente invenção.
Incidentalmente, o composto (I) da presente invenção temvários isômeros.Especificamente descrito, quando R3 representa um grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetila (IV-2) ou 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetil (IV-3), oseu anel de tiazolidina ou de oxazolidina tem um átomo de carbonoassimétrico na posição 5 de modo que existem estereoisômeros na forma R ena forma S. Cada um dos estereoisômeros e uma mistura composta deestereoisômeros em qualquer proporção são todos abrangidos na presenteinvenção. No caso de um tal estereoisômero, o composto (I) pode sersintetizado a partir de matérias primas opticamente resolvidas ou o composto(I) sintetizado pode ser opticamente resolvido, se necessário, por umprocesso convencional de resolução ótica ou processo de separação.
Quando no composto (I) da presente invenção, R3 representaum grupo 2,4-dioxotiazolin-5-ilmetila (IV-2), um grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetila (IV-3) ou um grupo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetila (IV-4), épresumido que exista como vários tautômeros e cada um deles ou umamistura deles em qualquer proporção são todos abrangidos na presenteinvenção. Tais isômeros são, por exemplo, como ilustrado abaixo:<formula>formula see original document page 26</formula>
Os exemplos de medicamentos que podem formar umacomposição farmacêutica, quando usados em combinação com um composto(I) da presente invenção ou um sal deste farmacologicamente aceitávelincluem inibidores da α-glicosidase, inibidores da aldose reductase,preparações de biguanida, compostos a base de estatina, inibidores da síntesede esqualeno, compostos a base de fibrato, promotores do catabolismo daLDL e inibidores da enzima que converte a angiotensina.
Na descrição acima, um inibidor da α-glicosidase é ummedicamento que tem a ação de inibir uma enzima digestiva tal como aamilase, maltase, α-dextrinase ou sacarase, retardando deste modo a digestãodo amido ou da sacarose. Os exemplos delas incluem acarbose, N-(l,3-diidroxi-2-propil)variolamina (nome comum: voglibose) e miglkoi.
Na descrição acima, um inibidor da aldose reductase é ummedicamento que inibe uma enzima que limita a taxa da primeira etapa da viado poliol, inibindo deste modo as complicações diabéticas. Os exemplosincluem tolrestat, epalrestat, 2,7-diflúoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (nome comum: imirestat), ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-7-cloro-3,4-diidro-2,4-dioxo-l(2H)-quinozolinoacético(nome comum: zenarestat), 6-flúoro-2,3-diidro-2,5'-dioxo-spiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (SNK-860), zopolrestat,sorbinil e l-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (Μ-16209).
Na descrição acima, uma preparação de biguanida é ummedicamento que tem efeitos na promoção da glicólise anaeróbica, ação dereforço da insulina na periferia, inibição da absorção intestinal da glicose,inibição da gliconeogenose hepática e inibição da oxidação do ácido graxo eos exemplos incluem fenformina, metformina e buformina.
Na descrição acima, um composto a base de estatina é ummedicamento que inibe a hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) reductase,diminuindo deste modo o nível de colesterol do sangue e os exemplosincluem pravastatina e o seu sal sódico, simvastatina, lovastatina,atorvastatina e fluvastatina.
Na descrição acima, um inibidor da síntese de esqualeno é ummedicamento para inibir a síntese de esqualeno, diminuindo deste modo onível de colesterol do sangue e os exemplos incluem o (S)-a-[bis(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]-fosfinil-3-fenoxibenzenobutanossulfonatomonopotássico (BMS-188494).
Na descrição acima, um composto a base de fibrato é ummedicamento para inibir a síntese e a secreção de triglicerídeos no fígado eativar a lipoproteína lipase, diminuindo deste modo o nível de triglicerídeono sangue. Os exemplos incluem bezafibrato, beclobratc, binifibrato,ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato,gemfibrozila, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato e teofíbrato.
Na descrição acima, um promotor do catabolismo da LDL éum medicamento para aumentar os receptores da LDL (lipoproteína de baixadensidade), diminuindo deste modo o nível de colesterol do sangue e osexemplos incluem os compostos descritos na Japanese Patent ApplicationKokai Hei 7-316144 ou seus sais, mais especificamente, a amida N-[2-[4-bis(4-fluorofenil)metil-l-piperazinil]etil]-7,7-difenil-2,4,6-heptatrienóica.
Os compostos com base em estatina, os inibidores da síntesede esqualeno, os compostos com base em fibrato e promotores docatabolismo da LDL descritos acima pode ser substituídos por um outroproduto químico eficaz para diminuir o nível de colesterol ou de triglicerídeono sangue. Os exemplos de um tal medicamento incluem preparações dosderivados do ácido nicotínico tais como nicomol e niceritrol; antioxidantestais como probucol; e preparações de resina trocadora de íon tais comocolestiramina.
Na descrição acima, um inibidor da enzima que converte aangiotensina é um medicamento para inibir a enzima que converte aangiotensina, diminuindo deste modo a pressão sangüínea e ao mesmotempo, diminuindo parcialmente o nível de açúcar no sangue de um pacienteque sofre de diabete. Os exemplos incluem captoprila, enalaprila, alaceprila,delaprila, ramiprila, lisinoprila, imidaprila, benazeprila, ceronaprila,cilazaprila, enalaprilat, fosinoprila, moveltiprila, perindoprila, quinaprila,espiraprila, temocaprila e trandolaprila.
Em referência ao composto (I) da presente invenção, osexemplos preferidos incluem:
(1) compostos em que R1 representa um grupo da fórmula (II),
(2) compostos em que R2 e R5 são os mesmos ou diferentes erepresentam um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupohidroxíla, um grupo alquila C1-6, um grupo halógeno(alquila C1-6), um grupoalcoxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6 ou um grupo amino que pode sersubstituído por substituintes selecionados dentre os Substituintes γ,
(3) compostos em que R2 e R5 são os mesmos ou diferentes ecada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomode cloro, um grupo hidroxíla, um grupo metila, um grupo etila, um grupotrifluorometila, um grupo metoxi, um grupo metiltio ou um grupo amino,
(4) compostos em que R2 e R5 cada um representam um átomode hidrogênio,
(5) compostos em que R3 representa um grupo de qualqueruma das fórmulas de (IV-I) a (IV-3),
(6) compostos em que R3 representa um grupo da fórmula (IV-2) ou (IV-3),
(7) compostos em que R3 representa um grupo da fórmula (IV-2),
(8) compostos em que R4 representa um grupo piridila quepode ser substituído por um substituinte descrito abaixo (o substituinte é umátomo halógeno, um grupo hidroxíla, um grupo alquila C1-6, um grupohalógeno(alquila C1-6), um grupo alcoxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6, umgrupo amino que pode ser substituído por substituintes selecionados dentreos Substituintes γ, ou um grupo nitro),
(9) compostos em que R4 representa um grupo piridila quepode ser substituído por um substituinte descrito abaixo (o substituinte é umátomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo hidroxíla, um grupo metila, umgrupo etila, um grupo t-butila, um grupo trifluorometila, um grupo metoxi,um grupo metiltio, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupodimetilamino ou um grupo nitro),
(10) compostos que tenham como R4 um grupo piridila,(11) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porpelo menos um substituinte selecionado dentre os seguintes substituintes (ossubstituintes consistem de grupos cicloalquila C3-10, arila C6-10 e aralquila C7-- 16 cada um dos quais podem ser substituídos por 1 a 3 substituintesselecionados dentre os Substituintes β, grupos heterocíclicos saturados de 4 a- 7 membros que contenham nitrogênio e grupos heterocíclicos aromáticos de- 5 ou 6 membros que contenham nitrogênio),
(12) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum substituinte descrito abaixo (o substituinte é um grupo cicloalquila C3-10,arila C, 10 ou aralquila C7-16 que podem ser substituídos por um substituinteselecionado dentre os Substituintes β, um grupo heterocíclico saturado de 4 a- 7 membros que contenha nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático de- 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio,
(13) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum substituinte descrito abaixo (o substituinte é um grupo cicloalquila C3-10,arila C6-10 ou aralquila C7-16 que podem ser substituídos por um átomohalógeno, um grupo hidroxíla, grupo alquila C1-6, grupo halógeno(alquila C1-- 6), grupo alcoxi C1-6 ou grupo amino que pode ser substituído porsubstituintes selecionados dentre os Substituintes γ, um grupo heterocíclicosaturado de 4 a 7 membros que contenha nitrogênio, ou um grupoheterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio),
(14) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum substituinte descrito abaixo (o substituinte é um grupo fenila ou benzilaque pode ser substituído por um átomo halógeno, grupo hidroxíla, grupoalquila C1-6, grupo halógeno(alquila C1-6), grupo alcoxi C1-6 ou grupo aminoque pode ser substituído por substituintes selecionados dentre osSubstituintes γ, um grupo adamantila, um grupo pirrolidinila, um grupomorfolinila, um grupo piperidinila, um grupo imidazolila, um grupotetrazolila ou um grupo piridinila),(15) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum substituinte descrito abaixo (o substituinte é um grupo fenila ou benzilaque pode ser substituído por um átomo de flúor, átomo de cloro, grupohidroxíla, grupo metila, grupo etila, grupo t-butila, grupo trifluorometila,grupo metoxi, grupo amino, grupo metilamino ou grupo dimetilamino, umgrupo adamantila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupopiperidinila, um grupo imidazolila, um grupo tetrazolila ou um grupopiridinila),
(16) compostos em que R4 é um grupo 4-bifenilila, 4-benzilfenila, 4'-hidroxibifenilila, (pinOlidin-l-il)fenila, (morfolin-4-il)fenila,(piperidin-l-il)fenila, (piridin-2-il)fenila, (piridin-3-il)fenila ou 4-(l-adamantil)fenila,
(17) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo acilamino, em que a porção amino pode ser substituída por umoutro substituinte selecionado dentre os Substituintes γ, e o dito grupo fenilapode ser ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dos seguintessubstituintes (os substituintes consistem de átomos halógenos e gruposhidroxila, alquila C1-6, halógeno(alquila C1-6), alcoxi C1-6 e alquiltio C1-6),
(18) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo acilamino, em que a porção amino pode ser substituída por umsubstituinte selecionado dentre os Substituintes γ, e o dito grupo fenila podeser ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dos seguintessubstituintes (os substituintes consistem de átomos halógenos e gruposalquila C1-6),
(19) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo acilamino, em que a porção amino pode ser ainda substituídapor um grupo alquila C1-10 ou um grupo aralquila C7-12 que pode tersubstituintes e o dito grupo fenila pode ser ainda substituído por 1 a 3 gruposalquila C1-6),(20) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituí ciopor um substituinte descrito abaixo (o substituinte é um grupo acilaminoaromático C7.,,, cicloalquilcarbonilamino C4.,, ou carbonilaminoheterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contenha nitrogênio que podeter substituintes),
(21) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum grupo benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, naftoilamino, ciclopentanoilamino,cicloexanoilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, N-acetil-N-hexilamino ou adamantilcarbonilamino,
(22) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo amino, amino substituído por 1 ou 2 substituintes (ossubstituintes são os mesmos ou diferentes e cada um é um gruposelecionados de alquila C1-10, e arila C6-10 e aralquila C7-6 cada um dos quaispode ter substituintes), nitro ou grupo ciano, e o dito grupo fenila pode serainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de o seguintessubstituintes (os substituintes consistem de átomos halógenos e gruposhidroxila, alquila C1-6, halógeno(alquila C1-6), alcoxi C1-6 e alquiltio C1-6),
(23) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo amino, mono ou di-( alquila C1-10)amino, ou grupo ciano e aomesmo tempo, pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquila C,.6,
(24) compostos em que R4 é um grupo 4-aminofenila, 4-amino-3,5-dimetilfenila, 4-amino-3,5-di-t-butilfenila, 3 ou 4-dimetilaminofenila ou 4-cianofenila,
(25) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo ariloxi C6-10, aralquiloxi C7-16 ou ariltio C6-10 que pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os Substituintes β, e odito grupo fenila pode ser ainda substituído por 1 a 3 substituintesselecionados dos seguintes substituintes (os substituintes consistem deátomos halógenos e grupos hidroxila, alquila C1-6, halógeno(alquila C1-6),alcoxi C1-6 e alquiltio C1-6),
(26) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo ariloxi C6-10 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintesselecionados dentre os Substituintes β, e o dito grupo fenila pode ser aindasubstituído por 1 a 2 grupos alquila C1-6,
(27) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum grupo ariloxi C6-10 que pode ser substituído por um substituinteselecionado dentre os Substituintes β,
(28) compostos em que R4 é um grupo 4-fenoxifenila,
(29) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído por 1a 5 substituintes selecionados dentre os seguintes substituintes (ossubstituintes consistem de átomos halógenos e grupos hidroxila, alquila C1-5halógeno(alquila C1-6), alcoxi C1-6, alquiltio C1-6 e aciloxi alifático C1-7),
(30) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um átomo halógeno, grupo hidroxila, grupo alquila C1-6, grupohalógeno(alquila C1-6), grupo alcoxi C1-5 grupo alquiltio C1-6 ou grupo aciloxialifático C1-7, e o dito grupo fenila pode ser ainda substituído por 1 a 4substituintes selecionados dentre os seguintes substituintes (os substituintesconsistem de átomos halógenos e grupos alquila C1-6 e halógeno(alquila C1-6)),
(31) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum grupo alquila C1-5 grupo halógeno(alquila C1-6), grupo alcoxi C1-6 ougrupo alquiltio C1-6 ou por de 1 a 5 átomos halógenos,
(32) compostos em que R4 é um grupo fenila substituído porum grupo halógeno(alquila C1-6), alcoxi C1-6 ou alquiltio C1-2 ou Por de 1 a 5átomos de flúor ou átomos de cloro,
(33) compostos em que R4 é um grupo 4-trifluorometilfenila,4-metiltiofenila, 4-metoxifenila ou pentafluorofenila,(34) compostos em que R4 é um grupo fénila que é substituídopor um grupo hidroxíla ou aciloxi alifático C,.7J e o dito grupo fenila pode serainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os seguintessubstituintes (os substituintes consistem de átomos halógenos e gruposalquila C1-6),
(35) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo hidroxíla, e o dito grupo fenila pode ser ainda substituído por 1a 3 substituintes selecionados dentre os seguintes substituintes (ossubstituintes consistem de átomos halógenos e grupos alquila C,_6),
(36) compostos em que R4 é um grupo fenila que é substituídopor um grupo hidroxíla, e o dito grupo fenila pode ser ainda substituído por 1a 3 substituintes selecionados dentre os seguintes substituintes (osubstituintes consistem de átomos de flúor e cloro e grupos metila e t-butila),
(37) compostos em que R4 é um grupo 4-hidroxifenila, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenila, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenila, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenil ou 2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenila,
(38) compostos em que R6 é um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila C,_6, ou um grupo fenila ou benzila que podem ser substituídospor 1 a 3 substituintes selecionados dentre os seguintes substituintes (ossubstituintes consistem de átomos halógenos e grupos hidroxíla, alquila C1-6 ehalógeno(alquila C1-6)),
(39) compostos em que R6 é um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila Cm, ou um grupo fenila ou benzila que podem ser substituídospor um substituinte descrito abaixo (o substituinte é um átomo de flúor, umátomo de cloro, um grupo hidroxíla, um grupo metila ou um grupo etila),
(40) compostos em que R6 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila C1-4,
(41) compostos em que R6 é um grupo alquila C1-2,
(42) compostos em que R6 é um grupo metila,(43) compostos em que A é um grupo alquiicnc C1-4
(44) compostos em que A é um grupo alquileno C1-2,
(45) compostos em que A é um grupo metileno,
(46) compostos em que B é um átomo de oxigênio,
(47) compostos em que D é um átomo de oxigênio,
(48) compostos em que D é um átomo de enxofre,
(49) compostos em que E é um grupo CH, e
(50) compostos em que E é um átomo de nitrogênio.
Quaisquer combinações de dois dos nove grupos selecionadosde (1), (2)-(4), (5)-(7), (8)-(37), (38)-(42), (43)-(45), (46), (47)-(48) e (49)-(50) também são preferidos.
Alguns dos compostos da presente invenção são mostrados naTabelas de 1 a 10. Deve-se entretanto ter em mente que a presente invençãonão é por eles limitada. Os compostos nas Tabelas de 1 a 10 têm cada um afórmula estrutural de (I-I) a (1-10) e as abreviações nas tabelas são comosegue:
Ac: grupo acetila
Ada(l): grupo 1-adamantila
Bu: grupo butila
sBu: grupo s-butila
tBu: grupo t-butila
Bz: grupo benzila
Et: grupo etila
Hx: grupo hexila
cHx: grupo cicloexila
Imid(l): grupo 1-imidazolila
Me: grupo metila
Mor(4): grupo 4-morfolinila
Np(I): grupo 1-naftilaNp(2): grupo 2-naftila
Ph: grupo fenila
Pip(l): grupo 1-piperidila
Pipra(l): grupo 1-piperazinila
Pn: grupo pentila
cPn: grupo ciclopentila
Pr: grupo propila
iPr: grupo isopropila
Pyr(2): grupo 2-piridila
Pyr(3): grupo 3-piridila
Pyr(4): grupo 4-piridila
Pyrd(l): grupo 1-pirrolidinila
TioMor(4): grupo 4-tiomorfolinila
Tz: grupo tetrazol-5-ilaTABELA 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>TABELA 2
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><formula>formula see original document page 117</formula><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>
TABELA 3
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>3<table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>
TABELA 4
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>4<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>
TABELA 5
<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>TABELA 6
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<table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table>TABELA 7
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<table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table>
TABELA 8
<formula>formula see original document page 202</formula>
<table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table>8-129 2-MeO 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- O O CHtriMe-Ph
8-130 H 4-OH-2,3,6- H Me -CH2- O O CHtriMe-Ph
8-131 H 4-OH-2,3,5,6- H Me -CH2- O O CHtetraMe-Ph
8-132 H 4-OH-3.5- H Me -CH2- O O CH
diMeO-Ph
8-133 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH
8-134 H 4-NH2-2,3- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
8-135 H 4-NH2-2,6- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
8-136 H 4-NH2-3,5- H H -CH2- O O CHdiMe-Ph
8-137 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
8-138 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- OONdiMe-Ph
8-139 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O S CHdiMe-Ph
8-140 H 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- O O CHdiMe-Ph
8-141 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O O CHdiMe-Ph
8-142 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O S CHdiMe-Ph
8-143 H 4-NH2-3,5- H Ph -CH2- O O CHdiMe-Ph<table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table>TABELA 9
<formula>formula see original document page 213</formula>
<table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table>9-79 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O 3sr9-80 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O S CH9-81 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- O OCH9-82 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- O O CH9-83 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- O O CH9-84 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- O S CH9-85 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- O O CH9-86 H 2-C1-4-OH- 5-MeO Me -CH2- O O CH 3,5-diMe-Ph 9-87 3-C1 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-88 2-MeO 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-89 H 3-C1-5-OH- 2,6-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-90 H 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-91 H 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- O O CH9-92 H 3,5-diCl- 4-NH2-Ph H Me -CH2- O O CH9-93 H 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- O O CH9-94 H 3-Cl-4-Pyrd H Me -CH2- O O CH(I)-Ph 9-95 H 3-OH-4-Pyrd (I)-Ph H Me -CH2- O O CH9-96 H 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(I)-Ph H Me -CH2- O O CH9-97 H 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- O O CH9-98 H 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-99 H 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-100 H 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-101 H 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-102 H 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-103 H 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-104 H 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-105 H 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-106 H 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-107 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- O O CH9-108 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- O S CH9-109 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- O O CH9-110 H 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- O O CH9-111 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- O O CH9-112 H 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- O O CH9-113 H 4-OH-2,3-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH9-114 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- O S CH9-115 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- S O CH<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table>triMe-Ph
9-160 H 4-OH-2,3,5,6- H Me -CH2- O O CHtetraMe-Ph
9-161 H 4-OH-3,5- H Me -CH2- O O CH
diMeO-Ph
9-162 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH
9-163 H 4-NH2-2,3- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-164 H 4-NH2-2,6- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-165 H 4-NH2-3,5- H H -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-166 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-167 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- OONdiMe-Ph
9-168 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O S CHdiMe-Ph
9-169 H 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- O O CHdiMe-Ph
9-170 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-171 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O S CHdiMe-Ph
9-172 H 4-NH2-3,5- H tBu -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-173 H 4-NH2-3,5- H Ph -CH2- O O CHdiMe-Ph
9-174 H 4-NH2-3,5- H Bz -CH2- O O CH<table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table>9-248 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- O O CH9-249 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- O O CH9-250 H 4-NHCOPyr (3)-Ph H Me -CH2- O O CH9-251 H 4-NHCOPyr (4)-Ph H Me -CH2- O O CH9-252 H 4-NHHx-Ph H Me -CH2- O O CH9-253 H 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- O O CH
TABELA 10
<table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table>10-43 H 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- O O CH10-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- O O CH10-45 H 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O O CH10-46 H 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- O O CH10-47 H 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O O CH10-48 H 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O S CH10-49 H 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- O O CH10-50 H 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- O O CH10-51 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O O CH10-52 H 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- O S CH10-53 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- O O CH10-54 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- O O CH10-55 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- O O CH10-56 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- O O CH10-57 H 4-N02-Ph H Me -CH2- O O CH10-58 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O CH10-59 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O O N10-60 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- O S CH10-61 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- O O CH10-62 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- O O CH10-63 H 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- O S CH10-64 H 2-C1-4-OH- 6-MeOMe -CH2- O O CH 3,5-diMe-Ph<table>table see original document page 228</column></row><table>10-84 H 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- O O CH10-85 H 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- O O CH10-86 H 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- O O CH10-87 H 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- O O CH10-88 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- O O CH10-89 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- O S CH10-90 H 4-OH-2.3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- S OCH10-91 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- O O CH10-92 H 4-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- O O CH10-93 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- O O CH10-94 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- O O N10-95 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- O S CH10-96 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- S O CH10-97 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- O O CH10-98 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- O O CH10-99 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- O S CH10-100 H 4-OH-3,5- H sBu -CH2- O O CH<table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table>triMe-Ph
10-130 H 4-OH-2,3,6- H Me -CH2- O O CHtriMe-Ph
10-131 H 4-OH-2,3,5,6- H Me -CH2- O O CHtetraMe-Ph
10-132 H 4-OH-3.5- H Me -CH2- O O CH
diMeO-Ph
10-133 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- O O CH
10-134 H 4-NH2-2,3- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-135 H 4-NH2-2,6- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-136 H 4-NH2-3,5- H H -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-137 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-138 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- OONdiMe-Ph
10-139 H 4-NH2-3,5- H Me -CH2- O S CHdiMe-Ph
10-140 H 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- O O CHdiMe-Ph
10-141 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-142 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- O S CHdiMe-Ph
10-143 H 4-NH2-3,5- H Ph -CH2- O O CHdiMe-Ph
10-144 H 4-NH2-3,5- H Bz -CH2- O O CH<table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table>10-195 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- O O CH10-196 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- O O CH10-197 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- O O CH10-198 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- O O CH10-199 H 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- O O CH10-200 H 4-CN-Ph H Me -CH2- O O CH10-201 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- O O CH10-202 H pentáF-Ph H Me -CH2- O O CH10-203 H 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- O O CH10-204 H 4-NHCO(3-Cl- H Me -CH2- O O CH Ph)-Ph 10-205 H 4-NHCO(2,4- H Me -CH2- O O CH diF-Ph)-Ph 10-206 H 4-NHCO(4-OH- H Me -CH2- O O CH 3,5-ditBu-Ph)-Ph 10-207 H 4-NHCONp( 1 )-Ph H Me -CH2- O O CH10-208 H 4-NHCO(3-Cl- H Me -CH2- O O CH Bz)-Ph 10-209 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- O O CH10-210 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- O O CH10-211 H 4-NHCOPyr(3)-PhH Me -CH2- O O CH10-212 H 4-NHCOPyr(4)-PhH Me -CH2- O O CH10-213 H 4-NHHx-Ph H Me -CH2- O O CH10-214 H 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- O O CH
Os exemplos preferidos dos compostos nas Tabelas acima deI a lO incluem:
Compostos N-
1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-10, 1-11,5 1-13, 1-18, 1-25, 1-41, 1-42, 1-43, 1-48,<table>table see original document page 236</column></row><table>1-594, 1-595, 1-597, 1-598, 1-599, 1-600, 1-601, 1-602, 1-603, 1-607, 1-608, 1-609, 1-610, 1-613, 1-624, 1-627, 1-631, 1-633, 1-634, 1-635, 1-636, 1-637, 1-638, 1-639, 1-640, 1-641, 1-642, 1-643, 1-644, 1-645, 1-646, 1-647, 1-650, 1-651, 1-652, 1-653, 1-660, 1-661, 1-666, 1-668, 1-669, 1-670, 1-671, 1-690, 1-692, 1-693, 1-696, 1-697, 1-698, 1-705, 1-706, 1-707, 1-708, 1-710, 1-711, 1-713, 1-715, 1-722, 1-723, 1-724, 1-727, 1-728, 1-729, 1-738, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742, 1-743, 1-747, 1-748, 1-749, 1-757, 1-758, 1-759, 1-764, 1-765, 1-767, 1-773, 1-777, 1-779, 1-786, 1-796, 1-800, 1-808, 1-809, 1-812, 1-814, 1-820, 1-821, 1-822, 1-823, 1-824, 1-829, 1-830, 1-831, 1-832, 1-839, 1-840, 1-841, 1-846, 1-859, 1-877, 1-878, 1-879, 1-881, 1-883, 1-888, 1-895, 1-897, 1-907, 1-909, 1-910, 1-911, 1-912, 1-913, 1-916, 1-917, 1-920, 1-922, 1-925, 1-926, 1-927, 1-930, 1-932, 1-937, 1-938, 1-939, 1-940, 1-941, 1-946, 1-948, 1-954, 1-956, 1-957, 1-958, 1-979, 1-984, 1-988, 1-989, 1-994, 1-998, 1-1001, 1-1006, 1-1010, 1-1018, 1-1019, 1-1020, 1-1021, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1110, 1-1111, 1-1112, 1-1115, 1-1126, 1-1127, 1-1128, 1-1154, 1-1182, 1-1183, 1-1184, 1-1185, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-1213, 1-1230, 1-1234, 1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242, 1-1248, 1-1249, 1-1256, 1-1263, 1-1264, 1-1265, 1-1269, 1-1270, 1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1286, 1-1287, 1-1292, 1-1293, 1-1294, 1-1298, 1-1299, 1-1305, 1-1306, 1-1307, 1-1311, 1-1312, 1-1313, 1-1318, 1-1319, 1-1320, 1-1327, 2-18,2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-76, 2-77, 2-78, 2-81, 2-83, 2-86, 2-87, 2-88, 2-94, 2-95, 2-96, 2-99, 2-105, 2-115, 2-116, 2-117, 2-119, 2-121, 2-122, 2-123, 2-127, 2-134, 2-135, 2-153, 2-154, 2-155, 2-173, 2-185, 2-186, 2-187, 2-205, 2-206, 2-218, 2-219, 2-229, 2-230, 2-231, 2-232, 2-233, 2-234, 2-262, 2-263, 2-264, 2-265, 2-266, 2-267, 2-270, 2-286, 2-292, 2-296, 2-297, 2-298, 2-299, 2-300, 2-325, 2-326, 2-334, 2-335, 2-339, 2-340, 2-341, 2-342, 2-378, 2-379, 2-380, 2-381, 2-384, 2-385, 2-406, 2-430, 2-431, 2-432, 2-433, 2-513, 2-534, 2-541, 2-545, 2-547, 2-548, 2-549, 2-552, 2-553, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-6, 3-10, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-60, 3-69, 3-76, 3-78, 3-81, 3-83, 3-86, 3-87, 3-88, 3-94, 3-95, 3-96, 3-105, 3-106, 3-107, 3-115, 3-116, 3-117, 3-119, 3-120, 3-127, 3-134, 3-136, 3-137, 3-142, 3-148, 3-149, 3-153, 3-154, 3-155, 3-156, 3-184, 3-188, 3-189, 3-205, 3-206, 3-218, 3-219, 3-229, 3-230, 3-231, 3-232, 3-234, 3-239, 3-241, 3-248, 3-250, 3-263, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-272, 3-275, 3-276, 3-296, 3-297, 3-298, 3-299, 3-306, 3-326, 3-334, 3-335, 3-338, 3-339, 3-340, 3-341, 3-342, 3-344, 3-349, 3-351, 3-378, 3-379, 3-380, 3-381, 3-383, 3-385, 3-388, 3-406, 3-408, 3-430, 3-431, 3-432, 3-433, 3-521, 3-522, 3-530, 3-531, 3-532, 3-534, 3-540, 3-541, 3-542, 3-545,<table>table see original document page 239</column></row><table>8-95, 8-96, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108 8-109, 8-117, 8-118, 8-119, 8-130, 8-137, 8-138, 8-139, 8-149, 8-150, 8-151, 8-166, 8-167, 8-168, 8-199, 8-206, 8-213, 9-11, 9-13, 9-24, 9-32, 9-33, 9-35, 9-39, 9-44, 9-45, 9-49, 9-50, 9-51, 9-59, 9-60, 9-62, 9-63, 9-65, 9-66, 9-71, 9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-105, 9-118, 9-119, 9-120, 9-122, 9-131, 9-132, 9-133, 9-134, 9-135, 9-137, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-159, 9-163, 9-166, 9-167, 9-168, 9-170, 9-171, 9-180, 9-181, 9-182, 9-183, 9-192, 9-200, 9-201, 9-202, 9-236, 9-238, 9-239, 9-242, 9-245, 9-247, 9-250, 9-252, 10-7, 10-8, 10-9, 10-26, 10-45, 10-47, 10-48, 10-58, 10-59, 10-60, 10-67, 10-82, 10-93, 10-107, 10-108, 10-109, 10-116, 10-117, 10-133, 10-149, 10-166, 10-197, 10-200, 10-203, 10-211 e 10-213,
Os exemplos mais preferidos incluem Compostos N- 1-69, 1-70, 1-72, 1-131, 1-132, 1-136, 1-137, 1-142, 1-149, 1-150, 1-153, 1-154, 1-155, 1-157, 1-160, 1-161, 1-164, 1-168, 1-169, 1-171, 1-172, 1-184, 1-185, 1-193, 1-199, 1-200, 1-201, 1-214, 1-215, 1-216, 1-221, 1-241, 1-242, 1-243, 1-246, 1-257, 1-258, 1-259, 1-284, 1-285, 1-286, 1-290, 1-292, 1-302, 1-329, 1-330, 1-357, 1-368, 1-369, 1-370, 1-371, 1-375, 1-378, 1-408, 1-476, 1-481, 1-486, 1-501, 1-502, 1-503, 1-506, 1-513, 1-514, 1-515, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523, 1-560, 1-577, 1-593, 1-594, 1-595, 1-603, 1-607, 1-609, 1-633,1-634, 1-640, 1-650, 1-651, 1-652, 1-653 1-660 1-708, 1-727, 1-729, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742, 1-747, 1-757, 1-759, 1-808, 1-821, 1-822, 1-823, 1-824, 1-831, 1-877, 1-878, 1-879, 1-938, 1-939, 1-940, 1-1126, 1-1182, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-1234, 1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242, 1-1248, 1-1263, 1-1269, 1-1270, 1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1292, 1-1298, 1-1305, 1-1306, 1-1307, 1-1311, 1-1312, 1-1313, 1-1318, 2-19, 2-76, 2-115, 2-121, 2-153, 2-185, 2-205, -229, 2-233, 2-264, 2-266, 2-267, 2-296, 2-298, 2-339, 2-378, 2-545, 2-547, 3-94, 3-115, 3-153, 3-229, 3-231, 3-263, 3-266, 3-267, 3-298, 3-339, 3-340, 3-341, 3-342, 3-430, 3-432, 3-530, 5-11, 5-44, 5-78, 5-118, 5-133, 5-135, 5-145, 5-146, 5-147, 5-166, 5-180, 5-236, 5-245, 9-11, 9-44, 9-78, 9-118, 9-133, 9-135, 9-145, 9-147, 9-180, 9-238, e 9-239.
Os exemplos mais preferidos do composto incluem:
Composto No. 1-70: 5-{4-[6-(4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-131: 5-{4-[l-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-132: 5-{4-[l-metil-6-(4-metoxifenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-136: 5-{4-[l-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-142: 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-153: 5-{4-[6-(3-dimetilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-164: 5-{4-[6-(4-acetilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-169: 5-{4-[l-metil-6-(4-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-171: 5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-184: 5-{4-[6-(4-benzilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-199: 5-{4-(6-[2-(pirrolidin-l-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-241: 5-{4-(6-[2-(piperidin-l-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-284: 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-292: 5-{4-(l-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil} tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-368: 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-481: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-486: 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-513: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-520: 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-593: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,Composto No. 1-595: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-650: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-651: 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-739: 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-808: 5-{4-[6-(4-acetilamino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-821: 5-{4-[6-(piridin-2-iloxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-823: 5-{4-[l-metil-6-(piridin-2-iltio)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-938: 5-{4-[l-metil-6-(piridin-3-iloxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1126: 5-{4-(6-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1182: 5-{4-(6-[4-(l-adamantil)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1210: 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1234: 5-{4-[6-(255-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1235: 5-{4-[6-(pentafluorofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1248: 5-{4-[6-(4-benzoilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1263: 5-[4-{6-[4-(2,4-difluorobenzoilamino)-fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi}benzil]tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1292: 5-{4-[6-(4-ciclopentanocarbonilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,
Composto No. 1-1305: 5-{4-[6-(4-nicotinoilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona, e
Composto No. 5-135: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzilideno}tiazolidina-2,4-diona.
O composto da presente invenção representado pela fórmula(I) pode ser preparado facilmente de acordo com qualquer um dos seguintesprocessos:
PROCESSO A
<formula>formula see original document page 244</formula>
No esquema de reação acima, R15 R25 A e B têm os mesmossignificados como descrito acima; Rla representa um grupo similar àqueledefinido como o grupo R1 exceto que qualquer grupo amino e/ou hidroxílacontido em R1 é um grupo amino e/ou hidroxíla que pode ser protegido porum grupo de proteção amino e/ou hidroxílico; R2a representa um gruposimilar àquele como definido como o grupo R2 exceto que qualquer grupoamino e/ou hidroxíla contido em R2 é um grupo amino e/ou hidroxíla quepode ser protegido por um grupo de proteção amino e/ou hidroxílico; R3arepresenta os seguintes grupo:
<formula>formula see original document page 245</formula>
(em que, R8 representa um grupo trifenilmetila); e R3brepresenta o seguinte grupo:
<formula>formula see original document page 245</formula>
Na descrição acima, não existe limitação particular comrespeito ao "grupo de proteção" do "o grupo amino que pode ser protegidopor um grupo de proteção amino" em Rla e R2a, contanto que seja um grupode proteção amino usado no campo da química orgânica sintética. Osexemplos incluem "grupos acila alifáticos", por exemplo, os grupos acilaalifáticos C1-7, grupos halógeno(alquila C2-7)carbonila exemplificados acimatais como os grupos cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila etrifluoroacetila e grupos alquilcarbonila C2-7 substituídos por grupos alcoxiC1-6 tais como os grupos metoxiacetila; "grupos acila aromáticos", porexemplo, os grupos acila aromáticos Gmi, grupos halógeno(acila aromáticaC7-11), exemplificados acima, tais como os grupos 2-bromobenzoíla e 4-clorobenzoíla, grupos acila aromáticos C741 substituídos por grupos alquilaC1-6 tais como 2,4,6-trimetilbenzoila e 4-toluoíla, grupos acila aromáticos C7.n substituídos por grupos alcoxi C1^ tais como 4-anisoíla, grupos acilaaromáticos C7.n substituídos por grupos nitro tais como grupos 4-nitrobenziol e grupos 2-nitrobenziol, grupos acila aromáticos Cm,substituídos por grupos alcoxicarbonila C2.7 tais como grupos 2-(metoxicarbonil)-benzoíla e grupos acila aromáticos C7.,, substituídos porgrupos arila C6.10 tais como grupos 4-fenilbenzoila; "grupos alcoxicarbonila",por exemplo, os grupos alcoxicarbonila C2.7 e os grupos alcoxicarbonila C2-7exemplificados acima substituídos por grupos halógenos ou tri(alquila C1-6)silila tais como 2,2,2-tricloroetoxicarbonila e grupos 2-trimetilsililetoxicarbonila; "grupos alqueniloxicarbonila" tais como gruposviniloxicarbonila e grupos aliloxicarbonila; "grupos aralquiloxicarbonila quetenham um anel arila que pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alcoxi C1-6ou nitro" tais como os grupos benziloxicarbonila, 4-metoxi-benziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxi-carbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila e 4-nitrobenziloxicarbonila; "grupos silila", porexemplo, os grupos tri(alquila C,.6)silila tais como grupos trimetilsilila,trietilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, metildiisopropilsilila,metildi-t-butilsilila e triisopropilsilila e grupos silila substituídos por trêssubstituintes selecionados dos grupos arila e alquila C,.6 tais como os gruposdifenilmetilsilila, difenilbutilsilila, difenilisopropilsilila efenildiisopropilsilila; "grupos aralquila", por exemplo, os grupos alquila C,_6substituídos por 1 a 3 grupos arila tais como os grupos benzila, fenetila, 3-fenilpropila, a-naftilmetila, β-naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, a-naftildifenilmetila e 9-antrilmetila e grupos alquila C,_6 substituídos por 1 a 3grupos arila que tenham um anel arila substituído por grupos alquila C,.6,alcoxi C,_6 ou nitro, átomo halógenos ou grupos ciano tais como os grupos 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5-trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila, 4-cianobenzildifenilmetila, bis(2-nitrofenil)metila e piperonila; e "grupos metileno substituídos cada um dosquais forma uma base de Schiff' tais como os grupos N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 4-metoxibenzilideno, 4-nitrobenzilideno,salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno e (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno, dos quais os grupos acila ali táticos C1-7, os gruposacila aromáticos Cmi e os grupos alcoxicarbonila C2-7 são os preferidos e osgrupos alcoxicarbonila C2-7 são mais preferidos e o grupo t-butoxicarbonila éo mais preferido.
Na descrição acima, não existe limitação particular comrespeito ao "grupo de proteção" do "grupo hidroxíla que pode ser protegidopor um grupo de proteção de hidroxila" em Rla e R2a5 contanto que seja umgrupo de proteção de hidroxila usado no campo da química orgânicasintética. Os exemplos incluem "grupos acila alifáticos", por exemplo, osgrupos acila alifáticos C1-7, grupos alquilcarbonila C2-7 substituídos porgrupos carboxi tais como os grupos succinoíla, glutaroíla e adipoíla, gruposhalógeno(alquila C2-7)carbonila tais como cloroacetila, dicloroacetila,tricloroacetila e trifluoroacetila e grupos alquilcarbonila C2-7 substituídos porgrupos alcoxi C^6 tais como os grupos metoxiacetila, exemplificados acima;"grupos acila aromáticos", por exemplo, os grupos acila Cmi, gruposhalógeno(acila aromática C7.n) tais como os grupos 2-bromobenzoila e 4-clorobenziol, grupos acila aromáticos C7_n substituídos por grupos alquila C1-6 tais como os grupos 2,4,6-trimetilbenzoíla e 4-toluoíla, grupos acilaaromáticos Gmi substituídos por grupos alcoxi Cj_6 tais como os grupos 4-anisoíla, grupos acila aromáticos C7_n substituídos por grupos carboxi taiscomo os grupos 2-carboxibenzoíla, 3-carboxibenzoíla e 4-carboxibenzoíla,grupos acila aromáticos Cm , substituídos por grupos nitro tais como osgrupos 4-nitrobenzoíla e 2-nitrobenzoíla, grupos acila aromáticos C7.nsubstituídos por grupos alcoxicarbonila C2.7 tais como os grupos 2-(metoxicarbonil)benzoíla e grupos acila aromáticos C7_n substituídos porgrupos arila C6_10 tais como os grupos 4-fenilbenzoíla, exemplificado acima;"grupos tetraidropiranila ou tetraidrotiopiranila" tais como os grupostetraidropiran-2-ila, 3-bromotetraidropiran-2-ila, 4-metoxitetraidropiran-4-ila, tetraidrotiopiran-2-ila e 4-metoxitetraidrotiopiran-4-ila; "grupostetraidrofuranila ou tetraidrotiofiiranila" tais como tetraidrofiiran-2-ila etetraidrotiofiiran-2-ila; "grupos silila", por exemplo, os grupos tri(alquila C1.6)silila tais como os grupos trimetilsilila, trietilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, metildiisopropilsilila, metildi-t-butilsilila e triisopropilsililae grupos silila substituídos por 3 substituintes selecionados dos grupos arila ealquila Cn6 tais como os grupos difenilmetilsilila, difenilbutilsilila,difenilisopropilsilila e fenildiisopropilsilila; "grupos alcoximetila", porexemplo, os grupos (alcoxi C1^metila tais como grupos metoximetila, 1,1-dimetil-l-metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila,butoximetila e t-butoximetila, grupos (alcoxi C1-metila substituídos porgrupos alcoxi CV6 tais como os grupos 2-metoxietoximetila e os gruposhalógeno(alcoxi C,.6)metila tais como os grupos 2,2,2-tricloroetoximetila ebis(2-cloroetoxi)metila; "grupos etila substituídos", por exemplo, os grupos(alcoxi C^etila tais como os grupos 1-etoxietila e l-(isopropoxi)etila egrupos etila halogenados tais como os grupos 2,2,2-tricloroetila; "gruposaralquila", por exemplo, os grupos alquila Cn6 substituídos por 1 a 3 gruposarila tais como os grupos benzila, a-naftilmetila, β-naftilmetila, difenilmetila,trifenilmetila, α-naftildifenilmetila e 9-antrilmetila e os grupos alquila CN6substituídos por 1 a 3 grupos arila que tenham um anel arila substituído porgrupos alquila Cn6 ou alcoxi C N6, átomos halógenos ou grupos ciano taiscomo os grupos 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5-trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila, 4-cianobenzildifenilmetila epiperonila; "grupos alcoxicarbonila" tais como os grupos alcoxicarbonila C2.7e grupos alcoxicarbonila C2.7 substituídos por átomo halógenos ou grupostri(alquila CN6)silila tais como os grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonila e 2-trimetilsililetoxicarbonila exemplificados acima; "gruposalqueniloxicarbonila" tais como os grupos viniloxicarbonila ealiloxicarbonila; e "grupos aralquiloxicarbonila" que tenham um anel arilaque pode ser substituído por 1 a 2 grupos alcoxi Cu6 ou nitro tais como osgrupos benziloxicarbonila, 4-metoxibenzil-oxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila e 4-nitrobenziloxi-carbonila, dos quais os grupos acila alifáticos Cu7, acila aromáticos Gm1,alcoxicarbonila C2-7 e (alcoxi C1-6)metila são os preferidos, os grupos acilaaromáticos C7-11 e (alcoxi C1-6)metila são mais preferidos e os gruposbenzoíla e metoximetila são os mais preferidos.
O processo A é um processo para a preparação do Composto(Ia), que é Composto (I) em que R3 é selecionado a partir de um grupo dasfórmulas (IV-I) a (IV-4).
A etapa Al é uma etapa para preparar o composto da fórmula(VII) reagindo-se um composto da fórmula (V') com um composto dafórmula (VI) em um solvente inerte na presença de uma fosfina(preferivelmente, tributilfosfma ou trifenilfosfina) e um composto de ácidoazodicarboxílico (preferivelmente, azodicarboxilato de dietila ou 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina).
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroina e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e misturas dos solventesexemplificados acima, dos quais os hidrocarbonetos alifáticos,hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres e misturasdestes solventes são os preferidos (mais preferidos são os hidrocarbonetosaromáticos e os éteres e particularmente preferidos são o tolueno e otefraidrofurano).
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas e do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -20 C a 150°C (preferivelmente de 0 °C a 60 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas edo solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente variade 30 minutos a 5 dias (preferivelmente de 5 horas a 72 horas).
Após o término da reação, o composto resultante (VII) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.
Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela remoção do material insolúvel damistura de reação por filtração; adicionando-se ao filtrado um solventeorgânico, que não seja miscível em água tal como acetato de etila, separando-se a camada orgânica que contém o composto desejado, lavando-se com águaou coisa parecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato desódio anidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depoisseparando-se o solvente por destilação. O produto assim obtido pode serisolado e purificado, se necessário, por qualquer combinação adequada deprocessos convencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação oucromatografia.
A etapa A2 é um etapa para se preparar um composto dafórmula (Ia) reagindo-se o Composto (VII) com um ácido na presença ou naausência (preferivelmente, na presença) de um solvente inerte, assim removero grupo trifenilmetila de R8 e depois remover o grupo de proteção de aminoe/ou de hidroxila em Rla e R2a se necessário.
Não existe limitação particular com respeito à natureza doácido a ser utilizado para o estágio formador da reação, contanto que sejausado em reações ordinárias como um catalisador ácido. Os exemplosincluem os ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido sulfurico, ácido perclórico e ácido fosfórico; ácidos deBransted, por exemplo, os ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácidofórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico,ácido canforsulfônico, ácido trifluoroacético e ácidotrifluorometanossulfônico; ácidos de Lewis tais como cloreto de zinco,tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro e tribrometo deboro; e resinas trocaaoras de íon ácidas, dos quais os ácidos inorgânicos eorgânicos (particularmente, ácido hidroclórico, ácido acético e ácidotrifluoroacético) são os preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado no estágio formador da reação contanto que omesmo não tenha nenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplosincluem hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éterde petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres tais como acetato de metila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila;éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofiirano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; álcoois tais como metanol,etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcoolisoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e cellosolve demetila; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida etriamida hexametilfosfórica; água; e as misturas dos solventesexemplificados acima, dos quais os éteres, álcoois e a água (particularmente,dioxano, tetraidrofurano, etanol e água) são os preferidos.
A temperatura de reação depende da natureza da matériaprima, do ácido e do solvente, e outros, entretanto, usualmente varia de -20°Caté o ponto de ebulição (preferivelmente de 0 0C a 100 °C).
O tempo de reação depende da natureza da matéria prima, doácido e do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 15 minutos a 48 horas (preferivelmente de 30 minutos a20 horas).
Nesta etapa, o composto alvo (Ia) também pode ser preparadosubmetendo-se o Composto (VII) à redução catalítica em um solvente inertesob pressão atmosférica ou sob pressão (preferivelmente sob pressão),removendo deste mudo o grupo irifenilmeíila de R8, e depois remover o grupode proteção do grupo amino e/ou grupo hidroxíla in R1 a e R2a como necessário.
Não existe limitação particular com respeito à natureza docatalisador a ser usado na redução catalítica acima, contanto que seja usadoem reduções catalíticas comuns. Os exemplos incluem paládio em carbono,Níquel de Raney, óxido de ródio e alumínio, óxido de trifenilfosfma e ródio,sulfato de paládio e bário, negro de paládio, óxido de platina e negro deplatina, dos quais o paládio em carbono é o preferido.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na redução catalítica acima contanto que o mesmonão tenha nenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina,octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; amidas tais como formamida,dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água;ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido trifluoroacético; e asmisturas dos solventes exemplificados acima, dos quais os éteres, álcoois eácidos orgânicos (particularmente, os álcoois) são preferidos.A temperatura de reação depende da natureza da matériaprima, do catalisador e do solvente a ser usado e outros, entretanto,usualmente varia de 0 °C a 100 0°C (preferivelmente de 10 °C a 50 °C).
O tempo de reação depende da natureza da matéria prima, docatalisador e do solvente a ser usado, da temperatura de reação e outros,entretanto, usualmente varia de 30 minutos a 48 horas (preferivelmente de 1hora a 24 horas).
A remoção do grupo de proteção do grupo amino ou do grupohidroxíla depende da sua natureza, entretanto, é geralmente realizada comodescrito abaixo de acordo com um processo conhecido no campo da químicaorgânica sintética, por exemplo, T.W. Green (Protective Grupos in OrganicSynthesis), John Wiley & Sons ou J.F.W. McOmis, (Protective Grupos inOrganic Chemistry), Plenum Press.
Quando o grupo de proteção amino é um grupo silila, pode serremovido pelo tratamento com um composto que forma o ânion flúor talcomo fluoreto de tetrabutilamônio, ácido fluorídrico, ácido fluorídrico epiridina ou fluoreto de potássio.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser utilizado para a reação acima, contanto que não tenha nenhumefeito adverso sobre a reação. Os exemplos preferidos incluem éteres taiscomo éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol.
Embora nenhuma limitação particular seja imposta em relaçãoa uma temperatura de reação e a um tempo de reação, a reação é comumenterealizada em uma temperatura de 0 a 50 °C durante 10 a 18 horas.
Quando o grupo de proteção amino é um grupo acila alifático,grupo acila aromático, grupo alcoxicarbonila ou um grupo metilenosubstituído que forma base de Schiff, o mesmo pode ser removido pelotratamento com um ácido ou uma base na presença de um solvente aquoso.Não existe limitação particular com respeito à natureza doácido usado na reação acima, contanto que seja comumente usado como umácido e não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação. Os exemplosincluem ácidos inorgânicos tais como ácido hidrobrômico, ácidohidroclórico, ácido sulfurico, ácido perclórico, ácido fosfórico e ácido nítrico,dos quais o ácido hidroclórico é o preferido.
Não há nenhuma limitação imposta na natureza da base a serutilizada na reação acima contanto que a mesma não tenha nenhum efeitoadverso em relação à outra parte do composto. Os exemplos preferidosincluem carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonatode sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino tais comohidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; alcóxidosmetálicos tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódioou t-butóxido de potássio; e amônia tal como amônia aquosa e amôniaconcentrada e metanol.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação acima contanto que possa ser usado emhidrólise comum. Os exemplos incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico,dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; éterestais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; água; e misturas de água eos solventes orgânicos exemplificado acima, dos quais os éteres(particularmente o dioxano) são os preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à temperatura dereação e ao tempo de reação, e dependem da natureza da substância departida, do solvente e do ácido ou da base a serem utilizados. A reação éusualmente realizada a uma temperatura de O a 150 °C durante 1 a 10 horasde modo a suprimir as reações colaterais.Quando o grupo de proteção amino é um grupo aralcuila ouaralquiloxicarbonila, é preferivelmente removido por contato com um agentede redução (preferivelmente redução catalítica na presença de um catalisadorna temperatura ambiente) em um solvente inerte ou usando-se um agente deoxidação.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado para a remoção por redução catalítica contanto que omesmo não tenha nenhum efeito adverso sobre a presente reação. Osexemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano,ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno,benzeno e xileno; ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, acetatode propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éterdimetílico de etileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; ácidos orgânicostais como o ácido acético; água; e solventes misturados com água e com ossolventes exemplificados acima, dos quais os álcoois, éteres, ácidosorgânicos e água (particularmente, os álcoois e os ácidos orgânicos) sãopreferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza docatalisador a ser usado contanto que seja usualmente utilizado para reduçõescatalíticas. Os exemplos preferidos incluem paládio em carbono, Níquel deRaney, óxido de platina, negro de platina, óxido de ródio e alumínio, cloretode trifenilfosfina e ródio e sulfato de paládio e bário.
Embora nenhuma limitação em particular seja imposta emrelação à pressão, a reação é usualmente realizada a uma pressão de 1 a 10atm.
Embora a temperatura de reação e o tempo de reaçãodependam da natureza da matéria prima, do catalisador c do solvente* eoutros, a reação é usualmente realizada a uma temperatura de 0 a 100 0Cdurante 5 minutos a 24 horas.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente usado para a remoção por oxidação, contanto que o mesmo nãotenha nenhum efeito adverso na presente reação. Água que contenhasolventes orgânicos é preferivelmente utilizada.
Os exemplos de um tal solvente orgânico incluemhidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; nitrilas tais como acetonitrila; éterestais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; Cetonas tais como acetona;amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamidahexametilfosfórica; sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e sulfolano, dosquais os hidrocarbonetos halogenados, éteres e sulfóxidos (particularmente,os hidrocarbonetos halogenados e sulfóxidos) são preferidos.
Não existe limitação particular com respeito ao agente deoxidação a ser usado contanto que seja comumente usado em oxidações. Osexemplos preferidos incluem persulfato de potássio, persulfato de sódio,nitrato de cério e amônio (CAN) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona(DDQ). Embora a temperatura de reação e o tempo de reação dependam danatureza da matéria prima, do catalisador e do solvente, e outros, a reação éusualmente realizada em uma temperatura de 0 a 150 0C durante 10 minutosa 24 horas.
Quando o grupo de proteção amino é um grupoalqueniloxicarbonila, o mesmo pode ser usualmente removido pelotratamento com uma base sob condições similares àquelas utilizadas quandoo grupo de proteção amino é o grupo acila alifático, o grupo acila aromático,o grupo alcoxicarbonila ou um grupo metileno substituído que forma base deSchiff, descritos acima.
Incidentalmente, quando o grupo de proteção é um grupoaliloxicarbonila, o mesmo pode ser convenientemente removido com menosreações colaterais usando-se, em particular, paládio e trifenilfosfina ou níqueltetracarbonila.
Quando um grupo silila é usado como o grupo de proteção dehidroxila, o mesmo pode ser usualmente removido pelo tratamento com umcomposto que forme ânion flúor tal como fluoreto de tetrabutil amônio, ácidofluorídrico, ácido fluorídrico e piridina ou fluoreto de potássio; ou pelotratamento com um ácido inorgânico tal como ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido sulfurico, ácido perclórico ou ácido fosfórico ou umácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácidotrifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico.
Incidentalmente, quando a remoção do grupo silila é realizadausando-se um íon flúor, a reação é acelerada pela adição de um ácidoorgânico tal como ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos preferidos inclueméteres tais como o éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; nitrilas tais comoacetonitrila e isobutironitrila; ácidos orgânicos tais como ácido acético; água;e as misturas dos solventes exemplificados acima.
Embora a temperatura de reação e o tempo de reaçãodependam da natureza da matéria prima, do catalisador e do solvente, eoutros, a reação é usualmente realizada a uma temperatura de 0 a 100 °C(preferivelmente de 10 a 50 °C) durante 1 hora a 24 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupo aralquilaou aralquiloxicarbonila, é usualmente preferido remover o grupo de proteçãopor contato com um agente de redução (preferivelmente, redução catalítica natemperatura ambiente na presença de um catalisador) ou usando-se um agentede oxidação, em um solvente inerte.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno;ésteres tais como acetato de etila e acetato de propila; éteres tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éterdimetílico de etileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; amidas taiscomo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamidahexametilfosfórica; ácidos graxos tais como ácido fórmico e ácido acético;água; e as misturas dos solventes exemplificados acima, dos quais os álcoois(particularmente, o metanol) são os preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza docatalisador a ser usado contanto que seja usualmente utilizado para reduçãocatalítica. Os exemplos incluem paládio em carbono, negro de paládio,Níquel de Raney, óxido de platina, negro de platina, oxido de ródio ealumínio, cloreto de trifenilfosfina e ródio e sulfato de paládio e bário, dosquais o paládio em carbono é o preferido.
Embora nenhuma limitação em particular seja imposta emrelação à pressão, a reação é usualmente realizada sob uma pressão de 1 a 10atm.
Embora a temperatura de reação e o tempo de reaçãodependam da natureza da matéria prima, do catalisador e do solvente, eoutros, a reação é usualmente realizada a uma temperatura de 0 a 100.°C(preferivelmente de 20 a 70 °C) durante 5 minutos a 48 horas(preferivelmente de 1 a 24 horas).
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado para a remoção por oxidação contanto que o mesmo nãotenha nenhum efeito adverso na presente reação. Água que contenhasolventes orgânicos é preferida como solvente.
Os exemplos específicos de um tal solvente orgânico incluemcetonas tais como acetona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto demetileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono; nitrilas tais comoacetonitrila; éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano e dioxano; amidastais como dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica;e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido.
Não existe limitação particular com respeito ao agente deoxidação a ser usado, contanto que seja comumente usado em oxidação. Osexemplos preferidos incluem persulfato de potássio, persulfato de sódio,nitrato de cério e amônio (CAN) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona(DDQ).
Embora a temperatura de reação e o tempo de reaçãodependam da natureza das matérias primas, do catalisador e do solvente, eoutros, a reação é usualmente realizada a uma temperatura de 0 a 150 0Cdurante 10 minutos a 24 horas.
O grupo de proteção também pode ser removido pelotratamento com um metal alcalino tal como lítio metálico ou sódio metálicoem amônia líquida ou em um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou cellosolve de metila de -78 a 0 °C.
O grupo de proteção também pode ser removido usando-se umhaleto de alquilsilila tal como cloreto de alumínio-iodeto de sódio ou iodetode trimetilsilila em um solvente.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adversona presente reação. Os exemplos preferidos incluem hidrocarbonetoshalogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto decarbono; nitrilas tais como acetonitrila; e as misturas dos solventesexemplificados acima.
Embora a temperatura de reação e o tempo de reaçãodependam da natureza das matérias primas e do solvente, e outros, a reação éusualmente realizada a uma temperatura de 0 a 50 0C durante 5 minutos a 72horas.
Incidentalmente, quando o substrato de reação tem um átomode enxofre, o cloreto de alumínio-iodeto de sódio é preferivelmente usado.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é uma acila alifática,acila aromática ou grupo alcoxicarbonila, o mesmo pode ser removido pelotratamento com uma base em um solvente.
Não existe limitação particular com respeito à base a ser usadana reação acima contanto que a mesma não tenha nenhum efeito adversosobre o resto do composto. Os exemplos preferidos incluem os carbonatos demetal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato depotássio; bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de lítio,bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalinotais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio;alcóxidos metálicos tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxidosódio e t-butóxido de potássio; e amônia tal como amônia aquosa e amôniaconcentrada-metanol, dos quais os hidróxidos de metal alcalino, os alcóxidosmetálicos e a amônia (particularmente, os hidróxidos de metal alcalino e osalcóxidos metálicos) são preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação acima contanto que possa ser usado emhidrólise comum. Os exemplos incluem éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofiirano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina,octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; água; e misturas dos solventesorgânicos exemplificado acima.
Não existe limitação particular com respeito à temperatura dereação e ao tempo de reação, os mesmos dependem da natureza das matériasprimas, da base e do solvente, e outros. A reação é usualmente realizada emuma temperatura de -20 a 150 0C durante IalO horas de modo a suprimir asreações colaterais.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupoalcoximetila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranoíla,tetraidrotiofuranila ou etila substituída, os mesmos são usualmenteremovidos pelo tratamento com um ácido em um solvente.
Não existe limitação particular com respeito ao ácido a serusado na reação acima, contanto que seja usualmente utilizado como umácido de Bronsted ou um ácido de Lewis. Os exemplos preferidos incluem osácidos de Bronsted, por exemplo, cloreto de hidrogênio, ácidos inorgânicostais como ácido hidroclórico, ácido sulfurico e ácido nítrico, e ácidosorgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidometanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, e ácidos de Lewis tais comotrifluoreto de boro. Uma resina trocadora de cátion ácida, forte tal como aDowex 50W também pode ser utilizada.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado para a reação acima, contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tclueno e xilenohidrocarbonetos hidrogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio,tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno; ésterestais como formiato de etila, acetato de etila, acetato de propila, acetato debutila e carbonato de dietila; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina,octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; cetonas tais como acetona, metiletil cetona, metil isobutil cetona, isoforona e cicloexano; água; e solventesmisturados dos solventes exemplificados acima, dos quais os éteres(particularmente o tetraidrofurano) e o álcoois (particularmente o metanol)são os preferidos.
Embora a temperatura de reação e tempo de reação dependamdas matérias primas, do ácido e do solvente, e outros, a reação é usualmenterealizada em uma temperatura de -10 a 200°C (preferivelmente de 0 a 150°C) durante 5 minutos a 48 horas (preferivelmente 30 minutos a 10 horas).
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupoalqueniloxicarbonila, o mesmo pode ser removido pelo tratamento com umabase sob condições similares àquelas utilizadas quando o grupo de proteçãode hidroxila é o grupo acila alifático, acila aromático ou alcoxicarboniladescritos acima.
Incidentalmente, quando o grupo de proteção é um grupoaliloxicarbonila, o mesmo pode ser removido mais facilmente com menosefeitos colaterais usando-se, em particular, paládio e trifenilfosfina oubis(metildifenilfosfma) (1,5-ciclooctadien)irídio (I)-hexafluorofosfato.
Pela reação descrita acima em que Composto (VII) e um ácidosão levados ao contato ou a redução catalítica do Composto (VII), o grupo deproteção amino e/ou o grupo de proteção de hidroxila são removidos aomesmo tempo.
O grupo de proteção amino e/ou grupo de proteção dehidroxila podem ser removidos sucessivamente na ordem desejada.
Após o término da reação, o composto resultante (Ia) dapresente invenção pode ser obtido da mistura de reação por um processoconhecido. Por exemplo, pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel por filtração;adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico que não seja miscível emágua tal como o acetato de etila; separando-se a camada orgânica quecontenha o composto desejado e lavando-se com água ou coisa parecida;secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia.Processo B
<formula>formula see original document page 264</formula>
No esquema de reação acima, R , R , R , R , AeB têm osmesmos significados como descritos acima, X representa o átomo halógenodescrito acima e Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre.
O Processo B é um processo para a preparação do Composto(Ib) que é o Composto (I) em que R3 é a fórmula (IV 2) ou (IV-3) o>j oComposto (Ic) que é Composto (I) em que R3 é a fórmula (IV-1).
A Etapa B1 é um etapa para preparar um composto da fórmula(IX) reagindo-se o Composto (V) com uma base na presença ou na ausência(preferivelmente, na presença) de um solvente inerte e depois reagir ocomposto resultante com um composto da fórmula (VIII).
Os exemplos de base a ser usada para a reação acima incluemos carbonatos de metal alcalino tais como o carbonato de lítio, carbonato desódio e carbonato de potássio; bicarbonatos de metal alcalino tais comobicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidretosde metal alcalino tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto depotássio; hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxidode sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal alcalino tais comometóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido sódio e t-butóxido de potássio;e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno(DBU), dos quais os hidretos de metal alcalino (particularmente, o hidreto desódio) são preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; amidas tais comodimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; emisturas dos solventes exemplificados acima, dos quais as amidas(particularmente, a dimetilformamida) são as preferidas.
A temperatura na reação do Composto (V) com a basedepende da natureza das matérias primas, da base e do solvente, e outros,entretanto, usualmente varia de -50 a 200 0C (preferivelmente de 0 a 120°C).
O tempo na reação do Composto (V) com a base depende danatureza das matérias primas, da base e do solvente, da temperatura de reaçãoe outros, entretanto, usualmente varia de 15 minutos a 24 horas(preferivelmente de 1 hora a 10 horas).
A temperatura na reação do Composto (V) com o Composto(VIII) usualmente varia de -20 a 200 0C (preferivelmente de 0 a 150 °C).
O tempo na reação do Composto (V) com o Composto (VIII)usualmente varia de 30 minutos a 48 horas (preferivelmente de 1 hora a 24horas).
Após o término da reação, o composto resultante (IX) dapresente reação pode ser obtido da mistura de reação por um processoconhecido. Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização damistura de reação, se necessário; removendo-se o material insolúvel porfiltração, adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico que não sejamiscível em água tal como acetato de etila e separando-se a camada orgânicaque contém o composto desejado; lavando-se com água ou coisa parecida;secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto assim obtido pode ser isolado e purificado,se necessário, por qualquer combinação adequada de processosconvencionais por exemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
A Etapa B2 é um etapa para preparar um composto da fórmula(XI) e é realizada reagindo-se o Composto (IX) com um composto dafórmula (X) em um solvente inerte na presença ou na ausência(preferivelmente na presença) de um catalisador tal como acetato de sódio,acetato de piperidino ou benzoato de piperidino.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres tais como acetato de metila,acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila;éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; álcoois tais como metanol,etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcoolisoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e cellosolve demetila; nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila; amidas tais comoformamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamidahexametilfosfórica; e misturas dos solventes exemplificados acima, dos quaisas amidas (particularmente, a dimetilformamida) são preferidas.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, da base, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de 0 a 200°C (preferivelmente de 10 °C a 150 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,do catalisador, do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 1 hora a 50 horas (preferivelmente de 2 horas a 24horas).
Após o término da reação, o composto resultante (XI) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação, se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura dereação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, quenão seja miscível em água, tal como acetato de etila; separandc-s-3 a camadaorgânica que contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisaparecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.
A Etapa B3 é um etapa para preparar um composto da fórmula(Ib) submetendo-se Composto (XI) à redução catalítica em um solvente inertee depois remover o grupo de proteção amino e/ou grupo de proteção dehidroxila em Rla e R2a, se necessário. A redução catalítica e a remoção, sedesejado, do grupo de proteção de amino e/ou de hidroxila são realizadas demaneiras similares àquelas descritas na Etapa A2 do Processo A.
Alternativamente, esta etapa pode ser realizada reagindo-se oComposto (XI) com um hidreto metálico e depois removendo-se o grupo deproteção de amino e/ou de hidroxila em Rla e R2a se necessário. A reaçãoentre o Composto (XI) e o hidreto metálico pode ser conduzida de um modosimilar àqueles divulgados na W093/1309A.
A Etapa B4 é um etapa para preparar um composto da fórmula(Ic) pela remoção o grupo de proteção de amino e/ou de hidroxila em Rla eR2a do Composto (XIa) que é o Composto (XI) que tem um átomo de enxofrecomo Y. Esta etapa é realizada de uma maneira similar àquela descrita naEtapa A2 do Processo A para a remoção do grupo de proteção de amino e/oude hidroxila.Processo C
<formula>formula see original document page 269</formula>
No esquema de reação acima, R15 Rla, R2, R2a, AeB têm osmesmos significados como descrito acima.
O Processo C é um processo para preparar Composto (Id) queé o Composto (I) em que R3 é da fórmula (IV-4) ou o Composto (Ie) que é oComposto (I) em que R3 é da fórmula (IV-5).A Etapa Cl é uma etapa para preparar o composto da fórmula(XII) reagindo-se o Composto (IX) com hidroxilamina (cloridreto) em umsolvente inerte e depois contatando a mistura de reação com um agente deredução.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação do Composto (IX) com hidroxilamina(cloridreto) contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adverso napresente reação. Os exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos tais comohexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos taiscomo benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono;ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila,acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina,octanol, cicloexanol e cellosolve de metila; nitrilas tais como acetonitrila eisobutironitrila; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas dossolventes exemplificados acima, dos quais os solventes misturados com umálcool (particularmente, metanol ou etanol) são preferidos.
A temperatura na reação do Composto (IX) comhidroxilamina (cloridreto) depende da natureza das matérias primas, docatalisador, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -20 a 200°C (preferivelmente de 10 a 120 °C).
O tempo na reação do Composto (IX) com hidroxilamina(cloridreto) depende da natureza das matérias primas, do catalisador, dosolvente, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente varia de 1hora a 50 horas (preferivelmente de 2 horas a 24 horas).Os exemplos do agente de redução a ser usado no últimoestágio da reação incluem boroidretos de metal alcalino tais comoboroidretos de sódio, boroidretos de lítio e cianoboroidretos de sódio ehidretos de alumínio tais como hidretos de diisobutilalumínio, hidretos delítio e alumínio e hidretos de lítio e trietóxido alumínio, dos quais osboroidretos de metal alcalino (particularmente, os boroidretos de sódio) sãopreferidos.
Não existe limitação particular com respeito ao solvente a serusado no contato com o agente de redução no último estágio da reação,contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adverso na presente reação.Solventes similar àqueles usados na reação entre o Composto (IX) ehidroxilamina (cloridreto) são preferivelmente utilizados.
A temperatura de reação no contato com o agente de reduçãono último estágio da reação depende da natureza da matéria prima, do agentede redução, do solvente, e outros, entretanto, usualmente varia de -50 a 2000C (preferivelmente de 0 °C a 120 °C).
O tempo de reação no contato com o agente de redução noúltimo estágio da reação depende da natureza da matéria prima, do agente deredução, do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 15 minutos a 24 horas (preferivelmente de 1 hora a 12horas).
Após o término da reação, o composto resultante (XII) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação, se necessário; removendo-se o material insolúvel, da mistura dereação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, quenão seja miscível em água, tal como acetato de etila; separando-se a camadaorgânica que contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisaparecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografía.
A Etapa C2 é uma etapa para preparar um composto dafórmula (XIII) reagindo-se o Composto (XII) com isocianato de trimetilsililaem um solvente inerte.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado para a reação acima, contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e misturas dos solventesexemplificados acima, dos quais os hidrocarbonetos aromáticos, éteres eamidas (particularmente, éter dietílico, tetraidrofurano e dimetilformamida)são preferidos.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -50 a 200 °C(preferivelmente de 0 °C a 120 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente variade 15 minutos a 48 horas (preferivelmente de 1 hora a 24 horas).
Após o término da reação, o composto resultante (XIII) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.
Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura de reaçãopor fíltração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, que não sejamiscível em água, tal como acetato de etila; separando-se a camada orgânicaque contenha o composto alvo, lavando-se com água ou coisa parecida esecando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.
A Etapa C3 é um etapa para preparar um composto da fórmula(Id) reagindo-se o Composto (XIII) com um agente de carbonilação em umsolvente inerte e depois remover o grupo de proteção de amino e/ou dehidroxila em Rla e R2a, se necessário.
Não existe limitação particular com respeito à natureza doagente de carbonilação a ser usado na reação acima contanto que sejacomumente utilizado para carbonilação. Os exemplos incluem fôsgeno,difôsgeno, trifôsgeno e Ι,Γ-carbonildiimidazol.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação do Composto (XIII) com o agente decarbonilação, contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adverso napresente reação. Os exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos tais comohexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos taiscomo benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais comoclorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono;ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila,acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxanò, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila; amidas taiscomo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamidahexametilfosfórica; e misturas dos solventes exemplificados acima, dos quaisos hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, éteres e amidas(particularmente tetraidrofurano, dioxano e dimetilformamida) sãopreferidos.
A temperatura na reação do Composto (XIII) com o agente decarbonilação depende da natureza das matérias primas, do solvente e outros,entretanto, usualmente varia de -50 a 200 °C (preferivelmente de 0 a 120 °C).
O tempo na reação do Composto (XIII) com o agente decarbonilação depende da natureza das matérias primas, do solvente, datemperatura de reação e outros, entretanto, usualmente varia de 15 minutos a50 horas (preferivelmente de 1 hora a 24 horas).
A remoção do grupo de proteção de amino e/ou de hidroxilaem Rla e R2a é realizada se necessário de uma maneira similar àquela descritana Etapa A2 para a remoção do grupo de proteção de amino e/ou dehidroxila.
Após o término da reação, o composto resultante (Id) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura de reaçãopor filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, que não sejamiscível em água, tais como o acetato de etila para o resíduo; separando-se acamada orgânica que contém o composto desejado, lavando-se com água oucoisa parecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódioanidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-seo solvente por destilação. O produto assim obtido pode ser isolado epurificado, se necessário, por qualquer combinação adequada de processosconvencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.
A Etapa C4 é um etapa para preparar um composto da fórmula(Ie) pela remoção o grupo de proteção de amino e/ou de hidroxila em R1 e R2do Composto (XIII) em um solvente inerte. Esta etapa é conduzida de umamaneira similar àquela descrita na Etapa A2 do Processo A para a remoçãodo grupo de proteção de amino e/ou de hidroxila.
A Etapa C5 é uma outra etapa para preparar um composto dafórmula (Id) reagindo-se o Composto (XII) com N-(clorocarbonil)-isocianatona presença ou na ausência (preferivelmente na presença) de um solventeinerte e depois remover o grupo de proteção de amino e/ou de hidroxila emRla e R2a se desejado.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação do Composto (XII) com N-(clorocarbonil)isocianate, contanto que o mesmo não tenha nenhum efeitoadverso na presente reação. Os exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticostais como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetosaromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetoshalogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano etetracloreto de carbono; ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila,acetato de propila, acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tais comoéter dietílico, éter diisopropílico, tetraidroíurano, dioxano, dimetoxietano eéter dimetílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila eisobutironitrila; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; e misturas dos solventesexemplificados acima, dos quais os hidrocarbonetos aromáticos,hidrocarbonetos halogenados, éteres e amidas (particularmente,tetraidroíurano, dioxano e dimetilformamida) são preferidos.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -50 a 100 0C(preferivelmente de -20 a 50 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente variade 15 minutos a 50 horas (preferivelmente de 1 hora a 24 horas).
A remoção do grupo de proteção de amino e/ou de hidroxilaem Rla e R2a é realizada, se desejado, de uma maneira similar àquela descritana Etapa A2 do Processo A para a remoção do grupo de proteção amino e/oude hidroxila.
Após o término da reação, o composto resultante (Id) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.
Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura de reaçãopor filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, que não sejamiscível em água, tais como acetato de etila para o resíduo; separando-se acamada orgânica que contenha o composto alvo, lavando-se com água oucoisa parecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódioanidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-seo solvente por destilação. O produto assim obtido pode ser isolado epurificado, se necessário, por qualquer combinação adequada de processosconvencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.Processo D
<formula>formula see original document page 277</formula>
No esquema de reação acima, R2, R2a, R45 R5, R65 A, B, D, E eY têm os mesmos significados como descrito acima; R4a representa um gruposimilar àquele na definição dos grupos de R4 exceto que grupo o amino e/ouhidroxíla incluído na definição de R4 significa um grupo amino e/ou hidroxílaque pode ser protegido por um grupo de proteção de amino e/ou de hidroxíla;R5a representa um grupo similar àquele na definição do grupo de R5 excetoque o grupo amino e/ou hidroxíla incluído na definição de R5 significa umgrupo amino e/ou hidroxíla que pode ser protegido por um grupo de proteçãode amino e/ou de hidroxila; R7 representa um grupo formila, carboxi oualcoxicarbonila C2.7 e Boc significa um grupo t-butoxicarbonila.
O Processo D é um processo para preparar o Composto (Ifa)que é Composto (I) em que R1 é um grupo da fórmula (II) e R3 é um grupo dafórmula (IV-2) ou (IV-3) ou o Composto (Ifb) que é o Composto (I) em queR1 é um grupo da fórmula (III) e R3 é um grupo da fórmula (IV-2) ou (IV-3).
A Etapa Dl é uma etapa para preparar o composto da fórmula(Ifa) e é efetuada reagindo-se um composto da fórmula (XIV) com umcomposto da fórmula (XVa) e depois removendo-se o grupo de proteção deamino e/ou de hidroxila em R2a, R4a e R5a, se necessário.
Quando R7 no Composto (XIV) representa um grupo formila,o Composto (XIV) é reagido com o Composto (XVa) em um solvente inerte edepois o grupo t-butoxicarbonila que é um grupo de proteção de amino éremovido da mistura de reação usando-se um ácido para efetuar o fechamentodo anel, seguido pela reação com um agente de oxidação.
Alternativamente, esta etapa pode ser realizada reagindo-se oComposto (XIV) com o Composto (XVa), isolando-se e purificando-se ointermediário obtido pela remoção do grupo t-butoxicarbonila, que é umgrupo de proteção amino, usando-se um ácido da mistura de reação para seefetuar o fechamento do anel, e depois levando um agente de oxidação emcontato com o intermediário resultante.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação do Composto (XIV) com o Composto (XVa),contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adverso na presente reação.Os exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano,ligroína e éter de petróleo; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol;álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol,cicloexanol e cellosolve de metila; amidas tais como formamida,dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ácidostais como ácido acético e ácido propiônico; sulfóxidos tais comodimetilsulfóxido; sulfolano; e misturas dos solventes exemplificados acima,dos quais os éteres (particularmente, o tetraidrofurano) são preferidos.
A temperatura na reação do Composto (XIV) com oComposto (XVa) depende da natureza das matérias primas, da base, dosolvente e outros, entretanto, usualmente varia de 0 a 200 0C(preferivelmente de 10 a 120 0C).
O tempo de reação na reação do Composto (XIV) com oComposto (XVa) depende da natureza das matérias primas, da base, dosolvente, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente varia deum hora a 50 horas (preferivelmente de 5 horas a 24 horas).
A remoção do grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo deproteção amino, usando-se um ácido é realizada de uma maneira similaràquela descrita na Etapa A2 para a remoção do grupo alcoxicarboxíla que éum grupo de proteção de amino.
Não existe limitação particular com respeito à natureza doagente de oxidação a ser usado para a reação acima contanto que sejacomumente usado em reações de oxidação. Os exemplos incluem agentes deoxidação inorgânicos metálicos, por exemplo, óxidos de manganês tais comopermanganato de potássio e dióxido de manganês; óxidos de rutênio taiscomo tetróxido de rutênio; compostos de selênio tais como dióxido deselênio; compostos de ferro tais como cloreto férrico; compostos de ósmiotais como tetróxido de ósmio, osmiato de potássio diidrato (K20s04-2H20);compostos de prata tais como óxido de prata; compostos de mercúrio taiscomo acetato de mercúrio; compostos de óxido de chumbo tais como óxidode chumbo e tetraacetato de chumbo; compostos de ácido crômico tais comocromato de potássio, complexo de ácido crômico e ácido sulfurico ecomplexo de ácido crômico e piridina; e compostos de cério tais como nitratode cério e amônio (CAN); agentes inorgânicos de oxidação, por exemplo, taiscomo moléculas de halógeno tais como moléculas de cloro, moléculas debromo e moléculas de iodo; compostos de ácido periódico tais comoperiodato de sódio; ozona; peróxido de hidrogênio; compostos de ácidonitroso tais como ácido nitroso; compostos de ácido cloroso tais como cloritode potássio e clorito de sódio; e compostos de perácido sulfurico tais comopersulfato de potássio e persulfato de sódio; e agentes orgânicos de oxidação,por exemplo, reagentes usados para oxidação por DMSO (complexos entre odimetilsulfóxido e dicicloexilcarbodiimida, cloreto oxalílico, anidridoacéticos ou pentaóxido de fósforo ou um complexo entre a piridina eanidretos sulfuricos); a combinação de um peróxido tal como o t-butilidroperóxido e um complexo de vanádio ou de molibdênio; cátionsestáveis tais como cátions de trifenilmetila; a combinação de uma imidasuccínica tal como a imida N-bromossuccínica e um álcali; oxiranos taiscomo dimetildioxirano; compostos de ácido hipocloroso tais comohipoclorito de t-butila; compostos do ácido azodicarboxílico tais comoazodicarboxilato éster; perácidos tais como ácido m-cloroperbenzóico e ácidoperftálico; dissulfetos tais como dissulfeto de dimetila, dissulfeto de difenilae dissulfeto de dipiridila e trifenil fosfina; ésteres do ácido nitroso tais comonitrito de metila; carbonos tetraalogenados tais como tetrabrometo demetano; e compostos de quinona tais como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), dos quais as moléculas de halógeno (particularmente,as moléculas de iodo) são as preferidas.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser utilizado no contato com o agente de oxidação, contanto que omesmo não tenha nenhum efeito adverso na presente reação. Os solventesusado na reação do Composto (XIV) com o Composto (XVa) sãopreferi velmente utilizados.
A temperatura de reação e o tempo de reação no contato como agente de oxidação são similares àqueles utilizados na reação do Composto(XIV) com o Composto (XVa).
Quando R7 no Composto (XIV) representa um grupocarboxila, o composto da fórmula (XIV) ou um seu derivado reativo (umhaleto ácido, éster ativo ou anidretos ácidos mistos) é reagido com umcomposto da fórmula (XVa) ou um ou um sal de adição ácida deste (porexemplo, o sal de um ácido mineral tal como um cloridreto, nitrato ousulfato) e depois o grupo t-butoxicarbonila que é um grupo de proteção deamino é removido usando-se um ácido, seguido pelo fechamento do anel.
Nesta etapa, alternativamente, é possível isolar e purificar ocomposto de amida que é para ser um intermediário, removendo-se o grupo t-butoxi carbonila, que é um grupo de proteção amino, do composto de amidaresultante de uma maneira similar àquela descrita na etapa acima, e depoisefetuar o fechamento do anel.
O processo do haleto ácido é realizado reagindo-se oComposto (XIV) com um agente de halogenação (por exemplo, cloreto detionila, brometo de tionila, cloreto de oxalila, dicloreto de oxalila, oxicloretode fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo) para preparar oseu haleto ácido e depois reagir o haleto ácido resultante com o Composto(XVa) ou um sal de adição ácida deste em um solvente inerte na presença ouna ausência (preferivelmente na presença) de uma base.
Os exemplos da base a ser usada para a reação acima incluemcarbonatos de metal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonato de sódioe carbonato de potássio; bicarbonatos de metal alcalino tais comobicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidretosde metal alcalino tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidretos depotássio; hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxidode sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal alcalino tais comometóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido depotássio; e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina,diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), dos quais as aminas orgânicas(particularmente, a trietilamina) são preferidas.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos hidrogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éterdiisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico deetileno glicol; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tais comosulfóxido de dimetila; e sulfolano, dos quais o hidrocarbonetos halogenados,éteres e amidas são os preferidos (diclorometano, clorofórmio,tetraidrofurano e dimetilformamida são particularmente preferidos).
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, dos reagentes e outros, entretanto, usualmente varia de -20 a 150 0Cem cada uma das reações do agente de halogenação com o Composto (XIV) ea reação do haleto ácido com o Composto (XVa) ou um sal de adição ácidadeste. Preferivelmente, a reação do agente de halogenação e o Composto(XIV) é realizada em uma temperatura de -10 a 100 °C, enquanto que a dohaleto ácido com o Composto (XVa) ou um sal de adição ácida deste érealizada em uma temperatura de -20 a 100 °C.
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,dos reagentes, da temperatura de reação e outros, entretanto, o tempo dereação varia de 30 minutos a 80 horas (preferivelmente de 1 hora a 48 horas)em cada uma das reações do agente de halogenação com o Composto (XIV) eaquela do haleto ácido com o Composto (XVa) ou um sal de adição ácidadeste.
O processo do éster ativo é realizado reagindo-se o Composto(XIV) com um agente ativo de esterifícação em um solvente inerte parapreparar o seu éster ativo e depois reagir o éster com o Composto (XVa) ouum sal de adição ácida deste em um solvente inerte na presença ou naausência (preferivelmente na presença) de uma base.
Os exemplos do agente ativo de esterifícação a ser usado nareação acima incluem compostos de N-hidroxi tais como N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxi-benzotriazol e N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida; compostos de dissulfeto tais como dissulfeto de dipiridila;carbodiimidas tais como dicicloexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; etrifenilfosfina.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado para a reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano etetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol;cetonas tais como acetona; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tais comodimetilsulfóxido; e sulfolano, dos quais os éteres e as amidas(particularmente, dioxano, tetraidrofurano e dimetilformamida) sâo ospreferidos.
As bases a serem usadas na reação acima são similar àquelasusadas no processo do haleto ácido descrito acima.
A temperatura de reação depende da natureza da matériaprima e dos reagentes e outros, entretanto, a reação de formar um éster ativoé usualmente realizada em uma temperatura de -70 a 150 °C (preferivelmentede -10 a 100 °C), enquanto a reação subsequente entre o éster ativo e oComposto (XVa) ou um sal de adição ácida deste é realizada em umatemperatura de -20 a 100 0C (preferivelmente de 0 a 50 °C).
O tempo de reação depende da natureza da matéria prima, dosreagentes, da temperatura de reação e outros, entretanto, usualmente varia de30 minutos a 80 horas (preferivelmente de 1 hora a 48 horas) em cada umadas reações para se preparar um éster ativo e a reação de um éster ativo com oComposto (XVa) ou um sal de adição ácida deste.
O processo de anidreto ácido misto é realizada reagindo-se oComposto (XIV) e um agente de formação de anidreto ácido misto em umsolvente inerte na presença ou na ausência (preferivelmente na presença) deuma base para preparar o anidreto ácido misto correspondente e depois reagiro anidreto ácido misto resultante e o Composto (XVa) ou um sal de adiçãoácida deste em um solvente inerte.
Os exemplos da base a ser usada para a reação acima incluemcarbonatos de metal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonato de sódioe carbonato de potássio; bicarbonatos de metal alcalino tais comobicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidretosde metal alcalino tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidretos depotássio; hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxidode sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metal alcalino tais comometóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido depotássio; e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, etilaminade diisopropila, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina,N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno(DBU), dos quais as aminas orgânicas (particularmente, a trietilamina) sãopreferidas.
Os exemplos do agente de formação dos anidretos ácidosmistos a ser usado na reação acima incluem halocarbonatos de alquila C1-4tais como clorocarbonato de etila e clorocarbonato de isobutila; haletos de(alcanoíla C1-5) tais como cloreto de pivaloíla; e cianofosfatos de di(alquilaCM) ou de di(arila C6-14) tais como cianofosfonato de dietila e cianofosfonatode difenila, dos quais os cianofosfatos de di(alquila C1-4) ou de di(arila C6-14)(particularmente, cianofosfonato de dietila) são preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na preparação do anidreto ácido misto contanto que nãotenha nenhum efeito adverso sobre a reação e possa dissolver nele asubstância de partida em algum grau. Os exemplos incluem hidrocarbonetosalifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo;hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano etetracloreto de carbono; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol;cetonas tais como acetona; amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tais comosulfóxido de dimetila; e sulfolano, dos quais o éteres e amidas(particularmente, tetraidrofurano e dimetilformamida) são preferidos.
A temperatura de reação para se preparar o anidreto ácidomisto depende da natureza das matérias primas, dos reagentes e outros,entretanto, usualmente varia de -50 a 100 °C (preferivelmente de 0 a 60 °C).O tempo de reação para se preparar o anidreto ácido mistodepende da natureza das matérias primas, dos reagentes, da temperatura dereação e outros, entretanto, usualmente varia de 30 minutos a 72 horas(preferivelmente de 1 hora a 24 horas).
O anidreto ácido misto é reagido com o Composto (XVa) ouum sal de adição ácida deste em um solvente inerte na presença ou naausência (preferivelmente na presença) de uma base, e a base e o solventeinerte a serem usados para esta reação são similares àqueles utilizados nareação para a preparação do anidreto ácido misto descrito acima.
A temperatura de reação do anidreto ácido misto com oComposto (XVa) ou um sal de adição ácida deste depende da natureza dasmatérias primas, dos reagentes e outros, entretanto, usualmente varia de -30 a100 °C (preferivelmente de 0 a 80 °C).
O tempo de reação do anidreto ácido misto com o Composto(XVa) ou um sal de adição ácida deste depende da natureza das matériasprimas, dos reagentes, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 5 minutos a 24 horas (preferivelmente de 30 minutos a16 horas).
Quando um ácido di(alquila CM)cianofosfórico ou ácidodi(arila C6.14)cianofosfórico é utilizado nesta reação, o Composto (XIV) podeser reagido com o Composto (XVa) diretamente na presença de uma base.
A remoção do grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo deproteção amino, usando-se um ácido é realizada de uma maneira similaràquela descrita na etapa A2 do Processo A para a remoção do grupo deproteção do grupo amino protegido por alcoxicarbonila usando-se um ácido.
O fechamento subsequente do anel para a remoção do grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino, usando-se um ácidopode ser realizada de uma maneira similar àquela descrita na etapa A2 doProcesso A para a remoção do grupo de proteção do grupo amino protegidopor alcoxicarboxi usando-se um ácido.
Quando o Composto (XIV) contém um grupo alcoxicarbonilaC2-7 como R75 o Composto (XIV) é reagido com o Composto (XVa) napresença ou na ausência (preferivelmente na ausência) de um solvente inertee na presença ou na ausência de uma base, o grupo t-butoxicarbonila que éum grupo de proteção amino é removido usando-se um ácido, seguido pelofechamento do anel.
Nesta etapa, alternativamente, é possível isolar e purificar ocomposto de amida que é para ser o intermediário, removendo-se o grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino, do composto de amidaresultante de uma maneira similar àquela descrita na reação acima, e depoisefetuar o fechamento do anel.
Os exemplos da base a ser usada para a reação acima doComposto (XIV) com o Composto (XVa) incluem carbonatos de metalalcalino de tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato depotássio; bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de lítio,bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidretos de metal alcalinotais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; hidróxidosde metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxidode potássio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de lítio,metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; e aminasorgânicas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina,Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), dos quais asaminas orgânicas (particularmente, a trietilamina) são preferidos.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente a ser usado na reação do Composto (XIV) com o Composto (XVa)contanto que o mesmo não tenha nenhum efeito adverso na presente reação.Os exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, fieptano,ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol;álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol,cicloexanol e cellosolve de metila; amidas tais como formamida,dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; emisturas dos solventes exemplificados acima, dos quais os éteres e as amidas(particularmente, tetraidrofurano, dioxano e dimetilformamida) sãopreferidos.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, da base, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de 0 a 200°C (preferivelmente, de 50 a 150 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,da base, do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 1 hora a 50 horas (preferivelmente de 5 horas a 24horas).
O fechamento subsequente do anel para a remoção do grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino, usando-se um ácidopode ser realizada de uma maneira similar àquela descrita na etapa A2 doProcesso A para a remoção do grupo de proteção do grupo amino protegidopor alcoxicarboxi usando-se um ácido.
A remoção, se necessário, do grupo de proteção de amino e/oude hidroxila em R2a, R4a e R5a é realizada de uma maneira similar àqueladescrita na Etapa A2 do Processo A para a remoção do grupo de proteção deamino- e/ou de hidroxila.
Após o término da reação, o composto resultante (Ifa) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação, se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura dereação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, quenão seja miscível em água tal como acetato de etila para o resíduo;separando-se a camada orgânica que contenha o composto alvo, lavando-secom água ou coisa parecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro,sulfato de sódio anidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; edepois separando-se o solvente por destilação. O composto resultante podeser isolado e purificado, se necessário, por qualquer combinação adequada deprocessos convencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação ecromatografia.
A Etapa D2 é uma etapa para preparar o composto da fórmula(Ifb) e a mesma é efetuada de uma maneira similar àquela descrita na etapaD1 do Processo D, mais especificamente, reagindo-se o composto da fórmula(XIV) com o composto da fórmula (XVb) e depois remover o grupo deproteção de amino e/ou de hidroxila em R2a, R4a e R5a se necessário. Estaetapa é realizada de uma maneira similar àquela descrita na Etapa D1.
Se R4 dos Compostos (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ifa) e (Ifb)obtidos pelo Processo A, Processo B, Processo C e Processo D descritosacima é um fenila ou um grupo piridila substituídos por um grupo amino, épossível realizar a alquilação, arilação, aralquilação ou a acilação do grupoamino se necessário. Tal reação é conhecida ou pode ser efetuada por umprocesso conhecido ou por um processo análogo a ele [The Chemistry of theAmino Grupo, chapter 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of AminoGrupo, chapter 2, 1970, John Wiley & Sons, etc.]
As matérias primas (V), (VI), (VIII), (Χ), (XIV), (XVa) e(XVb) são cada uma conhecidas ou são facilmente preparadas por umprocesso conhecido ou por um processo análogos a ele.
As matérias primas (V), (XIV), (XVa) e (XVb) tambémpodem ser preparadas, por exemplo, pelos seguintes processos.
<formula>formula see original document page 290</formula>
No esquema de reação acima, R4a, R5a, R6, R73 A, B, D, E eBoc têm os mesmos significados como descrito acima.
O Processo E é um processo para preparar os Compostos (Va) e (Vb).
A Etapa El é uma etapa para preparar o Composto (Va)reagindo-se um composto da fórmula (XVI) com o Composto (XVa) e depoisremovendo-se o grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino,usando-se um ácido, seguido pelo fechamento do anel. Esta etapa éconduzida de uma maneira similar àquela descrita na Etapa Dl do ProcessoD em que o Composto (XIV) é reagido com o Composto (XVa) e o grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino, é removido usando-seum ácido, seguido pelo fechamento do anel.
Em particular, quando, no Composto (XVa), E representa umátomo de nitrogênio, o fechamento de anel é preferivelmente realizadousando-se o Composto (XVI) em uma quantidade grande de excesso naausência de um solvente.Etapa E2 é um etapa para preparar o Composto (Vb) reagindo-se o composto da fórmula (XVI) com o Composto (XVb) e depoisremovendo-se o grupo t-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino,usando-se um ácido. Esta etapa é realizada de uma maneira similar àqueladescrita na Etapa Dl do Processo D, em que o Composto (IXV) que tenha umgrupo carboxila como R7 é reagido com o Composto (XVa) e depois o grupot-butoxicarbonila, que é um grupo de proteção amino, é removido usando-seum ácido.
O fechamento de anel é também conduzido de uma maneirasimilar àquela descrita na Etapa Dl do Processo D. Entretanto, quando, noComposto (XVa), E representa um átomo de nitrogênio, o fechamento deanel é preferivelmente realizado usando-se uma quantidade grande deexcesso do Composto (XVI) na ausência de um solvente.
Após o término da reação, o composto resultante (Va) ou (Vb)da presente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura de reaçãopor filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, que não sejamiscível em água, tal como acetato de etila; separando-se a camada orgânicaque contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisa parecida esecando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização , reprecipitação e cromatografia.Processo F
<formula>formula see original document page 292</formula>
No esquema de reação acima, R2a, R7, R85 A, Β, X e Y têm osmesmos significados como descrito acima e R7a representa um grupo similaràquele na definição do R7 exceto que o grupo formila ou carboxila incluídosna definição do R7 significa um grupo formila ou carboxila que pode serprotegido por um grupo de proteção.
Na descrição acima, não existe limitação particular comrespeito ao "grupo de proteção" do "grupo formila que pode ser protegidopor um grupo de proteção" contanto que seja um grupo de proteção deformila usado no campo da química orgânica sintética. Os exemplos incluemum grupo metila substituído por grupos alcoxi C,_6, exemplificados acima,tais como dimetoximetila, dietoximetila, dipropoximetila e dibutoximetila, egrupos l,3-dioxan-2-ila, l,3-dioxolan-2-ila, l,3-ditian-2-ila e l,3-ditiolan-2-ila, dos quais os grupos dimetoximetila, dietoximetila, l,3-dioxolan-2-ila e1,3-ditian-2-ila são os preferidos.
Na descrição acima, não existe limitação particular comrespeito ao "grupo de proteção" do "grupo carboxila que pode ser protegidopor um grupo de proteção" contanto que seja um grupo de proteção carboxilausado no campo da química orgânica sintética. Os exemplos incluem gruposalquila C,_6 tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, s-butila e t-butila; e grupos alquila C1^ substituídos por 1 a 3 grupos arila C6.10 quepodem ser substituídos por um grupo alquila C,_6, grupo alcoxi C1 _6, gruponitro, átomo halógeno ou grupo ciano, tais como os grupos benzila, fenetila,3-fenilpropila, 1-naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, 4-metilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4-fluorobenzila e 4-cianobenzila, dos quais osgrupos alquila Cu6 e o grupo benzila são preferidos.
O Processo F é um processo para preparar o Composto (XIV).
A Etapa F1 é uma etapa para preparar o Composto (XIV)reagindo-se o composto da fórmula (XVII) com um composto da fórmula(XVIII) em um solvente inerte na presença de uma base e depois remover ogrupo de proteção se o grupo formila ou carboxila de R7a forem um grupoformila ou carboxila protegidos.
A base utilizada na reação do composto da fórmula (XVII)com o composto da fórmula (XVIII) é similar àquele usado na Etapa B1 doProcesso B descrita acima e é preferivelmente um hidreto de metal alcalino(particularmente, hidreto de sódio).
O solvente utilizado na reação do composto da fórmula (XVII)com o composto da fórmula (XVIII) é similar àquele usado na Etapa Bl doProcesso B descrita acima e é preferivelmente uma amida ou um solventemisto de um amida e um outro solvente (particularmente, dimetilformamida).
A temperatura de reação na reação do composto da fórmula(XVII) com o composto da fórmula (XVIII) depende da natureza dasmatérias primas, da base, do solvente e outros, entretanto, usualmente variade -50 a 200 °C (preferivelmente de 0 a 120 °C).
O tempo de reação na reação do composto da fórmula (XVII)com o composto da fórmula (XVIII) depende da natureza das matériasprimas, da base, do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 30 minutos a 24 horas (preferivelmente de 1 hora a 10horas).
A remoção, se desejado, do grupo de proteção do grupoformila ou grupo carboxila depende da sua natureza, entretanto, é geralmenterealizada por um processo conhecido no campo da química orgânicasintética, por exemplo, T.W. Green (Protective Grupos in Organic Synthesis),John Wiley & Sons ou J.F.W. McOmie, (Protective Grupos in OrganicChemistry), Plenum Press.
O Composto (XIV) em que R7 é um grupo carboxila ou oComposto (XVIII) em que R7a é um grupo carboxila pode ser facilmentepreparado por um processo conhecido a partir de um composto em que R7 ouR7a representa um grupo formila ou formila protegido.
Após o término da reação, o composto resultante (XIV) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação, se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura dereação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, quenão seja miscível em água, tal como acetato de etila; separando-se a camadaorgânica que contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisaparecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, por qualquer combinação adequada de processos convencionais,por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.Processo G
<formula>formula see original document page 295</formula>
No esquema de reação acima, R2a, R75 R7a, A, Β, X e Y têm osmesmos significados como descrito acima e R9 representa um grupo deproteção de carboxila (que tem o mesmo significado como descrito acima).
O Processo G também é um processo de preparação doComposto (XIV), e é diferente do Processo F.
A Etapa Gl é uma etapa para se preparar um composto da fórmula(XXI) reagindo-se um composto da fórmula (XIX) com um composto da fórmula(XX) em um solvente inerte na presença de uma base. Esta etapa é realizada deuma maneira similar àquela descrita na Etapa Fl do Processo F.
A Etapa G2 é uma etapa para se preparar um composto da fórmula(ΧΧΠ) pela redução do Composto (XXI). Esta reação é realizada por reduçãocatalítica ou pelo processo do zinco e ácido acético, pelo processo do estanho eálcool ou pelo processo do estanho e ácido hidroclórico que sãousualmente utilizados para a redução de um grupo nitro.
A Etapa G3 é uma etapa para se preparar um composto dafórmula (XXIII) e a mesma é obtida submetendo-se o Composto (XXII) auma arilação de Meerwein de um modo similar àquele descrito na JapanesePatent Application Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193) ou S. Oae et al.,"Buli. Chem. Soe. Jpn., 53, 1065 (1980)".
A Etapa G4 é uma etapa para se preparar o Composto (XIV)reagindo-se o Composto (XXIII) com um composto da fórmula (XXIV) edepois submetendo-se a mistura de reação à hidrólise, e se desejado,remo vendo-se o grupo de proteção de formila ou de carboxila como definidono grupo de R7a.
A reação do Composto (XXIII) com o Composto (XXIV) e asua hidrólise subsequente é realizada de um modo similar àquela descrita naJapanese Patent Application Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193).
A remoção do grupo de proteção formila ou carboxila que édefinido no grupo de R7a é realizada de um modo similar àquele descrito naremoção do grupo de proteção formila ou carboxila no Processo F.
Após o término da reação, o composto resultante (XIV) dapresente reação é obtido da mistura de reação por um processo conhecido.
Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização da mistura dereação se necessário; removendo-se o material insolúvel da mistura de reaçãopor filtração e adicionando-se ao filtrado um solvente orgânico, que não sejamiscível em água, tal como acetato de etila; separando-se a camada orgânicaque contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisa parecida esecando-se em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O composto assim obtido pode ser isolado epurificado, se necessário, por qualquer combinação adequada de processosconvencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação e cromatografia.Processo H
<formula>formula see original document page 297</formula>
No esquema de reação acima, R4a, R5a, R6, D, Ε, X e Boc têmos mesmos significados como descrito acima.
O Processo H é um processo para se preparar os Compostos(XVa) e (XVb).
A Etapa Hl é uma etapa para se preparar um composto dafórmula (XXVIIa) reagindo-se um composto da fórmula (XXV) com umcomposto da fórmula (XXVIa) na presença de uma base. Esta etapa érealizada de uma maneira similar àquela descrita na Etapa F1 do Processo F.
A Etapa H2 é uma etapa para se preparar o Composto (XVa)pela redução do Composto (XXVIIa). Esta etapa é realizada de uma maneirasimilar àquela descrita na Etapa G2 do Processo G.
A Etapa H3 é uma etapa para se preparar Composto (XXVIIb)reagindo-se um composto da fórmula (XXV) com um composto da fórmula(XXVIb) em um solvente inerte na presença de uma base. Esta etapa érealizada de uma maneira similar àquela descrita na Etapa F1 do Processo F.
A Etapa H4 é uma etapa para se preparar o Composto (XVb)pela redução do Composto (XXVIIb). Esta etapa é realizada de uma maneirasimilar àquela descrita na Etapa G2.
Após o término da reação, os compostos resultantes (XVa) e(XVb) da presente reação são obtidos da mistura de reação por um processoconhecido. Por exemplo, cada um deles pode ser obtido pela neutralização damistura de reação, se necessário; removendo-se o material insolúvel damistura de reação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solventeorgânico, que não seja miscível em água, tal como acetato de etila, para oresíduo; separando-se a camada orgânica que contenha o composto desejado,lavando-se com água ou coisa parecida e secando-se em sulfato de magnésioanidro, sulfato de sódio anidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisaparecida; e depois separando-se o solvente por destilação. O compostoresultante pode ser isolado e purificado, se necessário, por qualquercombinação adequada de processos convencionais, por exemplo,recristalização, reprecipitação e cromatografia.Processo I
<formula>formula see original document page 299</formula>
No esquema de reação acima, R5a, R6, Ε, X e Boc têm osmesmos significados como descrito acima.
O Processo I é um processo para se preparar os Compostos(XXVIa) e (XXVIb).
A Etapa Il é uma etapa para se preparar um composto dafórmula (XXIXa) pela proteção do grupo amino de um composto da fórmula(XXVIIIa) por um grupo t-butoxicarbonila de um modo similar àquelecomumente conhecido no campo da química orgânica sintética, por exemplo,T.W. Green (Protective Grupos in Organic Synthesis), John Wiley & Sons ouJ.F.W. Mcomie, (Protective Grupos in Organic Chemistry), Plenum Press.
A Etapa 12 é uma etapa para se preparar o Composto (XXVIa)reagindo-se o Composto (XXIXa) com um composto da fórmula (XXX) emum solvente inerte na presença de uma base.
A base usada na reação acima é similar àquela usada na EtapaB1 do Processo B descrito acima e os hidretos de metal alcalino(particularmente o hidreto de sódio) são os preferidos.
O solvente usado na reação acima é similar àquele usado naEtapa B1 do Processo B e os éteres e as amidas (particularmente,tetraidrofurano, dioxano e dimetilformamida) são os preferidos.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, da base, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -50 a200 °C (preferivelmente de 0 a 120 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,da base, do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 30 minutos a 24 horas (preferivelmente de 1 hora a 10horas).
A Etapa 13 é uma etapa para se preparar um composto dafórmula (XXIXb) pela proteção do grupo amino do composto da fórmula(XXVIIIb) por um grupo t-butoxicarbonila. Esta etapa é realizada de umamaneira similar àquela descrita na Etapa II.
A Etapa 14 é uma etapa para se preparar o Composto (XXVIb)reagindo-se o Composto (XXIXb) com um composto da fórmula (XXX) emum solvente inerte na presença de uma base. Esta etapa é realizada de umamaneira similar àquela descrita na Etapa 12 do Processo I descrita acima.
Após o término da reação, o composto resultante (XXVIa) ou(XXVIb) da presente reação é obtido da mistura de reação por um processoconhecido. Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização damistura de reação, se necessário; removendo-se o material insolúvel damistura de reação por filtração e adicionando-se ao filtrado um solventeorgânico, que não seja miscível em água, tal como acetato de etila;separando-se a camada orgânica que contenha o composto desejado, lavando-se com água ou coisa parecida e secando-se em sulfato de magnésio anidro,sulfato de sódio anidro, bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; edepois separando-se o solvente por destilação. O produto resultante pode serisolado e purificado, se necessário, por qualquer combinação adequada deprocessos convencionais, por exemplo, recristalização, reprecipitação ecromatografia.
Processo J
<formula>formula see original document page 301</formula>
No esquema de reação acima, R5a, R6, D, E e Boc têm osmesmos significados como descrito acima, R10 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo trifenilmetila e o grupo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 301</formula>
representa um grupo fenila que pode ser substituído por 1 a 4 substituintesselecionados dentre os Substituintes α ou um grupo piridila que pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre os Substituintes a.
O Processo J é um processo para se preparar o Composto(XVd) ou (XVf) tendo como R4a um grupo fenila ou piridila substituídos porum grupo tetrazolila que pode ser protegido, e é diferente do Processo H.
A Etapa Jl é uma etapa para se preparar Composto (XVd)reagindo-se o Composto (XVc)5 que é o Composto (XVa) que tenha como R4um grupo fenila ou piridila substituído por ciano, com um composto de azidaem um solvente inerte e depois, se desejado, proteger o grupo tetrazolila docomposto resultante.
Não existe limitação particular com respeito à natureza dosolvente inerte a ser usado na reação acima contanto que o mesmo não tenhanenhum efeito adverso na presente reação. Os exemplos incluemhidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ligroína e éter depetróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno;hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; nitrilas tais como acetonitrila; éterestais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter dimetílico de etileno glicol; cetonas tais como acetona;amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamidade hexametilfosforila; e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido, dos quais oshidrocarbonetos aromáticos (particularmente, o tolueno) são os preferidos.
Os exemplos do composto de azida a ser usado na reaçãoacima incluem derivados de azida de diarilfosforila tais como azida dedifenilfosforila; trialquilsililazidas tais como Iximetilsililazida etrietilsililazida; os sais de metal alcalino da azida tais como azida de sódio eazida de potássio; e azidas de trialquilestanho tais como azida de tri-n-butilestanho, dos quais as azidas de trialquilestanho (particularmente a azidade tri-n-butilestanho) são preferidos.
Na reação acima, o composto de azida pode ser usado sozinhoou em combinação com, por exemplo, um triflato de trialquilsilila tal comotriflato de trimetilsilila ou triflato de trietilsilila ou um ácido Lewis tal comoeterato de trifluoroborano, cloreto de alumínio ou cloreto de zinco.
Embora a temperatura de reação dependa da natureza damatéria prima, da azida a ser utilizada e do solvente, e outros, usualmentevaria de -10 a 200 °C (preferivelmente de 50 a 150 °C).
O tempo de reação depende da natureza da matéria prima, daazida a ser utilizada e do solvente, da temperatura de reação e outros,entretanto, usualmente varia de 15 minutos a 48 horas (preferivelmente de 30minutos a 30 horas).
A reação para proteger o grupo tetrazolila é realizada senecessário reagindo-se o composto obtido pela reação acima com umtrifenilmetano halogenado em um solvente inerte na presença de uma base.
A base usada na reação acima é similar àquela usada na EtapaBl do Processo B e as aminas orgânicas (particularmente a trietilamina) sãopreferidas.
O solvente usado na reação acima é similar àquele usado nareação do Composto (XVc) com um composto de azida e uma mistura de uméter e um amida (particularmente, uma mistura de tetraidrofurano edimetilformamida) é preferido.
A temperatura de reação depende da natureza das matériasprimas, da base, do solvente e outros, entretanto, usualmente varia de -10 a150 0C (preferivelmente de 0 a 60 °C).
O tempo de reação depende da natureza das matérias primas,da base e do solvente, da temperatura de reação e outros, entretanto,usualmente varia de 15 minutos a 48 horas (preferivelmente de 30 minutos a30 horas).
A Etapa J2 é uma etapa para se preparar o composto dafórmula (XVf) reagindo-se o Composto (XVe), que é o Composto (XVb)tendo como R4a um grupo fenila ou piridila substituídos por ciano, com umcomposto de azida e se necessário, proteger o grupo tetrazolila do compostoresultante. Esta etapa é realizada de uma maneira similar àquela descrita naEtapa J1 do Processo J.
Após o término da reação, o composto resultante (XVd) ou(XVf) da presente reação é obtido da mistura de reação por um processoconhecido. Por exemplo, o mesmo pode ser obtido pela neutralização damistura de reação como desejado; removendo-se o material insolúvel, sealgum, da mistura de reação por filtração e adicionando-se ao filtrado umsolvente orgânico, que não seja miscível em água, tal como acetato de etila;separando-se a camada orgânica que contenha o composto desejado damistura resultante, lavando-se a camada orgânica com água ou coisa parecidae secando-a em sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro,bicarbonato de sódio anidro ou coisa parecida; e depois separando-se osolvente por destilação. O produto resultante pode ser isolado e purificado, senecessário, usando-se em combinação os processos comumente utilizadospara a separação e purificação de um composto orgânico tais comorecristalização, reprecipitação, e cromatografia usando-se um eluenteapropriado.
As matérias primas (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),(XXIV), (XXV), (XXVIIIa), (XXVIIIb) e (XXX) são conhecidas oufacilmente preparadas por um processo conhecido ou um processo análogo aele [por exemplo, Japanese Patent Application Kokai Hei 9-188669(EP543662A) e outras].
(VANTAGENS DA INVENÇÃO)
O composto da fórmula (I) ou um sal destefarmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção temexcelente ação de melhorar a resistência à insulina, ação de diminuir o açúcardo sangue, ação antiinflamatória, ação imunomodulatória, ação inibidora daaldose reductase, ação inibidora da 5-lipoxigenase, ação inibidora daprodução de peróxido de lipídio, ação de ativar a PPAR, ação antiosteoporose, antagonismo ao leucotrieno, ação promotora da formação decélula de gordura, ação inibidora da proliferação de célula cancerosa eantagonismo ao cálcio e é portanto útil como um agente preventivo e/ouremédio para diabete, hiperlipidemia, obesidade, insuficiência à tolerância àglicose, hipertensão, fígado gorduroso, complicações diabéticas (porexemplo, retinopatia, nefropatia, neurose, cataratas ou doença coronária eoutros), arterioesclerose, diabete na gravides, síndrome do ovário policístico,doenças cardiovasculares (por exemplo, doença isquêmica do coração eoutras), dano celular (por exemplo, dano cerebral induzido por acidentevascular cerebral e outros) induzido pela ateroesclerose ou doença isquêmicado coração, gota, doenças inflamatórias (tais como artroesteíte, dor, pirexia,artrite reumatóide, enterite inflamatória, acne, queimadura de sol, psoríase,eczema, alergose, asma, úlcera GI, caquexia, doenças auto imunes epancreatite), câncer, osteoporose ou cataratas.
Além disso, o composto da fórmula (I) ou um sal destefarmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção é útil comouma composição farmacêutica (particularmente, como um agente preventivoe/ou remédio para diabete ou complicações diabéticas) obtido usando-o emcombinação com pelo menos um dos inibidores de α-glucosidase, inibidoresda aldose reductase, preparações de biguanida, compostos a base de estatina,inibidores da síntese de esqualeno, compostos a base de fibrato, promotoresdo catabolismo de LDL e inibidores da enzima que converte a angiotensina.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL]
Quando o composto da fórmula (I) ou um sal destefarmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção é usadocomo o remédio ou o agente preventivo descritos acima, o mesmo pode seradministrado como tal ou, se necessário, após ser misturado com umexcipiente, diluente ou coisa parecida, farmacologicamente aceitáveis,oralmente como TABELAtes, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes ouparenteralmente como injeções ou supositórios.
As formulações farmacêuticas acima podem ser preparadas deuma maneira conhecida usando-se aditivos. Os exemplos de aditivos incluemum excipiente (por exemplo, excipientes orgânicos, por exemplo, derivadosde açúcar tais como lactose, sacarose, dextrose, manitol e sorbitol; derivadosde amido tais como amido de milho, amido de batata, α-amido e dextrina; ederivados de celulose tais como celulose cristalina, goma arábica, dextrano, epululano; e excipientes inorgânicos, por exemplo, derivados de silicato taiscomo anidretos silícicos moles, silicato de alumínio sintético, silicato decálcio e metassilicato de magnésio aluminato; derivados de fosfato tais comohidrogeno fosfato de cálcio; derivados de carbonato tais como carbonato decálcio; e sulfatos tais como sulfato de cálcio), um lubrificante (por exemplo,ácido esteárico, sais metálicos do ácido esteárico tais como estearato decálcio e estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras tais como goma deabelha ou espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tais comosulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; leucina DL; saisde sódio de ácido graxo; lauril sulfatos tais como lauril sulfato de sódio oulauril sulfato de magnésio; ácidos silícicos tais como anidreto silícico ouhidrato silícico; e os derivados de amido exemplificados acima), umaglutinante (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose,polivinil pirrolidina, Macrogol e compostos similares àqueles descritos acimacomo excipientes), um desintegrador (por exemplo, derivados de celulose taiscomo hidroxipropil celulose de grau baixo substituído, carboximetil celulose,carboximetil celulose cálcica e carboximetil celulose sódica internamentereticulada, e amido-celulose quimicamente modificados tais comocarboximetil amido, carboximetil amido sódico e polivinil pirrolidonareticulada), um estabilizador (por exemplo, um paraoxibenzoato tal comometil parabeno e propil parabeno; um álcool tal como clorobutanol, álcoolbenzílico ou álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenol e derivados defenol tais como cresol; temporosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico),um corretor (por exemplo, um adoçante, acidificante ou flavorizantecomumente utilizados), e um diluente.
A dose do composto do invenção variará dependendo dacondição e idade do paciente, do processo de administração e outros.
Oralmente, é administrada em uma quantidade de 0,01 mg/kg de pesocorpóreo (preferivelmente 0,1 mg/kg em peso) em uma dose única como umlimite inferior e 500 mg/kg de peso corpóreo (preferivelmente 50 mg/kg empeso) em uma dose única como um limite superior, enquantointravenosamente, é administrada em uma quantidade de 0,005 mg/kg empeso (preferivelmente, 0,05 mg/kg em peso) em uma dose única como umlimite inferior e 50 mg/kg em peso (preferivelmente, 5 mg/kg em peso) emuma dose única como um limite superior. É desejável que seja administradade uma até várias porções por dia dependendo da condição do paciente.
[MELHORES MODOS PARA SE REALIZAR A INVENÇÃO]
A presente invenção será em seguida descrita maisespecificamente pelos exemplos, Exemplos de Referencia e exemplos detestes farmacológicos. Deve-se, entretanto, ter em mente que a presenteinvenção não é limitada a estes exemplos ou por eles.
Exemplo 1
5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e o seucloridreto (Composto Exemplificado No. 1-651)
(1-1) 5-{4-[5-(4-Acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}-3-1rifenilmetiltiazolidina-2,4-diona
A uma mistura de 16,4 g de 5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 32,5 g de 5-(4-hidroxi-benzil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona, 17,5 g de azodicarbonil-dipiperidina e 400 ml de tolueno, 50 ml de uma solução em tolueno de 17,2ml de tributil fosfina foram adicionados às gotas na temperatura ambiente,seguidos por irradiação ultrasônica durante uma hora e agitação natemperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi deixadarepousar durante a noite na temperatura ambiente. O material insolúvel foiseparado por fíltração da mistura de reação e o filtrado foi concentrado porevaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia através de umacoluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 2/1 —>1/1) e cristalizado de um solvente misto de n-hexano/acetato de etila 2/1. Oscristais resultantes foram coletados por filtração, por meio da qual foramobtidos 31,7 g do composto desejado.
Ponto de fusão: 190 a 191 °C.(l-2a) 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 27,0 g de 5-{4-[5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona, 150 ml de ácido hidroclórico 6N e 200 mlde ácido acético foram agitados a 80°C durante 5 horas e depois vertidos emágua gelada. Carbonato de sódio foi adicionado à mistura resultante paraneutralização. A mistura, acetato de etila foi adicionado e o materialinsolúvel foi separado por filtração. O resíduo foi lavado com etanol, pormeio da qual 10,2 g do composto do título foram obtidos. Além disso, a partirdo filtrado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados,seguidos por lavagem com solução salina saturada e secagem em sulfato desódio anidro. O solvente foi depois separado por destilação sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia através de uma colunade gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 1/1 -> 1/2acetato de etila), seguido por cristalização em etanol. Os cristais foramcoletados por fíltração, por meio da qual 6,90 g do composto do título fuiamobtidos.
Ponto de fusão: 215 - 217°C.
(l-2b) cloridreto de 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3 -metil-3 H-imidazo- [4,5 -b]piridin-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 10,2 g de 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 100 ml de acetato de etila e 100 ml de ácidohidroclórico/acetato de etila 4N foi agitada na temperatura ambiente durante6 horas. A mistura de reação foi deixada repousar durante a noite natemperatura ambiente. Da mistura de reação, cristais foram coletados porfíltração, por meio da qual 10,7 g do composto do título foram obtidos.
Ponto de fusão: 148 - 150°C
Exemplo 2
5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e seu cloridreto(Composto Exemplificado No. 1-650)
(2-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato det-butila
7,34 g de cianofosfonato de dietila foram adicionados a umamistura de 18,7 g de N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 12,6 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 4,55 g de trietilamina e 300 ml detetraidrofurano anidro. A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação.
Água foi depois adicionada ao concentrado. Após extração com acetato deetila, o extrato foi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separadopor destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solvente de eliíção 11-hexano/acetato de etila = 1/1), por meio da qual 23,1 g do composto desejadoforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 2/3): Valor Rf = 0,41.
- (2-2a) 5- {4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
0,49 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila foi dissolvido em 10 ml de solução a 4N de ácidohidroclórico/dioxano. A solução resultante foi deixada repousar natemperatura ambiente por 2 dias. A uma mistura de reação, água e umasolução aquosa de bicarbonato de sódio foram adicionados, seguidos porextração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódioanidro. O solvente foi depois separado por destilação sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia através de uma coluna de gel desílica com acetato de etila como um solvente de elução, por meio da qual0,27 g do composto do título foi obtido.
Ponto de amolecimento: 137 a 147 °C.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf = 0,21.
v(2-2b) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
18,0 g do produto bruto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona foram isolados e purificados por cromatografia através de uma colunade gel de sílica com acetato de etila como um solvente de elução, seguidospor suspensão em 100 ml de uma solução a 4N de ácido hidroclórico/acetatode etila. A suspensão resultante foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. Da mistura de reação, cristais foram coletados por filtrsção elavados com acetato de etila, por meio da qual 14,7 g do composto do títuloforam obtidos.
Ponto de fusão: 160 a 165 0C
Exemplo 3
5-{4-[6-(4-Hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-70)
(3-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 0,79 g de N-[2-amino-5-(4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 0,84 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,49 g de cianofosfonato de dietila, 0,30 g detrietilamina e 60 ml de tetraidrofurano anidro, a reação e a purificação foramrealizadas de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1), pormeio das quais 1,49 g do composto desejado foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf = 0,35.
(3-2) 5- {4-[6-(4-Hidroxifenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] -benzil} tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 1,49 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxifenoxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila e 10 ml de uma solução a 4N de ácido hidroclórico/dioxano, a reação ea purificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-2a), por meio das quais 0,26 g do composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 126 a 131 °C.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/3): Valor Rf = 0,13. Exemplo 4
5- {4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil- IH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e o seu cloridreto(Composto Exemplificado No. 1-520)
(4-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 0,96 g de N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetil-fenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 0,84 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,49 g de cianofosfonato de dietila,0,30 g de trietilamina e 60 ml de tetraidrofurano anidro, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-1), por meio das quais 1,44 g do composto desejado foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/1): Valor Rf= 0,27.
(4-2a) 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 1,44 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e 10 ml de uma solução a 4N de ácidohidroclórico/dioxano, a reação e a purificação foram realizadas de umamaneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a), por meio das quais 0,62 gdo composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 147 a 157 °C.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf= 0,21.
(4-2b) cloridreto 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 3,11 g de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e 50 ml desolução a 4N de ácido hidroclórico/acetato de etila, a reação e a purificaçãoforam realizadas de uma maneira similar àquela descrita ne Exemplo (2-2b),por meio das quais 3,18 g do composto do título foram obtidos.Ponto de fusão: 206 a 209 °C
Exemplo 5
5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e seu cloridreto(Composto Exemplificado No. 1-368)
(5a) 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 9,19 g de N-[5-(2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 2,5 g de paládioem carbono a 10% e 400 ml de metanol foi agitada vigorosamente natemperatura ambiente por 90 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. Ocatalisador foi depois separado por filtração e o solvente do filtrado foiseparado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em250 ml de tetraidrofurano anidro. A uma solução resultante, 15,8 g de ácido4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 9,18 g de cianofosfonato dedietila e 5,69 g de trietilamina foram adicionados. A mistura resultante foiagitada na temperatura ambiente por 64 horas. A mistura de reação foiconcentrada por evaporação. Água foi adicionada ao concentrado, seguidapor extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódioanidro e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia através de uma coluna de gel desílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 1/1) e depoisdissolvido em 200 ml de uma solução a 2N de ácido hidroclórico/dioxano. Asolução resultante foi deixada repousar na temperatura ambiente por 19horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação. O concentradofoi neutralizado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguidopor extração com um solvente misto de acetato de etila e tetraidrofurano. Asolução do extrato foi secada em sulfato de sódic anidro. O solvente foiseparado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 1/2) e cromatografia líquida de alto desempenho,preparativa de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila/água =7/3), por meio da qual 2,56 g do composto do título foram obtidos.
Ponto de fusão: 240 a 243 °C.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf= 0,21.
(5b) cloridreto de 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 2,54 g de 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona e 50 ml de solução a 4N de ácido hidroclórico/acetato de etila, a reaçãoe a purificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-2b), por meio das quais 2,67 g do composto do título foramobtidos.
Ponto de fusão: 174 a 176°C.
Exemplo 6
5- {4-[6-(piridin-2-iloxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-821)
(6-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(piridin-2-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Uma mistura de 0,34 g de N-[2-nitro-5-(piridin-2-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 50 mg de paládio em carbono a 10% e 10 ml demetanol foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente por 90 minutossob uma atmosfera de hidrogênio. Da mistura de reação, o catalisador foiseparado por filtração e o solvente foi separado por destilação sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de tetraidroíurano anidro A umasolução resultante, 0,34 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,20 g de cianofosfonato de dietila e 0,12 g detrietilamina foram adicionados e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada porevaporação. Água foi adicionada ao concentrado, seguida por extração comacetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro. O solventefoi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 1/2), por meio da qual 0,37 g do composto desejadofoi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf = 0,36,
(6-2) 5 - {4-[6-(Piridin-2-iloxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 0,37 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e20 ml de uma solução a 4N de ácido hidroclórico/dioxano, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-2a), por meio da qual 0,20 g do composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 200 a 210 °C
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: acetato de etila): Valor Rf = 0,28.
Exemplo 7
5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona 1/2 cloridreto ecloridreto (Composto Exemplificado No. 1-595)
(7-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilaUma mistura de 359 mg de N-[2-nitro-5-(3,5-di-t-biitil-4-hidroxi-feniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 360 mg de paládio emcarbono a 10% e 50 ml de metanol foi vigorosamente agitada na temperaturaambiente por 9 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Da mistura dereação, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi separado pordestilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 ml detetraidrofurano anidro. 248 mg de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 144 mg de cianofosfonato de dietila e 89 mg detrietilamina foram adicionados à solução resultante. A mistura resultante foideixada repousar na temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi depoisconcentrada por evaporação. Água foi adicionada ao concentrado, seguidapor extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódioanidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica(solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 3/2), por meio da qual 275mg do composto desejado foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/1): Valor Rf = 0,44,
(7-2a) 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona 1/2 cloridreto
259 mg de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila foram dissolvidos em 10 ml de uma solução a 4N de ácidohidroclórico/dioxano. A solução resultante foi deixada repousar natemperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi evaporada àsecura sob pressão reduzida. Após a adição de éter, o material insolúvel foicoletado por filtração e lavado com éter. A substância sólida resultante foipurificada por cromatografia de camada fina de fase reversa (solvente dedesenvolvimento: acetonitrila/água = 5/1), por meio da qual 115 mg docomposto do título foram obtidos.
Ponto de fusão: 120 a 123°C.
(7-2b) cloridreto de 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 2,29 g de 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e solução a4N de ácido hidroclórico/acetato de etila, a reação e a purificação foramrealizadas de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b), pormeio da qual 1,25 g do composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 144 a 146 °C.
Exemplo 8
5- {4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e seu dicloridreto
(Composto Exemplificado No. 1-739)
(8-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 1,56 g de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 1,05 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,61 g de cianofosfonato de dietila,0,38 g de trietilamina e 30 ml de tetraidrofurano anidro, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-1), por meio das quais 1,89 g do composto desejado foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/2): Valor Rf =0,19.
(8-2a) 5 - {4- [6-(4-Amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 1,88 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e 20 ml de uma solução a 4N de ácidohidroclórico/dioxano, a reação e a purificação foram realizadas de umamaneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a), por meio das quais 0,26 gdo composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 209 a 2110C.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf = 0,29.
(8-2b) dicloridreto de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 0,25 g de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e 50 ml desolução a 4N de ácido hidroclórico/acetato de etila, a reação e a purificaçãoforam realizadas de uma maneira similar ao Exemplo (2-2b), por meio dasquais 0,25 g do composto do título foi obtido.
Ponto de fusão: 165 a 175°C.
Exemplo 9
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-acetilamino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-808)
Uma mistura de dicloridreto de 155 mg de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona, 36 mg de anidrido acético, 107 mg de piridina, 7,3 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e 5 ml de tetraidrofurano anidro foi aquecida sobrefluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação.
Água foi adicionada ao concentrado, seguida por extração com acetato deetila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foiseparado por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo, 10 ml de ácidohidroclórico/acetato de etila 4N foram adicionados, seguidos por agitação natemperatura ambiente por 21 horas. O produto insolúvel foi coletado porfiltração, seguido por lavagem com éter, por meio da qual 97 mg docomposto do título foram obtidos.
Ponto de amolecimento: 160 a 165 °C
Exemplo 10
5- {4-( 1 -metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil}tiazolidina-2,4-diona e o seu dicloridreto (CompostoExemplificado No. 1-284)
(10-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetil-amino]-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 1,18 g de N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-fenil}-N-metilcarbamato de t-butila, 0,92 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,53 g de cianofosfonato de dietila, 0,33 g detrietilamina e 30 ml de tetraidrofurano anidro, a reação e a purificação foramrealizadas de uma maneira similar a do Exemplo (2-1), por meio da qual 1,47g do composto desejado foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/1): Valor Rf= 0,30.
(10-2a) 5- {4-( 1 -metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona
Usando-se 1,45 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e 20 ml de ácido hidroclórico/dioxano 4N, a reação e a purificaçãoforam realizadas de uma maneira similar a do Exemplo 2a, por meio da qual0,94 g do composto do título foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf= 0,33.
(10-2b) dicloridreto de 5-{4-(l-metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona
0,64 g de 5 - {4-( 1 -metil-6- [2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-dioníà foram dissolvidos emuma mistura de 30 ml de ácido hidroclórico concentrado e 30 ml de 1,4-dioxano. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 90minutos. A mistura de reação foi evaporada à secura, seguido pela adição deéter. O produto insolúvel foi coletado por filtração e lavado com éter, pormeio da qual 0,71 g do composto do título foi obtido.
Ponto de amolecimento: 120 a 130 °C.
Exemplo 11
Dicloridreto de 5-{4-(l-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-292)
(11-1) N- {2- [4-(2,4-dioxotiazolidin-5 -ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 1,18 g de N-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila, 0,92 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,53 g de cianofosfonato de dietila,0,33 g de trietilamina e 30 ml de tetraidrofurano anidro, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar a do Exemplo (2-1), pormeio da qual 1,48 g do composto desejado foi obtido.
Cromatografla de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila =1/1): Valor Rf = 0,26.
(11-2) dicloridreto de 5-{4-(l-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e 20 ml de 4N ácido hidroclórico/dioxano foiagitado na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foievaporada à secura sob pressão reduzida, seguido pela adição de éter. Oproduto insolúvel foi coletado por filtração e lavado com éter, por meio daqual 1,27 g do composto do título foi obtido.
Ponto de amolecimento: 150 a 160 °C.
Exemplo 12
Dicloridreto de 5-{4-(l-metil-6-[2-(piperidin-l-il)fenoxi]-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-241)
(12-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-[2-(piperidin-1 -il)fenoxi]fenil} -N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-{2-amino-5-[2-(piperidin-l-il)fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butila (1,19 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,93 g), cianofosfonato de dietila(0,54 g), trietilamina (0,33 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,80 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,39
(12-2) dicloridreto 5-{4-(l-metil-6-[2-(piperidin-l-il)fenoxi]-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil} tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-[2-(piperidin-l-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,80 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 19 horas. O solvente da mistura de reação foievaporado à secura. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo e o produtoinsolúvel foi coletado por filtração e submetido à cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa usando-se acetonitrila/água = 1/1 comoeluente e depois tratado por cloreto de hidrogênio/acetato de etila 4N para daro composto do título (0,47 g).
pf 151 a 154 °C
Exemplo 135- {4-[ 1 -metil-6-(piridin-2-iltio)-1 H-benz:midazol -2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona e seu dicloridreto (CompostoExemplificado No. 1-823)
(13-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(piridin-2-iltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(piridina-2-iltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,78 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,06 g), cianofosfonato de dietila (0,61 g), trietilamina(0,38 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (0,68 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,51
(13-2a) 5- {4-[ 1 -metil-6-(piridin-2-iltio)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] -benzil} tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,63 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (0,20 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se acetato de etila : Rf = 0,26
(13-2b) dicloridreto 5-{4-[l-metil-6-(piridin-2-iltio)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[l-metil-6-(piridina-2-iltio)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (0,20 g) e cloreto dehidrogênio/acetato de etila 4N (50 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (0,21 g).pf139 a147°C
Exemplo 14
5- {4-( 1 -metil-6-[2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi]-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-199)
(14-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-[2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi]fenil} -N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-{2-amino-5-[2-(pirrolidin-l-il)-fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butila (0,77 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,90 g), cianofosfonato de dietila(0,52 g), trietilamina (0,32 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,26 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,40
(14-2) 5-{4-(l -Metil-6- [2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi] fenil} -N-metilcarbamato de t-butila (1,25 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (25ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (0,94 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,27
Exemplo 15
Cloridreto 5- {4-[6-(2-hidroxifenoxi)-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto ExemplificadoNo. 1-11)(15-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5 -ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(2-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(2-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,99 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,93 g), cianofosfonato de dietila (0,54 g), trietilamina(0,33 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (1,18 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/3 : Rf = 0,47
(15-1) cloridreto 5-{4-[6-(2-hidroxifenoxi)-1-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,16 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) e a mistura dereação foi purificada e depois de uma maneira similar àquela descrita noExemplo (2-2b) o produto foi reagido com cloreto de hidrogênio/acetato deetila 4N (20 ml) e purificado para dar o composto do título (0,79 g).pf 155 a 165 °C
Exemplo 16
Cloridreto de 5-{4-(6-[4-(l-adamantil)fenoxi]-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1182)
(16-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-[4-( 1 -adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-{2-amino-5-[4-(l-adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,34 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,93 g), cianofosfonato de dietila(0,54 g), trietilamina (0,33 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,83 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,29
(16-2) cloridreto de 5-{4-(6-[4-(l-adamantil)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(l-adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,82 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitado na temperatura ambiente por 29 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura e ao resíduo foi adicionado éter e o produtoinsolúvel foi filtrado e lavado com éter para dar o composto do título (1,35 g).
pf 160 a 165°C
Exemplo 17
5- (4-[6-(3-dimetilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-153)(17-1) N- {5 -(3 -dimetilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazo-lidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(3-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,00 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,57 g), cianofosfonato dedietila (0,91 g), trietilamina (0,57 g) e tetraidrofurano anidro (40 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o produto desejado (1,69 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,26
(17-2) 5- {4-[6-(3-dimetilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil} -N-metilcarbamato de t-butila (1,68 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (0,57 g).pf 180 a 186°C
Exemplo 18
Dicloridreto 5- {4-[l -metil-6-(piridin-3-iloxi)- lH-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]-benzil} -tiazolidina-2,4-diona (Composto ExemplificadoNo. 1-938)
(18-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(piridin-3-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,63 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,62 g), cianofosfonato de dietila (0,36 g), trietilamina(0,22 g) e tetraidrofurano anidro (15 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (0,88 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,38
(18-2) dicloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(piridin-3-iloxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(piridin-3-iloxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila (0,87 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (15 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 4,5 horas e deixada repousar por 9 dias natemperatura ambiente. O produto insolúvel foi coletado por filtração e lavadocom acetato de etila para dar o composto do título (0,77 g).pf 146 a 156°C
Exemplo 19
Dicloridreto de 5-{4-(6-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-1126)
(19-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-{2-amino-5-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butila (1,14 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,93 g), cianofosfonato de dietila(0,54 g), trietilamina (0,33 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,75 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se acetato de etila/metanol = 10/1: Rf = 0,51
(19-2) dicloridreto 5-{4-(6-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil} tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,75 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi coletado por filtração. O produto foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa usando-seacetonitrila/água = 7/13 como eluente e foi tratado por cloreto dehidrogênio/acetato 4N para dar o composto do título (0,20 g).
pf 183 a 186°C
Exemplo 20
Cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(2-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1327)
(20-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(2-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(2-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,26 g), cianofosfonato de dietila (0,73 g), trietilamina(0,45 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (2,33 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/2 : Rf= 0,25
(20-2) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(2-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(2-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (2,33 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 20 horas. O solvente da mistura de reação foievaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e o produtoinsolúvel foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para dar ocomposto do título (1,87 g).
pf 142 a 152 °C
Exemplo 21
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-506)
(21-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,38 g), cianofosfonato de dietila(0,80 g), trietilamina (0,50 g) e tetraidrofiirano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (2,35 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,54
(21-2) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (2,35 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 44 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi coletado por filtração e lavado com acetato de etilapara dar o composto do título (1,82 g).
pf 168 a 170°C
Exemplo 22
Cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-fenoxifenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-193)
(22-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-fenoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,66 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,26 g), cianofosfonato de dietila (0,73 g), trietilamina(0,45 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (1,99 g).Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,62
(22-2) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-fenoxifenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-fenoxifenoxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila (1,99 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 22 horas. O solvente da mistura de reação foievaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e o produtoinsolúvel foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para dar ocomposto do título (1,57 g).
pf 190 a 200 °C
Exemplo 23
5- {4-[6-(4-Hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona e o seu cloridreto (CompostoExemplificado No. 1-72)
(23-2a) 5- {4-[6-(4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-hidroxifeniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (2,36 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (2,87 g), cianofosfonato de dietila (1,67 g), trietilamina(1,03 g) e tetraidrofurano anidro (60 ml) e a mistura de reação foi purificada.
Depois, de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a) umareação foi realizada usando-se o produto acima e cloreto dehidrogênio/dioxano 4N (20 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar ocomposto desejado (0,72 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,19(23-2b) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxifeniltio)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[6-(4-hidroxifeniltio)-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (0,72 g) e cloreto dehidrogênio/acetato de etila 4N (40 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (0,63 g).pf 204 a 207 °C
Exemplo 24
Cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(3-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-168)
(24-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(3-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,26 g), cianofosfonato de dietila (0,73 g), trietilamina(0,45 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (2,57 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,32
(24-2) cloridreto 5-{4-[l-metil-6-(3-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (2,57 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (30 ml) foi agitado natemperatura ambiente por 63 horas. O solvente da mistura de reação foievaporado à secura e ao resíduo foi adicionado acetato de etila e o produtoinsolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etila para dar ocomposto do título (2,01 g).
pf 150 a 160 °C
Exemplo 25
Cloridreto de 5-{4-[6-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil} tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-501)
(25-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila (1,11 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,89 g), cianofosfonato de dietila(0,52 g), trietilamina (0,32 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,75 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,26
(25-2) cloridreto de 5-{4-[6-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidin-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,75 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura e ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etilapara dar o composto do título (1,11 g).
pf 160 a 170 °C
Exemplo 26
Cloridreto de 5-{4-[6-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-499)
(26-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila (0,95 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,76 g), cianofosfonato de dietila(0,44 g), trietilamina (0,27 g) e tetraidroíurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,24 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,19
(26-2) cloridreto de 5-{4-[6-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,24 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura e ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etilapara dar o composto do título (0,75 g).
pf 167 a 172°C
Exemplo 27
Cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} -tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-169)
(27-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,26 g), cianofosfonato de dietila (0,73 g), trietilamina(0,45 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (2,39 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,32
(27-2) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-fenilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (2,39 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 21 horas. O solvente da mistura de reação foievaporado à secura e ao resíduo foi adicionado acetato de etila e o produtoinsolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etila para dar ocomposto do título (1,90 g).
pf 170 a 180 °C
Exemplo 28
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-513)
(28-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila (0,54 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,51 g), cianofosfonato de dietila(0,29 g), trietilamina (0,18 g) e tetraidrofurano anidro (10 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (0,71 g).Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf= 0,68
(28-2) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,71 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (10ml) foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi isolado por filtração e submetido à cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa usando-se acetonitrila/água =9/11 como eluente e depois tratado por cloreto de hidrogênio/acetato de etila4N para dar o composto do título (0,41 g).
pf 170 a 171°C
Exemplo 29
Cloridreto de 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto
Exemplificado No. 1-593)
(29-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,55 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,42 g), cianofosfonato de dietila(0,24 g), trietilamina (0,15 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (0,72 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf= 0,68
(29-2) cloridreto de 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,72 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etilapara dar o composto do título (0,41 g).pf173 a 178 °C
Exemplo 30
Cloridreto de 5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-171)
(30-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
Uma mistura de N-[2-amino-5-(4'-hidroxibifenil-1-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,61 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,51 g), cianofosfonato de dietila(0,29 g), trietilamina (0,18 g) e tetraidrofiirano anidro (10 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi separado pordestilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiaem uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1como eluente para dar o produto desejado.
(30-2) cloridreto de 5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma solução de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila em cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml) foideixada repousar na temperatura ambiente por 4 dias. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etilapara dar o composto do título (0,23 g).
pf 160 a 163 °C
Exemplo 31
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-481) e cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-
1-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-486)
(31-1) N- {2- [4-(2,4-dioxotiazolidin-5 -ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se uma mistura de N-[2-amino-5-(4-hidroxi-
2-metilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila e N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato (1,88 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,69 g), cianofosfonato de dietila(0,98 g), trietilamina (0,61 g) e tetraidrofurano anidro (20 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar uma mistura dos produtos desejados (1,57 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,53
(31-2a) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona e
(31-2b) cloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,57 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 66 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila eo produto insolúvel (1,24 g) foi isolado por filtração e foi purificado porcromatografia líquida de alta performance de fase reversa usando-seacetonitrila/água contendo ácido acético (0,2%) e trietilamina (0,2%) = 2/3 edepois tratado por cloreto de hidrogênio/acetato de etila 4N para dar ocloridreto de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (50 mg; pf 165 a 168 °C) e o cloridretode 5- {4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (183 mg; pf 165 a 168 °C).
Exemplo 32
5-[4-{6-[4-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxibenzoilamino)fenoxi]-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi}benzil]tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1269)
Cloridreto de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida(287 mg) foi adicionado a uma solução de dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona (400 mg), ácido ciclopentanocarboxílico (204 mg) e trietilamina (304mg) em dimetilformamida (8ml). A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 hora e deixada repousar por 2 noites. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camadade acetato de etila foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio esecada em sulfato de sódio anidro e o acetato de etila foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 a 1/3 como eluente para produzirum resíduo. O resíduo foi recristalizado de n-hexano/acetato de etila = 1/3para dar o composto desejado (176 mg)pf 159,8 a 162,0 °C
Exemplo 33
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-benzil-3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1230)
(33-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-benzil-3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila e N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-3-metil-fenoxi)-fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-benzil-3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,8 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,16 g), cianofosfonato de dietila(0,99 g), trietilamina (0,76 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,5 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,32
(33-2) cloridreto de 5-{4-[6-(4-Benzil-3-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-benzil-3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila(l,4 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20 ml)foi agitado na temperatura ambiente por 3 dias. Na adição de acetato de etilae n-hexano o produto insolúvel foi formado e isolado por filtração para dar ocomposto do título (1,5 g)
pf205 a 219°C
Exemplo 34
5-{4-[l-Metil-6-(4-metiltideenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona e o seu cloridreto (CompostoExemplificado No. 1-136)
(34-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-metiltiofenoxi)fenil}-N-metilcarbamato
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-metiltiofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,93 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (3,01 g), cianofosfonato de dietila (1,75 g), trietilamina(1,08 g) e tetraidrofurano anidro (80 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (2,96 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 7/3 : Rf = 0,11
(34-2a) 5- {4-[ 1 -metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metiltiofenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (2,95 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (60 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (2,15 g)
pf 199 a 200 °C
(34-2b) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[l-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (1,15 g) e cloreto dehidrogênio/acetato de etila 4N (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (1,06 g)
pf 137 a 147 °C
Exemplo 355- {4-[ 1 -metil-6-(4-metoxifenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona e seu cloridreto (CompostoExemplificado No. 1-132)
(35-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-metoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-metoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (2,0 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (2,0 g), cianofosfonato de dietila (1,3 g), trietilamina(0,81 g) e tetraidrofurano anidro (50 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (3,3 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,61
(35-2a) 5-{4-[l-metil-6-(4-metoxifenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma solução de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (3,28 g) em ácido trifluoroacético (50 ml) foi agitada a 65 0C por 8horas e deixada repousar na temperatura ambiente por 1 noite. A mistura dereação foi concentrada e ao resíduo foi adicionado água e neutralizado comsolução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetatode etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução saturada decloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidro e depois evaporada. Naadição de éter/acetato de etila =1/1 aos resíduos, cristais foram formados eisolados por filtração para dar o composto do título (1,91 g).
pf 122 a 126 °C
(35-2b) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-metoxifenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[l-metil-6-(4-metoxifenoxi)-ÍH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (1,8 g) e cloreto dehidrogênio/acetato de etila 4N (50 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (1,85 g).
pf 148 a 151 °C
Exemplo 36
5- {4-[ 1 -metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona e o seu cloridreto (CompostoExemplificado No. 1-131)
(36-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,68 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,73 g), cianofosfonato dedietila (0,49 g), trietilamina (0,30 g) e tetraidrofurano anidro (50 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o produto desejado (0,97 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,23
(35-2a) 5-{4-[1-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma solução de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,95 g) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi agitada a 60°C durante 3horas e deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionado água e o mesmo foineutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%). A mistura foiextraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada comsolução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio anidro edepois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma colunade gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 como eluente paradar o composto do título (0,60 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,29
(36-2b) cloridreto de 5-{4-[l-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[l-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (0,58 g) e cloretode hidrogênio/acetato de etila 4N (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (0,55 g).
pf 145 a 147 °C
Exemplo 37
Cloridreto de 5-{4-[6-(4-benzilfenoxi)-l-metil-lH-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (Composto ExemplificadoNo. 1-184)
(37-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(4-benzilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-benzilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,61 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,51 g), cianofosfonato de dietila (0,29 g), trietilamina(0,18 g) e tetraidrofurano anidro (10 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (0,91 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,26
(37-2) cloridreto de 5-{4-[6-(4-benzilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-dionaUma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-benzilfenoxi)fenil} -N-metilcarbamato de t-butila (0,91 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (10 ml) foi deixadarepousar na temperatura ambiente por 3 dias. O solvente da mistura de reaçãofoi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e o produtoinsolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etila para dar ocomposto do título (0,69 g).
pf 170 a 180 °C
Exemplo 38
Cloridreto de 5-{4-[6-(3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-41)
(38-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,95 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,89 g), cianofosfonato de dietila (0,52 g), trietilamina(0,32 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o produto desejado (1,18 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,28
(38-2) cloridreto de 5-{4-[6-(3-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,18 g) e cloreto de hidrogêiiio/dioxano 4N (20 ml) foi deixadarepousar na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente da mistura dereação foi evaporado à secura. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e amistura foi irradiada por ondas ultra-sônicas. O produto insolúvel foi isoladopor filtração e lavado com acetato de etila para dar o composto do título (0,86 g).
pf 192 a 195 °C
Exemplo 39
Cloridreto de 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi} -benzil]tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1154)
(39-1) N- {2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-{2-amino-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,69 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,37 g), cianofosfonato de dietila(0,21 g), trietilamina (0,13 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (0,76 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,49
(39-2) cloridreto de 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi}benzil]tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (0,76 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (20ml) foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. O solvente da misturade reação foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e oproduto insolúvel foi isolado por filtração e lavado com acetato de etila paradar o composto do título (0,44 g).
pf 232 a 235 °C
Exemplo 40Cloridreto de 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1210)
Uma mistura de 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (0,69 g)e solução aquosa de ácido acético (80%, 25 ml) foi agitada a 70 °C durante 3horas. A mistura de reação foi concentrada e uma solução aquosa debicarbonato de sódio (10%, 250 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foiagitada na temperatura ambiente por várias horas. O produto insolúvel foiisolado por filtração e secado ao ar para produzir o 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} -tiazolidina-2,4-diona. Umamistura do produto e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N foi agitado natemperatura ambiente por 2 horas. O produto insolúvel foi isolado porfiltração e lavado com acetato de etila para dar o composto do título (0,41 g).pf215 a 218 °C
Exemplo 41
Cloridreto de 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-l-metil-IH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil]-tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1235)
(41-la) 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-l -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil]tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 2-hidroximetil-l-metil-6-pentafluorofenoxi-1H- benzimidazol (1,17 g), 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (1,86 g), azodicarbonildipiperidina (1,01 g), tri-n-butilfosfina (0,81 g) etolueno (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A misturade reação foi submetida à cromatografia em uma coluna de gel de sílica. Afração eluída por n-hexano/acetato de etila = 3/2 foi coletada e o solvente foievaporado para produzir a 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-l -metil- 1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil]-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona. Umamistura do produto e ácido acético aquoso (80%, 100 ml) foi agitada a 70 0Cpor 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e depois neutralizada comsolução aquosa de bicarbonato de sódio (10%). O produto insolúvel foiisolado por filtração e lavado com água para produzir cristais. Os cristaisforam purificados por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 como eluente para dar o composto do título(1,29 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 : Rf = 0,42
(41-lb) cloridreto de 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil]tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (1,29 g) e cloreto dehidrogênio/acetato de etila 4N (30 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (1,13 g).
pf 169 a 172 °C
Exemplo 42
5- (4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona e seu cloridreto (CompostoExemplificado No. 1-1234)
(42-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetil-amino]-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,71 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0,68 g), cianofosfonato de dietila(0,39 g), trietilamina (0,24 g) e tetraidrofurano anidro (30 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o produto desejado (1,13 g).Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,41
(42-2a) 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2a),uma reação foi realizada usando-se N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butila (1,12 g) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (25ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (0,73 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,19
(42-2b) cloridreto de 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-2b),uma reação foi realizada usando-se 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (0,73 g) ecloreto de hidrogênio/acetato de etila 4N (20 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (0,31 g).pf 182 a 195 °C
Exemplo 43
5- {4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]benzilideno}tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 5-135)
Uma mistura de 4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-l-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzaldeído (502 mg), tiazolidina-2,4-diona(234 mg), piperidina (170 mg ) e etanol (60 ml) foi aquecida ao refluxo por19 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e ao resíduo foiadicionado água e o produto insolúvel foi isolado por filtração e lavado comágua e éter diisopropílico para dar o composto do título (517 mg).
pf 247 a 249 °C
Exemplo 44
5- (4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-1242)
Uma mistura de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonil-n-hexilaminofenoxi)-fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (4,10 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (2,81 g), cianofosfonato de dietila(1,63 g), trietilamina (1,01 g) e tetraidrofurano anidro (100 ml) foi agitado natemperatura ambiente por 28 horas. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Uma mistura doresíduo e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N (50 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 66 horas. Agua foi adicionada a uma mistura dereação e a mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída comacetato de etila. O acetato de etila foi secado em sulfato de sódio anidro eevaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de gelde sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 2/3 como eluente para dar ocomposto do título (2,89 g).
pf 177 a 179 °C
Exemplo 45
Cloridreto de 5-{4-(6-[4-(N-acetil-N-n-hexilamino)fenoxi]-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil} tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1 -1318)
Uma mistura de 5-{4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (502 mg), anidridoacético (112 mg), piridina (356 mg), 4-(dimetilamino)piridina (37 mg) etetraidrofurano anidro (30 ml) foi deixada repousar na temperatura ambientepor 14 horas. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre acetato deetila e água. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódioanidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em umacoluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 1/3 comoeluente e depois tratado com cloreto de hidrogênio/acetato de etila 4N (20ml) para dar o composto do título (410 mg).
Exemplo 46
Dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-142)
(46-1) N- {5-(4-aminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo (2-1),uma reação foi realizada usando-se N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (500 mg),ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (366 mg), cianofosfonatode dietila (212 mg), trietilamina (132 mg) e tetraidrofurano anidro (10 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto desejado (395 mg).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/3 : Rf = 0,51
(46-2) dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de uma solução de N-{5-(4-aminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato det-butila (27,08 g) em 1,4-dioxano (50 ml) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4N(150 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 2 dias. O produto insolúvelfoi isolado por filtração e lavado com acetato de etila para dar o composto dotítulo (14,43 g).
pf 195 °C (dec)Exemplo 47
5- {4-[6-(4-acetilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-164)
Uma mistura de dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloreto de acetila (71 mg), trietilamina (263 mg) e N,N-dimetilformamidaanidra (8 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura dereação foi concentrada e dividida entre acetato de etila e água. A camada deacetato de etila foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e secadaem sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato deetila = 1/4 —> acetato de etila —» acetato de etila/metanol =1/10 como eluentepara dar o composto do título (320 mg).
pf 92,2 a 95,0 °C
Exemplo 48
5- {4-[6-(4-benzoilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-1248)
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloreto de benzoíla (126 mg), trietilamina (263 mg) e N,N-dimetilformamidaanidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto dotítulo (247 mg).
pf 200,2 a 204,4 °C
Exemplo 49
5-[4- {6-[4-(3-clorobenzoilamino)fenoxi]-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi}benzil]tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No.1-1256)De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), 3-cloreto de clorobenzoíla (123 mg), trietilamina (263 mg) e N5N-dimetilformamida anidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para daro composto do título (232 mg).
pf 237,8 a 238,8 °C
Exemplo 50
5- {4-[6-(4-Isonicotinoilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto ExemplificadoNo. 1-1311)
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloreto de isonicotinoíla (142 mg), trietilamina (232 mg) e N,N-dimetilformamida anidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para daro composto do título (306 mg).
pf 222 °C (dec)
Exemplo 51
5- {4-[6-(4-nicotinoilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-1305)
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil} tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloreto de nicotinoíla (195 mg), trietilamina (354 mg) e N,N-dimetilformamida anidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para daro composto do título (297 mg).
pf 213,0 a 214,7 °CExemplo 52
5-[4- {6-[4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenoxi]-1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}-benzil]tiazolidina-2,4-diona (CompostoExemplificado No. 1-1236)
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloreto de 2,4-difluorobenzoíla (141 mg), trietilamina (232 mg) e N,N-dimetilformamida anidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para daro composto do título (251 mg).
pf 171,5 a 174,2 °C
Exemplo 53
5-[4- {6-[4-(2-Naftoilamino)fenoxi]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi}benzil]tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No. 1-1277)
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 47, umareação foi realizada usando-se dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), 2-cloreto de naftoíla (153 mg), trietilamina (232 mg) e N,N-dimetilformamidaanidra (8 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto dotítulo (337 mg).
pf 220,7 a 222,7 °C
Exemplo 54
5- {4-[6-(4-cicloexanoilaminofenoxi)-1 -metil-1H-benzimida-zol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona (Composto Exemplificado No.1-1298)
cloroformiato de etila (87 mg) foi adicionado às gotas a umasolução de ácido cicloexanocarboxílico (90 mg) e trietilamina (232 mg) emΝ,Ν-dimetilformamida anidra (8 ml) na temperatura ambiente. A mistura foiagitada na mesma temperatura por 1,5 horas. A uma mistura de reação foiadicionado dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg) em pequenasporções. A mistura foi agitada a 50 0C por 1,5 horas. A mistura de reação foiconcentrada e dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. Na adição deacetato de etila ao resíduo o produto insolúvel foi formado e isolado porfiltração e lavado com acetato de etila para dar o composto do título (262 mg).
pf 181,7 a 183,7 °C
Exemplo 55
5- {4-[6-(4-ciclopentanoilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimi-dazol-2-ilmetoxi]-benzil} tiazolidina-2,4-diona (Composto ExemplificadoNo. 1-1292)
Cloroformiato de etila (87 mg) foi adicionado às gotas a umasolução de ácido ciclopentanocarboxílico (90 mg) e trietilamina (232 mg) emΝ,Ν-dimetilformamida anidra (8 ml) na temperatura ambiente. A mistura foiagitada na mesma temperatura por 1,5 horas. A uma mistura de reação foiadicionado dicloridreto de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg) em pequenasporções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas e deixadarepousar na mesma temperatura durante a noite. Após a concentração damistura, água foi adicionada a uma mistura de reação e o produto insolúvelfoi isolado por filtração e lavado com água e acetato de etila para dar ocomposto do título (236 mg).
pf 227,3 a 228,4 °C
Exemplo de Referência 1
4-Metoximetoxi-2,3,5 -trimetilfenol
50 g de hidreto de sódio (55 % em peso) foram lavados comn-hexano, depois 2000 ml de tetraidrofurano anidro foram adicionados. Àmistura resultante, 500 ml de uma solução de 240 g de 2,3,6-trimetil-4-pivaloiloxifenol em tetraidrofurano anidro foram adicionados às gotasdurante 90 minutos sob esfriamento com gelo; a mistura foi depois agitada natemperatura ambiente por duas horas. 86 ml de éter clorometil metílico foramadicionados às gotas a uma mistura de reação durante 30 minutos sobesfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante uma hora. Cerca de 50% do volume de tetraidrofurano foi separadopor destilação da mistura de reação sob pressão reduzida. O resíduo foivertido em água gelada, seguido por extração com acetato de etila. O extratofoi lavado com solução salina saturada e secado em acetato de sódio anidro.
O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, por meio da qual294 g de um óleo amarelo foram obtidos. Ao óleo amarelo, 1000 ml demetanol foram adicionados, seguidos pela adição às gotas de 500 ml de umasolução de 116 g de hidróxido de potássio em metanol sob esfriamento comgelo. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante umahora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduofoi vertido em água gelada e neutralizado com um solução aquosa 6N deácido hidroclórico, seguidos por extração com acetato de etila. O extrato foilavado com solução salina saturada e depois secado em sulfato de sódioanidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia através de uma coluna de gel desílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 5/1 -» 3/1), por meio daqual 193 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/1): Valor Rf= 0,47,
Exemplo de Referência 2
6-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilamino-3-nitro-piridinaA uma suspensão de 50 g de hidreto de sódio (55 % em peso,lavado com n-hexano) em 1000 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, 300 mlde uma solução de 193 g de 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol em Ν,Ν-dimetilformamida anidra foram adicionados às gotas durante uma hora sobesfriamento com gelo; a mistura foi depois agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A uma mistura de reação, 800 ml de uma solução de 197 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina em Ν,Ν-dimetilformamida anidra foramadicionados às gotas durante uma hora sob esfriamento com gelo, seguidospor agitação na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi separadopor destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada. Amistura resultante, acetato de etila e água foram adicionados. O produtoinsolúvel foi coletado por filtração e lavados com água e etanol, por meio daqual 141 g do composto do título foram obtidos. Separadamente, a camadaorgânica foi separada a partir do filtrado e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica e o extrato foram combinados, seguidospor lavagem com solução salina saturada e secagem em sulfato de sódioanidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e oresíduo foi lavado com etanol, por meio da qual 126 g do composto do títuloforam obtidos.
Ponto de fusão: 102 a 103 °C.
Exemplo de Referência 3
2-hidroximetil-5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo [4,5 -b]piridina
Uma mistura de 288 g de 6-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilamino-3-nitropiridina, 14 g de paládio em carbono a10% e 1500 ml de metanol foi agitada na temperatura ambiente por 2 horassob uma atmosfera de hidrogênio. A uma mistura de reação, 14 g de paládioem carbono a 10%, 500 ml de metanol e 500 ml de tetraidrofurano foramadicionados e a mistura resultante foi agitada a 50°C por 8 horas sob umaatmosfera de hidrogênio. O paládio em carbono na mistura de reação foiseparado por filtração e o filtrado foi concentrado por evaporação. Aoresíduo, 500 g de ácido glicólico foram adicionados e a mistura foi agitada a150 °C por 6 horas. A uma mistura de reação, 1000 ml de uma soluçãoaquosa 4N de ácido hidroclórico foram adicionados e a mistura foi agitada a120 °C durante uma hora. A mistura de reação foi deixada repousar durante anoite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em águagelada, seguido por neutralização com uma solução aquosa de hidróxido desódio e uma solução aquosa de carbonato de sódio. A substância sólidaresultante foi separada por filtração e purificada por cromatografia através deuma coluna de gel de sílica por tetraidrofurano como um solvente de elução.
A substância sólida resultante do eluído foi lavada com etanol, por meio daqual 45,5 g do composto do título foram obtidos.
Pontode fusão: 181 a 182 °C.
Exemplo de Referência 4
2-Acetoximetil-5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A 400 ml de uma solução de 38,0 g de 2-hidroximetil-5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina em piridina,69 ml de anidrido acético foram adicionados às gotas sob esfriamento comgelo. Após agitação na temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura dereação foi deixada repousar durante a noite na temperatura ambiente. Osolvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Água foiadicionada ao resíduo, seguidos por extração com acetato de etila. O extratofoi lavado com solução salina saturada e secado em sulfato de sódio anidro.
O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foiseparado e purificado por cromatografia através de uma coluna de gel desílica (solvente de elução n-hexano/acetato de etila = 1/2), por meio da qual39,5 g do composto do título foram obtidos.Ponto de fusão: 128 a 129 °C
Exemplo de Referência 5
5-(4-Acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo [4,5 -b]piridina
Ao 500 ml de uma solução de 26,0 g de 2-acetoximetil-5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina em metanol,uma solução de 1,2 ml (28%) de metóxido de sódio em metanol foiadicionada às gotas a -18°C, seguido por agitação na mesma temperaturadurante uma hora. Agua foi adicionada a uma mistura de reação, seguida porextração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salinasaturada e depois secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separadopor destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir deetanol. Os cristais foram coletados por filtração, por meio da qual 20,5 g docomposto do título foram obtidos.
Ponto de fusão: 179 a 180 °C.
Exemplo de Referência 6
N- [5 -(4-metoximetoxi-2,3,5 -trimetilfenoxi)-2-nitrofenil] -N-metilcarbamato de t-butila
6,11 g de hidreto de sódio (55 % em peso) foram colocadosem suspensão em 300 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, seguido pela adição de27,5 g de 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol. A mistura resultante foi agitadana temperatura ambiente durante uma hora. A uma mistura de reação, 40,1 gde N-(5-cloro-2-nitrdeenil)-N-metilcarbamato de t-butila foram adicionadosem pequenas porções e a mistura foi agitada a 120 0C por 2 horas. A misturade reação foi concentrada por evaporação. Água foi adicionada aoconcentrado, seguida por extração com acetato de etila. O extrato foi secadoem sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia através de umacoluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 5/1),por meio da qual 57,0 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf= 0,55.
Exemplo de Referência 7
N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]N-metilcarbamato de t-butila
Uma mistura de 57,0 g de N-[5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 3 g de paládio emcarbono a 10% e 500 ml de metanol foi vigorosamente agitada natemperatura ambiente por 8 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Opaládio em carbono na mistura de reação foi separado por filtração e ofiltrado foi concentrado por evaporação. O resíduo foi purificado porcromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 3/1), por meio da qual 52,5 g do composto do títuloforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/1): Valor Rf =0,31.
Exemplo de Referência 8
2-Cloro-3,5-dimetilbenzeno-l,4-diol
Uma mistura de 12,08 g de 3,5-dimetil-4-nitrosofenol, 11,45 gde óxido cuproso, 100 ml de 1,4-dioxano, 10 ml de acetona e 100 ml de ácidohidroclórico 6N foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foivertida em água gelada, seguido por extração com éter. O extrato foi secadoem sulfato de sódio anidro e o solvente foi depois separado por destilação sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 150 ml de diclorometano. Auma solução resultante, 3,61 g de boroidreto de sódio foram adicionados sobesfriamento com gelo, seguidos pela adição às gotas de 50 ml de metanol emuma temperatura interna não maior do que 10 °C. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foiconcentrada por evaporação. O concentrado foi vertido em água gelada. Amistura resultante foi acidificada com ácido hidroclórico 3N. O produtoprecipitado foi coletado por filtração, lavado sucessivamente com água e n-hexano, por meio da qual 5,93 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf =0,35.
Exemplo de Referência 9
3-Cloro-2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol
A uma mistura de 5,91 g de 2-cloro-3,5-dimetilbenzeno-l,4-diol, 8,13 g de piridina e 30 ml de diclorometano, 10 ml de uma solução dediclorometano que contém 4,54 g de cloreto de pivaloíla foram adicionadosàs gotas sob esfriamento com gelo, seguidos por agitação na mesmatemperatura durante uma hora e na temperatura ambiente por 90 minutos. Amistura de reação foi concentrada por evaporação. Água foi adicionada aoconcentrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secadoem sulfato de sódio anidro e o solvente foi separado por destilação sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia através de umacoluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 10/1),por meio da qual 8,02 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf = 0,53.
Exemplo de Referência 10
2-Cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol
A 20 ml de uma suspensão de tetraidrofurano anidro quecontém 1,78 g de hidreto de sódio (55 % em peso), 30 ml de uma solução de8,02 g de 3-cloro-2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol em tetraidrofurano anidroforam adicionados às gotas, seguidos por agitação na temperatura ambientepor 30 minutos. A uma mistura de reação, 3,28 g de éter clorometil metílicoforam adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 13horas. A mistura de reação foi depois concentrada por evaporação. Água foiadicionada ao concentrado, seguida por extração com acetato de etila. Oextrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi separado pordestilação sob pressão reduzida. Em 30 ml de metanol, 9,30 g do resíduoforam dissolvidos. A uma solução resultante, 30 ml de uma solução de 3,51 gde hidróxido de; potássio em metanol foram adicionados às gotas, seguidospor agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi concentrada por evaporação. O concentrado foi neutralizado por ácidohidroclórico 3N e bicarbonato de sódio, seguidos por extração com acetato deetila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foiseparado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi separado epurificado por cromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solventede elução: n-hexano/acetato de etila = 10/1), por meio da qual 5,65 g docomposto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 10/1): Valor Rf = 0,29.
Exemplo de Referência 11
2,6-Dimetil-4-pivaloiloxifenol
Usando-se 6,90 g de 2,6-dimetilbenzeno-l,4-diol, 6,63 g decloreto de pivaloíla, 11,85 g de piridina e 60 ml de diclorometano, a reação ea purificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo de Referência 9, por meio da qual 6,77 g do composto do títuloforam obtidos.
Ponto de fusão: 92 a 94 °C.
Exemplo de Referência 12
4-Metoximetoxi-3,5-dimetilfenol
A 50 ml de uma suspensão de tetraidrofurano anidro quecontém l,72g de hidreto de sódio (55 % em peso), 6,75 g de 2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol foram adicionados em pequenas porções, seguidos poragitação na temperatura ambiente por 30 minutos. A uma mistura de reação,3,18 g de éter clorometil metílico foram adicionados e a mistura resultante foiagitada na mesma temperatura durante 3 horas. Agua foi adicionada a umamistura de reação, seguidos por extração com acetato de etila. O extrato foisecado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi separado por destilaçãosob pressão reduzida, por meio da qual 8,17 g de pivaloato de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenila foram obtidos como um produto bruto.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 10/1): Valor Rf= 0,39.
8,09 g de pivaloato de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenila brutoforam dissolvidos em 30 ml de metanol. A uma solução resultante, 30 ml deuma solução de 3,40 g de hidróxido de potássio em metanol foramadicionados às gotas, seguidos por agitação na temperatura ambiente por 4horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação. Agua foiadicionada ao resíduo. A mistura foi neutralizada por ácido hidroclórico 3N ebicarbonato de sódio, seguidos por extração com acetato de etila. O extratofoi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilaçãosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia através deuma coluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila =4/1), por meio da qual 5,58 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 10/1): Valor Rf= 0,10.
Exemplo de Referência 13
N-[5-(4-benziloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 1,60 g de 4-benziloxifenol, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilà, 0,35 g de hidreto de sódio (55 % empeso) e 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, a reação e a purificaçãoforam realizadas de uma maneira similar àquela descrita na Exemplo deReferência 6, por meio da qual 3,33 g do composto do título foram obtidos.
Pontode fusão: 108 a 110°C
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 5/1): Valor Rf= 0,36.
Exemplo de Referência 14
N-[5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 1,46 g de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol, 2,29 gde N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 0,35 g de hidreto desódio (55 % em peso) e 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo de Referência 6, por meio da qual 3,14 g do composto do títuloforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 5/1): Valor Rf = 0,29.
Exemplo de Referência 15
N-[5-(2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 5,65 g de 2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol,8,88 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 1,35 g dehidreto de sódio (55 % em peso) e 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, areação e a purificação foram realizadas de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo de Referência 6, por meio da qual 9,19 g do compostodo título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf = 0,47.
Exemplo de Referência 16
N-[5-(piridina-2-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilaUsando-se 0,76 g de 2-hidroxipiridina, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 0,35 g de hidreto de sódio (55 %em peso) e 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, a reação e a purificaçãoforam realizadas de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, por meio da qual 0,36 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf= 0,32.
Exemplo de Referência 17
N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
Usando-se 476 mg de 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzenotiol, 573mg de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 175 mg dehidreto de sódio (55 % em peso) e 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, areação e a purificação foram realizadas de uma maneira similar àqueladescrita na Exemplo de Referência 6, por meio da qual 371 mg do compostodo título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf= 0,59.
Exemplo de Referência 18
N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
Usando-se 1,10 g de 4-amino-3,5-dimetilfenol, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 0,35 g de hidreto desódio (55 % em peso) e 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo de Referência 6, por meio da qual 2,27 g do composto do títuloforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/1): Valor Rf = 0,24.Exemplo de Referência 19
N-[5-[4-(t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitro-fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Uma mistura de 2,27 g de N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 1,28 g de dicarbonato de di-t-butila, 0,59 g de trietilamina e 20 ml de tetraidrofurano anidro foi aquecidasob refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi depois concentrada porevaporação. Agua foi adicionada ao concentrado, seguida por extração comacetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solventefoi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia através de uma coluna de gel de sílica (solvente de elução: n-hexano/acetato de etila = 10/1), por meio da qual 1,74 g do composto dotítulo foram obtidos.
Ponto de fusão: 154 a 156 °C.
Exemplo de Referência 20
N-[2-amino-5-(4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Usando-se 3,32 g de N-[5-(4-benziloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 0,39 g de paládio em carbono a 10%, 100 ml demetanol e 100 ml de 1,4-dioxano, a reação e a purificação foram realizadasde uma maneira similar àquela descrita na Exemplo de Referência 7, pormeio da qual 2,40 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2): Valor Rf = 0,59.
Exemplo de Referência 21
N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
Usando-se 3,12 g de N-[5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, 0,33 g de paládioem carbono a 10% e 30 ml de metanol, a reação e a purificação foramrealizadas de uma maneira similar àquela descrita na Exemplo de Referência7, por meio da qual 2,72 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/1): Valor Rf= 0,14.
Exemplo de Referência 22
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
Uma mistura de 1,71 g de N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato, 0,2 g de paládio em carbono a10% e 100 ml de metanol foi agitada vigorosamente na temperatura ambientepor 11 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi separado porfiltração da mistura de reação e o filtrado foi concentrado por evaporação,por meio da qual 1,56 g do composto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 3/1): Valor Rf = 0,14.
Exemplo de Referência 23
N- {5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil} -N-metilcarba-mato de t-butila
Usando-se 0,72 g de 2-(4-morfolino)fenol, 1,15 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila, 0,17 g de hidreto de sódio(55 % em peso) e 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo de Referência 6, por meio da qual 1,44 g do composto do títuloforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 4/1): Valor Rf = 0,34.
Exemplo de Referência 24
N-{5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarba-mato de t-butila
Usando-se 2,16 g de 3-(4-morfolino)fenol, 3,37 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila e 15 ml de N,N-dimetilformamida anidra, a reação e a purificação foram realizadas de umamaneira similar a do Exemplo de Referência 6, por meio da qual 5,0 g docomposto do título foram obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: benzeno/acetato de etila = 10/1): Valor Rf = 0,34.
Exemplo de Referência 25
N- {2-amino-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil} -N-metilcarba-mato de t-butila
Usando-se 1,44 g de N-{5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butila, 0,20 g de paládio em carbono a10% e 50 ml de metanol, a reação e a purificação foram realizadas de umamaneira similar a do Exemplo de Referência 7, por meio da qual 1,20 g docomposto do título foi obtido.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 2/1): Valor Rf = 0,25.
Exemplo de Referência 26
N- {2-amino-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarba-mato de t-butila
Usando-se 5,0 g de N-{5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butila, 0,5 g de paládio em carbono a 10%e um solvente misto de 30 ml de metanol e 70 ml de tolueno, a reação e apurificação foram realizadas de uma maneira similar àquela descrita noExemplo de Referência 7, por meio da qual 4,5 g do composto do títuloforam obtidos.
Cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: benzeno/acetato de etila = 4/1): Valor Rf= 0,23.Exemplo de Referência 27
N-[2-amino-5-(2-piperidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato det-butila
Hidreto de sódio (55 % em peso, 1,04 g) foi adicionado a umasolução de 2-piperidinofenol (3,4 g) em N,N-dimetilformamida (35 ml) emum banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos. A uma mistura de reação foiadicionado N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (5,25 g) empequenas porções. Esta mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. Ao final destetempo o solvente foi evaporado e água adicionada ao resíduo. A mistura foineutralizada com cloreto hidrogênio concentrada e extraída com acetato deetila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem uma coluna de gel de sílica usando-se c-hexano/éter isopropílico = 5/1como eluente para produzir o N-[2-nitro-5-(2-piperidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, cujo Valor Rf foi de 0,27 em cromatografia decamada fina em uma placa de gel de sílica usando-se c-hexano/éterisopropílico = 5/1 como eluente. Uma mistura de uma solução deste produtoem tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) e paládio em carbono (10%, 0,63 g) foivigorosamente agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio por 14,5 horas. O catalisador foi removido por filtração e ofiltrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com metanol e n-hexano friospara dar o composto do título (4,2 g).
pf 108 a 110 °C
Exemplo de Referência 28
N-metil-N-[2-nitro-5-(piridin-2-iltio)fenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2-mercaptopiridina (0,89g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,29 g), hidreto desódio (55 % em peso, 0,11 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (40 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (1,13 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 5/1 : Rf = 0,20
Exemplo de Referência 29
N-[2-amino-5-(2-pirrolidindeenoxi)fenil]-N-metilcarbamatode t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 27, uma reação foi realizada usando-se 2-pirrolidinofenol (1,88g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (3,34 g), hidreto desódio (55 % em peso, 0,52 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (22 ml) e amistura de reação foi purificada para produzir o N-[2-nitro-5-(2-pirrolidindeenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila, cujo Valor Rf foi de0,25 em cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílica usando-se c-hexano/acetato de etila = 10/1, De uma maneira similar àquela descritano Exemplo de Referência 27, uma reação foi realizada usando-se esteproduto, paládio em carbono (10%, 0,45 g) e tolueno/metanol = 7/3 (50 ml) ea mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (3,0 g).
pf136 a 138°C
Exemplo de Referência 30
N-[5-(2-benziloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2-benziloxifenol (2,00 g),N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g), hidreto desódio (55% em peso, 0,44 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (4,16 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 : Rf= 0,62
Exemplo de Referência 31
N- {5-[4-(l -adamantil)fenoxi]-2-nitrofenil} -N-metilcarbamatode t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-(l-adamantil)fenol (2,28g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g), hidreto desódio (55% em peso, 0,44 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (40 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (4,30 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 : Rf = 0,76
Exemplo de Referência 32
N-[5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamatode t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 3-dimetilaminofenol (0,82g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (1,72 g), hidreto desódio (55% em peso, 0,26 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (2,17 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 9/1 : Rf = 0,21
Exemplo de Referência 33
N-[2-amino-5-(piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 27, uma reação foi realizada usando-se 3-hidroxipiridina (3,1 g),N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (9,3 g), hidreto desódio (55% em peso, 1,4 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (25 ml) e amistura de reação foi purificada para produzir o N-[2-nitro-5-(2-piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (9,2 g). De uma maneira similaràquela descrita no Exemplo de Referência 27, uma reação foi realizadausando-se este produto, paládio em carbono (10%, 1,0 g) e tolueno/metanol =7/3 (100 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto dotítulo (7,5 g).
pf 101 a 102 °C
Exemplo de Referência 34
N- {5-[4-(imidazol-1 -il)fenoxi]-2-nitrofenil} -N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-(imidazol-l-il)fenol (4,1g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (7,85 g), hidreto desódio (55% em peso, 1,25 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (45 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (8,8 g).
pf 182 a 184 °C
Exemplo de Referência 35
N-metil-N-[2-nitro-5-(2-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2-fenilfenol (3,5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (5,6 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,08 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (35 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (8,3 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/acetato de etila =10/1 : Rf = 0,56
Exemplo de Referência 36
N-[5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2,3-dim.ctilidroquinona(1,38 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g),hidreto de sódio (55% em peso, 0,87 g) e N-N-dimetilformamida anidra (20ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (1,92 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 : Rf = 0,35
Exemplo de Referência 37
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-fenoxifenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (5,8 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,1 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (35 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (8,6 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/éter isopropílico = 20/1: Rf = 0,41
Exemplo de Referência 38
N-[5-(4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil] N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-hidroxitiofenol (1,26 g),N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g), hidreto desódio (55% em peso, 0,87 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (2,86 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 : Rf = 0,27
Exemplo de Referência 39
N-metil-N-[2-nitro-5-(3-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 3-fenilfenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (6,5 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,13 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (35 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (8,7 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 10/1: Rf = 0,22
Exemplo de Referência 40
N- [5 -(3 -t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil] -N-metilcarba-mato de t-butila e N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6 uma reação foi realizada usando-se t-butilidroquinona (1,66 g),N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g), hidreto desódio (55% em peso, 0,87 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 ml) e amistura de reação foi purificada por cromatografia em uma coluna de gel desílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 4/1 para dar o N-[5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,35 g), cujo ValorRf foi de 0,45 em cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 e o N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,11 g), cujo ValorRffoi de 0,35 em cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1.
Exemplo de Referência 41
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-fenilfenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (6,5 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,13 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (35 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (5,5 g).
pf 166 a 167 °C
Exemplo de Referência 42
N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrpfenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2,6-di-t-butilidroquinona(4,44 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (8,60 g),hidreto de sódio (55% em peso, 2,18 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (0,60 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 10/1: Rf= 0,22
Exemplo de Referência 43
N-[5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2,5-dimetilidroquinona(1,38 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,87 g),hidreto de sódio (55% em peso, 0,87 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (1,72 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/acetato de etila = 5/1 : Rf = 0,58
Exemplo de Referência 44
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarba-mato de t-butila e N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
A uma suspensão de hidreto de sódio (55% em peso, 0,87 g)em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado metilidroquinona (1,24 g).
A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A estamistura foi adicionado N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila(2,87 g) em pequenas porções e agitado a 120 0C por 2 horas. A mistura dereação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água.
A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em umacoluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 comoeluente para produzir uma mistura (2,20 g) de N-[5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila e N-[5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila. Uma mistura de umasolução do produto acima e paládio em carbono (10%, 0,21 g) foivigorosamente agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogêniopor 2 horas. Ao final deste tempo o catalisador foi removido por filtração e ofiltrado foi concentrado para dar o composto do título (1,88 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,16
Exemplo de Referência 45
N-[5-(4'-benziloxibifenil-4-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4'-benziloxibifenil-4-ol(11,07 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (11,5 g),hidreto de sódio (55% em peso, 2,2 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra/tetraidrofurano anidro/tolueno anidro = 1/1/1 (360 ml) e a mistura de reaçãofoi purificada para dar o composto do título (14,75 g).
pf123 a125°CExemplo de Referência 46
N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-cianofenol (5,1 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (11,5 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,19 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra/tetraidrofiirano anidro= 5/3 (80 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto dotítulo (8,45 g).
pf 141 a143°C
Exemplo de Referência 47
N-Metil-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoxi)fenil]amina
A uma suspensão de hidreto de sódio (55% em peso, 1,66 g)em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50 ml) foi adicionado pentafluorofenol(6,38 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por vários minutos.A esta mistura foi adicionado N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato det-butila (10 g) em pequenas porções e a mistura foi agitada a 150°C por 15horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entreacetato de etila e água. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/ tolueno = 4/1 comoeluente para dar o composto do título (2,2 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/tolueno = 2/1 : Rf = 0,14
Exemplo de Referência 48
N-[2-amino-5-(piridina-2-iltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-metil-N-[2-nitro-5-(piridina-2-iltio)fenil]carbamato de t-butila (1,08 g), paládio em carbono(10%, 1,00 g) e metanol (20 ml) e a mistura de reação foi purificada para daro composto do título (0,78 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/2 : Rf= 0,33
Exemplo de Referência 49
N-[2-amino-5-(2-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(2-benziloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (4,14 g), paládio em carbono (10%,0,41 g) e metanol (60 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar ocomposto do título (2,89 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf= 0,26
Exemplo de Referência 50
N- {5-[4-( 1 -adamantil)fenoxi]-2-amindeenil} -N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-{5-[4-(l-adamantil)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butila (4,28 g),paládio em carbono (10%, 0,42 g) e metanol (60 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (4,00 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,49
Exemplo de Referência 51
N-[2-amino-5-(3-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamatode t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (2,14 g),paládio em carbono (10%, 2,14 g) e metanol (40 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (1,63 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,41Exemplo de Referência 52
N- {2-amino-5-[4-(imidazol-1 -il)fenoxi]fenil} -N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-{5-[4-(imidazol-l-il)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (8,8 g), paládio emcarbono (10%, 0,8 g) e N,N-dimetilformamida (160 ml) e a mistura de reaçãofoi purificada para dar o composto do título (5,7 g).
pf 115 a 116°C
Exemplo de Referência 53
N-[2-amino-5-(2-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-metil-N-[2-nitro-5-(2-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butila (8,3 g), paládio em carbono (10%,0,66 g) e tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (6,9 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se benzeno/acetato de etila = 4/1 : Rf = 0,30
Exemplo de Referência 54
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,90 g), paládioem carbono (10%, 0,20 g) e metanol (20 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (1,61 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1: Rf = 0,13
Exemplo de Referência 55
N-[2-amino-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[2-nitro-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (8,6 g), paládio em carbono(10%, 0,6 g) e tolueno/metanol = 16/3 (190 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (7,2 g).
pf105 a106°C
Exemplo de Referência 56
N-[2-amino-5-(4-hidroxifeniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (2,84 g), paládio em carbono (10%,1,52 g) e metanol (50 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar ocomposto do título (2,37 g).
pf62 a 67°C
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 1/2 : Rf = 0,59
Exemplo de Referência 57
N-[2-amino-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilaDe uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[2-nitro-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (8,7 g), paládio em carbono(10%, 0,69 g) e tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (6,06 g).
pf 114 a 115°C
Exemplo de Referência 58
N-[2-amino-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,29 g), paládioem carbono (10%, 0,16 g) e metanol (40 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (1,11 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,18
Exemplo de Referência 59
N-[2-amino-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,09 g), paládioem carbono (10%, 0,15 g) e metanol (20 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (0,95 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,18
Exemplo de Referência 60
N-[2 -amino-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilaDe uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[2-nitro-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila (5,32 g), paládio em carbono(10%, 0,68 g) e tolueno/acetato de etila = 1/1 (140 ml) e a mistura de reaçãofoi purificada para dar o composto do título (4,82 g).
pf 122 a 123°C
Exemplo de Referência 61
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (1,73 g), paládioem carbono (10%, 0,17 g) e metanol (50 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (1,44 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,17
Exemplo de Referência 62
N-[2-amino-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil]-N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4'-benziloxibifenil-4-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (14,75 g), paládio emcarbono (10%, 0,86 g) e tolueno/acetato de etila = 1/1 (140 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (10,2 g).pf89 a 91°C
Exemplo de Referência 63
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (0,58 g), paládio emcarbono (10%, 0,12 g) e metanol (20 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (0,55 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 : Rf= 0,29
Exemplo de Referência 64
[2-amino-5-(4-cianofenoxi)fenil]metilamina
Uma solução de N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila (3,29 g) e cloreto estanoso diidrato (10,06 g) em t-butanol/acetato de etila = 1/9 (100 ml) foi agitada a 60°C por 1 hora. Àmistura foi depois adicionado boroidreto de sódio (0,17 g) e depois a misturafoi agitada na mesma temperatura por 2,5 horas. A mistura de reação foiconcentrada e água foi adicionada ao resíduo. Esta mistura foi neutralizadapor bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionado à soluçãoneutralizada. A mistura foi filtrada através de Celite para remover o materialinsolúvel. A camada de acetato de etila foi separada e secada em sulfato desódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato deetila = 3/2 como eluente para dar o composto do título (1,49 g).pf80 a 82°C
Exemplo de Referência 65
N-[5-(4-benzoil-3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarba-mato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 2,4-diidroxibenzofenona(4,5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (6,0 g), hidretode sódio (55% em peso, 1,75 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (130 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (2,2 g).Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 5/1: Rf = 0,36
Exemplo de Referência 66
N-[2-amino-5-(4-benzil-3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
Uma mistura de uma solução de N-[5-(4-benzoil-3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato (2,1 g) emmetanol/tetraidrofurano = 5/3 (80 ml) e paládio em carbono (20%, 0,5 g) foiagitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4horas. A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador e o filtradofoi concentrado para dar o composto do título (1,8 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 2/1 : Rf = 0,26
Exemplo de Referência 67
N-metil-N-[5-(4-metiltiofenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-metiltiofenol (0,98 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (2,00 g), hidreto de sódio(55% em peso, 0,31 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (60 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (2,56 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 9/1 : Rf = 0,17
Exemplo de Referência 68
N-metil-N-[5-(4-metoxifenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-metoxifenol (5,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (10,9 g), hidreto de sódio(55% em peso, 2,2 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (120 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (12,2 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 8/1 : Rf= 0,32
Exemplo de Referência 69
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-trifiuorometilfenoxi)fenil]carbamatode t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-trifluorometilfenol (3,0g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (4,3 g), hidreto desódio (55% em peso, 1,1 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (70 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (1,26 g)pf92 a 93°C
Exemplo de Referência 70
N-metil-N-[5-(4-benzilfenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-benzilfenol (7 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (9,15 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,74 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (70 ml) e a mistura dereação foi purificada para dar o composto do título (12,2 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/éter diisopropílico = 20/1 : Rf = 0,40
Exemplo de Referência 71
N-metil-N-[5-(3-benziloxifenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 3-benziloxifenol (5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (6 g), hidreto de sódio(55% em peso, 1,1 g) e Ν,Ν-dimetilformamida amdra (40 ml) e ^ misr>ua dereação foi purificada para dar o composto do título (7,8 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 5/1 : Rf = 0,32
Exemplo de Referência 72
N-[2-amino-5-(4-metiltiofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-metil-N-[5-(4-metiltiofenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butila (2,53 g), paládio emcarbono (10%, 2,5 g) e metanol (55 ml) e a mistura de reação foi purificadapara dar o composto do título (1,94 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 4/1 : Rf = 0,15
Exemplo de Referência 73
N-[2-amino-5-(4-metoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-metoxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (7,2 g), paládio em carbono (10%,0,5 g) e metanol (100 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar ocomposto do título (6,23 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 5/1 : Rf = 0,18
Exemplo de Referência 74
N-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamatode t-butila
Bicarbonato de sódio (4,2 g) e ditionito de sódio (3,5 g) foramadicionados a uma solução de N-metil-N-[5-(4-trifluorometilfenoxi)-2-nitrofeniljcarbamato de t-butila em água/dioxano = 1/5 (60 ml). A mistura foiaquecida ao refluxo por 1 hora. Ao final deste tempo a mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavadacom solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidroe depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato deetila = 3/1 a 2/1 como eluente para dar o composto do título (0,7 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 4/1 : Rf = 0,27
Exemplo de Referência 75
N-[2-amino-5-(4-benzilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-benzilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (12,2 g), paládio em carbono (10%,0,91 g) e tolueno/acetato de etila = 1/1 (140 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (10,1 g).pf 114 a 115°C
Exemplo de Referência 76
N-[2-amino-5-(3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (7,8 g), paládio em carbono (10%,0,9 g) e tolueno/acetato de etila = 1/1 (140 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (6 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila =1/1 : Rf = 0,50
Exemplo de Referência 77N-metil-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilfenoxi)fenil]carbamato det-butila
Uma mistura de N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila (2,95 g), azida de tributilestanho (7,97 g) e toluenoanidro (30 ml) foi aquecida ao refluxo por 23 horas. A mistura de reação foiconcentrada e depois dividida entre acetato de etila e água. A camada deacetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de fasereversa usando-se água/acetonitrila =1/1 como eluente para dar o compostodo título (3,20 g).
pf81 a 84°C
Exemplo de Referência 78
N-metil-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]-fenil}carbamato de t-butila
Uma mistura de N-metil-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilfenoxi)-feniljcarbamato de t-butila (3,22 g), cloreto de trifenilmetila (2,18 g),trietilamina (0,79 g), tetraidrofurano anidro (30 ml) e N,N-dimetilformamidaanidra foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetatode etila foi secada em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma colunade gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 5/1 como eluente paradar o composto do título (3,15 g).
pf161 a163°C
Exemplo de Referência 79
N-metil-N-{2-amino-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]-fenil}carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-metil-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]fenil}carbamato de t-butila (0,98 g), paládioem carbono (10%, 0,13 g) e acetato de etila (100 ml) e a mistura de reação foipurificada para dar o composto do título (0,70 g).
pf 192 -193°C
Exemplo de Referência 80
2-Hidroximetil-1 -metil-6-pentafluorofenoxi-1 H-benzimidazol
Uma mistura de N-metil-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoxi)fenil]-amina (2,10 g), paládio em carbono (10%, 0,23 g) e metanol (300ml)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 4horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. Oresíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílicausando-se n-hexano/acetato de etila = 3/1 como eluente para dar a N-[2-amino-5-(pentafluorofenoxi)fenil]-N-metilamina (1,48 g), cujo Rf foi de 0,26em cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 4/1. Uma mistura deste produto, ácido glicólico(0,76 g), ácido hidroclórico 4N(25 ml) e dioxano (25 ml) foi aquecida aorefluxo por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e água foiadicionada ao resíduo. A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio eextraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada emsulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se acetato deetila/metanol = 20/1 como eluente. O produto foi cristalizado a partir de n-hexano sob irradiação de onda ultrasônica. Os cristais foram coletados porfiltração e lavados com n-hexano para dar o composto do título (1,17 g).
pf121 a128°C
Exemplo de Referência 81
4-cianofenoxi-2-hidroximetil-1 -metil-1 H-benzimidazol
Uma mistura de N-[2-amino-5-(4-cianofenoxi)fenil]-N-metilamina (1,08 g), ácido glicólico (0,68 g) ácido hidroclórico 4N(20 ml) e1,4-dioxano (20 ml) foi aquecida ao refluxo por 9 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi neutralizadapor bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada de acetatode etila foi secada em sulfato de sódio anidro e depois concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-seacetato de etila/metanol = 20/1 como eluente para dar o composto do título(0,86 g).
pf183 a185°C
Exemplo de Referência 82
5- {4-[6-(4-cianofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 4-cianofenoxi-2-hidroximetil-l-metil-IH-benzimidazol (279 mg), 5-(4-hidroxibenzil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (558 mg), azodicarbonilpiperidina (378 mg), tri-n-butilfosflna (303mg) e tolueno (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Amistura de reação foi purificada por cromatografia em uma coluna de gel desílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1 como eluente para dar ocomposto do título (706 mg).
pf 135 a138°C
Exemplo de Referência 83
Acetato de 4-benziloxi-2,5-di-t-butilfenila
Brometo de benzila (5,17 g) e carbonato de potássio(4,15 g)foram adicionados a uma solução de acetato de 2,5-di-t-butil-4-hidroxifenila(5,3 g) em acetona (40 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambientepor 48 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna degel de sílica usando-se c-hexano/éter diisopropílico = 10/1 como eluente paradar o composto do título (4,9 g).Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se c-hexano/éter diisopropílico =10/1 : Rf = 0,35
Exemplo de Referência 84
4-Benziloxi-2,5-di-t-butilfenol
A uma solução de hidróxido de potássio(l,51 g) em metanol(12 ml) foi adicionado acetato de 4-benziloxi-2,5-di-t-butilfenila (4,9 g). Amistura foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi neutralizada por ácido hidroclórico diluído e depoisextraída com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi secada emsulfato de sódio anidro e evaporada à secura para dar o composto do título(4,3 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se c-hexano/éter diisopropílico =10/1 : Rf = 0,44
Exemplo de Referência 85
N-[5-(4-benziloxi-2,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se 4-benziloxi-2,5-di-t-butilfenol (4,3 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (3,51g), hidreto de sódio (55% em peso, 0,72 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra(15 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (7,1 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se c-hexano/éter diisopropílico = 10/1 : Rf = 0,20
Exemplo de Referência 86
N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-benziloxi-2,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (7,1 g), paládio emcarbono (10%, 0,7 g) e tolueno/metanol/acetato de etila = 16/16/25 (57 ml) ea mistura de reação foi purificada para dar o composto do título (3,56 g).pf 208 -210°C
Exemplo de Referência 87
6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi)feniltio-2-hidroximetil-1 -metil-1H-benzimidazol
A uma solução de [2-amino-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-fenil]metilamina (11,68 g), que foi obtida através dehidrogenação e tratamento por ácido do N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila, em ácido hidroclórico 4N (300ml) foi adicionado ácido glicólico (7,43 g). A mistura foi aquecida ao refluxopor 6 horas. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de gelo e água eneutralizada por bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. Asolução de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna degel de sílica usando-se acetato de etila/metanol = 20/1 como eluente para daro composto do título (8,66 g).
pf195 a198°C
Exemplo de Referência 88
4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-benzimida-zol-2-ilmetoxi]-benzaldeído
Uma mistura de 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi)feniltio-2-hidroximetil-1 -metil-1 H-benzimidazol (5,33 g), 4-hidroxibenzaldeído (2,22g), 1,r-(azodicarbonil)dipiperidina (4,59 g), tri-n-butilfosfina (3,68 g) etolueno anidro (300 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 64 horas. Amistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaem uma coluna de gel de sílica usando-se n-hexano/acetato de etila = 1/1como eluente para dar o composto do título (3,74 g).pf219 a 221°C
Exemplo de Referência 89
N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 6, uma reação foi realizada usando-se (4-hidroxifenil)carbamatode t-butila (15,6 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butila (21g), hidreto de sódio (55% em peso, 3,22 g) e Ν,Ν-dimetilformamida anidra(130 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título(27,7 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/éter diisopropílico =10/1 : Rf = 0,33
Exemplo de Referência 90
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butila (27,7g), paládio em carbono (10%, 1,07 g) e tetraidrofurano/acetato de etila = 9/8(170 ml) e a mistura de reação foi purificada para dar o composto do título(26,2 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se c-hexano/tetraidrofurano = 2/1 : Rf = 0,37
Exemplo de Referência 91
N-{5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butila
A uma suspensão de hidreto de sódio (55% em peso, 1,26 g)em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (100 ml) foi adicionado N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato (12,1 g). Amistura foi agitada na temperatura ambiente por vários minutos. A misturafoi adicionado brometo de hexila (6,5 g) sob esfriamento com gelo e amistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois natemperatura ambiente por 1,0 hora. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de acetato deetila foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-setolueno/éter diisopropílico = 100/7 como eluente para dar o composto dotítulo (13,8 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/éter diisopropílico = 100/7 : Rf= 0,32
Exemplo de Referência 92
N-{2-amino-5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butila
De uma maneira similar àquela descrita no Exemplo deReferência 7, uma reação foi realizada usando-se N-{5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butila (13,8 g),paládio em carbono (10%, 1,0 g) e tolueno/acetato de etila = 1/1 (140 ml) e amistura de reação foi purificada para dar o composto do título (13,1 g).
Cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílicausando-se tolueno/acetato de etila = 3/1 : Rf = 0,44
Exemplo 1 de Teste Farmacológico
Ação Anti peróxido de lipídio
O efeito inibidor do composto da invenção contra a produçãode peróxido de lipídio foi conduzido usando-se microssoma hepático de rato.
A 400 μl de uma mistura 1:2 de um tampão [uma soluçãoaquosa 0,1 M de tris(hidroximetil)aminometano ajustada ao pH 7,4 por ácidohidroclórico] e uma solução aquosa 0,15M de cloreto de potássio foramadicionados 5 μl de uma solução de uma concentração pré determinada docomposto de teste em sulfóxido de dimetila, e 100 μΐ de microssoma hepáticopreparado de rato Wister (10 semanas de idade), seguido por agitação a 37°Cpor 5 minutos. Para iniciar a reação da dita mistura, 10 μΐ de uma soluçãomisturada 1:1 de uma solução aquosa 0,5 mM de sulfato ferroso 7 hidrato euma solução aquosa 50 mM de cisteína foi adicionada e a mistura resultantefoi agitada a 37°C por 30 minutos. 1 ml de uma solução aquosa a 10% deácido tricloroacético foi adicionado a uma mistura de reação para interrompera reação. A mistura de reação foi centrifugada a 3000 rpm a 5°C por 10minutos e o sobrenadante foi separado. A 1,0 ml do sobrenadante, 1,0 ml deácido acético aquoso a 50% contendo 0,67% de ácido tiobarbitúrico foiadicionado e a mistura foi fervida a 100°C por 15 minutos. Depois a misturaresultante foi deixada repousar na temperatura ambiente por 15 minutos, aabsorbância a um comprimento de onda de 535 nm foi medida. Daabsorbância do controle medida sem o composto de teste e aquela doscompostos de teste de uma concentração pré determinada, uma taxa deinibição (%) foi determinada e a concentração de inibição a 50% docomposto de teste contra o peróxido de lipídio foi determinada. Os resultadosestão apresentados na Tabela 11.
TABELA 11
<table>table see original document page 394</column></row><table>
Dos resultados acima, foi observado que os compostos dapresente invenção demonstram excelente ação anti peróxido de lipídio.
Exemplo 2 de Teste FarmacológicoAção inibidora da 5-Iipoxigenase
Em 5 μl de uma solução do composto de teste em sulfóxido dedimetila, 750 μl de um tampão de fosfato 1/15M (pH 7,4) que foi preparadodissolvendo-se um envelope de tampão de fosfato em pó (Yatron) em 10 mlde água, 40 μl de uma solução aquosa a 30 mM de cloreto de cálcio, 50 μl deuma solução aquosa a 20 mM de GSH (glutationa, forma reduzida), 50 μl deuma solução aquosa 40 mM de ATP (trifosfato de adenosina-5) e 100 μl deenzima leucócita polimorfonuclear de porquinho da índia foram adicionados,seguidos por agitação a 250C por 5 minutos. Para iniciar a reação, 5 μl deácido aralquídico (10 mg/ml em etanol) foram adicionados à dita mistura e amistura foi agitada a 25°C por 5 minutos. 50 μΐ de ácido hidroclórico 2Nforam adicionados a uma mistura de reação para interromper a reação. 2,0 mlde acetato de etila contendo uma substância padrão interna (substânciapadrão interna: 2 μg/ml de isoamil parabeno) foram depois adicionados auma mistura de reação. A mistura resultante foi extraída por 1 minuto comum misturador, seguido por separação centrífuga a 3000 rpm por 5 minutos.
A camada de acetato de etila foi separada, evaporada à secura sob pressãoreduzida e depois dissolvida em 200 μΐ de acetonitrila. Pela cromatografialíquida de alto desempenho, a quantidade 5-HETE formado foi determinada.
Da determinação de 5-HETE do controle sem os compostos de teste e aquelados compostos de teste, uma taxa de inibição (%) foi observada e aconcentração de inibição a 50% dos compostos de teste contra a 5-lipoxigenase foi determinada. Os resultados estão apresentados na Tabela 12,
TABELA 12
<table>table see original document page 395</column></row><table>Dos resultados acima, foi observado que os compostos deacordo com a presente invenção demonstram excelente ação inibidora da 5-lipoxigenase.
Exemplo 3 de Teste Farmacológico
Ação Hipoglicêmica
A amostra de sangue foi coletada da veia da cauda de cada umdos camundongos KK (4 a 5 meses de idade) que desenvolveram diabete e oseu nível de açúcar no sangue foi medido. Os camundongos foram depoisclassificados em grupos (4 camundongos por grupo) de modo que fossemiguais na média dos níveis de açúcar no sangue dos camundongos. Por trêsdias, alimento em pó (F-l, produzido por Funabashi Farm) ajustado paraconter o composto de teste em um quantidade de 0,01% foi administrado aoscamundongos. O grupo de camundongo ao qual o composto de teste foiadministrado refere-se ao "grupo administrado com medicamento", enquantoaquele ao qual o alimento em pó isento do composto de teste foi administradorefere-se ao "controle". Após três dias, a amostra de sangue foi coletada daveia da cauda de cada um dos camundongos e a concentração da glicose noplasma obtido por separação centrífuga foi medida com um analisador deglicose ("Glucoroder", A&T Inc.). A foi calculada da seguinte equação:
Taxa de Redução de Açúcar no Sangue (%) =(média do nível de açúcar no sangue do controle - média donível de açúcar no sangue do grupo administrado com medicamento) χ 100 /o nível de açúcar no sangue do controleTABELA 13
<table>table see original document page 397</column></row><table>
Dos resultados acima, foi observado que os compostos dapresente invenção demonstram excelente ação hipoglicêmica.

Claims (18)

1. Composto heterocíclico fundido substituído, caracterizadopelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 398</formula>em que:R1 representa um grupo da seguinte fórmula (II):<formula>formula see original document page 398</formula>ou um grupo da seguinte fórmula (III):<formula>formula see original document page 398</formula>em que:R4 representaum grupo piridila,um grupo 4-bifenilila, 4-benzilfenila, 4'-hidroxibifenilila,(pirrolidin-l-il)fenila, (morfolin-4-il)-fenila, (piperidin-l-il)fenila, (piridin-2-il)fenila, (piridin-3-il)fenila ou 4-(l-adamantil)fenila,um grupo fenila substituído por um grupo benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hídroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, naftoilamino, ciclopentanoilamino, cicloexanoilamino,nicotinoilamino, isonicotinoilamino, N-ãcètil-N-hexilamino ouadamantilcarbonilamino,um grupo 4-aminofenila, 4-amino-3,5-dimetilfenila, 4-amino--3,5-di-t-butilfenila, 3-dimetilaminofenila, 4-dimetilaminofenila ou 4-cianofenila,um grupo 4-fenoxifenila,um grupo 4-trifluorometilfenila, 4-metiltiofenila, 4-metoxifenila ou pentafluorofenila,um grupo 4-hidroxifenila, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenila, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenila, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenila ou 2-cloro-4-hidroxi-3,5 -dimetilfenila,R5 representa um átomo de hidrogênio;R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C,.2,D representa um átomo de oxigênio ou de enxofre, eE representa um grupo CH ou um átomo de nitrogênio,R2 representa um átomo de hidrogênio,R3 representa um grupo selecionado da seguinte fórmula (IV-2) ou um tautômero deste:<formula>formula see original document page 399</formula>A representa um grupo alquileno C1-2, eB representa um átomo de oxigênio ou de enxofre,com a condição de que a 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona seja excluída; ou um sal mono- ou di- cloridretofarmacologicamente aceitável deste;
2. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo dafórmula (II).
3. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 éum grupo metila.
4. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A éum grupo metileno.
5. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que B éum átomo de oxigênio.
6. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que D éum átomo de oxigênio.
7. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que D éum átomo de enxofre.
8. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que E éum grupo CH.
9. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que E éum átomo de nitrogênio.
10. Composto heterocíclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre osseguintes grupos de compostos e seus sais mono- ou di- cloridretofarmacologicamente aceitáveis:- 5 - {4-[6-(4-hidroxifenoxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil} tiazolidina-2,4-diona,- 5 - {4-[ 1 -metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona,- 5- {4-[l -metil-6-(4-metoxifenoxi)- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona,- 5 - { 4- [ 1 -metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] -benzil} tiazolidina-2,4-diona,- 5 - { 4- [6-(4-aminofenoxi)~ 1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] -benzil} -tiazolidina-2,4-diona,- 5 - { 4- [6-(3 -dimetilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona,- 5 - {4- [ 1 -metil-6-(4-fenilfenoxi)-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] -benzil }tiazolidina-2,4-diona,- 5- {4- [6-(4' -hidroxibifenil-4-iloxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona,- 5 - (4-[6-(4-benzilfenoxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} -tiazolidina-2,4-diona,- 5 - {4-(6- [2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi] -1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidina-2,4-diona,- 5-{4-(6-[2-(piperidin-1 -il)fenoxi]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidina-2,4-diona,- 5-{ 4-(6- [2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5 - {4-( 1 -metil-6- [3 -(morfolin-4-il)fenoxi]-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5 - { 4- [6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5 -dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol--2-ilmetoxi] benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5 - {4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi] benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-l-metil-lH-benzimidazol-2--ilmetoxi]benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5- {4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,-5 - { 4- [5 -(4-hidroxi-2,3,5 -trimetilfenoxi)-3 -metil-3 H-imidazo [4,5 -b] -piridin-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2--ilmetoxi] benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5- {4-[6-(piridin-2-iloxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} -tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[l-metil-6-(piridin-2-iltio)-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}--tiazolidina-2,4-diona,-5 - {4-[ 1 -metil-6-(piridin-3-iloxi)- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil} -tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-(6-[4-(l -adamantil)fenoxi]-l -metil- lH-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5- { 4- [6-(4-cianofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi] --benzil} tiazolidina-2,4-diona,-5-[4-(6-pentafluorofenoxi-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)benzil]-tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[6-(4-benzoilaminofenoxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil} tiazolidina-2,4-diona,- 5-[4- {6-[4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenoxi]-1 -metil- lH-benzimidazol-- 2-ilmetoxi} benziI]tiazolidina-2,4-diona,- 5 - { 4- [6-(4-ciclopentanocarbonilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-- 2-ilmetoxi]benziI}tiazolidina-2,4-diona, e- 5 - (4-[6-(4-nicotinoilaminofenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-benzil}tiazolidina-2,4-diona.
11. Composto heterociclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo com areivindicação 1 ou 10, caracterizado pelo fato de ser o dicloridreto de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzil}tiazolidina-2,4-diona.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como um ingrediente eficaz um composto heterociclico fundidosubstituído ou um sal mono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitáveldeste, como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
13. Composto heterociclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser parauso como um medicamento.
14. Composto heterociclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser parauso em uma intervenção farmacológica em um animal de sangue quente paraum inibidor da proliferação de célula cancerosa.
15. Composto heterociclico fundido substituído ou um salmono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser parauso na prevenção ou tratamento de câncer.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de ser para uso em uma intervenção farmacologicaconforme definida na reivindicação 14 ou 15.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de prevenção outratamento conforme definidos na reivindicação 14 ou 15.
18. Uso de um composto heterocíclico fundido substituído ouum sal mono- ou di- cloridreto farmacologicamente aceitável deste, comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fatode ser na produção do medicamento para prevenção ou tratamento de câncerem um animal de sangue quente.
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