NO318070B1 - Substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter - Google Patents

Substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO318070B1
NO318070B1 NO20001816A NO20001816A NO318070B1 NO 318070 B1 NO318070 B1 NO 318070B1 NO 20001816 A NO20001816 A NO 20001816A NO 20001816 A NO20001816 A NO 20001816A NO 318070 B1 NO318070 B1 NO 318070B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
methyl
benzyl
ylmethoxy
Prior art date
Application number
NO20001816A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001816L (no
NO20001816D0 (no
Inventor
Kunio Wada
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO20001816D0 publication Critical patent/NO20001816D0/no
Publication of NO20001816L publication Critical patent/NO20001816L/no
Publication of NO318070B1 publication Critical patent/NO318070B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som har utmerket insulinresistensforbedrende virkning, antiinflammatorisk virkning, immunomoduler-ende virkning, aldosereduktaseinhibitorvirkning, 5-lipoksy-genaseinhibitorvirkning, lipidperoksidproduksjonsinhibitor-virkning, peroksisomproliferatoraktivert reseptoraktiverende virkning (som heretter vil bli forkortet som "PPAR"), anti-osteoporosevirkning, leukotrienantagonisme, fettcelledann-eIsesfremmende virkning, kreftcelleproliferasjons-inhibitor-virkning og kalsiumantagonisme; et farmasøytisk preparat som omfatter som en effektiv bestanddel, den ovenfor beskrevne substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav; anvendelse av den ovenfor beskrevne, substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt preparat; eller et farmasøytisk preparat erholdt ved å anvende i kombinasjon, den ovenfor beskrevne substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og minst én forbindelse valgt fra a-glukosidaseinhibitorer, aldosereduktaseinhibitorer, biguanidpreparater, statinbaseforbindelser, squalensynteseinhibitorer, fibratbaseforbindelser, LDL-katabolismefremmere og angiotensinomdannende enzyminhibi-torer.
O ppfinnelsens bakgrunn
Det er rapportert at tiazolidinforbindelser, oksa-zolidinforbindelser og lignende, kan anvendes som preventive midler og/eller legemidler for forskjellige sykdommer, slik som sukkersyke og hyperlipidemi.
F.eks. er det beskrevet en rekke tiazolidinforbindelser med hypoglykemisk virkning i Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988), Diabetes, 37 (11), 1549-1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40 (1), 37-42 (1990), EP0441605A og lignende.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på hyperlipidemi, er rapportert i Diabetes, 40 (12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol., 267 (1 Pt 1), E95-E101 (1994), Diabetes, 43 (10), 1203-1210 (1994) og lignende.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på glukosetoleranseutilstrekkelighet og insulinresistens er beskrevet i Arzneim.-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40 (10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) og lignende.
Det er nylig rapportert i N. Engl. J. Med., 331 (18), 1226-1227 (1994), at en normal person med insulinresistens har utviklet sukkersyke uten glukosetoleranseutilstrekkelighet, og også at et medikament for forbedring av insulinresistens, kan anvendes som et preventivt middel for utbruddet av sukkersyke hos en slik normal person.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på hypertensjon er rapportert i Metabolism, 42 (1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) og lignende.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på koronar-arteriesykdommer er rapportert i Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Hypertension, 24 (2), 170-175 (1994) og lignende.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på arteriosklerose er rapportert i Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732
(1933) og lignende.
Virkningen av tiazolidinforbindelser på kakeksi er rapportert i Endocrinology, 135 (5), 2279-2282 (1994), Endocrinology, 136 (4), 1474-1481 (1995) og lignende.
Blant tiazolidinforbindelser med hypoglykemisk virkning, er forbindelser som inneholder en heterosyklisk gruppe, beskrevet i WO92/07839A, WO92/07850A og EP00745600A.
I tillegg er oksazolidin-2,4-dionforbindelser med hypoglykemisk virkning, beskrevet i WO92/02520A og lignende.
I WO92/03425A er det beskrevet at forbindelser som inneholder en 3,5-dioksooksadiazolidin-2-ylmetylfenyl- eller en N-hydroksyureidogruppe, utviser hypoglykemisk virkning.
I EP00676398A er 5-{4-[5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion beskrevet bare som én av de eksemplifiserte forbindelser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som et resultat av undersøkelse i mange år vedrørende syntesen av en serie av substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser og deres farmakologiske aktivitet, har opp-finnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet at en substituert, kondensert heterosyklisk forbindelse med en ny struktur har utmerket insulinresistensforbedrende virkning, anti-inflammatorisk virkning, immunomodulatorvirkning, aldosereduktaseinhibitorvirkning, 5-lipoksy-genaseinhibitorvirkning, lipidperoksidproduksjonsinhibitor-virkning, PPAR-aktiverende virkning, antiosteoporosevirkning, leukotrienantagonisme, fettcelledannelsesfremmende virkning, kreftcelleprolifera-sjonsinhibitorvirkning og kalsiumantagonisme; har reduserte bivirkninger; og den har dessuten høy fettoppløselighet.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et preventivt middel og/eller legemiddel, som omfatter som en effektiv bestanddel den ovenfor beskrevne, substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, for sykdommer som lind-res ved hjelp av de ovenfor beskrevne virkninger, slik som sukkersyke, hyperlipidemi', fedme, forstyrret glukosetoleranse, hypertensjon, fettlever, sukkersykekomplikasjoner (f.eks. retinopati, nefropati, nevrose, katarakter og koronararterie-sykdommer og lignende), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polysystisk ovariesyndrom, kardiovaskulaere sykdommer (f.eks. ischemisk hjertesykdom og lignende), celleskade
(f.eks. hjerneskade indusert av slag og lignende) indusert ved aterosklerose eller ischemisk hjertesykdom, gikt, inflammatoriske sykdommer (f.eks. artrosteitt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergose, astma, GI-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer, pankreatitt og lignende), kreft, osteoporose og katarakter.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat (særlig egnet er et preventivt middel og/eller legemiddel for sukkersyke eller diabetiske komplikasjoner) erholdt ved å anvende i kombinasjon den ovenfor beskrevne, substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og minst én forbindelse valgt fra oc-glukosidaseinhibitorer, aldosereduktaseinhibitorer, biguanidpreparater, statinbaseforbindelser, squalensynteseinhibitorer, fibratbaseforbindelser, LDL-katabolismepromoterer og angiotensinomdannende enzym-inhibitorer.
Ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse representert ved den følgende formel (I):
hvor:
R<1> er en gruppe med den følgende formel: eller en gruppe med den følgende formel:
hvor:
r<4> er en fenylgruppe som er substituert med 1-5 substi tuenter valgt fra substituentene a definert nedenunder, eller en pyridylgruppe som kan være substituert med 1-4 substituenter valgt fra substituentene a
definert nedenunder;
R<6> er en Ci-6-alkylgruppe;
D er et oksygen- eller svovelatom; og
E er en CH-gruppe eller et nitrogenatom;
R<3> er en gruppe valgt fra de følgende formlene (IV-1)-(IV-3) eller en tautomer derav i tilfellet (IV-2) og (IV-3):
A er en Ci-6-alkylengruppe; og
B er et oksygen- eller svovelatora;
med det forbehold at 5-{4-[5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetoksy]benzyl} tiazolidin-2,4-dion er utelukket;
eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav;
substituentene a er et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6-alkylgruppe, en halogen (Ci-6-alkyl) gruppe, CN, en Ci-s-alkoksygruppe, en Ci-g-alkyltiogruppe, en aminogruppe som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y definert nedenunder, fenyl eventuelt substituert med OH, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenoksy, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, adamantyl, imidazolyl eller tetrazolyl;
substituentene y er
en Ci-io-alkylgruppe eller
en acylgruppe (hvor acylgruppen er en Ci.7-alifatisk acylgruppe eller en benzoyl-, naftoyl-, C4-n-sykloalkyl-karbonyl- eller pyridylkarbonylgruppe).
I beskrivelsen ovenfor omfatter eksempler på "halo-genatomet" i definisjonen av substituenten a, fluor-, klor-, brom- og jodatomer, hvorav fluor- og kloratomer er foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er "Ci.6-alkylgruppe" i definisjonen av R<6> og substituentene a., en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe. Eksempler omfatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2-metylbutyl-, neopentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 4-metylpentyl-, 3-metypentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl- og 2-etylbutylgrupper. Med henvisning til R<6> er en Ci-4-alkylgruppe, hvorav en Ci.2-alkylgruppe er mer foretrukket og en metylgruppe er særlig foretrukket. Med henvisning til substituentene a, er metyl- og t-butylgrupper foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er "halogen(Ci_6-alkyl)gruppe" i definisjonen av substituentene a, den ovenfor eksemplifiserte Ci-6-alkylgruppe med ett til tre av de ovenfor eksemplifiserte halogenatomer bundet til den. Eksempler omfatter trifluormetyl-, triklormetyl-, tribrommetyl-, difluormetyl-, diklormetyl-, dibrommetyl-, fluormetyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, 2-brometyl-, 2-kloretyl-, 2-fluoretyl-, 2-jodetyl-, 3-klorpropyl-, 4-fluorbutyl-, 6-jodheksyl- og 2,2-dibrometylgrupper, hvorav en halogen{Ci.2-alkyl)gruppe er foretrukket og en trifluormetylgruppe er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er "Ci-6-alkoksygruppen" i definisjonen av substituentene a, den ovenfor beskrevne Ci-6-alkylgruppe bundet til et oksygenatom. Eksempler omfatter metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, iso-butoksy-, s-butoksy-, t-butoksy-, pentoksy-, isopentoksy-, 2-metylbutoksy-, neopentoksy-, 1-etylpropoksy-, heksyloksy-, 4-metylpentoksy-, 3-metylpentoksy-, 2-metylpentoksy-, 3,3-dimetylbutoksy-, 2,2-dimetylbutoksy-, 1,1-dimetylbutoksy-, 1,2-dimetylbutoksy-, 1,3-dimetylbutoksy-, 2,3-dimetylbutoksy- og 2-etylbutoksygrupper, hvorav Ci-2-alkoksygruppen er foretrukket og en metoksygruppe er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er "Ci-6-alkyltiogruppen" i definisjonen av substituentene a, den ovenfor eksemplifiserte Ci-e-alkylgruppe bundet til et svovelatom. Eksempler omfatter metyltio-, etyltio-, propyltio-, isopropyltio-, butyltio-, isobutyltio-, s-butyltio-, t-butyltio-, pentyltio-, isopentyl-tio-, 2-metylbutyltio-, neopentyltio-, 1-etylpropyltio-, hek-syltio-, 4-metylpentyltio-, 3-metylpentyltio-, 2-metylpentyltio-, 1-metylpentyltio-, 3,3-dimetylbutyltio-, 2,2-dimetylbutyl tio-, 1,1-dimetylbutyltio-, 1,2-dimetylbutyltio-, 1,3-dimetylbutyl tio- , 2,3-dimetylbutyltio- og 2-etylbutyltiogrupper, hvorav en Ci-2-alkyltiogruppe er foretrukket og en metyltiogruppe er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor betyr "aminogruppen som kan være substituert med substituenter valgt fra substituenter y" i definisjonen av substituentene a, en aminogruppe som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter som er like eller forskjellige og som er valgt fra substituentene y bestående av Ci-io-alkylgrupper og acylgrupper (hvor acylgruppen er en Ci_7-alifatisk acylgruppe eller en benzoyl-, naftoyl-, C4.11-sykloalkylkarbonyl- eller pyridylkarbonylgruppe).
I beskrivelsen ovenfor betyr "Ci-10-alkylgruppen" i definisjonen av substituentene y, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 karbonatomer og eksempler omfatter de ovenfor eksemplifiserte Ci-g-alkyl-, heptyl-, 1-metylheksyl-, 2-metylheksyl-, 3-metylheksyl-, 4-metylheksyl-, 5-metylheksyl-, 1-propylbutyl-, 4,4-dimetylpentyl-, oktyl-, 1-metylheptyl-, 2-metylheptyl-, 3-metylheptyl-, 4-metylheptyl-, 5-metylheptyl-, 6-metylheptyl-, 1-propylpentyl-, 2-etylheksyl-, 5.5- dimetylheksyl-, nonyl-, 3-metyloktyl-, 4-metyloktyl-, 5-metyloktyl-, 6-metyloktyl-, 1-propylheksyl-, 2-etylheptyl-, 6.6- dimetylheptyl-, decyl-, 1-metylnonyl-, 3-metylnonyl-, 8-metylnonyl-, 3-etyloktyl-, 3,7-dimetyloktyl- og 7,7-dimetyl-oktylgrupper, hvorav Ci-s-alkylgrupper er foretrukket, og metyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, heksyl-, heptyl- og oktyl-grupper er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor betyr "Ci-7-alifatisk acylgruppen" i definisjonen av substituentene y, et hydrogenatom eller en mettet eller umettet Ci-c-kjedehydrokarbongruppe bundet til en karbonylgruppe, og eksempler omfatter formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovale-ryl-, pivaloyl-, heksanoyl-, akryloyl-, metakryloyl- og krotonoylgrupper, hvorav acetyl-, propionyl- og pivaloylgruppene er foretrukket og acetylgrupper er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor betyr "C4-n-sykloalkylkarbon-ylgruppen" i definisjonen av substituentene y, en C3-i0-sykloal-kylgruppe (som betyr en mettet, syklisk hydrokarbongruppe med 3 til 10 medlemmer som kan være kondensert, og eksempler omfatter syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl-, norbornyl- og adamantylgrupper, hvorav C3-6-sykloalkylgrupper er foretrukket) bundet til en karbonylgruppe og eksempler omfatter syklopropanoyl-, syklobutyryl-, syklopentanoyl-, sykloheksanoyl-, sykloheptylkarbonyl-, norbornyl-karbonyl- og adamantylkarbonylgrupper, hvorav C4.7-sykloalkyl-karbonylgrupper er foretrukket, og syklopentanoyl- og syklo-heksanoylgrupper er særlig foretrukket.
Eksempler på "aminogruppen som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y" i definisjonen av slike substituenter a omfatter amino-, metylamino-, etyl-amino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, s-butylamino-, t-butylamino-, pentylamino-, heksylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, N-etyl-N-metylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, dipentylamino-, diheksylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, buturylamino-, isobutyryl-amino-, valerylamino-, isovalerylamino-, pivaloylamino-, heksanoylamino-, akryloylamino-, metakryloylamino-, krotonoylamino-, benzoylamino-, 1- eller 2-naftoylamino-, hvorav aminogrupper, aminogrupper substituert med én eller to substituenter (hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og hver uavhengig av hverandre er en gruppe valgt fra klassen bestående av Ci-io-alkylgrupper og acylaminogrupper som kan være substituert med en substituent valgt fra substituentene y (acylaminogruppen betyr en aminogruppe substituert med den ovenfor beskrevne acylgruppe), er foretrukket; aminogrupper, mono- eller di-Ci-i0- alkylaminogrupper og acylaminogrupper som hver kan være substituert med en Ci-i0-alkylgruppe eller en C7-i6-aralkylgruppe som kan ha en substituent, er mer foretrukket; amino-, mono- eller di-Ci-i0-aral kyl aminogrupper eller C7-11-aromat i ske acylamino-, C4-n-sykloalkylkarbonylamino- og aromatiske, nitrogenholdige, heterosykliske karbonylaminogrupper med 5 eller 6 medlemmer som hver kan ha en substituent, er enda mer foretrukket; og amino-, dimetylamino-, heksylamino-, acetylamino-, benzoylamino-, 3-klorbenzoylamino-, 2,4-difluorbenzoylamino-, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzoylamino-, naftoylamino-, syklo-pent anoyl amino - , sykloheksanoylamino-, nikotinoylamino-, isonikotinoylamino-, N-acetyl-N-heksylamino- og adamantyl-karbonylaminogrupper er særlig foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er "fenylgruppen substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra substituenter a" i definisjonen av R<4>, en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe bestående av halogenatomer; hydroksylgrupper; Ci.6-alkylgrupper; halogen(Ci_6-alkyl)grupper; Ci-6-alkoksygrupper; Ci.6-alkyltiogrupper; aminogrupper som kan være substituert med en substituent valgt fra substituentene y; fenyl eventuelt substituert med OH, f enyl-Ci-C6-alkyl, fenoksy, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, adamantyl, imidazolyl eller tetrazolyl, og cyangrupper. Eksempler omfatter 2-, 3-eller 4-fluorfenyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-bromfenyl-, 2-, 3- eller 4-jodfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,5-difluorfenyl-, pentafluorfenyl-, 3,5-diklorfenyl-, 2-, 3-eller 4-hydroksyfenyl-, 3,5-dihydroksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-metylfenyl-, 2-, 3- eller 4-etylfenyl-, 2-, 3- eller 4-propylfenyl-, 2-, 3- eller 4-isopropylfenyl-, 2-, 3- eller 4-butylfenyl-, 2-, 3- eller 4-s-butylfenyl-, 2-, 3- eller 4-t-butylfenyl-, 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-etoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-propoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-isopropoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-butoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-s-butoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-t-butoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-metyltiofenyl-, 2-, 3- eller 4-etyltiofenyl-, 2-, 3- eller 4-isopropyltiofenyl-, 2-, 3-eller 4-aminofenyl-, 3,5-diaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-metyl-aminofenyl-, 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-(N-etyl-N-metylamino)fenyl-, 2-, 3- eller 4-dietylamino-fenyl-, 2-, 3- eller 4-(n-pentylamino)-fenyl-, 2-, 3- eller 4-(n-heksylamino)fenyl-, 2-, 3- eller 4-(1-adamantyl)fenyl-, 2-, 3- eller 4-bifenylyl-, 2-, 3- eller 4-(2'-, 3'- eller 4'-hydroksy)-bifenylyl-, 2-, 3- eller 4-benzylfenyl, 2-, 3- eller 4-fenoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-(l-, 2- eller 3-pyrrolidinyl)-fenyl-, 2-, 3- eller 4-(l-, 2-, 3- eller 4-piperidinyl)fenyl-, 2-, 3- eller 4-(2-, 3- eller 4-morfolinyl)fenyl-, 2-, 3- eller 4- (l-, 2- eller 4-imidazolyl)fenyl-, 2-, 3- eller 4-(tetrazol-5- yl)fenyl-, 2-, 3- eller 4-cyanfenyl-, 2- eller 3-klor-4-hydroksyfenyl-, 4-klor-3,5-dihydroksyfenyl-, 3,5-diklor-4-hydroksyfenyl-, 2-fluor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl-, 3-fluor-5-hydroksy-2,6-dimetylfenyl-, 4-fluor-3-hydroksy-2,5-dimetyl-fenyl-, 2-klor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl-, 3-klor-5-hydroksy-2,6-dimetylfenyl-, 4-klor-3-hydroksy-2,5-dimetylfenyl-, 2-eller 3-amino-4-klorfenyl-, 2,3-diklor-4-aminofenyl-, 2- eller 3-klor-4-metylaminofenyl-, 2-hydroksy-3- eller 4-metylfenyl-, 2-hydroksy-3,4-dimetylfenyl-, 3-hydroksy-4- eller 5-metylfenyl-, 3-hydroksy-2,4-dimetylfenyl-, 4-hydroksy-2- eller 3-metylfenyl-, 2- eller 3-etyl-4-hydroksyfenyl-, 4-hydroksy-2-eller 3-propylfenyl-, 4-hydroksy-2- eller 3-isopropylfenyl-, 2- eller 3-t-butyl-4-hydroksyfenyl-, 4-hydroksy-2,3-dimetylfenyl-, 4-hydroksy-2,5-dimetylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl-, 3,5-dietyl-4-hydroksyfenyl-, 3-t-butyl-4-hydroksy-5-metylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-dipropylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-diisopropylfenyl-, 2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyl-, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyl-, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenyl-, 4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl-, 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrametylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl-, 2-eller 3-hydroksy-4-dimetylaminofenyl-, 4-benzyl-(2- eller 3-hydroksy)fenyl-, 3-, 5- eller 6-benzyl- 2-hydroksyfenyl-, 3-amino-4-metylfenyl-, 4-amino-2,3-dimetylfenyl-, 4-amino-2,6-dimetylfenyl-, 4-amino-3,5-dimetylfenyl-, 4-amino-3,5-dietylfenyl-, 4-amino-3,5-dipropylfenyl-, 4-amino-3,5-diisopropylfenyl-, 4-amino-3,5-di-t-butylfenyl-, 4-metylamino-3,5-dimetylfenyl- og 4-(N-etyl-N-metylamino)-3,5-dimetylfenyl-grupper.
I beskrivelsen ovenfor er "pyridylgruppen som kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra substituentene a" i definisjonen av R<4>, en pyridylgruppe som kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer; hydroksylgrupper; Ci-6-alkylgrupper; halogen (Ci.6-alkyl) grupper; Ci_6-alkoksygrupper; Ci-6-alkyltio-grupper; aminogrupper som hver kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y; fenyl eventuelt substituert med OH, fenyl-Ci-Cs-alkyl, fenoksy, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, adamantyl, imidazolyl eller tetrazolyl, og cyangrupper. Eksempler omfatter 2-, 3- eller 4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-fluor-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5-eller 6-fluor-3-pyridyl-, 2- eller 3-fluor-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-klor-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-klor-3-pyridyl-, 2- eller 3-klor-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-brom-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-brom-3-pyridyl-, 2- eller 3-brom-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-jod-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5-eller 6-jod-3-pyridyl-, 2- eller 3-jod-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5-eller 6-hydroksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-hydroksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-hydroksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-metyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-metyl-3-pyridyl-, 2-eller 3-metyl-4-pyridyl-, 3,5-dimetyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5-eller 6-etyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-etyl-3-pyridyl-, 2- eller 3-etyl-4-pyridyl-, 3,5-dietyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5-eller 6-propyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-propyl-3-pyridyl-, 2- eller 3-propyl-4-pyridyl-, 3,5-dipropyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-isopropyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5-eller 6-isopropyl-3-pyridyl-, 2- eller 3-isopropyl-4-pyridyl-, 3,5-diisopropyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-t-butyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-t-butyl-3-pyridyl-, 2- eller 3-t-butyl-4-pyridyl-, 3,5-di-t-butyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-trifluormetyl-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-trifluormetyl-3- pyridyl-, 2- eller 3-trifluormetyl-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5-eller 6-metoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-metoksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-metoksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-etoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-etoksy-3-pyridyl-, 2-eller 3-etoksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-propoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-propoksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-propoksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-isopropoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-isopropoksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-isopropoksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-t-butoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-t-butoksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-t-butoksy-4- pyridyl-, 4-metyltio-2-pyridyl-, 6-isopropyltio-3-pyridyl-, 6-t-butyltio-2-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-amino-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-amino-3-pyridyl-, 2- eller 3-amino-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-metylamino-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5-eller 6-metylamino-3-pyridyl-, 2- eller 3-metylamino-4-pyridyl-, 5-acetylamino-2-pyridyl-, 5-benzoylamino-2-pyridyl-, 6-fenyl-2-pyridyl-, 6-(4-hydroksyfenyl)-2-pyridyl-, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-2-pyridyl-, 6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyl)-2-pyridyl-, 6-benzyl-2-pyridyl-, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylbenzyl)-2-pyridyl-, 6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksy-benzyl)-2-pyridyl-, 6-fenoksy-2-pyridyl-,3-, 4-, 5- eller 6-formyloksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-formyloksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-formyloksy-4-pyridyl-, 3-, 4-, 5- eller 6-acetoksy-2-pyridyl-, 2-, 4-, 5- eller 6-acetoksy-3-pyridyl-, 2- eller 3-acetoksy-4-pyridyl-, 6-(1-pyrroiidinyl)-2-pyridyl-, 6-(1-piperidinyl)-2-pyridyl-, 6-(4-morfolinyl)-2-pyridyl-, 5-amino-6-fluor-2-pyridyl-, 5-amino-6-klor-2-pyridyl- og 6-metoksy-5-metyl-3-pyridyl-grupper.
Som en slik "pyridylgruppe som kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra substituentene a", er det foretrukket pyridylgrupper som kan være substituert med de følgende substituenter (hvor substituentene er halogenatomer, hydroksylgrupper, d.6-alkylgrupper, halogen(Ci-6-alkyl)grupper, Ci-6-alkoksygrupper, Ci_6-alkyltiogrupper, aminogrupper som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y) ,-mer foretrukket er pyridylgrupper som kan være substituert med de følgende substituenter (hvor substituentene er fluoratomer, kloratomer, hydroksylgrupper, metylgrupper, etylgrupper, t-butylgrupper, trifluormetylgrupper, metoksygrupper, aminogrupper, metylaminogrupper, og dimetylaminogrupper); og særlig foretrukket er pyridylgrupper.
I beskrivelsen ovenfor er "Ci-6-alkylengruppen" i definisjonen av A, en rettkjedet eller forgrenet Ci_6-alkylen-gruppe. Eksempler omfatter metylen-, metylmetylen-, etylen-, propylen-, trimetylen-, metyletylen-, etyletylen-, tetrametyl-en-, 1-metyltrimetylen-, 2-metyltrimetylen-, 3-metyltrimety1-en-, 1,1-dimetyletylen-, pentametylen-, 1-metyltetrametylen-, 2-metyltetrametylen-, 3-metyltetrametylen-, 4-metyltetrametylen-, propyletylen-, 1,1-dimetyltrimetylen-, 2,2-dimetyltrimetylen-, 3,3-dimetyltrimetylen-, heksametylen-, 1-metylpentametylen-, 2-metylpentametylen-, 3-metylpentametylen-, 4-metylpentametylen-, 5-metylpentametylen-, 1,1-dimetyltetrametylen-, 2,2-dimetyltetrametylen-, 3,3-dimetyltetrametylen-, 4,4-dimetyltetrametylen-, butyletylen- og isobutyletylen-, hvorav Ci-4-alkylengrupper er foretrukket, Ci-2-alkylengrupper er mer foretrukket og metylengrupper er mest foretrukket.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til dens salt ved hjelp av en vanlig metode. Eksempler på slike salter omfatter alkalimetallsalter, slik som nat-riumsalter, kaliumsalter og litiumsalter; jordalkalimetall-salter, slik som kalsiumsalter og magnesiumsalter; metallsalt-er, slik som aluminiumsalter, jernsalter, sinksalter, kopper-salter, nikkelsalter og koboltsalter; slike uorganiske salter som ammoniumsalter og organiske aminsalter, slik som t-oktyl-aminsalter, dibenzylaminsalter, morfolinsalter, glukosamin-salter, fenylglysinalkylestersalter, etylendiaminsalter, N-metylglukaminsalter, guanidinsalter, dietylaminsalter, tri-etylaminsalter, disykloheksylaminsalter, N,N'-dibenzyletylen-diaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanolamin-salter, N-benzyl-N-fenetylaminsalter, piperazinsalter, tetra-metylammoniumsalter og tris(hydroksymetyl)aminmetansalter; slike hydrohalogenerte salter som fluss-syresalter, saltsyre-salter, hydrobromider og hydrojodider; slike uorganiske salter som nitrater, perklorater, sulfater og fosfater; slike lavere alkansulfonatsalter som metansulfonater, trifluormetansulfo-nater og etansulfonater; slike arylsulfonatsalter som benzen-sulfonater og p-toluensulfonater; slike organiske syresalter som acetater, malater, fumarater, succinater, sitrater, tar-trater, oksalater og maleater; og slike aminosyresalter som ornitinater, glutamater og aspartater, hvorav hydrohalogenerte salter og organiske syresalter er foretrukket.
Når forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse hensettes alene i luft eller rekrystalliseres, kan den adsor-bere vann eller har adsorbert vann festet på overflaten, og blir noen ganger et hydrat. Slike solvater er alle omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse.
I tillegg kan forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse absorbere visse oppløsningsmidler og danne deres solvater. Slike solvater er også omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse.
For øvrig har forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse forskjellige isomerer.
Nærmere bestemt har, når R<3> er en 2,4-dioksotiazolin-5-ylmetylgruppe (IV-2) eller 2,4-dioksooksazolidin-5-ylmetyl (IV-3), tiazolidin- eller oksazolidinringen i den et asymmet-risk karbonatom i 5-stillingen slik at det foreligger stereo-isomerer i R-formen og S-formen. Hver av stereoisomerene og en blanding sammensatt av stereoisomerene ved hvilket som helst forhold, er alle omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse. I tilfellet med en slik stereoisomer kan forbindelsen (I) synte-tiseres fra optisk oppløste råmaterialer, eller den synteti-serte forbindelse (I) kan oppløses optisk om nødvendig ved hjelp av en vanlig optisk oppløsningsmetode eller separasjons-metode .
Når R3 i forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er en 2,4-dioksotiazolin-5-ylmetylgruppe (IV-2) eller 2,4-dioksooksazolidin-5-ylmetylgruppe (IV-3), antas den å foreligge som forskjellige tautomerer, og hver av dem eller en blanding av dem ved hvilket som helst forhold, er alle omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse. Slike isomerer er f.eks. som illustrert nedenunder:
Eksempler på medikamenter som kan danne et farmasøy-tisk preparat når de anvendes i kombinasjon med en forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, omfatter oc-glukosidaseinhibitorer, aldosereduktaseinhibitorer, biguanidpreparater, statinbaseforbindelser, squalensynteseinhibitorer, fibratbaseforbindelser, LDL-katabolismepromoterer og angiotensinomdannende enzym-inhibitorer.
I beskrivelsen ovenfor er en a-glukosidaseinhibitor et medikament med en virkning ved inhibering av et fordøyels-esenzym, slik som amylase, mal tase, cc-dekstrinase eller suk-rase, som derved retarderer fordøyelsen av stivelse eller sukrose. Eksempler på dem omfatter akarbose, N-(1,3-dihydroksy-2-propyl)variolamin (trivialnavn: voglibose) og miglitol.
I beskrivelsen ovenfor er en aldosereduktaseinhibitor et medikament som inhiberer et hastighetsbegrensende enzym for det første trinnet i polyolreaksjonssporet for derved å inhibere diabetiske komplikasjoner. Eksempler omfatter tolrestat, epalrestat, 2,7-difluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (vanlig navn: imirestat), 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)-metyl]-7-klor-3,4-dihydro-2,4-diokso-l(2H)-quinozolineddiksyre (vanlig navn: zenarestat), 6-fluor-2,3-dihydro-2',5'-diokso-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboksamid (SNK-860), zopolrestat, sorbinil og 1-[(3-brom-2-benzofuranyl)-sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209).
I beskrivelsen ovenfor er et biguanidpreparat et medikament med virkninger innenfor anaerob glykolysebeford-ring, insulinvirkningsforsterkning i periferien, tarmglukose-absorpsjonsinhibering, hepatisk glukoneogeneseinhibering og fettsyreoksidasjonsinhibering og eksempler omfatter fenformin, metformin og buformin.
I beskrivelsen ovenfor er en statinbaseforbindelse et medikament som inhiberer hydroksymetylglutaryl-CoA(HMG-CoA)-reduktase, for derved å senke blodkolesterolnivået, og eksempler omfatter pravastatin og natriumsaltet derav, simvastatin, lovastatin, atorvastatin og fluvastatin.
I beskrivelsen ovenfor er en squalensynteseinhibitor et medikament for inhibering av squalensyntese for derved å senke blodkolesterolnivået, og eksempler omfatter monokalium-
(S)-a-[bis(2,2-dimetyl-l-oksopropoksy)metoksy]-fosfinyl-3-fenoksybenzenbutansulfonat (BMS-188494).
I beskrivelsen ovenfor er en fibratbaseforbindelse et medikament for inhibering av syntese og utskillelse av tri-glyserider i leveren, og for aktivering av lipoproteinlipase, for derved å senke triglyseridnivået i blodet. Eksempler omfatter bezafibrat, beklobrat, binifibrat, ciprofibrat, clino-fibrat, clofibrat, clofibrinsyre, etofibrat, fenofibrat, gem-fibrozil, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat og teofibrat.
I beskrivelsen ovenfor er en LDL-katabolismepromoter et medikament for økning av LDL-reseptorer (lipoprotein med lav densitet) for derved å senke blodkolesterolnivået, og eksempler omfatter forbindelser beskrevet i japansk patentsøknad Kokai Hei 7-316144 eller salter derav, nærmere bestemt N-[2-[4-bis(4-fluorfenyl)metyl-1-piperazinyl]etyl]-7,7-difenyl-2,4,6-heptatriensyreamid.
De ovenfor beskrevne statinbaseforbindelser, squalensynteseinhibitorer, fibratbaseforbindelser og LDL-katabolismepromoter er kan erstattes med et annet kjemikalium som er effektivt for senking av blodkolesterol- eller triglyseridnivået. Eksempler på et slikt medikament omfatter nikotinsyre-derivatpreparater, slik som nikomol og niceritrol; antioksi-danter, slik som probukol; og ionebytterharpikspreparater, slik som kolestyramin.
I beskrivelsen ovenfor er en angiotensinomdannende enzyminhibitor et medikament for inhibering av angiotensinomdannende enzym, for derved å senke blodtrykket og samtidig delvis senke blodsukkernivået til en pasient som lider av sukkersyke. Eksempler omfatter captopril, enalapril, alace-pril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril og trandolapril.
Når det gjelder forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter foretrukne eksempler: (1) forbindelser hvor R<1> er en gruppe med formel
(II) ,
(2) forbindelser hvor R3 er en gruppe med formel (IV-2), (3) forbindelser hvor R<4> er en pyridylgruppe som kan være substituert med én substituent beskrevet nedenunder (sub-st ituenten er et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-g-alkylgruppe, en halogen (Ci.6-alkyl) gruppe, en Ci_6-alkoksy-gruppe, en Ci_6-alkyltiogruppe, en aminogruppe som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y, eller en nitrogruppe), (4) forbindelser hvor R4 er en pyridylgruppe som kan være substituert med én substituent beskrevet nedenunder (sub-st ituenten er et fluoratom, et kloratom, en hydroksylgruppe, en metylgruppe, en etylgruppe, en t-butylgruppe, en trifluormetylgruppe, en metoksygruppe, en metyltiogruppe, en aminogruppe, en metylaminogruppe eller en dimetylaminogruppe),
(5) forbindelser som har en pyridylgruppe som R<4>,
(6) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe substituert med minst én substituent valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av en fenylgruppe som hver kan være substituert med 1 til 3 hydroksylgrupper og fenyl-Ci-C6-alkylgrupper, (7) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe substituert med én substituent beskrevet nedenunder (substituenten er en fenylgruppe som kan være substituert med én hydroksylgruppe eller en fenyl-Ci-C6-alkylgruppe, (8) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe substituert med én substituent beskrevet nedenunder (substituenten er en fenylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, eller en fenyl-Ci-C6-alkylgruppe, (9) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe substituert med én substituent beskrevet nedenunder (substituenten er en fenylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, eller en benzylgruppe), (10) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe substituert med én substituent beskrevet nedenunder (substituenten er en fenylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, eller en benzylgruppe), (11) forbindelser hvor R<4> er en 4-bi f enylyl, 4-benzylfenyl, 4'-hydroksybifenylyl, (pyrrolidin-1-yl)fenyl, (morfolin-4-yl)fenyl, (piperidin-l-yl)fenyl eller 4-(l-adamantyl)fenylgruppe, (12) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe som er substituert med én amino-, amino-substituert med 1 eller 2 substituenter (substituentene er like eller forskjellige og hver er en gruppe valgt fra Ci-i0-alkyl) , og hvor fenylgruppen kan være ytterligere substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av halogenatomer og hydroksyl-, Ci_6-alkyl-, halogen(Ci_6-alkyl) -, Ci-s-alkoksy- og Ci_6-alkyltiogrupper) , (13) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe som er substituert med én amino-, mono- eller di-(Ci-io-alkyl) amino-, eller cyangruppe og samtidig kan være substituert med 1 eller 2 Ci-e-alkylgrupper, (14) forbindelser hvor R4 er en 4-aminofenyl-, 4-amino-3,5-dimetylfenyl-, 4-amino-3,5-di-t-butylfenyl-, 3-eller 4-dimetylaminofenyl- eller 4-cyanfenylgruppe, (15) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av halogenatomer og hydroksyl-, Ci.s-alkyl-, halogen(Ci-e-alkyl) -, Ci_6-alkoksy- og Ci-6-alkyltio-grupper), (16) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe som er substituert med ett halogenatom, hydroksylgruppe, Ci-6-alkylgruppe, halogen(Ci-6-alkyl)gruppe, Ci-6-alkoksygruppe eller Ci-6-alkyltiogruppe, og hvor fenylgruppen kan være ytterligere substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra de følgende substituenter [substituentene består av halogenatomer og Ci-g-alkyl- og halogen(Ci_6-alkyl)grupper] , (17) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe substituert med én Ci-6-alkylgruppe, halogen (Ci-6-alkyl) gruppe, Ci_6-alkoksygruppe eller Ci-6-alkyltiogruppe eller med 1 til 5 halogenatomer, (18) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe substituert med en halogen(Ci-2-alkyl) -, Ci-2-alkoksy- eller Ci-2-alkyltiogruppe eller med 1 til 5 fluoratomer eller kloratomer, (19) forbindelser hvor R4 er en 4-trifluormetylfenyl-, 4-metyltiofenyl-, 4-metoksyfenyl- eller pentafluor-fenylgruppe, (20) forbindelser hvor R4 er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være ytterligere substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av halogenatomer og Ci_6-alkylgrupper) , (21) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være ytterligere substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av halogenatomer og Ci-6-alkylgrupper) , (22) forbindelser hvor R<4> er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være ytterligere substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra de følgende substituenter (substituentene består av fluor-og kloratomer og metyl- og t-butylgrupper), (23) forbindelser hvor R<4> er en 4-hydroksyfenyl-, 4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylfenyl-, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenyl- eller 2-klor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenylgruppe, (24) forbindelser hvor R<6> er en Ci_4-alkylgruppe, (25) forbindelser hvor R<6> er en Ci.2-alkylgruppe,
(26) forbindelser hvor R<6> er en metylgruppe,
(27) forbindelser hvor A er en Ci-4-alkylengruppe, (28) forbindelser hvor A er en Ci-2-alkylengruppe,
(29) forbindelser hvor A er en metylengruppe og
(30) forbindelser hvor B er et oksygenatom.
Hvilke som helst kombinasjoner av to til ni grupper valgt fra (1) , (2)-(4), (5)-(7), (8)-(23), (24)-(26), (27)-(2 9) og (3 0) er også foretrukket.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i tabellene 1-6. Det bør imidlertid huskes på at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til dem. Forbindelser i
tabellene 1 til 6 har hver strukturformelen (I-l) til (1-6) og forkortelser i tabellene er som følger:
Ac: acetylgruppe
Ada(l): 1-adamantylgruppe
Bu: butylgruppe
sBu: s-butylgruppe
tBu: t-butylgruppe Bz: benzylgruppe
Et: etylgruppe
Hx: heksylgruppe
cHx: sykloheksylgruppe Imid(l): 1-imidazolylgruppe Me: metylgruppe
Mor(4): 4-morfolinylgruppe Np(l): 1-naftylgruppe Np(2): 2-naftylgruppe
Ph: fenylgruppe
Pip(l): 1-piperidylgruppe Pn: pentylgruppe
cPn: syklopentylgruppe Pr: propylgruppe
i Pr: i sopropylgruppe Pyr(2): 2-pyridylgruppe Pyr(3): 3-pyridylgruppe Pyr(4): 4-pyridylgruppe
Pyrd(l): 1-pyrrolidinylgruppe Tz: tetrazol-5-yl-gruppe
Foretrukne eksempler på forbindelsene i tabellene 1-6 ovenfor omfatter forbindelsesnumrene:
Mer foretrukne eksempler omfatter: forbindelsesnumrene:
Mest foretrukne eksempler på forbindelsen omfatter: Forbindelse nr. 1-70: 5-{4-[6-(4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-131: 5-{4-[l-metyl-6-(4-trifluormetylfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-132: 5-{4-[l-metyl-6-(4-metoksyfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-136: 5-{4-[l-metyl-6-(4-metyltiofenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4 - dion,
Forbindelse nr. 1-142: 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-153: 5-{4-[6-(3-dimetylaminofenoksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-164: 5-{4-[6-{4-acetylaminofen-oksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-169: 5-{4-[l-metyl-6-(4-fenylfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion.
Forbindelse nr. 1-171: 5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-184: 5-{4-[6-(4-benzylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-199: 5-{4-(6-[2-(pyrrolidin-l-yl)-fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2 ,4-dion,
Forbindelse nr. 1-241: 5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)-fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-284: 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-yl)-fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-292: 5-{4-(l-metyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzylJtiazolidin-2.4- dion,
Forbindelse nr. 1-368: 5-{4-[6-(2-klor-4-hydroksy-3.5- dimetylfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-481: 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-486: 5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2 ,4-dion,
Forbindelse nr. 1-513: 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-di-metylf enoksy) -1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-520: 5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-di-metylf enoksy) -l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-593: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-595: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-650: 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3, 5-trimetylfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-651: 5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-metoksy] benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-739: 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-808: 5-{4-[6-(4-acetylamino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-821: 5-{4-[6-(pyridin-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-823: 5-{4-[l-metyl-6-(pyridin-2-yltio)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-938: 5-{4-[l-metyl-6-(pyridin-3-yloksy ) -lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1126: 5-{4-(6-[4-(imidazol-l-yl)-fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1182: 5-{4-(6-[4-(1-adamantyl)-fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1210: 5-{4-[6-(4-cyanfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1234: 5-{4-[6-(2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1235: 5-[4-6-pentafluorfenoksy-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1248: 5-{4-[6-(4-benzoylamino-fenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2, 4-dion,
Forbindelse nr. 1-1292: 5-{4-[6-(4-syklopentanoyl-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion,
Forbindelse nr. 1-1305: 5-{4-[6-(4-nikotinoylamino-fenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2, 4 -dion og
Forbindelse nr. 5-135: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyliden}tiazolidin-2,4-dion.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I), kan lett fremstilles i overensstem-melse med hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter:
Fremgangsmåte A
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, A og B de
samme betydningene som beskrevet ovenfor; R<la> er en lignende gruppe med den som er definert som gruppen R<1> bortsett fra at hvilken som helst amino- og/eller hydroksylgruppe inneholdt i R<1> er en amino- og/eller hydroksylgruppe som kan være beskyttet
med en amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; R3<a> er den følgende gruppe:
hvor R<8> er en trifenylmetylgruppe; og
R3<b> er den følgende gruppe:
I beskrivelsen ovenfor er det ingen bestemt begrensning på "beskyttelsesgruppen" i "aminogruppen som kan være beskyttet med en aminobeskyttelsesgruppe" i R<la>, forutsatt at den er en aminobeskyttelsesgruppe brukt innenfor fagområdet organisk syntesekjemi. Eksempler omfatter "alifatiske acylgrupper", f.eks. de ovenfor eksemplifiserte Cj.-7-alifatiske acylgrupper, halogen(C2-7-alkyl)karbonylgruppene, slik som kloracetyl-, dikloracetyl-, trikloracetyl- og trifluoracetyl-gruppene og C2-7-alkylkarbonylgruppene substituert med Ci-6-alkoksygrupper, slik som metoksyacetylgrupper; "aromatiske acylgrupper", f.eks. de ovenfor eksemplifiserte C7-n-aromatisk acylgrupper, halogen(C7_ii-aromatisk acyl)gruppene, slik som 2-brombenzoyl- og 4-klorbenzoylgruppene, C7.ii-aromatiske acylgrupper substituert med Ci-6-alkylgrupper, slik som 2,4,6-trimetylbenzoyl og 4-toluoyl, C7-u-aromatiske acylgrupper substituert med Ci-6-alkoksygrupper, slik som 4-anisoyl, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med nitrogrupper, slik som 4-nitrobenzyolgrupper og 2-nitrobenzyolgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med C2-7-alkoksykarbonylgrupper, slik som 2-(metoksykarbonyl)benzoylgrupper og C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med C6-io-arylgrupper, slik som 4-fenyl-benzoylgrupper; "alkoksykarbonylgrupper", f.eks. de ovenfor eksemplifiserte C2-7-alkoksykarbonylgrupper og C2-7-alkoksykar-bonylgruppene substituert med halogen eller tri{Ci-6-alkyl)-silylgrupper, slik som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- og 2-tri-metylsilyletoksykarbonylgrupper; "alkenyloksykarbonylgrupper", slik som vinyloksykarbonylgrupper og allyloksykarbonylgrupper; "aralkyloksykarbonylgrupper med en arylring som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-6-alkoksy- eller nitrogrupper", slik som benzyloksykarbonyl-, 4-metoksybenzyloksykarbonyl-, 3,4-di-metoksybenzyloksykarbonyl-, 2-nitrobenzyloksykarbonyl- og 4-nitrobenzyloksykarbonylgrupper; "silylgrupper", f.eks. slike tri(Ci-6-alkyl)silylgrupper som trimetylsilyl-, trietylsilyl-, isopropyldimetylsilyl-, t-butyldimetylsilyl-, metyldiisopropylsilyl-, metyldi-t-butylsilyl- og triisopropylsilylgrupper, og silylgrupper substituert med tre substituenter valgt fra aryl- og Ci-6-alkylgrupper, slik som difenylmetylsilyl-, difenylbutylsilyl-, difenylisopropylsilyl- og fenyldiisopropylsilylgrupper; "aralkylgrupper", f.eks. Ci-6-alkylgrupper substituert med 1 til 3 arylgrupper, slik som benzyl-, fenetyl-, 3- feylpropyl-, a-naf tylmetyl-, |3-naf tylmetyl-, dif enyl me tyl-, trifenylmetyl-, a-naftyldifenylmetyl- og 9-antrylmetylgrupper og Ci_6-alkylgrupper substituert med 1 til 3 arylgrupper med en arylring substituert med Ci-6-alkyl-, Ci-6-alkoksy- eller nitrogrupper, halogenatomer eller cyangrupper, slik som 4-metylbenzyl-, 2,4,6-trimetylbenzyl-, 3,4,5-trimetylbenzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-metoksyfenyldifenylmetyl-, 2-nitrobenzyl-, 4- nitrobenzyl-, 4-klorbenzyl-, 4-brombenzyl-, 4-cyanbenzyl-, 4-cyanbenzyldifenylmetyl-, bis(2-nitrofenyl)metyl- og piperonylgrupper; og "substituerte metylengrupper som hver danner en Schiff-base", slik som N,N-dimetylaminometylen-, benzyliden-, 4-metoksybenzyliden-, 4-nitrobenzyliden-, salicyliden-, 5-klorsalicyliden-, difenylmetylen- og (5-klor-2-hydroksyfenyl)-fenylmetylengrupper, hvorav de Ci_7-alif atiske acylgrupper, C7-11-aromatiske acylgrupper og C2-7-alkoksykarbonylgruppene er foretrukket og C2-7-alkoksykarbonylgruppene er mer foretrukket og t-butoksykarbonylgruppen er mest foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er det ingen bestemt begrensing på "beskyttelsesgruppen" i "hydroksylgruppen som kan være beskyttet med en hydroksylbeskyttelsesgruppe" i R<la>, forutsatt at den er en hydroksylbeskyttelsesgruppe brukt innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi. Eksempler omfatter "alifatiske acylgrupper", f.eks. de ovenfor eksemplifiserte Ci. 7-alifatiske acylgrupper, C2-7-alkylkarbonylgruppene substituert med karboksygrupper, slik som suksinoyl-, glutaroyl- og adipoylgrupper, halogen(C2.7-alkyl)karbonylgrupper, slik som kloracetyl-, dikloracetyl-, trikloracetyl- og trifluoracetyl-grupper og C2.7-alkylkarbonylgrupper substituert med Ci-6-alkok-sygrupper, slik som metoksyacetylgrupper; "aromatiske acylgrupper", f.eks. de ovenfor eksemplifiserte C7-n-acylgrupper, halogen(C7-n-aromatisk acyl)grupper, slik som 2-brombenzoyl-og 4-klorbenzoylgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med Ci-6-alkylgrupper, slik som 2,4,6-trimetylbenzoyl- og 4-toluoylgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med Ci-s-alkoksygrupper, slik som 4-anisoylgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med karboksygrupper, slik som 2-karboksybenzoyl-, 3-karboksybenzoyl- og 4-karboksybenzoylgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med nitrogrupper, slik som 4-nitrobenzoyl- og 2-nitrobenzoylgrupper, C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med C2.7-alkoksykarbonylgrupper, slik som 2-(metoksykarbonyl)benzoylgrupper og C7-n-aromatiske acylgrupper substituert med C6-10-arylgrupper, slik som 4-fenyl-benzoylgrupper; "tetrahydropyranyl- eller tetrahydrotiopyra-nylgrupper11, slik som tetrahydropyran-2-yl-, 3-bromtetrahydro-pyran-2-yl-, 4-metoksytetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrotio-pyran-2-yl- og 4-metoksytetrahydrotiopyran-4-ylgrupper; "tetrahydrofuranyl- eller tetrahydrotiofuranylgrupper", slik som tetrahydrofuran-2-yl- og tetrahydrotiofuran-2-yl-grupper; "silylgrupper", f.eks. slike tri(Ci_s-alkyl)silylgrupper som trimetylsilyl-, trietylsilyl-, isopropyldimetylsilyl-, t-butyldimetylsilyl-, metyldiisopropylsilyl-, metyldi-t-butylsilyl- og triisopropylsilylgrupper og silylgrupper substituert med 3 substituenter valgt fra aryl- og Ci-6-alkylgrupper, slik som difenylmetylsilyl-, difenylbutylsilyl-, difenylisopropylsilyl- og fenyldiisopropylsilylgrupper; "alkoksymetylgrupper", f.eks. (Ci-6-alkoksy)metylgrupper, slik som metoksymetyl-, 1,1-dimetyl-l-metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, isopro-poksymetyl-, butoksymetyl- og t-butoksymetylgrupper, (Cj.g-alkoksy)metylgrupper substituert med Ci-6-alkoksygrupper, slik som 2-metoksyetoksymetylgrupper, og halogen(Ci-6-alkoksy)metylgrupper, slik som 2,2,2-trikloretoksymetyl- og bis(2-klor-etoksy) metylgrupper,- "substituerte etylgrupper", f.eks. slike (Ci.6-alkoksy) etylgrupper som 1-etoksyetyl- og 1-(isopropoksy)-etylgrupper og halogenerte etylgrupper, slik som 2,2,2-tri-kloretylgrupper; "aralkylgrupper", f.eks. Ci-6-alkylgrupper substituert med 1 til 3 arylgrupper, slik som benzyl-, a-naftylmetyl-, p-naftylmetyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, a-naftyldifenylmetyl- og 9-antrylmetylgrupper og Ci_6-alkyl-grupper substituert med 1 til 3 arylgrupper som har en arylring substituert med Ci.6-alkyl- eller Ci-6-alkoksygrupper, halogenatomer eller cyangrupper, slik som 4-metylbenzyl-, 2,4,6-trimetylbenzyl-, 3,4,5-trimetylbenzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-metoksyfenyldifenylmetyl-, 2-nitrobenzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-klorbenzyl-, 4-brombenzyl-, 4-cyanbenzyl-, 4-cyanbenzyldifenylmetyl- og piperonylgrupper; "alkoksykarbonylgrupper", slik som de ovenfor eksemplifiserte C2.7-alkoksykarbonylgrupper og C2-7-alkoksykarbonylgrupper substituert med halogenatomer eller tri (Ci-e-alkyl) silylgrupper, slik som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- og 2-trimetylsilyletoksykarbonyl-grupper; "alkenyloksykarbonylgrupper", slik som vinyloksykar-bonyl- og allyloksykarbonylgrupper; og "aralkyloksykarbonylgrupper" med en arylring som kan være substituert med 1 to 2 Ci.g-alkoksy- eller nitrogrupper, slik som benzyloksykarbonyl-, 4-metoksybenzyl-oksykarbonyl-, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbo-nyl-, 2-nitrobenzyloksykarbonyl- og 4-nitrobenzyloksykarbonyl-grupper, hvorav de Ci-7-alif atiske acyl-, C7-n-aromat i ske acyl-, C2.7-alkoksykarbonyl- og (Ci-6-alkoksy) metylgrupper er foretrukket, de C7-n-aromatiske acyl- og (Ci-6-alkoksy)metylgrupper er mer foretrukket og benzoyl- og metoksymetylgruppene er mest foretrukket.
Fremgangsmåte A er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (Ia) som er forbindelse (I), hvor R3 er valgt fra en gruppe med formel (IV-1) til (IV-3).
Trinn Al er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (VII) ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) i et inert oppløsn-ingsmiddel i nærvær av et fosfin (fortrinnsvis tributylfosfin eller trifenylfosfin) og en azodikarboksylsyreforbindelse (fortrinnsvis dietylazodikarboksylat eller 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin).
Det er ingen bestemt begrensing på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter,- slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen,- slike halogenerte hydrokarboner som klorform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylen-glykoldimetyleterslike amider som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav de alifatiske hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, etere og blandinger av disse oppløsnings-midlene er foretrukket (mer foretrukket er de aromatiske hydrokarbonene og eterne, og særlig foretrukket er toluen og tetrahydrofuran).
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialene og oppløsningsmidlet og lignende, vanligvis ligger den imidlertid i området fra -20 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialene og oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 min til 5 dager (fortrinnsvis fra 5 t til 72 t).
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (VII) av den foreliggende reaksjon fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; tilsette filtratet et organisk oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann eller lignende og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så destillere av oppløs-ningsmidlet. Det derved erholdte produkt kan isoleres og renses om nødvendig ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling eller kromatografi.
Trinn A2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia) ved å omsette forbindelse (VII) med en syre i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av et inert oppløsningsmiddel, for derved å fjerne trifenylmetylgruppen i R<8>, og så fjerne amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<la> om nødvendig.
Det er ingen bestemt begrensing på typen av syren som skal anvendes til det første reaksjonsstadiet, forutsatt at den anvendes i vanlige reaksjoner som en syrekatalysator. Eksempler omfatter uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre; Brønsted-syrer, f.eks. organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og syre ionebytterharpikser, hvorav uorganiske og organiske syrer (særlig saltsyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensing på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i det første reaksjonsstadiet, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; slike halogenerte hydrokarboner som klorform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; slike estere som metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; slike amider som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; vann; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav etere, alkoholer og vann (særlig dioksan, tetrahydrofuran, etanol og vann) er foretrukket .
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialet, syren og oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -20 °C til kokepunktet (fortrinnsvis fra 0 til 100 °C).
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialet, syren og oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 15 min til 4 8 t (fortrinnsvis fra 30 min til 20 t).
I dette trinnet kan målforbindeIsen (Ia) også fremstilles ved å underkaste forbindelse (VII) for katalytisk reduksjon i et inert oppløsningsmiddel under atmosfæretrykk eller under trykk (fortrinnsvis under trykk), for derved å fjerne trifenylmetylgruppen i R<8> og så fjerne beskyttelsesgruppen på aminogruppen og/eller hydroksylgruppen i R<la> etter behov.
Det er ingen bestemt begrensing på typen av katalysatoren som skal anvendes i den ovenfor nevnte katalytiske reduksjon, forutsatt at den anvendes i vanlige katalytiske reduksjoner. Eksempler omfatter palladium-karbon, Raney-nikkel, rhodium-aluminumoksid, trifenylfosfin-rhodiumoksid, palladium-bariumsulfat, palladiumsort, platinaoksid og platinasort, hvorav palladium-karbon er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensing på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor nevnte,
katalytiske reduksjon, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen;
slike halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan
og dietylenglykoldiraetyleter; slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; slike amider som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; vann; slike organiske syrer som eddiksyre og trifluoreddiksyre; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte opp-løsningsmidler, hvorav etere, alkoholer og organiske syrer (særlig alkoholer) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialet, katalysatoren og oppløsningsmidlet som skal anvendes, og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 0 til 100 °C (fortrinnsvis fra 10 til 50 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialet, katalysatoren og oppløsningsmidlet som skal anvendes, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 min til 48 t (fortrinnsvis fra 1 t til 24 t).
Fjerningen av beskyttelsesgruppen på aminogruppen eller hydroksylgruppen avhenger av dens type, det utføres imidlertid vanligvis som beskrevet nedenunder i overensstem-melse med en metode som er kjent innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi, f.eks. ifølge T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons eller J. F. W. McOmis (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Når aminobeskyttelsesgruppen er en silylgruppe, kan den fjernes ved å behandle med en fluoraniondannende forbindelse, slik som tetrabutylammoniumfluorid, fluss-syre, fluss-syre-pyridin eller kaliumfluorid.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmiddel som skal anvendes til reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen. Foretrukne eksempler omfatter slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter.
Selv om det ikke er noen bestemt begrensning på reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 50 °C i 10 til 18 t.
Når aminobeskyttelsesgruppen er en alifatisk acylgruppe, aromatisk acylgruppe, alkoksykarbonylgruppe eller substituert metylengruppe som danner en Schiff-base, kan den fjernes ved å behandle med en syre eller base i nærvær av et vanlig oppløsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av syre som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at den vanligvis brukes som en syre, og ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen. Eksempler omfatter slike uorganiske syrer som hydrobromsyre, saltsyre, svovelsyre, perklorsyre, fosforsyre og salpetersyre, hvorav saltsyre er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av basen som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at den ikke har noen skadelige virkninger på den andre delen av forbindelsen. Foretrukne eksempler omfatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; slike alkalimetallhydroksider som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; slike metallalkoksider som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid; og ammoniakk, slik som vandig ammoniakk og konsentrert ammoniakkmetanol.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det kan anvendes ved vanlig hydrolyse. Eksempler omfatter slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; vann; og blandinger av vann og de ovenfor eksemplifiserte organiske oppløsningsmidler, hvorav eterne (særlig dioksan) er foretrukket .
Det er ingen bestemt begrensning på reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, og de avhenger av typen av utgangsstoffet, oppløsningsmidlet og syren eller basen som skal anvendes. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra 0 til 150 °C i 1 til 10 t for å undertrykke bireaksjoner.
Når aminobeskyttelsesgruppen er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, fjernes den fortrinnsvis ved kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator ved romtemperatur) i et inert oppløsningsmiddel, eller ved å anvende et oksidasjonsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes til fjerningen ved hjelp av katalytisk reduksjon, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter slike alifatiske hydrokarboner som heksan, heptan, ligroin og petroleter; slike aromatiske hydrokarboner som toluen, benzen og xylen; slike estere som metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; slike alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserin, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; slike organiske syrer som eddiksyre; vann og blandede oppløsningsmidler av vann og de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav alkoholer, etere, organiske syrer og vann {særlig alkoholer og organiske syrer) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av katalysatoren som skal anvendes, forutsatt at den vanligvis anvendes til katalytiske reduksjoner. Foretrukne eksempler omfatter palladium-karbon, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasort, rhodium-aluminiumoksid, trifenylfosfin-rhodiumklorid og palladium-bariumsulfat.
Selv om det ikke er lagt noen bestemt begrensning på trykket, utføres reaksjonen vanligvis ved et trykk fra 1 til 10 atmosfærer.
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialet, katalysator og oppløsnings-middel og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 100 °C i 5 min til 24 t.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som anvendes til fjerningen ved hjelp av oksidasjon, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på den foreliggende reaksjon. Vannholdige organiske oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis.
Eksempler på et slikt organisk oppløsningsmiddel omfatter halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan, hvorav de halogenerte hydrokarbonene, eterne og sulfoksidene (særlig de halogenerte hydrokarboner og sulfoksider) er foretrukket .
Det er ingen bestemt begrensning på oksidasjonsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det vanligvis anvendes i oksi-dasjoner. Foretrukne eksempler omfatter kaliumpersulfat, natriumpersulfat, ceriumammoniumnitrat (CAN) og 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ). Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialet, katalysator og oppløsningsmiddel og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 150 °C i 10 min til 24 t.
Når aminobeskyttelsesgruppen er en alkenyloksykarbo-nylgruppe, kan den vanligvis fjernes ved behandling med en base under lignende betingelser som de som anvendes når aminobeskyttelsesgruppen er den ovenfor beskrevne alifatiske acylgruppe, aromatiske acylgruppe, alkoksykarbonylgruppen eller substituerte metylengruppe som danner en Schiff-base.
Når beskyttelsesgruppen er en allyloksykarbonylgruppe, kan den for øvrig greit fjernes med mindre bireaksjoner ved å anvende særlig palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakarbonyl.
Når en silylgruppe anvendes som hydroksylbeskyttelsesgruppe, kan den vanligvis fjernes ved behandling med en fluoraniondannende forbindelse, slik som tetrabutylammoniumfluorid, fluss-syre, fluss-syre-pyridin eller kaliumfluorid,■ eller ved behandling med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre eller en organisk syre, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre.
Når fjerningen av silylgruppen utføres ved å anvende et fluoridion, akselereres for øvrig reaksjonen ved tilsetning av en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på den foreliggende reaksjon. Foretrukne eksempler omfatter slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; slike nitriler som acetonitril og isobutyronitril; slike organiske syrer som eddiksyre; vann; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler.
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialet, katalysator og oppløsnings-middel og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 100 °C (fortrinnsvis fra 10 til 50 °C) ilt til 24 t.
Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, er det vanligvis foretrukket å fjerne beskyttelsesgruppen ved kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis katalytisk reduksjon ved romtemperatur i nærvær av en katalysator) eller ved å anvende et oksidasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen, benzen og xylen; estere, slik som etylacetat og propylacetat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; fettsyrer, slik som maursyre og eddiksyre; vann; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav alkoholer (særlig metanol) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av katalysatoren som skal anvendes, forutsatt at den vanligvis anvendes til katalytisk reduksjon. Eksempler omfatter palladium-karbon, palladium-sort, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasort, rhodium-aluminiumoksid, trifenylfosfin-rhodiumklorid og palladium-bariumsulfat, hvorav palladium-karbon er foretrukket.
Selv om det ikke er lagt noen bestemt begrensning på trykket, utføres reaksjonen vanligvis under et trykk fra 1 til 10 atmosfærer.
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialene, katalysatoren og oppløs-ningsmidlet og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 100 °C (fortrinnsvis fra 20 til 70 °C) i 5 min til 48 t (fortrinnsvis fra 1 til 24 t).
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes til fjerningen ved hjelp av oksidasjon, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Vannholdige, organiske oppløsnings-midler er foretrukket som oppløsningsmiddel.
Bestemte eksempler på et slikt organisk oppløsnings-middel omfatter slike ketoner som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid.
Det er ingen bestemt begrensning på oksidasjonsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det vanligvis anvendes ved oksidasjon. Foretrukne eksempler omfatter kaliumpersulfat, natriumpersulfat, ceriumammoniumnitrat (CAN) og 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ).
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialene, katalysatoren og oppløs-ningsmidlet og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 150 °C i 10 min til 24 t.
Beskyttelsesgruppen kan også fjernes ved behandling med et slikt alkalimetall som metallitium eller metallnatrium i flytende ammoniakk, eller an slik alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-buta-noi, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol eller metylcellosolve ved -78 til 0 °C.
Beskyttelsesgruppen kan også fjernes ved å anvende et slikt alkylsilylhalogenid som aluminiumklorid-natriumjodid eller trimetylsilyljodid i et oppløsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Foretrukne eksempler omfatter halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte opp-løsningsmidler .
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialene og oppløsningsmidlet og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra 0 til 50 °C i 5 min til 72 t.
Når reaksjonssubstratet har et svovelatom, anvendes for øvrig fortrinnsvis aluminiumklorid-natriumjodid.
Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en alifatisk acyl-, aromatisk acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, kan den fjernes ved å behandle med en base i et oppløsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på basen som skal
anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at den ikke har noen skadelig effekt på det gjenværende av forbindelsen. Foretrukne eksempler omfatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetall-bikar-bonater, slik som litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; metallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og ammoniakk, slik som vandig ammoniakk og konsentrert ammoniakkmetanol, hvorav alkalimetallhydroksidene, metallalkoksidene og ammoniakken (særlig alkalimetallhydroksidene og metallalkoksidene) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det kan anvendes ved ordinær hydrolyse. Eksempler omfatter slike etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; vann og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte organiske oppløs-ningsmidler.
Det er ingen bestemt begrensning på reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, de avhenger av typen av råmaterialene, basen og oppløsningsmidlet og lignende. Reaksjonen utfør-es vanligvis ved en temperatur fra -20 til 150 °C i 1 til 10 t for å undertrykke bireaksjoner.
Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en alkoksymetyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrotiofuranyl- eller substituert etylgruppe, fjernes den vanligvis ved behandling med en syre i et oppløsnings-middel .
Det er ingen bestemt begrensning på syren som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at den vanligvis anvendes som en Brønsted-syre eller Lewis-syre. Foretrukne eksempler omfatter Brønsted-syrer, f.eks. hydrogenklorid, uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre, og slike organiske syrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og Lewis-syrer, slik som bortrifluorid. En sterkt sur kationbytterharpiks, slik som Dowex 50W, kan ogBå anvendes.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmiddel som skal anvendes til reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; hydrogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metyl-isobutylketon, isoforon og sykloheksan; vann; og blandede opp-løsningsmidler av de ovenfor eksemplifiserte oppløsnings-midler, hvorav eterne (særlig tetrahydrofuran) og alkoholene (særlig metanol) er foretrukket.
Selv om reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden avhenger av råmaterialene, syren og oppløsningsmidlet og lignende, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur fra -10 til 200 °C (fortrinnsvis 0 til 150 °C) i 5 min til 48 t (fortrinnsvis 30 min til 10 t).
Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en alkenyloksy-karbonylgruppe, kan den fjernes ved behandling med en base under lignende betingelser som de som anvendes når hydroksylbeskyttelsesgruppen er den ovenfor beskrevne alifatiske acyl-, aromatiske acyl- eller alkoksykarbonylgruppen.
Når beskyttelsesgruppen er en allyloksykarbonylgruppe kan den for øvrig fjernes lettere med mindre bireaksjoner ved å anvende særlig palladium og trifenylfosfin eller bis(metyl-difenylfosfin)(1,5-syklooktadien)iridium-(I)•heksafluorfosfat.
Ved hjelp av den ovenfor beskrevne reaksjon hvor forbindelse (VII) og en syre bringes i kontakt eller den katalytiske reduksjon av forbindelse (VII), fjernes tilfeldigvis aminobeskyttelsesgruppen og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen samtidig.
Aminobeskyttelsesgruppen og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen kan fjernes suksessivt i det ønskede rekkefølge-.
Etter fullførelsen av reaksjonen kan den resulterende forbindelse (Ia) ifølge foreliggende oppfinnelse fås fra reaksjonsblåndingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved nøytralisering av reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerning av det uoppløselige stoff ved filtrering; tilsetning til filtratet av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskillelse av det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, og vasking med vann eller lignende; tørking over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillering av oppløsningsmidlet. Det resulterende produkt kan isoleres og renses om nødvendig, ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling eller kromatografi.
Fremgangsmåte B
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<la>, A og B de samme betydningene som beskrevet ovenfor, X er det ovenfor beskrevne halogenatom og Y er et oksygen- eller svovelatom.
Fremgangsmåte B er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (Ib) som er forbindelse (I) hvor R3 er formelen (IV-2) eller (IV-3) eller forbindelse (Ic) som er forbindelse (I) hvor R<3> er formel (IV-1) .
Trinn Bl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (IX) ved omsetning av forbindelse (V) med en base i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av et inert oppløsningsmiddel, og så omsetning av den resulterende forbindelse med en forbindelse med formel (VIII).
Eksempler på basen som skal anvendes til reaksjonen ovenfor, omfatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater, slik som litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og slike organiske aminer som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), hvorav alkalimetallhydridene (særlig natrium-hydridet) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav amidene (særlig dimetylformamid) er foretrukket.
Temperaturen etter omsetning av forbindelse (V) med basen avhenger av typen av råmaterialene, basen og oppløs-ningsmidlet, og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -50 til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 120 °C) .
Tiden etter omsetning av forbindelse (V) med basen avhenger av typen av råmaterialene, basen og oppløsningsmidl-et, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 15 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 t til 10 t).
Temperaturen etter omsetning av forbindelse (V) med forbindelse (VIII) ligger vanligvis i området fra -20 til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 150 °C) .
Tiden etter omsetning av forbindelse (V) med forbindelse (VIII) ligger vanligvis i området fra 30 min til 48 t (fortrinnsvis fra 1 t til 24 t).
Etter fullførelsen av reaksjonen kan den resulterende forbindelse (IX) av foreliggende omsetning fås fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent fremgangsmåte. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblåndingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff ved filtrering; tilsette til filtratet et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; og fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse; vaske med vann eller lignende; tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Det derved erholdte produkt kan isoleres og renses om nødvendig, ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling eller kromatografi.
Trinn B2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XI) og det utføres ved å omsette forbindelse (IX) med en forbindelse med formel (X) i et inert oppløsnings-middel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en slik katalysator som natriumacetat, piperidiniumacetat eller piperidiniumbenzoat.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende reaksjon. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; estere, slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav amidene (særlig dimetylformamid) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typen av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 0 til 200 °C (fortrinnsvis fra 10 til 150 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialene, katalysatoren, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 1 t til 50 t (fortrinnsvis fra 2 t til 24 t).
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (XI) av den foreliggende reaksjon fra reaksjonsblåndingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; og tilsetning til filtratet av et organisk oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse; vaske med vann eller lignende; tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Det resulterende produkt kan om nødvendig isoleres og renses ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Trinn B3 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib) ved å underkaste forbindelse (XI) for katalytisk reduksjon i et inert oppløsningsmiddel og så fjerne aminobeskyttelsesgruppen og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<la> om nødvendig. Den katalytiske reduksjon og fjerningen, om ønsket, av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen, utføres på lignende måte som de som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A.
Alternativt kan dette trinnet utføres ved å omsette forbindelse (XI) med et metallhydrid og så fjerne amino-og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<la> om nødvendig. Reaksjonen mellom forbindelse (XI) og metallhydridet kan utføres i en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i WO93/1309A.
Trinn B4 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (Ic) ved fjerning av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<la> i forbindelse (Xla) som er forbindelse (XI) med et svovelatom som Y. Dette trinnet utfør-es på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A for fjerning av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen.
Fremgangsmåte D
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<4>, R<6>, A, B, D, E og Y de samme betydningene som beskrevet ovenfor;
R<4a> er en lignende gruppe med den i definisjonen av gruppen i
R<4>, bortsett fra at amino- og/eller hydroksylgruppen som er omfattet i definisjonen av R<4>, betyr en amino- og/eller hydroksylgruppe som kan være beskyttet med en amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; R<7> er en formyl-, karboksy- eller C2-7-alkoksykarbonylgruppe og Boe betyr en t-butoksykarbonylgruppe.
Fremgangsmåte D er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (Ifa) som er forbindelse (I) hvor R<1> er en gruppe med formel (II) og R<3> er en gruppe med formel (IV-2) eller (IV-3), eller forbindelse (Ifb) som er forbindelse (I) , hvor R<1> er en gruppe med formel (III) og R<3> er en gruppe med formel (IV-2) eller (IV-3).
Trinn Dl er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (Ifa) og det utføres ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XVa) og så fjerning av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R4<a> om nødvendig.
Når R<7> i forbindelse (XIV) er en formylgruppe, omsettes forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa) i et inert opp-løsningsmiddel og så fjernes t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fra reaksjonsblandingen ved å anvende en syre for å bevirke ringlukning, etterfulgt av omsetning med et oksidasjonsmiddel.
Alternativt kan dette trinnet utføres ved å omsette forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa), isolere og rense det erholdte mellomprodukt ved fjerning av t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre fra reaksjonsblandingen for å bevirke ringlukning, og så bringe et oksidasjonsmiddel i kontakt med det resulterende mellomprodukt.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes ved omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa), forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på den foreliggende omsetning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; syrer, slik som eddiksyre og propionsyre; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; sulfolan; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav eterne (særlig tetrahydrofuran) er foretrukket.
Temperaturen ved omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa) avhenger av typen av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 0 til 200 °C (fortrinnsvis fra 10 til 120 °C) .
Reaksjonstiden for omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa) avhenger av typen av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra én time til 50 timer (fortrinnsvis fra 5 timer til 24 timer).
Fjerningen av t-butoksykarbonylgruppen, som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, utføres på en lignende måte med den som er beskrevet i trinn A2 for fjerningen av alkoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe .
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oksidasjonsmiddel som skal anvendes til reaksjonen ovenfor, forutsatt at det vanligvis anvendes ved oksidasjonsreaksjoner. Eksempler omfatter uorganiske metalloksidasjonsmidler, f.eks. manganoksider, slik som kaliumpermanganat og mangandioksid; ruteniumoksider, slik som ruteniumtetroksid; selenforbindels-er, slik som selendioksid; jernforbindelser, slik som jern-(III)klorid; osmiumforbindelser, slik som osmiumtetroksid, kaliumosmatdihydrat (K20s04 ■ 2H20) ,- sølvforbindelser, slik som sølvoksid; kvikksølvforbindelser, slik som kvikksølvacetat; blyoksidforbindelser, slik som blyoksid og blytetraacetat; kromsyreforbindelser, slik som kaliumkromat, kromsyre-svovelsyre-kompleks og kromsyre-pyridin-kompleks; og ceriumforbind-elser, slik som ceriumammoniumnitrat (CAN); uorganiske oksidasjonsmidler, f.eks. slik som halogenmolekyler, slik som klor-molekyler, brommolekyler og jodmolekyler; perjodsyreforbind-elser, slik som natriumperjodat; ozon; hydrogenperoksid; sal-petersyreforbindelser, slik som salpetersyre; klorsyreforbind-eiser, slik som kaliumkloritt og natriumkloritt; og persvovel-syreforbindelser, slik som kaliumpersulfat og natriumpersulfat; og organiske oksidasjonsmidler, f.eks. reagenser anvendt til DMSO-oksidasjon (komplekser mellom dimetylsulfoksid og disykloheksylkarbodiimid, oksalylklorid, eddiksyreanhydrid eller fosforpentaoksid eller et kompleks mellom pyridin og svovel-syreanhydrid); kombinasjon av et peroksid, slik som t-butyl-hydroperoksid og et vanadium- eller molybdenkompleks; stabile kationer, slik som trifenylmetylkationer; kombinasjon av rav-syreimid, slik som N-bromravsyreimid og et alkali; oksiraner, slik som dimetyldioksiran; hypoklorsyreforbindelser, slik som t-butylhypokloritt; azodikarboksylsyreforbindelser, slik som azodikarboksylatester; persyrer, slik som m-klorperbenzosyre og perftalsyre; disulfider, slik som dimetyldisulfid, difenyl-disulfid og dipyridyldisulfid, og trifenylfosfin; salpeter-syreestere, slik som metylnitritt; tetrahalogenerte karboner, slik som metantetrabromid; og kinonforbindelser, slik som 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ), hvorav halogenmolekyler (særlig jodmolekyler) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes ved kontaktbringelse med oksidasjonsmidlet, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende omsetning. Oppløsningsmidler som anvendes ved omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa) anvendes fortrinnsvis.
Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden ved kontaktbringelse med oksidasjonsmidlet er lik med de som anvendes ved omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa).
Når R<7> i forbindelse (XIV) er en karboksylgruppe, omsettes forbindelsen med formel (XIV) eller et reaktivt derivat derav (et syrehalogenid, en aktiv ester eller et blandet syreanhydrid) med en forbindelse med formel (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav (f.eks. salet av en mineralsyre, slik som hydroklorid, nitrat eller sulfat) og så fjernes t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, etterfulgt av ringlukning.
I dette trinnet er det alternativt mulig å isolere og rense amidforbindelsen som skal være et mellomprodukt, fjerne t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fra den resulterende amidforbindelse på en lignende måte som det som er beskrevet i trinnet ovenfor, og så bevirke ringlukning .
Syrehalogenidmetoden utføres ved å omsette forbindelse (XIV) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, tionylbromid, oksalylklorid, oksalyldiklorid, fosforoksyklo-rid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid) for å fremstille dets syrehalogenid og så omsette det resulterende syrehalogenid med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base.
Eksempler på basen som skal anvendes til reaksjonen ovenfor, omfatter alkalimetallkarbonater slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater, slik som litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonatalkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-di-metylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]-7-undecen (DBU), hvorav de organiske aminene (særlig trietylamin) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende omsetning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; hydrogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan, hvorav de halogenerte hydrokarbonene, eterne og amidene er foretrukket (diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran og dimetylformamid er særlig foretrukket) .
Reaksjonstemperaturen avhenger av typen av råmaterialene, reagensene og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -20 til 150 °C i hver av omsetningen av halogeneringsmidlet med forbindelse (XIV) og omsetningen av syrehalogenidet med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav. Fortrinnsvis utføres omsetningen av halogeneringsmidlet og forbindelse (XIV) ved en temperatur fra -10 til 100 °C, mens den med syrehalogenidet med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav, utføres ved en temperatur fra -20 til 100 °C.
Reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialene, reagensene, reaksjonstemperaturen og lignende, reaksjonstiden ligger imidlertid i området fra 30 min til 80 t (fortrinnsvis fra 1 t til 48 t) i hver av omsetningene av halogeneringsmidlet med forbindelse (XIV) og omsetningen av syrehalogenidet med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav.
Metoden med aktiv ester blir utført ved omsetning av forbindelse (XIV) med et aktivt forestringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel for å fremstille dens aktive ester, og så omsette esteren med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base.
Eksempler på det aktive forestringsmiddel som skal anvendes i omsetningen ovenfor, omfatter N-hydroksyforbind-elser, slik som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid; disulfidforbind-elser, slik som dipyridyldisulfid; karbodiimider, slik som disykloheksylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; og trifenylfosfin.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes til omsetningen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på den foreliggende omsetning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan, hvorav eterne og amidene (særlig dioksan, tetrahydrofuran og dimetylformamid) er foretrukket.
Basene som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, er lik med de som anvendes i den ovenfor beskrevne syrehalogenidfrem-gangsmåte.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typen av råmaterialet og reagensene og lignende, reaksjonen med dannelse av en aktiv ester utføres imidlertid vanligvis ved en temperatur fra -70 til 150 °C (fortrinnsvis fra -10 til 100 °C) , mens den etterfølgende omsetning mellom den aktive ester og forbindelsen (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav utføres ved en temperatur fra -20 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typen av råmaterialet, reagensene, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 min til 80 t (fortrinnsvis fra 1 t til 48 t) i hver av reaksjonene for fremstilling av en aktiv ester og omsetningen av en aktiv ester med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav.
Den blandede syreanhydridfremgangsmåte utføres ved å omsette forbindelse (XIV) og et blandet syreanhydriddannende middel i et inert oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base for å fremstille det til-svarende, blandede syreanhydrid, og så omsette det resulterende, blandede syreanhydrid og forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert oppløsningsmiddel.
Eksempler på basen som skal anvendes til omsetningen ovenfor, omfatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater, slik som litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-nona-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabi-syklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), hvorav de organiske aminene (særlig trietylamin) er foretrukket.
Eksempler på det blandede syreanhydriddannende middel som skal anvendes i reaksjonen ovenfor, omfatter Ci-4-alkyl-halogenkarbonater, slik som etylklorkarbonat og isobutylklor-karbonat; (Ci.5-alkanoyl)halogenider, slik som pivaloylklorid; og di (Ci-4-alkyl) - eller di (Cs-i4-aryl) cyanfosfater, slik som dietylcyanfosfonat og difenylcyanfosfonat, hvorav di (Ci-4-alkyl) - eller di (C6-i4-aryl) cyanf osf åtene (særlig dietylcyanf osf onat) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes ved fremstillingen av det blandede syreanhydrid, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen og kan oppløse utgangsstoffet i en viss utstrekning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetra-hydrof uran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, dimetyl f ormamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og sulfolan, hvorav eterne og amidene (særlig tetrahydrofuran og dimetylformamid) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen for fremstilling av det blandede syreanhydrid avhenger av typene av råmaterialene, reagensene og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra
-50 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden for fremstilling av det blandede syreanhydrid avhenger av typene av råmaterialene, reagensene, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 min til 72 t (fortrinnsvis fra 1 t til 24 t) .
Det blandede syreanhydrid omsettes med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert oppløsnings-middel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base, og basen og det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes til denne omsetningen, er lik med de som anvendes ved omsetningen for fremstillingen av det ovenfor beskrevne blandede syreanhydrid.
Reaksjonstemperaturen for det blandede syreanhydrid med forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav, avhenger av typene av råmaterialene, reagensene og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -30 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 80 °C) .
Reaksjonstiden for det blandede syreanhydrid og forbindelse (XVa) eller et syreaddisjonssalt derav, avhenger av typene av råmaterialene, reagensene, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 5 min til 24 t (fortrinnsvis fra 30 min til 16 t).
Når det anvendes en di (Ci_4-alkyl) cyanf osf orsyre eller di (C6-i4-aryl) cyanfosforsyre i denne omsetningen, kan forbindelse (XIV) omsettes med forbindelse (XVa) direkte i nærvær av en base.
Fjerningen av t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A for fjerningen av beskyttelsesgruppen fra den alkoksy-karbonylbeskyttede aminogruppe ved å anvende en syre.
Ringlukningen etter fjerningen av t-butoksykarbonylgruppen, som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A for fjerningen av beskyttelsesgruppen fra den alkoksykarboksybeskyttede aminogruppe ved å anvende en syre.
Når forbindelse (XIV) inneholder en C2-7-alkoksykarbonylgruppe som R<7>, omsettes forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa) i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i fravær) av et inert oppløsningsmiddel, og i nærvær eller fravær av en base, t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes ved å anvende en syre, etterfulgt av ringlukning.
I dette trinnet er det alternativt mulig å isolere og rense amidforbindelsen som skal være mellomproduktet, fjerne t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fra den resulterende amidforbindelse på en lignende måte som den som er beskrevet i omsetningen ovenfor, og så bevirke ringlukning.
Eksempler på basen som skal anvendes til omsetningen ovenfor mellom forbindelse (XIV) og forbindelse (XVa), omfatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater, slik som litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og slike organiske aminer som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-diazabi-syklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), hvorav de organiske aminene (særlig trietylamin) er foretrukket.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av oppløs-ningsmidlet som skal anvendes ved omsetningen av forbindelse (XIV) med forbindelse (XVa), forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende omsetning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og metylcellosolve; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og blandinger av de ovenfor eksemplifiserte oppløsningsmidler, hvorav eterne og amidene (særlig tetrahydrofuran, dioksan og dimetylformamid) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 0 til 200 °C (fortrinnsvis fra 50 til 150 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 1 t til 50 t (fortrinnsvis fra 5 t til 24 t).
Ringlukningen etter fjerningen av t-butoksykarbonylgruppen, som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, kan utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A til fjerningen av beskyttelsesgruppen fra den alkoksykarboksybeskyttede aminogruppe ved å anvende en syre.
Om nødvendig utføres fjerningen av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<4a> på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn A2 i fremgangsmåte A til fjerningen av amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (Ifa) av den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved nøytralisering av reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; og tilsetning til filtratet av et organisk oppløs-ningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, til resten; fraskille det organiske lag som inneholder mål forbindelsen, vaske med vann eller lignende,- og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløs-ningsmidlet. Den resulterende forbindelse kan isoleres og om nødvendig renses ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Trinn D2 er et trinn for fremstilling av forbindelsen ved formel (Ifb) og det utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Dl i fremgangsmåte D, nærmere bestemt ved å omsette forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med formel (XVb) og så fjerne amino- og/eller hydroksylbeskyttelsesgruppen i R<4a> om nødvendig. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Dl.
Dersom R<4> i forbindelse (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (Ifa) og (Ifb) erholdt ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte A, fremgangsmåte B, fremgangsmåte C og fremgangsmåte D, er en fenyl- eller pyridylgruppe substituert med en aminogruppe, er det mulig å utføre alkylering, arylering, aralkylering eller acylering av aminogruppen om nødvendig. En slik reaksjon er kjent eller kan utføres ved en kjent fremgangsmåte eller fremgangsmåte som er analog med en slik [The Chemistry of the Amino Group, kapittel 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, kapittel 2, 1970, John Wiley & Sons, etc]
Råmaterialene (V), (VI), (VIII), (X), (XIV), (XVa) og (XVb) er alle kjent eller fremstilles lett ved hjelp av en kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte som er analog med en slik.
Råmaterialene (V), (XIV), (XVa) og (XVb) kan også fremstilles f.eks. ved hjelp av de følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte E
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<4a>, R6, R7, A, B, D, E og Boe de samme betydningene som beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåte E er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (Va) og (Vb).
Trinn El er et trinn for fremstilling av forbindelse (Va) ved omsetning av en forbindelse med formel (XVI) med forbindelse (XVa) og så fjerning av t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre, etterfulgt av ringlukning. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Dl i fremgangsmåte D, hvor forbindelse (XIV) omsettes med forbindelse (XVa) og t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes ved å anvende en syre, etterfulgt av ringlukning. Særlig når E er et nitrogenatom i forbindelse (XVa) utføres ringlukningen fortrinnsvis ved å anvende forbindelse (XVI) i en stor overskuddsmengde i fravær av et oppløsningsmiddel.
Trinn E2 er et trinn for fremstilling av forbindelse (Vb) ved å omsette forbindelsen med formel (XVI) med forbindelse (XVb) og så fjerne t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, ved å anvende en syre. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Dl i fremgangsmåte D, hvor forbindelse (XIV) med en karboksylgruppe som R7, omsettes med forbindelse (XVa) og så t-butoksykarbonylgruppen som er en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes ved å anvende en syre.
Ringlukningen utføres også på en lignende måte med den som er beskrevet i trinn Dl i fremgangsmåte D. Når E er et nitrogenatom i forbindelse (XVa), utføres imidlertid ringlukningen fortrinnsvis ved å anvende en stor overskuddsmengde av forbindelse (XVI) i fravær av et oppløsningsmiddel.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (Va) eller (Vb) av den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent fremgangsmåte. F.eks. kan den fås ved nøytralisering av reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering og tilsette til filtratet et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann eller lignende og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Det resulterende produkt kan isoleres og om nødvendig renses ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Fremgangsmåte F
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<7>, R<8>, A, B, X og Y de samme betydningene som beskrevet ovenfor, og R<7a> er en lignende gruppe som den i definisjonen av R<7>, bortsett fra at formyl- eller karboksylgruppen som er omfattet innenfor definisjonen av R<7>, betyr en formyl- eller karboksylgruppe som kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe.
I beskrivelsen ovenfor er det ingen bestemt begrensning på "beskyttelsesgruppen" eller "formylgruppen som kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe", forutsatt at den er en formylbeskyttelsesgruppe som anvendes innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi. Eksempler omfatter en metylgruppe substituert med de ovenfor eksemplifiserte Ci-6-alkoksygrupper, slik som dimetoksymetyl, dietoksymetyl, dipropoksymetyl og di-butoksymetyl, og 1,3-dioksan-2-yl-, 1,3-dioksolan-2-yl-, 1,3-ditian-2-yl- og 1,3-ditiolan-2-yl-grupper, hvorav dimetoksymetyl-, dietoksymetyl-, 1,3-dioksolan-2-yl- og 1,3-ditian-2-yl-grupper er foretrukket.
I beskrivelsen ovenfor er det ingen bestemt begrensning på "beskyttelsesgruppen" i "karboksylgruppen som kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe", forutsatt at den er en karboksylbeskyttelsesgruppe som anvendes innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi. Eksempler omfatter Ci-6-alkylgrupper, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl og t-butyl; og Ci-6-alkylgrupper substituert med 1 til 3 CS-io-arylgrupper som kan være substituert med en Ci_6-alkylgruppe, Ci-6-alkoksygruppe, nitrogruppe, et halogenatom eller en cyangruppe, slik som benzyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, 1-naftylmetyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, 4-metylbenzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-fluorbenzyl- og 4-cyanben-zylgrupper, hvorav Ci_6-alkylgruppene og benzylgruppen er foretrukket.
Fremgangsmåte F er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (XIV).
Trinn Fl er et trinn for fremstilling av forbindelse (XIV) ved å omsette forbindelsen med formel (XVII) med en forbindelse med formel (XVIII) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base, og så fjerne beskyttelsesgruppen dersom formyl- eller karboksylgruppen i R<7a> er en beskyttet formyl-eller karboksylgruppe.
Basen som anvendes etter omsetning av forbindelsen med formel (XVII) med forbindelsen med formel (XVIII), er lik med den som anvendes i det ovenfor beskrevne trinn Bl i fremgangsmåte B, og er fortrinnsvis et alkalimetallhydrid (særlig natriumhydrid).
Oppløsningsmidlet som anvendes ved omsetning av forbindelsen med formel (XVII) med forbindelsen med formel (XVIII) er lik med det som anvendes i det ovenfor beskrevne trinn Bl i fremgangsmåte B, og er fortrinnsvis et amid eller et blandet oppløsningsmiddel av et amid og et annet oppløsningsmiddel (særlig dimetylformamid).
Reaksjonstemperaturen ved omsetning av forbindelsen med formel (XVII) med forbindelsen med formel (XVIII) avhenger av typen av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -50 til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 120 °C) .
Reaksjonstiden ved omsetning av forbindelsen med formel (XVII) med forbindelsen med formel (XVIII) avhenger av typen av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 3 0 min til 24 t (fortrinnsvis fra l t til 10 t).
Den eventuelt ønskede fjerning av beskyttelsesgruppen for formylgruppen eller karboksylgruppen avhenger av dens type, den utføres imidlertid vanligvis ved hjelp av en metode som er kjent innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi, f.eks. ifølge T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons eller J. F. W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Forbindelse (XIV) hvor R<7> er en karboksylgruppe, eller forbindelse (XVIII) hvor R<7a> er en karboksylgruppe, kan lett fremstilles ved hjelp av en kjent fremgangsmåte fra en forbindelse hvor R<7> eller R7<a> er en formyl- eller beskyttet formylgruppe.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (XIV) fra den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; og tilsetning til filtratet av et organisk oppløs-ningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann eller lignende; og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløs-ningsmidlet. Det resulterende produkt kan isoleres og om nød-vendig renses ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Fremgangsmåte G
I reaksjons skjemaet ovenfor har R<7>, R<7a>, A, B, X og
Y de samme betydningene som beskrevet ovenfor, og R<9> er en karboksylbeskyttelsesgruppe (som har den samme betydningen som beskrevet ovenfor).
Fremgangsmåte G er også en fremstillingsfremgangsmåte for forbindelse (XIV) og er forskjellig fra fremgangsmåte F.
Trinn Gl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXI) ved å omsette en forbindelse med formel (XIX) med en forbindelse med formel (XX) i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en base. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Fl i fremgangsmåte F.
Trinn G2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXII) ved reduksjon av forbindelse (XXI). Denne omsetningen utføres ved katalytisk reduksjon eller sink-eddiksyre-metoden, tinn-alkohol-metoden eller tinn-saltsyre-metoden som vanligvis anvendes til reduksjonen av en nitrogruppe.
Trinn G3 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXIII) og det oppnås ved å underkaste forbindelse (XXII) for en Meerwein-arylering ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai nr. Sho 55-22657 (USP4258193) eller S. Oae et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)".
Trinn G4 er et trinn for fremstilling av en forbindelse (XIV) ved å omsette forbindelse (XXIII) med en forbindelse med formel (XXIV) og så underkaste reaksjonsblandingen for hydrolyse og om ønsket fjerne formyl- eller karboksylbeskyttelsesgruppen som definert i gruppen R<7a>.
Omsetningen av forbindelse (XXIII) med forbindelse (XXIV) og hydrolyse etter dette utføres ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai nr. Sho 55-22657 (USP4258193).
Fjerningen av formyl- eller karboksylbeskyttelsesgruppen som er definert i gruppen R<7a>, utføres ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet med fjerningen av formyl- eller karboksylbeskyttelsesgruppen i fremgangsmåte F.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (XIV) av den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; og å tilsette til filtratet et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann eller lignende; og tørke over vannfritt magne-siumaulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Den derved erholde forbindelse kan isoleres og renses, om nødven-dig, ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Fremgangsmåte H
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<4a>, R<6>, D, E, X og Boe de samme betydningene som beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåte H er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (XVa) og (XVb).
Trinn Hl er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXVIIa) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXV) med en forbindelse med formel (XXVIa) i nærvær av en base. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Fl i fremgangsmåte F.
Trinn H2 er et trinn for fremstilling av forbindelse (XVa) ved reduksjon av forbindelse (XXVIIa). Dette trinnet ut-føres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn G2 i fremgangsmåte G.
Trinn H3 er et trinn for fremstilling av forbindelse (XXVIIb) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXV) med en forbindelse med formel (XXVIb) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Fl i fremgangsmåte F.
Trinn H4 er et trinn for fremstilling av forbindelse (XVb) ved reduksjon av forbindelse (XXVIIb). Dette trinnet ut-føres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn G2.
Etter fullførelsen av omsetningen fås de resulterende forbindelser (XVa) og (XVb) fra den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan hver av dem fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om nød-vendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering; og tilsetning til filtratet av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat, til resten; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse; vaske med vann eller lignende; og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Den resulterende forbindelse kan isoleres og renses, om nødvendig, ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystal-1isasjon, ny utfelling og kromatografi.
Fremgangsmåte I
I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<6>, E, X og Boe de samme betydningene som beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåte I er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (XXVIa) og (XXVlb).
Trinn II er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXIXa) ved å beskytte aminogruppen i en forbindelse med formel (XXVIIIa) med en t-butoksykarbonylgruppe ved en lignende fremgangsmåte som den som vanligvis er kjent innenfor fagområdet organisk syntetisk kjemi, f.eks. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons eller J. F. W. Mcomie (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Trinn 12 er et trinn for fremstilling av forbindelse (XXVIa) ved omsetning av forbindelse (XXIXa) med en forbindelse med formel (XXX) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base.
Basen som anvendes i reaksjonen ovenfor, er lik med den som anvendes i det ovenfor beskrevne trinn Bl i fremgangsmåte B og alkalimetallhydrider (særlig natriumhydrid) er foretrukket .
Oppløsningsmidlet som anvendes i reaksjonen ovenfor, er lik med det som anvendes i trinn Bl i fremgangsmåte B, og estere og amider (særlig tetrahydrofuran, dioksan og dimetylformamid) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -50 til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 120 °C).
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 t til 10 t).
Trinn 13 er et trinn for fremstilling av en forbindelse med formel (XXIXb) ved å beskytte aminogruppen i forbindelsen med formel (XXVIIIb) med en t-butoksykarbonylgruppe. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn II.
Trinn 14 er et trinn for fremstilling av forbindelse (XXVlb) ved å omsette forbindelse (XXIXb) med en forbindelse med formel (XXX) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i det ovenfor beskrevne trinn 12 i fremgangsmåte I.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (XXVIa) eller (XXVlb) fra den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om nødvendig; fjerne det uoppløselige stoff fra reaksjonsblandingen ved filtrering og tilsetning til filtratet av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, vaske med vann eller lignende; og tørke over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Det resulterende produkt kan isoleres og om nødvendig renses ved hjelp av hvilken som helst egnet kombinasjon av vanlige metoder, f.eks. rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi.
Fremgangsmåte J
I reaksjons skjemaet ovenfor har R<6>, D, E og Boe de samme betydningene som beskrevet ovenfor, R<10> er et hydrogenatom eller en trifenylmetylgruppe, og gruppen med den følgende formel:
er en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra substituentene a eller en pyridylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra substituentene a.
Fremgangsmåte J er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (XVd) eller (XVf) med en fenyl- eller pyridylgruppe substituert med en tetrazolylgruppe som kan være beskyttet, som R<4a>, og den er forskjellig fra fremgangsmåte H.
Trinn Jl er et trinn for fremstilling av forbindelse (XVd) ved omsetning av forbindelse (XVc) som er forbindelse (XVa) som har en cyansubstituert fenyl- eller pyridylgruppe, som R<4>, med en azidforbindelse i et inert oppløsningsmiddel, og så, om ønsket, beskytte tetrazolylgruppen i den resulterende forbindelse.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av det inerte oppløsningsmiddel som skal anvendes ved omsetningen ovenfor, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på den foreliggende omsetning. Eksempler omfatter alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetra-hydrof uran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton; amider, slik som formamid, dimetyl formamid, dimetylacetamid og heksametylfosforyltriamid; og slike sulfoksider som dimetylsulfoksid, hvorav de aromatiske hydrokarbonene (særlig toluen) er foretrukket.
Eksempler på azidforbindelsen som skal anvendes i omsetningen ovenfor, omfatter diarylfosforylazidderivater, slik som difenylfosforylazid; trialkylsilylazider, slik som tri-metylsilylazid og trietylsilylazid; alkalimetallsalter av azid, slik som natriumazid og kaliumazid; og trialkyltinnazid-er, slik som tri-n-butyltinnazid, hvorav trialkyltinnazidene (særlig tri-n-butyltinnazidet) er foretrukket.
I omsetningen ovenfor kan azidforbindelsen anvendes enten alene eller i kombinasjon med f.eks. et trialkylsilyl-triflat, slik som trimetylsilyltriflat eller trietylsilyltri-flat, eller en Lewis-syre, slik som trifluorboraneterat, aluminiumklorid eller sinkklorid.
Selv om reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialet, azidet som skal anvendes og oppløsningsmidlet og lignende, ligger den vanligvis i området fra -10 til 200 °C (fortrinnsvis fra 50 til 150 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialet, azidet som skal anvendes og oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 15 min til 48 t (fortrinnsvis fra 30 min til 30 t).
Omsetningen for å beskytte tetrazolylgruppen utføres om nødvendig ved å omsette forbindelsen erholdt ved hjelp av reaksjonen ovenfor, med et halogenert trifenylmetan i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base.
Basen som anvendes i omsetningen ovenfor, er lik med en som anvendes i trinn Bl i fremgangsmåte B, og organiske aminer (særlig trietylamin) er foretrukket.
Oppløsningsmidlet som anvendes i omsetningen ovenfor, er lik med den som anvendes ved omsetning av forbindelse (XVc) med en azidforbindelse, og en blanding av en eter og et amid (særlig en blanding av tetrahydrofuran og dimetylformamid) er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen avhenger av typene av råmaterialene, basen, oppløsningsmidlet og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra -10 til 150 °C (fortrinnsvis fra 0 til 60 °C) .
Reaksjonstiden avhenger av typene av råmaterialene, basen og oppløsningsmidlet, reaksjonstemperaturen og lignende, den ligger imidlertid vanligvis i området fra 15 min til 48 t (fortrinnsvis fra 3 0 min til 30 t).
Trinn J2 er et trinn for fremstilling av forbindelsen med formel (XVf) ved å omsette forbindelse (XVe) som er forbindelse (XVb) med en cyansubstituert fenyl- eller pyridylgruppe som R<4a>, med en azidforbindelse og om nødvendig beskytte tetrazolylgruppen i den resulterende forbindelse. Dette trinnet utføres på en lignende måte som den som er beskrevet i trinn Jl i fremgangsmåte J.
Etter fullførelsen av omsetningen fås den resulterende forbindelse (XVd) eller (XVf) fra den foreliggende omsetning fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en kjent metode. F.eks. kan den fås ved å nøytralisere reaksjonsblandingen om ønsket; fjerne det uoppløselige stoff dersom det er noe, fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og tilsetningen til filtratet av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som etylacetat; fraskille det organiske lag som inneholder den ønskede forbindelse, fra den resulterende blanding, vaske det organiske lag med vann eller lignende, og tørket det over vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, vannfritt natriumbikarbonat eller lignende; og så avdestillere oppløsningsmidlet. Det resulterende produkt kan isoleres og om ønsket renses ved å anvende i kombinasjon med fremgangsmåtene som vanligvis anvendes for separasjonen og rensingen av en organisk forbindelse, slik som rekrystallisasjon, ny utfelling og kromatografi, under anvendelse av et passende elueringsmiddel.
Råmaterialene (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXIV), (XXV), (XXVIIIa), (XXVIIIb) og (XXX) er kjente eller fremstilles lett ved hjelp av en kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte som er analog med en slik [f.eks. japansk patentsøknad Kokai Hei 9-188669 (EP543662A) og lignende].
Fordeler ved oppfinnelsen
Forbindelsen med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket insulinresistensforbedrende virkning, blodsukkersenk-ende virkning, antiinflammatorisk virkning, immunomodulatorisk virkning, aldosereduktaseinhibitorvirkning, 5-lipoksygenaseinhibitorvirkning, 1ipidperoksidproduksj onsinhibitorvirkning, PPAR-aktiverende virkning, anti-osteoporosevirkning, leukotrienantagonisme, fettcelledannelsesfremmende virkning, kreft-celleproliferasjonsinhibitorvirkning og kalsiumantagonisme, og kan derfor anvendes som et preventivt middel og/eller legemiddel for sukkersyke, hyperlipidemi, fedme, glukosetoleranse-insuffisiens, hypertensjon, fettlever, sukkersykekomplikasjoner (f.eks. retinopati, nefropati, neurose, katarakter eller coronarsykdom og lignende), arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystisk ovariesyndrom, kardiovaskulær sykdom (f.eks. ischemisk hjertesykdom og lignende), celleskade
(f.eks. hjerneskade indusert ved slag og lignende) indusert ved aterosklerose eller ischemisk hjertesykdom, gikt, inflammatoriske sykdommer (slik som artrosteitt, smerte, pyreksi, reumatoid artritt, inflammatorisk enteritt, akne, solforbrenning, psoriasis, eksem, allergose, astma, GI-sår, kakeksi, autoimmunsykdommer og pankreatitt), kreft, osteoporose eller katarakter.
I tillegg kan forbindelsen med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et farmasøytisk preparat (særlig som et preventivt middel og/eller legemiddel for sukkersyke eller sukkersykekomplikasjoner) erholdt ved å anvende den i kombinasjon med minst én av a-glukosidaseinhibitorene, aldoseredukta-seinhibitorene, biguanidpreparatene, statinbaseforbindelsene, squalensynteseinhibitorene, fibratbaseforbindelsene, LDL-kata-bolismepromoterne og de angiotensinomdannende enzyminhibitor-er.
Industriell anvendbarhet
Når forbindelsen med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som det ovenfor beskrevne legemiddel eller preventive middel, kan den administreres som den er eller, om nødvendig, etter å være blitt blandet med en farmakologisk akseptabel eksipiens, fortynner eller lignende; oralt som tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller parenteralt som injeksjoner eller suppositorier.
De ovenfor nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på en kjent måte ved å anvende additiver. Eksempler på additivene omfatter en eksipiens (f.eks. organiske eksipienser, f.eks. sukkerderivater, slik som laktose, sukrose, deks-trose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse og dekstrin; og cellu-losederivater, slik som krystallinsk cellulose, gummi arabi-kum, dekstran og pullulan; og uorganiske eksipienser, f.eks. silikatderivater, slik som mykt kiselsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat, kalsiumsilikat og magnesiumaluminatmetasili-kat; fosfatderivater, slik som kalsiumhydrogenfosfat; karbo-natderivater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfater, slik som kalsiumsulfat), et smøremiddel (f.eks. stearinsyre, metall-salter av stearinsyre, slik som kalsiumstearat og magnesium-stearat; talkum; kolloidal silika; voks, slik som biegummi eller spermasett; borsyre; adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; fettsyrenatriumsalter; laurylsulfater, slik som natriumlauryl-sulfat eller magnesiumlaurylsulfat; kiselsyrer, slik som kiselsyreanhydrid eller kiselsyrehydrat; og de ovenfor eksemplifiserte stivelsesderivater), et bindemiddel (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyr-rolidin, Macrogol og lignende forbindelser som de som er beskrevet i eksipiensen ovenfor), en desintegrator (f.eks. cel-lulosederivater, slik som hydroksypropylcellulose med lav sub-st i tusj onsgrad, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulo-sekalsium og internt kryssbundet karboksymetylcellulosenatri-um, og kjemisk modifisert stivelsescellulose, slik som karbok-symetyl stivel se, karboksymetylstivelsesnatrium og kryssbundet polyvinylpyrrolidon), et stabiliseringsmiddel (f.eks. et para-oksybenzoat, slik som metylparaben og propylparaben; en alkohol, slik som klorbutanol, benzylalkohol eller fenyletylalko-hol; benzalkoniumklorid; fenol og fenolderivater, slik som kresol; timerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre), et kor-reks jonsmiddel (f.eks. et vanlig anvendt søtningsstoff, syrn-ingsstoff eller smaksstoff) og fortynner.
Dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil variere avhengig av tilstanden og alderen til pasienten, administrer-ingsmetoden og lignende. Oralt administreres den i en mengde på 0,001 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,01 mg/kg vekt) i en enkeltdose som en nedre grense, og 500 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 50 mg/kg kroppsvekt) i en enkeltdose som en øvre grense, mens den intravenøst administreres i en mengde på 0,005 mg/kg vekt (fortrinnsvis 0,05 mg/kg vekt) i en enkeltdose som en nedre grense og 50 mg/kg vekt (fortrinnsvis 5 mg/kg vekt) i en enkeltdose som en øvre grense. Det er ønsk-elig at den administreres i én til flere porsjoner pr. dag, avhengig av pasientens tilstand.
Beste måter for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil heretter bli beskrevet nærmere ved hjelp av eksempler, referanseeksempler og farmakologiske testeksempler.
Eksempel 1
5-{ 4-[ 5-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 3- metyl- 3H- imidazo-[ 4, 5s- b]- pyridin- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion og hydrokloridet derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 651)
( 1- 1) 5-{ 4-[ 5-( 4- acetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 3- metyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 2- ylmetoksy] benzyl)- 3- tri-fenylmetyltiazolidin- 2, 4- dion
Til en blanding av 16,4 g 5-(4-acetoksy-2,3,5-tri-metylf enoksy) -2-hydroksymetyl-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin, 32,5 g 5-(4-hydroksybenzyl)-3-trifenylmetyltiazoli-din-2,4-dion, 17,5 g azodikarbonyldipiperidin og 400 ml toluen, ble det tilsatt 50 ml av en toluenoppløsning av 17,2 ml tributylfosfin dråpevis ved romtemperatur, etterfulgt av ultralydbestråling i 1 t og omrøring ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Det uoppløselige stoff ble filtrert fra reaksjonsblandingen og filtratet ble konsentrert ved inndamping. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluer-ingsoppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1 -> 1/1) og krystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat i forholdet 2:1. De resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 31,7 g av den ønskede forbindelse.
Smp.: 190-191 °C.
( l- 2a) 5-{ 4-[ 5-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)-3-metyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2 , 4- dion
En blanding av 27,0 g 5-{4-{5-(4-acetoksy-2,3,5-tri-metylf enoksy) -3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetoksy]-benzyl}-3-trifenylmetyltiazolidin-2,4-dion, 150 ml 6 N saltsyre og 200 ml eddiksyre ble omrørt ved 80 °C i 5 t og så helt over i isvann. Natriumkarbonat ble tilsatt til den resulterende blanding for nøytralisering. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og det uoppløselige stoff ble frafiltrert. Resten ble vasket med etanol, hvorved det ble erholdt 10,2 g av tittelforbindelsen. I tillegg ble det organiske lag skilt fra filtratet og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag og ekstrakten ble slått sammen, etterfulgt av vasking med mettet saltoppløsning og tørking over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1 -» 1/2 -> etylacetat), etterfulgt av krystallisa-sjon fra etanol. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 6,90 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 215-217 °C.
(l-2b) 5-( 4-[ 5-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 3- metyl-3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 2- ylmetoksy] benzyljtiazoli-din- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av 10,2 g 5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-tri-metylf enoksy) -3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 100 ml etylacetat og 100 ml 4 N saltsyre/etylacetat ble omrørt ved romtemperatur i 6 t. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Fra reaksjonsblandingen ble krystaller samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 10,7 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 148-150 °C.
Eksempel 2
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion og hydroklorid derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 650)
(2-1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- metoksymetoksy- 2, 3, 5- tri-metylf enoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
7,34 g dietylcyanfosfonat ble tilsatt til en blanding av 18,7 g t-butyl-N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-tri-metylf enoksy)fenyl]-N-metylkarbamat, 12,6 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 4,55 g trietylamin og 300 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble så tilsatt til konsentratet. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsnings-
middel: n-heksan/etylacetat = 1/1), hvorved det ble erholdt 23,1 g av den ønskede forbindelse.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/3): Rf-verdi = 0,41.
( 2- 2a) 5-( 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)-1-metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion
0,49 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetyl-fenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat ble oppløst i 10 ml oppløsning av 4 N saltsyre/dioksan. Den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørk-et over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne med etylacetat som eluerende oppløsningsmiddel, hvorved det ble erholdt 0,27 g av tittelforbindelsen.
Mykningspunkt: 137-147 °C.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,21.
( 2- 2b) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion- hydroklorid
18,0 g av råproduktet av 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion ble isolert og renset ved kromatografi gjennom silikagelkolonne med etylacetat som et eluerende opp-løsningsmiddel, etterfulgt av oppslemming i 100 ml av en opp-løsning av 4 N saltsyre/etylacetat. Den resulterende suspensjon ble omrørt over natten ved romtemperatur. Fra reaksjonsblandingen ble krystaller samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved det ble erholdt 14,7 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 160-165 °C.
Eksempel 3
5- f4-[ 6-( 4- hydroksyfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl)- tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 70)
( 3- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- hydroksyfenoksy) fenyl)- N-metylkarbamat
Ved å anvende 0,79 g t-butyl-N-[2-amino-5-(4-hydrok-syf enoksy) f enyl] -N-metylkarbamat , 0,84 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,49 g dietylcyanfosfonat, 0,30 g trietylamin og 60 ml vannfritt tetrahydrofuran, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), hvorved det ble erholdt 1,49 g av den ønskede forbindelse.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,35.
( 3- 2) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende 1,49 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetylamino]-5-(4-hydroksyfenoksy)-fenyl}-N-metylkarbamat og 10 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/dioksan, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2a), hvorved 0,26 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Smp.: 126-131 °C.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/3): Rf-verdi = 0,13.
Eksempel 4
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion og hydrokloridet derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 520)
( 4- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fen-oksyacetylamino] - 5-( 4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 0,96 g t-butyl-N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetyl-fenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat, 0,84 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,49 g dietylcyanfosfonat, 0,30 g trietylamin og 60 ml vannfritt tetra-hydrof uran, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), hvorved 1,44 g av den ønskede forbindelse ble erholdt.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1): Rf-verdi = 0,27.
(4-2a) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende 1,44 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat og 10 ml av en opp-løsning av 4 N saltsyre/dioksan, ble omsetning og rensing ut-ført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2), hvorved det ble erholdt 0,62 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 147-157 °C.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,21.
( 4- 2b) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
Ved å anvende 3,11 g 5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2, 4-dion og 50 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2b), hvorved det ble erholdt 3,18 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 206-209 °C .
Eksempel 5
5-( 4-[ 6-( 2- klor- 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion og hydroklorid derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 368)
( 5a) 5-{ 4-[ 6-( 2- klor- 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)-1-metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin-2, 4- dion
En blanding av 9,19 g t-butyl-N-[5-(2-klor-4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 2,5 g 10 % palladium-på-karbon og 400 ml metanol ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 90 min under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble så frafiltrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble opp-løst i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til den resulterende oppløsning ble 15,8 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenok-syeddiksyre, 9,18 g dietylcyanfosfonat og 5,69 g trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 64 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt nat-riumsulf at og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1) og så oppløst i 200 ml av en oppløsning av 2 N saltsyre/dioksan. Den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur i 19 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Konsentratet ble nøytralisert med en vandig natriumbikarbonatoppløsning, etterfulgt av ekstråksjon med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstraktoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2) og reversfasepreparativ høy-væskekromatografi med høy yteevne (fremkallende oppløsningsmiddel: acetonitril/vann = 7/3), hvorved det ble erholdt 2,56 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 240-243 °C.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,21.
( 5b) 5-( 4-[ 6-( 2- klor- 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- l-metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyljtiazolidin-2, 4- dion- hydroklorid
Ved å anvende 2,54 g 5-{4-[6-(2-klor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion og 50 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2b), hvorved det ble erholdt 2,67 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 174-176 °C.
Eksempel 6
5-{ 4-[ 6-( pyridin- 2- yloksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 821)
(6-1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( pyridin- 2- yloksy) fenyl}- N-metylkarbamat
En blanding av 0,34 g t-butyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-yloksy)fenyl]-N-metylkarbamat, 50 mg 10 % palladium-på-karbon og 10 ml metanol ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 90 min under hydrogenatmosfære. Fra reaksjonsblandingen ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til den resulterende oppløsning ble 0,34 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,20 g dietylcyanfosfonat og 0,12 g trietylamin tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2), hvorved 0,37 g av den ønskede forbindelse ble erholdt.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,36.
( 6- 2) 5-{ 4-[ 6-( pyridin- 2- yloksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende 0,37 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyacetylamino]-5-(pyridin-2-yloksy)-fenyl}-N-metylkarbamat og 20 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/ dioksan ble omsetning og rensning utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2a), hvorved det ble erholdt 0,20 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 200-210 °C.
Silikagel-tynnajiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: etylacetat): Rf-verdi = 0,28.
Eksempel 7
5-{ 4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- 1/ 2 hydroklorid og hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 595)
( 7- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio) fenyl}- N- metylkarbamat
En blanding av 359 mg t-butyl-N-[2-nitro-5-(3,5-di-t-butyl -4-hydroksy-fenyltio)fenyl]-N-metylkarbamat, 360 mg 10 % palladium-på-karbon og 50 ml metanol ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 9 t under hydrogenatmosfære. Fra reaksjonsblandingen ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. 248 mg 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 144 mg dietylcyanfosfonat og 89 mg trietylamin ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 15 t. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/2), hvorved 275 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1): Rf-verdi = 0,44.
( 7- 2a) 5-( 4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion- 1/ 2 hydroklorid
259 mg t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio) fenyl}-N-metylkarbamat ble oppløst i 10 ml av en oppløs-,ning av 4 N saltsyre/dioksan. Den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur i 18 t. Reaksjonsblandingen ble inndamp-
et til tørrhet under redusert trykk. Etter tilsetningen av eter ble det uoppløselige stoff samlet opp ved filtrering og vasket med eter. Det resulterende faststoff ble renset ved hjelp av reversfase-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: acetonitril/vann = 5/1), hvorved det ble erholdt 115 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 120-123 °C.
( 7- 2b) 5-{ 4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion- hydroklorid
Ved å anvende 2,29 g 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hyd-roksyf enyltio) -l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion og en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2b), hvorved det ble erholdt 1,25 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 144-146 °C.
Eksempel 8
5-{ 4-[ 6-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion og dihydroklorid derav
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 739)
(8-1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- t- butoksykarbonylamino- 3, 5-dimetylfenoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,56 g t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylamino-3,5-dimetylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat, 1,05 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,61 g dietylcyanfosfonat, 0,38 g trietylamin og 30 ml vannfritt tetrahydrofuran, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), hvorved det ble erholdt 1,89 g av den ønskede forbindelse.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/2): Rf-verdi = 0,19.
( 8- 2a) 5-{ 4-[ 6-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende 1,88 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyacetylamino]-5-(4-t-butoksykarbonylamino-3,5-dimetylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat og 20 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/dioksan ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-2a), hvorved det ble erholdt 0,26 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 209-211 °C.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,29.
( 8- 2b) 5- f4-[ 6-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid
Ved å anvende 0,25 g 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy) -l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzylJtiazolidin-2,4-dion og 50 ml av en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som i eksempel (2-2b), hvorved det ble erholdt 0,25 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 165-175 °C.
Eksempel 9
5-{ 4-[ 6-( 4- acetylamino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 808)
En blanding av 155 mg 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid, 36 mg eddiksyreanhydrid, 107 mg pyridin, 7,3 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og 5 ml vannfritt tetrahydrofuran ble varmet opp under refluks i 2 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Til resten ble 10 ml 4 N saltsyre/etylacetat tilsatt, etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 21 t. Det uoppløselige produkt ble samlet opp ved filtrering, etterfulgt av vasking med eter, hvorved det ble erholdt 97 mg av tittelforbindelsen.
Mykningspunkt: 160-165 °C.
Eksempel 10
5-{ 4-( l- metyl- 6-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion og dihydrokloridet derav s( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 284)
(10-1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksy- acetylamino]- 5-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy]-fenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,18 g t-butyl-N-{2-amino-5-[2-(morfo-1in-4-yl)fenoksy]-fenyl}-N-metylkarbamat, 0,92 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,53 g of dietylcyanfosfonat, 0,33 g trietylamin og 30 ml vannfritt tetra-hydrof uran, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som i eksempel (2-1), hvorved det ble erholdt 1,47 g av den ønskede forbindelse.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1): Rf-verdi = 0,30.
( 10- 2a) 5- f4-( l- metyl- 6-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende 1,45 g t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyacetylamino]-5-[2-(morfolin-4-yl)-fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat og 20 ml av 4 N saltsyre/dioksan, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som i eksempel 2a, hvorved det ble erholdt 0,94 g av tittelforbindelsen.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,33.
( 10- 2b) 5- f4-( l- metyl- 6-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid
0,64 g 5-{4-(l-metyl-6-[2-(morfolin-4-yl)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion ble opp-løst i en blanding av 30 ml konsentrert saltsyre og 30 ml 1,4-dioksan. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtempe-
råtur i 90 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, etterfulgt av tilsetning av eter. Det uoppløselige produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med eter, hvorved man fikk 0,71 g av tittelforbindelsen.
Mykningspunkt: 120-130 °C.
Eksempel 11
5- f4-( l- metyl- 6-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 292)
(11-1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksy- acetylamino]- 5-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy]-fenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,18 g t-butyl-N-{2-amino^5-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat, 0,92 g 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre, 0,53 g dietylcyanfosfonat, 0,33 g trietylamin og 30 ml vannfritt tetrahydrofuran, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte med eksempel (2-1), hvorved det ble erholdt 1,48 g av den ønskede forbindelse.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = l/l): Rf-verdi = 0,26.
(11-2) 5-( 4-( l- metyl- 6-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion-dihydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy] - fenyl}-N-metylkarbamat og 20 ml 4 N saltsyre/dioksan ble om-rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av eter. Det uoppløselige produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med eter, hvorved det ble erholdt 1,27 g av tittelforbindelsen.
Mykningspunkt: 150-160 °C.
Eksempel 12
5-{ 4-( l- metyl- 6-[ 2-( piperidin- l- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 241)
( 12- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-[ 2-( piperidin- l- yl) fenoksy]-fenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-amino-5-[2-(piperidin-l-yl)fenoksy]fenyl}-N-metyl-karbamat (1,19 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,93 g), dietylcyanfosfonat (0,54 g), trietylamin (0,33 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) og en reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,80 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,39.
(12-2) 5-{ 4-( l- metyl- 6-[ 2-( piperidin- l- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion-dihydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyacetylamino]-5-[2-(piperidin-l-yl)fenoksy]-fenyl}-N-metylkarbamat (1,80 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 19 t. Oppløs-ningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Etylacetat ble tilsatt til resten og uoppløselig produkt ble samlet opp ved filtrering og underkastet reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril/vann = 1/1 som elueringsmiddel, og så behandlet med 4 N hydrogenklorid/etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,47 g).
Smp.: 151-154 °C.
Eksempel 13
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( pyridin- 2- yltio)- lH- benzimidazol- 2- ylmetok-sy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion og dihydroklorid derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 823)
( 13- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( pyridin- 2- yltio) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-2-yltio)fenyl]-N-metylkarbamat (0,78 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,06 g), dietylcyanfosfonat (0,61 g), trietylamin (0,38 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,68 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,51.
( 13- 2a) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( pyridin- 2- yltio)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino] -5- (pyridin-2-yltio) f enyl} -N-metylkarbamat (0,63 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,20 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat: Rf = 0,26.
( 13- 2b) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( pyridin- 2- yltio)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[l-metyl-6-(pyridin-2-yltio)-lH-benzimidazol-2-ylmetok-sy] -benzyl} tiazolidin-2 , 4-dion (0,20 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (50 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,21 g).
Smp.: 139-147 °C.
Eksempel 14
5-{ 4-( l- metyl- 6-[ 2-( pyrrolidin- l- yl) fenoksy]- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 199)
( 14- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-[ 2-( pyrrolidin- l- yl) fenoksy]-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-amino-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoksy]fenyl}-N-metyl-karbamat (0,77 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,90 g), dietylcyanfosfonat (0,52 g), trietylamin (0,32 g) og vannfritt tetrahydrofuran (3 0 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,26 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,40.
( 14- 2) 5- f4-( l- metyl- 6-[ 2-( pyrrolidin- l- yl) fenoksy]- 1H-benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino] -5-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat (1,25 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (25 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,94 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,27.
Eksempel 15
5-{ 4-[ 6-( 2- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 11)
( 15- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 2- hydroksyfenoksy) fenyl}- N-me tylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(2-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,99 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,93 g), dietylcyanfosfonat (0,54 g), trietylamin (0,33 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,18 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/3: Rf = 0,47.
( 15- 1) 5-{ 4-[ 6-( 2- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino]-5-(2-hydroksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (1,16 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset og så på en lignende måte med den som er beskrevet i
eksempel (2-2b), ble produktet omsatt med 4 N hydrogenklorid/- etylacetat (20 ml) og renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,79 g) .
Smp.: 155-165 °C.
Eksempel 16
5-{ 4-( 6-[ 4-( 1- adamantyl) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1182)
( 16- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fen-oksyacetylamino] - 5-[ 4-( 1- adamantyl) fenoksy] fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-amino-5-[4-(1-adamantyl)fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat (1,34 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-eddiksyre (0,93 g), dietylcyanfosfonat (0,54 g), trietylamin (0,33 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,83 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,29.
( 16- 2) 5-( 4-( 6-[ 4-( 1- adamantyl) fenokay]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydoklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-[4-(1-adamantyl)fenoksy]-fenyl}-N-metylkarbamat (1,82 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 29 t. Oppløsn-ingsmidlet og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble tilsatt eter, og det uoppløselige produkt ble filtrert og vasket med eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,35 g).
Smp.: 160-165 °C.
Eksempel 17
5-{ 4-[ 6-( 3- dimetylaminofenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 153)
(17-1) t- butyl- N-{ 5-( 3- dimetylaminofenoksy)- 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-dimetylaminofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,00 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-eddiksyre (1,57 g), dietylcyanfosfonat (0,91 g), trietylamin (0,57 g) og vannfritt tetrahydrofuran (40 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,69 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,26.
( 17- 2) 5-{ 4-[ 6-( 3- dimetylaminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en reaksjon under anvendelse av t-butyl-N-{5-(3-dimetylaminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetylamino]fenyl}-N-metylkarbamat
(1,68 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (30 ml), og reaksjons-
blandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,57 g).
Smp.: 180-186 °C.
Eksempel 18
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( pyridin- 3- yloksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetok-sy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 938)
( 18- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( pyridin- 3- yloksy) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-3-yloksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,63 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,62 g), dietylcyanfosfonat (0,36 g), trietylamin (0,22 g) og vannfritt tetrahydrofuran (15 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,88 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,38.
( 18- 2) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( pyridin- 3- yloksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(pyridin-3-yloksy)fenyl}-N-metylkarbamat (0,87 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (15 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4,5 t og fikk stå i 9 dager ved omgivelsestemperatur. Det uoppløselige produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,77 g).
Smp.: 146-156 °C.
Eksempel 19
5-{ 4-( 6-[ 4-( imidazol- l- yl) fenoksy]- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1126)
( 19- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-[ 4-( imidazol- l- yl) fenoksy]-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-amino-5-[4-(imidazol-l-yl)fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat (1,14 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-eddiksyre (0,93 g), dietylcyanfosfonat (0,54 g) , trietylamin (0,33 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,75 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av etylacetat/metanol = 10/1: Rf = 0,51.
( 19- 2) 5-{ 4-( 6-[ 4-( imidazol- l- yl) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion-dihydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-[4-(imidazol-l-yl)fenoksy]-fenyl}-N-metylkarbamat (1,75 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 19 t. Oppløsn-ingsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble samlet opp ved filtrering. Produktet ble renset ved hjelp av reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril/vann = 7/13 som elueringsmiddel, og ble behandlet med 4 N hydrogenklorid/acetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,20 g).
Smp.: 183-186 °C.
Eksempel 20
5-( 4-[ l- metyl- 6-( 2- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1327)
( 20- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 2- fenylfenoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(2-fenylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,60 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,26 g), dietylcyanfosfonat (0,73 g) , trietylamin (0,45 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (2,33 g) .
Tynnsjiktskromatograf! på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/2: Rf = 0,25.
( 20- 2) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 2- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(2-fenylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (2,33 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2o t. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,87 g).
Smp.: 142-152 °C.
Eksempel 21
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 3- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 506)
( 21- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fen-oksyacetylamino] - 5-( 4- hydroksy- 2, 3- dimetylfenoksy)-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-{4-hydroksy-2,3-dimetylfenoksy)fenyl]-N-metyl-karbamat (1,60 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (1,38 g), dietylcyanfosfonat (0,80 g), trietylamin (0,50 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (2,35 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,54.
( 21- 2) 5-( 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 3- dimetylfenoksy)- 1- metyl- 1H-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-hydroksy-2,3-dimetylfenoksy) fenyl}-N-metylkarbamat (2,35 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 44 t. Opp-løsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr-het. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,82 g).
Smp.: 168-170 °C.
Eksempel 22
5-{ 4- [ l- metyl- 6-( 4- fenoksyfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetok-sy] benzyl)- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 193)
( 22- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- fenoksyfenoksy) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-fenoksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,66 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,26 g), dietylcyanfosfonat (0,73 g), trietylamin (0,45 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,99 g) .
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,62.
( 22- 2) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- fenoksyfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-fenoksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (1,99 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 22 t. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,57 g).
Smp.: 190-200 °C.
Eksempel 23
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl} - tiazolidin- 2 , 4- dion og hydrokloridet derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 72)
( 23- 2a) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroksyfenyltio)fenyl]-N-metylkarbamat (2,36 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddik-syre (2,87 g), dietylcyanfosfonat (1,67 g), trietylamin
(1,03 g) og vannfritt tetrahydrofuran (60 ml) og reaksjonsblandingen ble renset. Så ble det på en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), utført en omsetning ved å anvende det ovenfor nevnte produkt og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,72 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,19.
( 23- 2b) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-hydroksyfenyltio)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-metoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion (0,72 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (40 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,63 g).
Smp.: 204-207 °C.
Eksempel 24
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 3- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 168)
( 24- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 3- fenylfenoksy) fenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-fenylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,60 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,26 g), dietylcyanfosfonat (0,73 g), trietylamin (0,45 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (2,57 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,32.
( 24- 2) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 3- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(3-fenylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (2,57 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 63 t. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,01 g).
Smp.: 150-160 °C.
Eksempel 25
5-{ 4-[ 6-( 3- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 501)
( 25- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 3- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den Bom er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metyl-karbamat (1,11 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,89 g) , dietylcyanfosfonat (0,52 g), trietylamin (0,32 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,75 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,26.
( 25- 2) 5-{ 4-[ 6-( 3- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- 1H-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy) f enyl } -N-metylkarbamat (1,75 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 t. Oppløsnings-midlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,11 g).
Smp.: 160-170 °C.
Eksempel 26
5-{ 4-[ 6-( 2- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 499)
( 26- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 2- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metyl-karbamat (0,95 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,76 g) , dietylcyanfosfonat (0,44 g), trietylamin (0,27 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,24 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,19.
( 26- 2) 5-( 4-[ 6-( 2- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- 1H-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy) fenyl}-N-metylkarbamat (1,24 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 t. Oppløsnings-midlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,75 g).
Smp.: 167-172 °C.
Eksempel 27
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 169)
( 27- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- fenylfenoksy) fenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-fenylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,60 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,26 g), dietylcyanfosfonat (0,73 g), trietylamin (0,45 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (2,3 9 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,32.
( 27- 2) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- fenylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-fenylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (2,39 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 21 t. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,90 g).
Smp.: 170-180 °C.
Eksempel 28
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 513)
( 28- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- hydroksy- 2, 5- dimetylfenoksy) fenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylfenoksy)fenyl]-N-metyl-karbamat (0,54 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,51 g), dietylcyanfosfonat (0,29 g), trietylamin (0,18 g) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,71 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,68.
( 28- 2) 5-( 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2, 5- dimetylfenoksy)- 1- metyl- lH-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{ 2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylfenoksy) fenyl}-N-metylkarbamat (0,71 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 t. Oppløsnings-midlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og underkastet reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril/vann = 9/11 som elueringsmiddel, og så behandlet med 4 N hydrogenklorid/etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(0,41 g).
Smp.: 170-171 °C.
Eksempel 29
5-{ 4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 593)
( 29- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,55 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,42 g), dietylcyanfosfonat (0,24 g), trietylamin (0,15 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,72 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,68.
( 29- 2) 5- f4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (0,72 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 t. Opp-løsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr-het. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,41 g).
Smp.: 173-178 °C.
Eksempel 30
5-{ 4-[ 6-( 41- hydroksybifenyl- 4- ylokay)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 171)
( 30- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 41- hydroksybifenyl- 4- yloksy)-fenyl}- N- metylkarbamat
En blanding av t-butyl-N-[2-amino-5-(4'-hydroksybifenyl-1-yloksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,61 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,51 g), dietylcyanfosfonat (0,29 g), trietylamin (0,18 g) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetatet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk det ønskede produkt.
( 30- 2) 5- f4-[ 6-( 41- hydroksybifenyl- 4- yloksy)- 1- metyl- 1H-benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En oppløsning av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4'-hydroksybifenyl-4-yloksy) fenyl} -N-metylkarbamat i 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsningsmidl-et i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,23 g).
Smp.: 160-163 °C.
Eksempel 31
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2- metylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 481) og
5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 3- metylfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 486)
(31-1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- hydroksy- 2- metylfenoksy)-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av en blanding av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2-metylfenoksy) fenyl]-N-metyl-karbamat og N-[2-amino-5-(4-hydroksy-3-metylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,88 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (1,69 g), dietylcyanfosfonat (0,98 g), trietylamin (0,61 g) og vannfritt tetrahydrofuran (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk en blanding av de ønskede produkter (1,57 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,53.
( 31- 2a) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 2- metylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid og
( 31- 2b) 5-{ 4-[ 6-( 4- hydroksy- 3- metylfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-hydroksy-2-metylfenoksy)-fenyl}-N-metylkarbamat og t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetylamino]-5-(4-hydroksy-3-metylfenoksy) fenyl}-N-metylkarbamat (1,57 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 66 t. Oppløsnings-midlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt
(1,24 g) ble isolert ved filtrering og ble renset ved reversfasevæskekromatografi med høy yteevne under anvendelse av acetonitril/vann inneholdende eddiksyre (0,2 %) og trietylamin (0,2 %) = 2/3 og så behandlet med 4 N hydrogenklorid/etylacetat, hvorved man fikk 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid (50 mg; smp.: 165-168 °C) og 5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2, 4 -dion-hydroklorid (183 mg; smp.: 165-168 °C) .
Eksempel 33
5-{ 4-[ 6-( 4- benzyl- 3- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 123 0)
( 33- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- benzyl- 3- hydroksyfenoksy)-fenyl)- N- metylkarbamat og t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino]- 5-( 4-hydroksy- 3- metylfenoksy)- fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,8 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (1,16 g), dietylcyanfosfonat (0,99 g), trietylamin (0,76 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk de ønskede produkter (1,5 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,32.
( 33- 2) 5-{ 4-[ 6-( 4- benzyl- 3- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-benzyl-3-hydroksyfenoksy)-fenyl}-N-metylkarbamat (1,4 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (2 0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Etter tilsetning av etylacetat og n-heksan ble uoppløselig produkt dannet og isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,5 g).
Smp.: 205-219 °C.
Eksempel 34
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- metyltiofenoksy)- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl ) - tiazolidin- 2 , 4- dion og hydrokloridet derav
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 136)
( 34- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- metyltiofenoksy) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-metyltiofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (1,93 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (3,01 g), dietylcyanfosfonat (1,75 g), trietylamin (1,08 g) og vannfritt tetrahydrofuran (80 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (2,96 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 7/3: Rf = 0,11.
( 34- 2a) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- metyltiofenoksy)- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino]-5-(4-metyltiofenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (2,95 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (60 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,15 g).
Smp.: 199-200 °C.
( 34- 2b) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- metyltiofenoksy)- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-(4-[l-metyl-6-(4-metyltiofenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetok-sy] -benzyl}tiazolidin-2,4-dion (1,15 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,06 g).
Smp.: 137-147 °C.
Eksempel 35
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- metoksyfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetok-sy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion og hydroklorid derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 132)
( 35- 1) t- butyl- N- f2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fen-oksyacetylamino] - 5-( 4- metoksyfenoksy) fenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (2,0 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (2,0 g), dietylcyanfosfonat (1,3 g), trietylamin (0,81 g) og vannfritt tetrahydrofuran (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (3,3 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,61.
( 35- 2a) 5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- metoksyfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion
En oppløsning av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin- 5 -ylmetyl) fenoksy-acetylamino]-5-(4-metoksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (3,28 g) i trifluoreddiksyre (50 ml) ble om-rørt ved 65 °C i 8 t og fikk stå ved omgivelsestemperatur i én natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og til resten ble det tilsatt vann og nøytralisert med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og så inndampet. Etter tilsetning av eter/etylacetat =1/1 til resten ble krystaller dannet og isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,91 g).
Smp. : 122-126 °C.
( 35- 2b) 5-{ 4- [ l- metyl- 6-( 4- metoksyfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[l-metyl-6-(4-metoksyfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetok-sy] -benzyl } tiazolidin-2 , 4-dion (1,8 g) og 4 N hydrogenklorid/- etylacetat (50 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,85 g).
Smp.: 148-151 °C.
Eksempel 36
5-{ 4-[ l- metyl- 6-( 4- trifluormetylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion og hydrokloridet derav
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 131)
( 36- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fen-oksyacetylamino] - 5-( 4- trifluormetylfenoksy) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-trifluormetylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,68 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-eddiksyre (0,73 g), dietylcyanfosfonat (0,49 g), trietylamin (0,30 g) og vannfritt tetrahydrofuran (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,97 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,23.
( 35- 2a) 5-( 4-[ l- metyl- 6-( 4- trifluormetylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion
En løsning av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-trifluormetylfenoksy)-fenyl}-N-metylkarbamat (0,95 g) i trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved 60 °C i 3 t og fikk stå ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og til resten ble det tilsatt vann og nøytralisert med vandig natriumbikar-bonatoppløsning (5 %). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og så inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2 som e1ueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,60 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,29.
( 36- 2b) 5- f4-[ l- metyl- 6-( 4- trifluormetylfenoksy)- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[l-metyl-6-(4-trifluormetylfenoksy)-lH-benzimidazol-2-yl-metoksy] benzyl}tiazolidin-2,4-dion (0,58 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,55 g).
Smp.: 145-147 °C .
Eksempel 37
5- f4-[ 6-( 4- benzylfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetok-sy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 184)
( 37- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 4- benzylfenoksy) fenyl}- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-benzylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat
(0,61 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,51 g), dietylcyanfosfonat (0,29 g), trietylamin (0,18 g) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,91 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = l/l: Rf = 0,26.
( 37- 2) 5-{ 4-[ 6-( 4- benzylfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(4-benzylfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (0,91 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (10 ml) fikk stå ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,69 g).
Smp.: 170-180 °C.
Eksempel 38
5-( 4-[ 6-( 3- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- yl-metoksy] benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 41)
( 38- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 3- hydroksyfenoksy) fenyl)- N-metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(3-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (0,95 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,89 g), dietylcyanfosfonat (0,52 g), trietylamin (0,32 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,18 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,28.
( 38- 2) 5-( 4-[ 6-( 3- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol-2- ylmetoksy]- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-(3-hydroksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (1,18 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) fikk stå ved omgivelsestemperatur i 18 t. Oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og blandingen ble bestrålt med ultra-lydbølger. Det uoppløselige produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,86 g).
Smp.: 192-195 °C.
Eksempel 3 9
5-[ 4-{ 6-[ 4-( tetrazol- 5- yl) fenoksy]- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy}- benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1154)
( 39- 1) t- butyl- N-{ 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-[ 4-( tetrazol- 5- yl) fenoksy]-fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{2-amino-5-[4-(tetrazol-5-yl)fenoksy]fenyl}-N-metylkarbamat (0,69 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-eddiksyre (0,37 g), dietylcyanfosfonat (0,21 g), trietylamin (0,13 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (0,76 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,49.
( 39- 2) 5-[ 4- f6-[ 4-( tetrazol- 5- yl) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy} benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion-hydroklorid
En blanding av t-butyl-N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino]-5-[4-(tetrazol-5-yl)fenoksy]-fenyl}-N-metylkarbamat (0,76 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 t. Oppløsn-ingsmidlet i reaksjonsblandingen ble inndampet. Til resten ble det tilsatt etylacetat og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,44 g).
Smp.: 232-235 °C.
Eksempel 40
5-{ 4-[ 6-( 4- cyanfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl}- tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1210)
En blanding av 5-{4-[6-(4-cyanfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-3-trifenylmetyltiazolidin-2,4-dion (0,69 g) og vandig eddiksyreoppløsning (80 %, 25 ml) ble omrørt ved 70 °C i 3 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og en vandig oppløsning av natriumbikarbonat (10 %, 250 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i flere timer. Det uoppløselige produkt ble isolert ved filtrering og tørket i luft, hvorved man fikk 5-{4-[6-(4-cyanfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2, 4-dion. En blanding av produktet og 4 N hydrogenklorid/dioksan ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 t. Uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,41 g).
Smp.: 215-218 °C.
Eksempel 41
5-[ 4-( 6- pentafluorfenoksy- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmet-oksy) benzyl] - tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1235)
( 41- la) 5-[ 4-( 6- pentafluorfenoksy- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion
En blanding av 2-hydroksymetyl-1-metyl-6-pentafluorfenoksy-lH-benzimidazol (1,17 g), 5-(4-hydroksybenzyl)-3-tri-fenylmetyltiazolidin-2,4-dion (1,86 g), azodikarbonyldipiperidin (1,01 g), tri-n-butylfosfin (0,81 g) og toluen (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 t. Reaksjonsblandingen ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne. Fraksjon-en som eluerte med n-heksan/etylacetat = 3/2 ble samlet opp og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 5-[4-(6-pentafluorfenoksy-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-
3-trifenylmetyltiazolidin-2,4-dion. En blanding av produktet og vandig eddiksyre (80 %, 100 ml) ble omrørt ved 70 °C i lt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og så nøytralisert med vandig natriumbikarbonatoppløsning (10 %). Det uoppløselige produkt ble isolert ved filtrering og vasket med vann, hvorved man fikk krystaller. Krystallene ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,29 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,42.
( 41- lb) 5-[ 4-( 6- pentafluorfenoksy- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy)- benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-[4-(6-pentafluorfenoksy-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetok-sy] -benzyl} tiazolidin-2, 4-dion (1,29 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (30 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,13 g).
Smp.: 169-172 °C.
Eksempel 42
5_( 4_[ 6-( 2, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion og hydroklorid derav ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1234)
( 42- 1) t- butyl- N-( 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl)-fenoksyacetylamino]- 5-( 2, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy) fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl]-N-metyl-karbamat (0,71 g), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (0,68 g), dietylcyanfosfonat (0,39 g), trietylamin (0,24 g) og vannfritt tetrahydrofuran (30 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,13 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1: Rf = 0,41.
( 42- 2a) 5-{ 4-[ 6-( 2, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2a), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-(2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyacetyl-amino] -5-(2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenyl}-N-metylkarbamat (1,12 g) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (25 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,73 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = l/l: Rf = 0,19.
( 42- 2b) 5-( 4-[ 6-( 2, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 1- metyl-lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4-dion- hydroklorid
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-2b), ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion (0,73 g) og 4 N hydrogenklorid/etylacetat (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,31 g).
Smp.: 182-195 °C.
Eksempel 43
5- f4- [ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzylidene} tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 5- 135)
En blanding av 4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio) -l-métyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy] benzaldehyd (502 mg), tiazolidin-2,4-dion (234 mg), piperidin (170 mg ) og etanol (60 ml) ble varmet opp ved refluks i 19 t. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og til resten ble det tilsatt vann, og uoppløselig produkt ble isolert ved filtrering og vasket med vann og diisopropyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen (517 mg).
Smp.: 247-249 °C.
Eksempel 44
5-{ 4-[ 6-( 4- n- heksylaminofenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksyj- benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1242)
En blanding av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyl-n-heksylaminofenoksy)-fenyl]-N-metylkarbamat (4,10 g), 4- (2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksyeddiksyre (2,81 g), dietylcyanfosfonat (1,63 g), trietylamin (1,01 g) og vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 28 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. En blanding av resten og 4 N hydrogenklorid/dioksan (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 66 t. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat =2/3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,89 g).
Smp. : 177-179 °C.
Eksempel 45
5- ( 4-( 6-[ 4-( N- acetyl- N- n- heksylamino) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1318)
En blanding av 5-{4-[6-(4-n-heksylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion (502 mg), eddiksyreanhydrid (112 mg), pyridin (356 mg), 4-{dimetylamino)pyridin (37 mg) og vannfritt tetrahydrofuran
(30 ml) fikk stå ved omgivelsestemperatur i 14 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/3 som elueringsmiddel, og så behandlet med 4 N hydrogenklorid/etylacetat (20 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen (410 mg) .
Eksempel 46
5-{ 4-[ 6-( 4- aminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl)- tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 142)
( 46- 1) t- butyl- N-{ 5-( 4- aminofenoksy)- 2-[ 4-( 2, 4- dioksotiazolidin- 5- ylmetyl) fenoksyacetylamino] fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel (2-1), ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylaminofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (500 mg), 4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-fenoksyeddiksyre (366 mg), dietylcyanfosfonat (212 mg), trietylamin (132 mg) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3 95 mg).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/3: Rf = 0,51.
( 46- 2) 5-{ 4-[ 6-( 4- aminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion- dihydroklorid
En blanding av en oppløsning av t-butyl-N-{5-(4-aminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy-acetylamino] fenyl) -N-metylkarbamat (27,08 g) i 1,4-dioksan
(50 ml) og 4 N hydrogenklorid/dioksan (150 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Det uoppløselige produkt ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (14,43 g).
Smp.: 195 °C (dek.).
Eksempel 47
5-{ 4-[ 6-( 4- acetylaminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 164)
En blanding av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl)tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), acetylklorid (71 mg), trietylamin (263 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur ilt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/4 -» etylacetat -» etylacetat/metanol = 1/10 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen {320 mg).
Smp.: 92,2-95,0 °C.
Eksempel
5-{ 4- [ 6-( 4- benzoylaminofenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1248)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), benzoyl-klorid (126 mg), trietylamin (263 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (247 mg).
Smp.: 200,2-204,4 °C.
Eksempel 49
5- [ 4-{ 6- [ 4-( 3- klorbenzoylamino) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy) benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1256)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), 3-klorben-zoylklorid (123 mg), trietylamin (263 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (232 mg).
Smp.: 237,8-238,8 °C.
Eksempel 50
5-{ 4- [ 6- ( 4- isonikotinoylaminofenoksy) - 1- metyl - lH- benzimiciazol - 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1311)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), isonikoti-noylklorid (142 mg), trietylamin (232 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (306 mg).
Smp.: 222 °C (dek.).
Eksempel 51
5-{ 4-[ 6-( 4- nikotinoylaminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy]- benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1305)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl)tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), nikotinoyl-klorid (195 mg), trietylamin (354 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (297 mg).
Smp.: 213,0-214,7 °C.
Eksempel 52
5-[ 4-{ 6-[ 4-( 2, 4- difluorbenzoylamino) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy)- benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1236)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl)tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), 2,4-di-fluorbenzoylklorid (141 mg), trietylamin (232 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (251 mg).
Smp. : 171,5-174,2 °C .
Eksempel 53
5-[ 4-{ 6-[ 4-( 2- naftoylamino) fenoksy]- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2-ylmetoksy} benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1277)
På en lignende måte med den som er beskrevet i eksempel 47, ble det utført en omsetning under anvendelse av 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion-dihydroklorid (400 mg), 2-naftoyl-klorid (153 mg), trietylamin (232 mg) og vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (337 mg).
Smp.: 220,7-222,7 "C.
Eksempel 54
5-{ 4-[ 6-( 4- sykloheksanoylaminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl} tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1298)
Etylklorformiat (87 mg) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av sykloheksankarboksylsyre (90 mg) og trietylamin (232 mg) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 t. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2 , 4-dion-dihydroklorid (400 mg) i små porsjoner. Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Etter tilsetning av etylacetat til resten ble uoppløse-lig produkt dannet og isolert ved filtrering og det ble vasket med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (262 mg).
Smp.: 181,7-183,7 °C.
Eksempel 55
5-{ 4-[ 6-( 4- syklopentanoylaminofenoksy)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzyl) tiazolidin- 2, 4- dion ( eksemplifisert forbindelse nr. 1- 1292)
Etylklorformiat (87 mg) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av syklopentankarboksylsyre (90 mg) og trietylamin (232 mg) i vannfritt N,N-dimetylformamid (8 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i l,5.t. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2 , 4-dion-dihydroklorid (400 mg) i små porsjoner. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 t og fikk stå ved den samme temperatur over natten. Etter konsentrering av blandingen ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og det uoppløselige produkt ble isolert ved filtrering og vasket med vann og etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen (236 mg) .
Smp.: 227,3-228,4 °C.
Referanseeksempel 1
4- metoksymetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenol
50 g natriumhydrid (55 vekt%) ble vasket med n-heksan og så ble 2 000 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsatt. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 500 ml av en oppløsning av 240 g 2,3,6-trimetyl-4-pivaloyloksyfenol i vannfritt tetrahydrofuran, dråpevis i løpet av 90 min under isavkjøling; blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 t. 86 ml klormetylmetyleter ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen i løpet av 30 min under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Ca. 50 volum% tetrahydrofuran ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten ble helt over i isvann, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumacetat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 294 g av en gul olje. Til den gule oljen ble det tilsatt 1 000 ml metanol, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 500 ml av en oppløsning av 116 g kaliumhydroksid i metanol under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten
ble helt over i isvann og nøytralisert med en 6 N vandig salt-syreoppløsning, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert
under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsnings-
middel: n-heksan/etylacetat = 5/1 -> 3/1), hvorved det ble erholdt 193 g av tittelforbindelsen.
Silikagel-tynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1): Rf-verdi = 0,47.
Referanseeksempel 2
6-( 4- metoksymetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 2- metylamino- 3-nitropyridin
Til en suspensjon av 50 g natriumhydrid (55 vekt%, vasket med n-heksan) i 1 000 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble det dråpevis tilsatt 3 00 ml av en oppløsning av 193 g 4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylfenol i vannfritt N,N-dimetylformamid i løpet av 1 t under isavkjøling; blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 2 t. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt 800 ml av en oppløsning av 197 g 6-klor-2-metylamino-3-nitropyridin i vannfritt N,N-dimetylformamid i løpet av én time under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 t. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble helt over i isvann. Til den resulterende blanding ble det tilsatt etylacetat og vann. Det uopp-løselige produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og etanol, hvorved 141 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Separat ble det organiske laget skilt fra filtratet og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag og ekstrakten ble slått sammen, etterfulgt av vasking med mettet saltoppløsning og tørking over vannfritt natriumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble vasket med etanol, hvorved det ble erholdt 126 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 102-103 °C.
Referanseeksempel 3
2- hydroksymetyl- 5-( 4- hydroksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 3- metyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
En blanding av 288 g 6-(4-metoksymetoksy-2,3,5-tri-metylf enoksy)-2-metylamino-3-nitropyridin, 14 g 10 % palladium-på-karbon og 1 500 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 2 t under hydrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble 14 g 10 % palladium-på-karbon, 500 ml metanol og 500 ml tetrahydrofuran tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C i 8 t under hydrogenatmosfære. Palladium-på-karbon i reaksjonsblandingen ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert ved inndamping. Til resten ble 500 g glykolsyre tilsatt og blandingen ble omrørt ved 150 °C i 6 t. Til reaksjonsblandingen ble 1 000 ml av en 4 N vandig saltsyreoppløsning tilsatt og blandingen ble omrørt ved 120 °C i 1 t. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, etterfulgt av nøytralisering med en vandig natriumhydroksidoppløsning og en vandig natriumkarbo-natoppløsning. Den resulterende faststoff ble fraskilt ved filtrering og renset ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne med tetrahydrofuran som eluerende oppløsningsmiddel. Dett resulterende faststoff fra eluatet ble vasket med etanol, hvorved det ble erholdt 45,5 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 181-182 °C.
Referanseeksempel 4
2- acetoksymetyl- 5-( 4- acetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 3- metyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Til 400 ml av en oppløsning av 38,0 g 2-hydroksymetyl-5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-3-metyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin i pyridin, ble 69 ml eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 t fikk reaksjonsblandingen stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel n-heksan/etylacetat = 1/2), hvorved 39,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Smp.: 128-12 9 °C.
Referanseeksempel 5
5-( 4- acetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 2- hydroksymetyl- 3- metyl-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Til 500 ml av en oppløsning av 26,0 g 2-acetoksymetyl-5-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-3-metyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin i metanol, ble 1,2 ml av en oppløsning (28 %) av natriummetoksid i metanol tilsatt dråpevis ved -18 °C, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur ilt. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsn-ing og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 20,5 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 179-180 °C.
Referanseeksempel 6
t- butyl- N-[ 5-( 4- metoksymetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
6,11 g av natriumhydrid (55 vekt%) ble oppslemmet i 300 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av 27,5 g 4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylfenol. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Til reaksjonsblandingen ble 40,1 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat tilsatt i små porsjoner og blandingen ble omrørt ved 120 °C i 2 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved det ble erholdt 57,0 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende opp-løsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,55.
Referanseeksempel 7
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- metoksymetoksy- 2, 3, 5- trimetylfenoksy)-fenyl] N- metylkarbamat
En blanding av 57,0 g t-butyl-N-[5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 3 g 10 % palladium-på-karbon og 500 ml metanol ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 8 t under hydrogenatmosfære. Palladium-på-karbon i reaksjonsblandingen ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert ved inndamping. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsn-ingsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1), hvorved det ble erholdt 52,5 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1): Rf-verdi = 0,31.
Referanseeksempel 8
2- klor- 3, 5- dimetylbenzen- l, 4- diol
En blanding av 12,08 g 3,5-dimetyl-4-nitrosofenol, 11,45 g kobberoksid, 100 ml 1,4-dioksan, 10 ml aceton og 100 ml 6 N saltsyre ble varmet opp under refluks i 2 t. Reaksjonsblandingen ble helt over i isavkjølt vann, etterfulgt av ekstraksjon med eter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 150 ml diklormetan. Til den resulterende oppløsning ble 3,61 g natriumborhydrid tilsatt under isavkjøling, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 50 ml metanol ved en indre temperatur som ikke var høyere enn
10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i
90 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Konsentratet ble helt over i isavkjølt vann. Den resulterende blanding ble surgjort med 3 N saltsyre. Det utfelte produkt ble samlet opp ved filtrering, vasket suksessivt med vann og n-heksan, hvorved det ble erholdt 5,93 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,35.
Referanseeksempel 9
3- klor- 2, 6- dimetyl- 4- pivaloyloksyfenol
Til en blanding av 5,91 g 2-klor-3,5-dimetylbenzen-1,4-diol, 8,13 g pyridin og 3 0 ml diklormetan, ble 10 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 4,54 g pivaloylklorid tilsatt dråpevis under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 1 t og ved romtemperatur i 90 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved det ble erholdt 8,02 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,53.
Referanseeksempel 10
2- klor- 4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenol
Til 20 ml av en vannfri tetrahydrofuransuspensjon inneholdende 1,78 g natriumhydrid (55 vekt%), ble 30 ml av en oppløsning av 8,02 g 3-klor-2,6-dimetyl-4-pivaloyloksyfenol i vannfritt tetrahydrofuran tilsatt dråpevis, etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble 3,28 g klormetylmetyleter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 t. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. I 30 ml metanol ble 9,30 g av resten oppløst. Til den resulterende oppløsning ble 30 ml av en opp-løsning av 3,51 g kaliumhydroksid i metanol tilsatt dråpevis, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Konsentratet ble nøytralisert med 3 N saltsyre og natriumbikarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved 5,65 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1): Rf-verdi = 0,29.
Referanseeksempel 11
2, 6- dimetyl- 4- pivaloyloksyfenol
Ved å anvende 6,90 g 2,6-dimetylbenzen-1,4-diol, 6,63 g pivaloylklorid, 11,85 g pyridin og 60 ml diklormetan, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 9, hvorved det ble erholdt 6,77 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 92-94 °C.
Referanseeksempel 12
4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenol
Til 50 ml av en vannfri tetrahydrofuransuspensjon inneholdende 1,72 g natriumhydrid (55 vekt%), ble 6,75 g 2,6-dimetyl-4-pivaloyloksyfenol tilsatt i små porsjoner, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble 3,18 g klormetylmetyleter tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 3 t. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 8,17 g 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenylpivaloat som et råprodukt.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1): Rf-verdi = 0,39.
8,09 g urenset 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenylpiva-loat ble oppløst i 30 ml metanol. Til den resulterende oppløs-ning ble 3 0 ml av en oppløsning av 3,40 g kaliumhydroksid i metanol tilsatt dråpevis, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble nøytralisert med 3 N saltsyre og natriumbikarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt nat-riumsulf at. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved det ble erholdt 5,58 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1): Rf-verdi = 0,10.
Referanseeksempel 13
t- butyl- N-[ 5-( 4- benzyloksyfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,60 g 4-benzyloksyfenol, 2,29 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 0,35 g natriumhydrid (55 vekt%) og 20 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved 3,33 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
Smp.: 108-110 °C.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1): Rf-verdi = 0,36.
Referanseeksempel 14
t- butyl- N-[ 5-( 4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,46 g 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenol, 2,29 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 0,35 g natriumhydrid (55 vekt%) og 30 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 3,14 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1): Rf-verdi = 0,29.
Referanseeksempel 15
t- butyl- N-[ 5-( 2- klor- 4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 5,65 g 2-klor-4-metoksymetoksy-3,5-di-metylf enol, 8,88 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 1,35 g natriumhydrid (55 vekt%) og 100 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 9,19 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,47.
Referanseeksempel 16
t- butyl- N-[ 5-( pyridin- 2- yloksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 0,76 g 2-hydroksypyridin, 2,2 9 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 0,35 g natriumhydrid (55 vekt%) og 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 0,36 g av tittelforbindelsen,
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,32.
Referanseeksempel 17
t- butyl- N-[ 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 476 mg 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzen-tiol, 573 mg t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 175 mg natriumhydrid (55 vekt%) og 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 371 mg av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,59.
Referanseeksempel 18
t- butyl- N-[ 5-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
Ved å anvende 1,10 g 4-amino-3,5-dimetylfenol, 2,29 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 0,35 g natriumhydrid (55 vekt%) og 30 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 2,27 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1): Rf-verdi = 0,24.
Referanseeksempel 19
t- butyl- N-[ 5-[ 4-( t- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetylfenoksy)- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
En blanding av 2,27 g t-butyl-N-[5-(4-amino-3,5-di-metylf enoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 1,28 g di-t-bu-tyldikarbonat, 0,59 g trietylamin og 20 ml vannfritt tetra-hydrof uran ble varmet opp under refluks i 6 t. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved inndamping. Vann ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsn-ingsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi gjennom en silikagelkolonne (eluerende oppløsningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved det ble erholdt 1,74 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 154-156 °C.
Referanseeksempel 2 0
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksyfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 3,32 g av t-butyl-N-[5-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 0,39 g 10 % palladium-på-karbon, 100 ml metanol og 100 ml 1,4-dioksan, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, hvorved det ble erholdt 2,40 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2): Rf-verdi = 0,59.
Referanseeksempel 21
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- metoksymetoksy- 3, 5- dimetylfenoksy)-fenyl]- N- metylkarbamat
Ved å anvende 3,12 g t-butyl-N-[5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 0,33 g 10 % palladium-på-karbon og 30 ml metanol, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, hvorved det ble erholdt 2,72 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1): Rf-verdi = 0,14.
Referanseeksempel 22
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- t- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
En blanding av 1,71 g N-[5-(4-t-butoksykarbonylarrri.no-3,5-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, 0,2 g 10 % palladium-på-karbon og 100 ml metanol ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 11 t under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsblandingen og filtratet ble konsentrert ved inndamping, hvorved det ble erholdt 1,56 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1): Rf-verdi = 0,14.
Referanseeksempel 23
t- butyl- N-{ 5-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- 2- nitrofenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 0,72 g 2-(4-morfolino)fenol, 1,15 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat, 0,17 g natriumhydrid (55 vekt%) og 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 1,44 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,34.
Referanseeksempel 24
t- butyl- N-{ 5-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy]- 2- nitrofenyl}- N- metylkarbamat
Ved å anvende 2,16 g 3-(4-morfolino)fenol, 3,37 g t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat og 15 ml vannfritt N,N-dimetylformamid, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som i referanseeksempel 6, hvorved det ble erholdt 5,0 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: benzen/etylacetat = 10/1): Rf-verdi = 0,34.
Referanseeksempel 25
t- butyl- N-{ 2- amino- 5-[ 2-( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl)- N- metylkarbamat
Ved å anvende 1,44 g t-butyl-N-(5-[2-(morfolin-4-yl)-fenoksy]-2-nitrofenyl}-N-metylkarbamat, 0,20 g 10 % palladium-på-karbon og 50 ml metanol, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som i referanseeksempel 7, hvorved det ble
erholdt 1,20 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1): Rf-verdi = 0,25.
Referanseeksempel 26
t- butyl- N-{ 2- amino- 5-[ 3-( morfolin- 4- yl) fenoksy] fenyl)- N- metylkarbamat
Ved å anvende 5,0 g t-butyl-N-{5-[3-(morfolin-4-yl)-fenoksy]-2-nitrofenyl}-N-metylkarbamat, 0,5 g 10 % palladium-på-karbon og et blandet oppløsningsmiddel av 30 ml metanol og 70 ml toluen, ble omsetning og rensing utført på en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, hvorved det ble erholdt 4,5 g av tittelforbindelsen.
Silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende oppløs-ningsmiddel: benzen/etylacetat = 4/1): Rf-verdi = 0,23.
Referanseeksempel 27
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2- piperidinofenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
Natriumhydrid (55 vekt%, 1,04 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-piperidinofenol (3,4 g) i N,N-dimetylformamid (35 ml) i et isbad under nitrogenatmosfære. Blandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (5,25 g) i små porsjoner. Denne blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 t. Ved slutten av dette tidsrommet ble oppløsn-ingsmidlet avdampet og vann tilsatt til resten. Blandingen ble nøytralisert med konsentrert hydrogenklorid og ekstrahert med etylacetat. etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av c-heksan/isopropyleter = 5/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk t-butyl-N-[2-nitro-5-{2-piperidinofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat, som hadde en Rf-verdi på 0,27 i tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/iso-propyleter = 5/1 som elueringsmiddel. En blanding av en opp-løsning av dette produktet i toluen/metanol = 7/3 (100 ml) og palladium-på-karbon (10 %, 0,63 g) ble kraftig omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 14,5 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Resten ble vasket med avkjølt metanol og n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,2 g).
Smp.: 108-110 °C.
Referanseeksempel 28
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( pyridin- 2- yltio) fenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble en omsetning utført ved å anvende 2-mer-kaptopyridin (0,89 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,29 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,11 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (40 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,13 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 5/1: Rf = 0,20.
Referanseeksempel 29
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2- pyrrolidinofenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 27, ble det utført en omsetning ved å anvende 2-pyrrolidinofenol (1,88 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (3,34 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,52 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (22 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk t-butyl-N-[2-nitro-5-(2-pyrrolidinofenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat, som hadde en Rf-verdi på 0,25 i tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/etylacetat = 10/1. På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 27, ble en omsetning utført ved å anvende dette produktet, palladium-på-karbon (10 %, 0,45 g) og toluen/metanol = 7/3 (50 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,0 g) .
Smp.: 136-138 °C.
Referanseeksempel 30
t- butyl- N-[ 5-( 2- benzyloksyfenoksy)- 2- nitrofenyl3- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2-benzyloksyfenol (2,00 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl) -N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,44 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,16 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1: Rf = 0,62.
Referanseeksempel 31
t- butyl- N- f 5-[ 4-( 1- adamantyl) fenoksy]- 2- nitrofenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-(1-adamantyl)fenol (2,28 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,44 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (40 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,30 g) .
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1: Rf = 0,76.
Referanseeksempel 32
t- butyl- N-[ 5-( 3- dimetylaminofenoksy)- 2- nitrofenyl] - N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 3-dimetylaminofenol (0,82 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (1,72 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,26 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,17 g) .
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 9/1: Rf = 0,21.
Referanseeksempel 33
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( pyridin- 3- yloksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 27, ble det utført en omsetning under anvendelse av 3-hydroksypyridin (3,1 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (9,3 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,4 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (25 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk t-butyl-N-[2-nitro-5-(2-pyridin-3-yloksy)fenyl]-N-metylkarbamat (9,2 g). På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 27, ble det ut-ført en omsetning under anvendelse av dette produktet, palladium-på-karbon (10 %, 1,0 g) og toluen/metanol = 7/3 (100 ml) og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,5 g).
Smp.: 101-102 °C.
Referanseeksempel 34
t- butyl- N-{ 5-[ 4-( imidazol- l- yl) fenoksy]- 2- nitrofenyl)- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-(imidazol-l-yl)fenol (4,1 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (7,85 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,25 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (45 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,8 g).
Smp.: 182-184 °C.
Referanseeksempel 35
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 2- fenylfenoksy) fenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2-fenylfenol (3,5 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (5,6 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,08 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (35 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,3 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/etylacetat = 10/1: Rf = 0,56.
Referanseeksempel 36
t- butyl- N-[ 5-( 4- hydroksy- 2, 3- dimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2,3-dimetylhydrokinon (1,38 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%,
0,87 g) og vannfritt N-N-dimetylformamid (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,92 g) .
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1: Rf = 0,35.
Referanseeksempel 37
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 4- fenoksyfenoksy) fenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-fenoksyfenol (4,0 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (5,8 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,1 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (35 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,6 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/isopropyleter = 20/1: Rf = 0,41.
Referanseeksempel 38
t- butyl- N-[ 5-( 4- hydroksyfenyltio)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-hydroksytiofenol (1,26 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,87 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,86 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1: Rf = 0,27.
Referanseeksempel 39
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 3- fenylfenoksy) fenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 3-fenylfenol (4,0 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (6,5 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,13 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (35 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,7 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 10/1: Rf = 0,22.
Referanseeksempel 40
t- butyl- N-[ 5-( 3- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat og t- butyl- N-[ 5-( 2- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butylhydrokinon (1,66 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl) -N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,87 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 4/1, hvorved man får t-butyl-N-[5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,35 g), som hadde en Rf-verdi på 0,45 i tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1 og t-butyl-N-[5-(2-t-butyl-4-hyd-roksyf enoksy) -2-nitrof enyl] -N-metylkarbamat (1,11 g), som hadde en Rf-verdi på 0,35 i tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1.
Referanseeksempel 41
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 4- fenylfenoksy) fenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-fenylfenol (4,0 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (6,5 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,13 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (35 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,5 g).
Smp.: 166-167 °C.
Referanseeksempel 42
t- butyl- N-[ 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy)- 2- nitrofenyl]-N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2,6-di-t-butylhydrokinon {4,44 g), t-butyl-N-{5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat {8,60 g), natriumhydrid {55 vekt%, 2,18 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,60 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 10/1: Rf = 0,22.
Referanseeksempel 43
t- butyl- N-[ 5-( 4- hydroksy- 2, 5- dimetylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-me ty1karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2,5-dimetylhydrokinon (1,38 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,87 g), natriumhydrid (55 vekt%,
0,87 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,72 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/etylacetat = 5/1: Rf = 0,58.
Referanseeksempel 44
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksy- 2- metylfenoksy) fenyl]- N-metylkarbamat og t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksy- 3- metylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
Til en suspensjon av natriumhydrid (55 vekt%, 0,87 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt metylhydrokinon (1,24 g). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i
15 min. Til denne blandingen ble det tilsatt t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,87 g) i små porsjoner og omrørt ved 120 °C i 2 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat =3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk en blanding av (2,20 g) t-butyl-N-[5-(4-hydroksy-2-metylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat og t-butyl-N-[5-(4-hydroksy-3-metylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat. En blanding av en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt og palladium-på-karbon (10 %, 0,21 g) ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogenatmosfære i 2 t. Ved slutten av dette tidsrommet ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,88 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,16.
Referanseeksempel 45
t- butyl- N-[ 5-( 4'- benzyloksybifenyl- 4- yloksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning ved å anvende 4'-benzyloksybifenyl-4-ol (11,07 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (11,5 g), natriumhydrid (55 vekt%,
2,2 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid /vannfritt tetrahydrofuran/vannfritt toluen = 1/1/1 (360 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (14,75 g).
Smp.: 123-125 °C.
Referanseeksempel 46
t- butyl- N-[ 5-( 4- cyanfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-cyanfenol (5,1 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (11,5 g) , natriumhydrid (55 vekt%, 1,19 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid/vannfritt tetrahydrofuran = 5/3 (80 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,45 g).
Smp.: 141-143 °C.
Referanseeksempel 47
N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( pentafluorfenoksy) fenyl] amin
Til en suspensjon av natriumhydrid (55 vekt%, 1,66 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt penta-fluorfenol (6,38 g). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i flere minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (10 g) i små porsjoner og blandingen ble omrørt ved 150 °C i 15 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/toluen = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,2 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/toluen = 2/1: Rf = 0,14.
Referanseeksempel 48
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( pyridin- 2- yltio) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-metyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-yltio)fenyl]karbamat (1,08 g), palladium-på-karbon (10 %, 1,00 g) og metanol (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,78 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/2: Rf = 0,33.
Referanseeksempel 49
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2- hydroksyfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(2-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (4,14 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,41 g) og metanol (60 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,89 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,26.
Referanseeksempel 50
t- butyl- N-{ 5-[ 4-( 1- adamantyl) fenoksy]- 2- aminofenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{5-[4-(1-adamantyl)fenoksy]-2-nitrofenyl}-N-metylkarbamat (4,28 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,42 g) og metanol (60 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,00 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,49.
Referanseeksempel 51
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- dimetylaminofenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(3-dimetylaminofenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,14 g), palladium-på-karbon (10 %, 2,14 g) og metanol (40 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,63 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,41.
Referanseeksempel 52
t- butyl- N-{ 2- amino- 5-[ 4-( imidazol- l- yl) fenoksy] fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{5-[4-(imidazol-l-yl)fenoksy]-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (8,8 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,8 g) og N,N-dimetylformamid (160 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5,7 g).
Smp.: 115-116 °C.
Referanseeksempel 53
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2- fenylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-metyl-N-[2-nitro-5-(2-fenylfenoksy)fenyl]karbamat (8,3 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,66 g) og toluen/metanol = 7/3 (100 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,9 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av benzen/etylacetat = 4/1: Rf = 0,30.
Referanseeksempel 54
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksy- 2, 3- dimetylfenoksy) fenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-hydroksy-2,3-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,90 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,20 g) og metanol (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,61 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,13.
Referanseeksempel 55
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- fenoksyfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-nitro-5-(4-fenoksyfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (8,6 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,6 g) og toluen/metanol = 16/3 (190 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,2 g).
Smp.: 105-106 °C.
Referanseeksempel 56
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksyfenyltio) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-hydroksyfenyltio)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,84 g), palladium-på-karbon (10 %, 1,52 g) og metanol (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,37 g).
Smp.: 62-67 °C.
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/2: Rf = 0,59.
Referanseeksempel 57
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- fenylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-nitro-5-(3-fenylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (8,7 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,69 g) og toluen/metanol = 7/3 (100 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,06 g).
Smp.: 114-115 °C.
Referanseeksempel 58
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy) fenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,29 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,16 g) og metanol (40 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,11 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-hekBan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,18.
Referanseeksempel 59
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy) fenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,09 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,15 g) og metanol (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,95 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,18.
Referanseeksempel 60
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- fenylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[2-nitro-5-(4-fenylfenoksy)fenyl]-N-metylkarbamat (5,32 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,68 g) og toluen/etylacetat = 1/1 (140 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,82 g) .
Smp.: 122-123 °C.
Referanseeksempel 61
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksy- 2, 5- dimetylfenoksy) fenyl]-N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-hydroksy-2,5-dimetylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (1,73 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,17 g) og metanol (50 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,44 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,17.
Referanseeksempel 62
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4'- hydroksybifenyl- 4- yloksy) fenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4'-benzyloksybifenyl-4-yloksy)-2-nitrofenyl] - N-metylkarbamat (14,75 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,86 g) og toluen/etylacetat = 1/1 (14 0 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10,2 g).
Smp. 89-91 °C.
Referanseeksempel 63
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- hydroksy- 3, 5- di- t- butylfenoksy) fenyl]-N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-hydroksy-3,5-di-t-butylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (0,58 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,12 g) og metanol (20 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,55 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1: Rf = 0,29.
Referanseeksempel 64
[ 2- amino- 5-( 4- cyanfenoksy) fenyl] metylamin
En oppløsning av t-butyl-N-[5-(4-cyanfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (3,29 g) og tinnkloriddihydrat (10,06 g) i t-butanol/etylacetat =1/9 (100 ml) ble omrørt ved 60 °C i 1 t. Til blandingen ble det så tilsatt natriumborhydrid (0,17 g) og så ble blandingen omrørt ved den samme temperatur
i 2,5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann ble tilsatt til resten. Denne blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og etylacetat ble tilsatt til den nøytraliserte oppløsning. Blandingen ble filtrert gjennom celitt for å fjerne uoppløselig materiale. Etylacetatlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen
(1,49 g).
Smp.: 80-82 °C.
Referanseeksempel 65
t- butyl- N-[ 5-( 4- benzoyl- 3- hydroksyfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N-metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 2,4-dihydroksybenzofenon (4,5 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (6,0 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,75 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (130 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,2 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 5/1: Rf = 0,36.
Referanseeksempel 66
t- butyl- N- [2-amino-5- ( 4- benzyl- 3- hydroksyfenoksy) fenyl] - ti-me tyl ka rbama t
En blanding av en oppløsning av N-[5-(4-benzoyl-3-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,1 g) i metanol /tetrahydrof uran = 5/3 (80 ml) og palladium-på-karbon (20 %, 0,5 g) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogenatmosfære i 4 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,8 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 2/1: Rf = 0,26.
Referanseeksempel 67
t- butyl- N- metyl- N-[ 5-( 4- metyltiofenoksy)- 2- nitrofenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-metyltiofenol (0,98 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (2,00 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,31 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (60 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,56 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 9/1: Rf = 0,17.
Referanseeksempel 68
t- butyl- N- metyl- N-[ 5-( 4- metoksyfenoksy)- 2- nitrofenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-metoksyfenol (5,0 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (10,9 g), natriumhydrid (55 vekt%, 2,2 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (120 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (12,2 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 8/1: Rf = 0,32.
Referanseeksempel 69
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 4- trifluormetylfenoksy) fenyl] - karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-trifluormetylfenol (3,0 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (4,3 g), natriumhydrid (55 vekt%,
1/1 9) og vannfritt N,N-dimetylformamid (70 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,26 g).
Smp.: 92-93 °C.
Referanseeksempel 70
t- butyl- N- metyl- N-[ 5-( 4- benzylfenoksy)- 2- nitrofenyl] karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-benzylfenol (7 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (9,15 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,74 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (70 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (12,2 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/diisopropyleter = 20/1: Rf = 0,40.
Referanseeksempel 71
t- butyl- N- metyl- N-[ 5-( 3- benzyloksyfenoksy)- 2- nitrofenyl]-karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 3-benzyloksyfenol (5 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (6 g), natriumhydrid (55 vekt%, 1,1 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (40 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,8 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 5/1: Rf = 0,32.
Referanseeksempel 72
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- metyltiofenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-metyl-N-[5-(4-metyltiofenoksy)-2-nitrofenyl]-karbamat (2,53 g), palladium-på-karbon (10 %, 2,5 g) og metanol (55 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,94 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 4/1: Rf = 0,15.
Referanseeksempel 73
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- metoksyfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-metoksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (7,2 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,5 g) og metanol (100 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6,23 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 5/1: Rf = 0,18.
Referanseeksempel 74
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- trifluormetylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
Natriumbikarbonat (4,2 g) og natriumditionitt (3,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av t-butyl-N-metyl-N-[5-(4-trifluormetylfenoksy)-2-nitrofenyl]karbamat i vann/dioksan = 1/5 (60 ml). Blandingen ble varmet opp ved refluks ilt. Ved slutten av dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 3/1-2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,7 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 4/1: Rf = 0,27.
Referanseeksempel 75
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 4- benzylfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-benzylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (12,2 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,91 g) og toluen/- etylacetat = 1/1 (140 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10,1 g).
Smp.: 114-115 °C.
Referanseeksempel 76 t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 3- hydroksyfenoksy) fenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(3-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (7,8 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,9 g) og toluen/- etylacetat = 1/1 (140 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = l/l: Rf = 0,50.
Referanseeksempel 77
t- butyl- N- metyl- N-[ 2- nitro- 5-( 4- tetrazol- 5- ylfenoksy) fenyl]-karbamat
En blanding av t-butyl-N-[5-(4-cyanfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (2,95 g), azidotributyltinn (7,97 g) og vannfritt toluen (30 ml) ble varmet opp ved refluks i 23 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og så fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt nat-riumsulf at og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av reversfasevæskekromatografi under anvendelse av vann/acetonitril =1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,20 g).
Smp.: 81-84 °C.
Referanseeksempel 78
t- butyl- N- metyl- N-{ 2- nitro- 5-[ 4-( 2- trifenylmetyltetrazol- 5-yl) fenoksy] fenyl} karbamat
En blanding av t-butyl-N-metyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylfenoksy)fenyl]-karbamat (3,22 g), trifenylmetylklorid (2,18 g), trietylamin (0,79 g), vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) og vannfritt N,N-dimetylformamid ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 5/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,15 g).
Smp.: 161-163 °C.
Referanseeksempel 79
t- butyl- N- metyl- N-{ 2- amino- 5-[ 4-( 2- trifenylmetyltetrazol- 5-yl) fenoksy] fenyl) karbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-metyl-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenylmetyltetrazol-S-yl) f enoksy] f enyl Jkarbamat (0,98 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,13 g) og etylacetat (100 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,70 g).
Smp.: 192 -193 °C.
Referanseeksempel 80
2- hydroksymetyl- 1- metyl- 6- pentafluorfenoksy- lH- benzimidazol
En blanding av N-metyl-N-[2-nitro-5-(pentafluorfenoksy ) f enyl ] amin (2,10 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,23 g) og metanol (300 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 4 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat ~ 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk N-[2-amino-5-(pentafluorfenoksy)fenyl]-N-metylamin
(1,48 g), som hadde en Rf-verdi på 0,26 i tynnsjiktskromatograf i på en silikagelplate under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 4/1. En blanding av dette produktet, glykolsyre (0,76 g), 4 N saltsyre (25 ml) og dioksan (25 ml), ble varmet opp ved refluks i 16 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat/metanol = 20/1 som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra n-heksan under
bestråling med ultralydbølge. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med n-heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,17 g).
Smp.: 121-128 °C.
Referanseeksempel 81
4- cyanfenoksy- 2- hydroksymetyl- 1- metyl- lH- benzimidazol
En blanding av N-[2-amino-5-(4-cyanfenoksy)fenyl]-N-metylamin (1,08 g), glykolsyre (0,68 g), 4 N saltsyre (20 ml) og 1,4-dioksan (20 ml) ble varmet opp ved refluks i 9 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat/metanol = 20/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,86 g).
Smp.: 183-185 °C.
Referanseeksempel 82
5- { 4-[ 6-( 4- cyanfenoksy)- l- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy]-benzyl}- 3- trifenylmetyltiazolidin- 2, 4- dion
En blanding av 4-cyanfenoksy-2-hydroksymetyl-l-metyl-lH-benzimidazol (279 mg), 5-(4-hydroksybenzyl)-3-trifenylmetyl tiazolidin-2 , 4-dion (558 mg), azodikarbonylpiperidin
(378 mg), tri-n-butylfosfin (303 mg) og toluen (20 ml) ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 15 t. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (706 mg).
Smp.: 135-138 °C.
Referanseeksempel 83
4- benzyloksy- 2, 5- di- t- butylfenylacetat
Benzylbromid (5,17 g) og kaliumkarbonat (4,15 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyl-acetat (5,3 g) i aceton (40 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 t. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av c-heksan/diisopropyleter = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,9 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/diisopropyleter = 10/1: Rf = 0,35.
Referanseeksempel 84
4- benzyloksy- 2, 5- di- t- butylfenol
Til en oppløsning av kaliumhydroksid (1,51 g) i metanol (12 ml) ble det tilsatt 4-benzyloksy-2,5-di-t-butylfenylacetat (4,9 g). Blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med fortyn-net saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatopp-løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4,3 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/diisopropyleter = 10/1: Rf = 0,44.
Referanseeksempel 85
t- butyl- N-[ 5-( 4- benzyloksy- 2, 5- di- t- butylfenoksy)- 2- nitrofenyl]- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av 4-benzyloksy-2,5-di-t-butylfenol (4,3 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (3,51 g), natriumhydrid (55 vekt%, 0,72 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (7,1 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/diisopropyleter = 10/1: Rf = 0,20.
Referanseeksempel 86
t- butyl- N-[ 2- amino- 5-( 2, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenoksy) fenyl]-N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-benzyloksy-2,5-di-t-butylfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (7,1 g), palladium-på-karbon (10 %, 0,7 g) og toluen/metanol/etylacetat = 16/16/25 (57 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,56 g).
Smp. : 208-210 °C.
Referanseeksempel 87
6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksy) fenyltio- 2- hydroksymetyl- 1- metyl-lH- benzimidazol
Til en løsning av [2-amino-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)fenyl]metylamin (11,68 g), som ble erholdt gjennom hydrogenering og behandling med syre av t-butyl-N-[5-(3,5-di-t-butyl -4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat, i 4 N saltsyre (300 ml) ble det tilsatt glykolsyre (7,43 g). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 6 t. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av is og vann og nøytralisert med natriumbikarbonat, og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat /metanol = 20/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,66 g).
Smp.: 195-198 °C.
Referanseeksempel 88
4-[ 6-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroksyfenyltio)- 1- metyl- lH- benzimidazol- 2- ylmetoksy] benzaldehyd
En blanding av 6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksy)fenyltio-2-hydroksymetyl-l-metyl-lH-benzimidazol (5,33 g), 4-hydroksy-benzaldehyd (2,22 g), 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin
(4,59 g), tri-n-butylfosfin (3,68 g) og vannfritt toluen (300 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 64 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = l/l som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (3,74 g).
Smp.: 219-221 °C.
Referanseeksempel 89
t- butyl- N-[ 5-( 4- t- butoksykarbonylaminofenoksy)- 2- nitrofenyl]-N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 6, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-(4-hydroksyfenyl)karbamat (15,6 g), t-butyl-N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-metylkarbamat (21 g), natriumhydrid
(55 vekt%, 3,22 g) og vannfritt N,N-dimetylformamid (130 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (27,7 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/diisopropyleter = 10/1: Rf = 0,33.
Referanseeksempel 90
t- butyl- N-[2-amino-5-( 4- t- butoksykarbonylaminofenoksy) fenyl]-N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-[5-(4-t-butoksykarbonylaminofenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (27,7 g), palladium-på-karbon (10 %, 1,07 g) og tetrahydrofuran/etylacetat = 9/8 (170 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (26,2 g) .
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av c-heksan/tetrahydrofuran = 2/1: Rf = 0,37.
Referanseeksempel 91
t- butyl- N-{ 5-[ 4-( t- butoksykarbonyl- n- heksylamino) fenoksy]- 2-nitrofenyl]- N- metylkarbamat
Til en suspensjon av natriumhydrid (55 vekt%, 1,26 g) i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt N-[5-(4-t-butoksykarbonylaminofenoksy)-2-nitrofenyl]-N-metylkarbamat (12,1 g). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i flere minutter. Til blandingen ble det tilsatt heksylbromid (6,5 g) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min og så ved romtemperatur i 1,0 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen/diisopropyleter = 100/7 som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (13,8 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/diisopropyleter = 100/7: Rf = 0,32.
Referanseeksempel 92
t- butyl- N-{ 2- amino- 5-[ 4-( t- butoksykarbonyl- n- heksylamino)-fenoksy] fenyl}- N- metylkarbamat
På en lignende måte som den som er beskrevet i referanseeksempel 7, ble det utført en omsetning under anvendelse av t-butyl-N-{5-[4-(t-butoksykarbonyl-n-heksylamino)fenoksy]-2-nitrofenyl}-N-metylkarbamat (13,8 g), palladium-på-karbon (10 %, 1,0 g) og toluen/etylacetat = 1/1 (140 ml), og reaksjonsblandingen ble renset, hvorved man fikk tittelforbindelsen (13,1 g).
Tynnsjiktskromatografi på en silikagelplate under anvendelse av toluen/etylacetat = 3/1: Rf = 0,44.
Farmakologisk testeksempel 1
Ant i- lipid- peroks idvirkning
Inhibitoreffekten av oppfinnelsesforbindelsen mot fremstillingen av lipidperoksid ble utført under anvendelse av rottenyremikrosom.
Til 400 ul av en blanding av en buffer [0,1 M vandig tris(hydroksymetyl)aminometanoppløsning regulert til pH 7,4 ved hjelp av saltsyre] og en 0,15 M vandig kaliumkloridoppløs-ning i forholdet 1:2, ble det tilsatt 5 ul av en oppløsning av en forutbestemt konsentrasjon av testforbindelsen i dimetylsulfoksid, og 100 ul nyremikrosom fremstilt fra Wistar-rotte (10 uker gammel), etterfulgt av omrøring ved 37 °C i 5 min. For å starte reaksjonen i blandingen ble det tilsatt 10 ul av en l:l-blandet oppløsning av en 0,5 mM vandig oppløsning av jern-sulfat-7-hydrat og en 50 mM vandig cysteinoppløsning, og den resulterende blanding ble omrørt ved 37 °C i 30 min. 1 ml av en 10 % vandig oppløsning av trikloreddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble sentrifugert ved 3 000 rpm ved 5 °C i 10 min og supernatanten ble fraskilt. Til 1,0 ml av supernatanten ble det tilsatt 1,0 ml 50 % vandig eddiksyre inneholdende 0,67 % tiobarbitursyre, og blandingen ble kokt ved 100 °C i 15 min. Etter at den resulterende blanding hadde fått stå ved romtemperatur i 15 min, ble absorbansen ved bølgelengde 535 nm, målt. Ut fra absorbansen til kontrollen målt uten testforbindelsen og absorbansen til testforbindelsene ved en forutbestemt konsentrasjon, ble en inhiberingsgrad {%) bestemt og 50 %-inhi-beringskonsentrasjonen til testforbindelsen mot lipidperoksid ble bestemt. Resultatene er vist i tabell lia og b.
Fra resultatene ovenfor er det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser utmerket anti-lipid-peroksidvirkning.
Farmakologisk testeksempel 2
5- lipoksygenaseinhibitorvirkning
I 5 fil av en oppløsning av testf orbindelsen i dimetyl sul f oksid ble 750 ( il av en 1/15 M fosfatbuffer (pH 7,4) som ble fremstilt ved å oppløse et hylster med fosfatbuffer-pulver (Yatron) i 10 ml vann, 40 ul av en 30 mM vandig kalsi-umkloridoppløsning, 50 ul av en 20 mM vandig GSH-oppløsning (glutation, redusert form), 50 ul av en 40 mM vandig ATP-opp-løsning (adenosin-5-trifosfat) og 100 ul marsvinpolymorfo-nukleært leukocyttenzym tilsatt, etterfulgt av omrøring ved 25 °C i 5 min. For å starte reaksjonen ble 5 ul arachidinsyre (10 mg/ml etanol) tilsatt til blandingen og blandingen ble om-rørt ved 25 °C i 5 min. 50 ul 2 N saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stanse reaksjonen. 2,0 ml etylacetat inneholdende et internt standardstoff (internt standardstoff: 2 ug/ml isoamylparaben), ble så tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble ekstrahert i 1 min ved hjelp av et blandeapparat, etterfulgt av sentrifugalseparasjon ved 3 000 rpm i 5 min. Etylacetatlaget ble fraskilt, inndampet til tørrhet under redusert trykk og så oppløst i 200 ul acetonitril. Ved hjelp av væskekromatografi med høy yteevne, ble mengden av dannet 5-HETE bestemt. Ut fra bestemmelsen av 5-HETE i kontrollen uten testforbindelsene og den for testforbindelsene, ble en inhiberingsgrad (%) funnet og 50 %-inhiber-ingskonsentrasjonen til testforbindelsene mot 5-lipoksygenase ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 12a og b.
Fra resultatene ovenfor er det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser utmerket 5-lipoksygenaseinhibitorvirkning.
Farmakologisk testeksempel 3
Hypoglykemisk virkning
Blodprøven ble tatt fra halevenen til hver av KK-mus (4-5 måneder gamle) som utviklet sukkersyke, og blodsukkernivået ble målt. Musene ble så klassifisert i grupper (4 mus pr. gruppe) slik at de ville være like i gjennomsnittet av blodsukkernivåene til musene. I tre dager ble det administrert får i pulverform (F-l, produsert av Funabashi Farm) regulert til å inneholde testforbindelsen i en mengde på 0,01 %, til musene. Musegruppen som testforbindelsen ble administrert til, henviser til "den medisinadministrerte gruppe", mens den som foret i pulverform som var fri for testforbindelsen ble administrert til, ble henvist til som "kontrollen". Etter tre dager ble blodprøven tatt fra halevenen til hver av musene og glukosekonsentrasjonen i plasmaet erholdt ved hjelp av sentri-fugal separasjon ble målt ved hjelp av et glukoseanalyseapparat {"Glucoroder", A & T Inc.). Blodsukkerreduksjonsprosenten ble beregnet ut fra den følgende ligning:
Blodsukkerreduksjonsprosent (%) =
{gjennomsnittlig blodsukkernivå hos kontrollen -s-gjennomsnittlig blodsukkernivå hos den medisinadministrerte gruppe) x 100/blodsukkernivået hos kontrollen.
Fra resultatene ovenfor er det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser utmerket hypoglykemisk virkning.
Sammenligningsforsøk
Forbindelse nr. 1-177 i EP A 745 600 (tilsvarer
NO Bl 308744) er blitt testet på samme måte som ifølge de farmakologiske testeksemplene 1 og 2 ovenfor. Resultatene er som følger:

Claims (58)

1. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse, karakterisert ved at den har den følgende formel (I): hvor:R<1> er en gruppe med den følgende formel: eller en gruppe med den følgende formel: hvor: R<4> er en fenylgruppe som er substituert med 1-5 substi tuenter valgt fra substituentene a definert nedenunder, eller en pyridylgruppe som kan være substituert med 1-4 substituenter valgt fra substituentene a definert nedenunder; R<6> er en Ci_6-alkylgruppe; D er et oksygen- eller svovelatom; og E er en CH-gruppe eller et nitrogenatom; R<3> er en gruppe valgt fra de følgende formlene (IV-1)- (IV-3) eller en tautomer derav i tilfellet (IV-2) og (IV-3): A er en Ci-s-alkylengruppe; og B er et oksygen- eller svovelatom; med det forbehold at 5-{4-[5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio) -3-metyl-3H-imidazo[4,5-b}pyridin-2-ylmetoksy]benzyljtia-zolidin-2,4-dion er utelukket; eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav; substituentene a er et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6-alkylgruppe, en halogen (Ci-6-al kyl) gruppe, CN, en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-6-alkyltiogruppe, en aminogruppe som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y definert nedenunder, fenyl eventuelt substituert med OH, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenoksy, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, adamantyl, imidazolyl eller tetrazolyl; substituentene y er en Ci-io-alkylgruppe eller en acylgruppe (hvor acylgruppen er en Ci-7-alifatisk acylgruppe eller en benzoyl-, naftoyl-, C4-u-sykloalkyl-karbonyl- eller pyridylkarbonylgruppe).
2. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er en gruppe med formel (II) ■
3. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<3> er en gruppe med formel (IV-2) eller (IV-3) eller en tautomer derav.
4. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R<3> er en gruppe med formel (IV-2) eller en tautomer derav.
5. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<4> er en pyridylgruppe som kan være substituert med ett halogenatom eller én hydroksylgruppe, Cx-fi-alkylgruppe, halogen(Ci.6-alkyl)gruppe, Ci-6-alkoksygruppe, Ci-6-alkyltiogruppe, aminogruppe som kan være substituert med substituenter valgt fra substituentene y som definert i krav 1, eller nitrogruppe.
6. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R4 er en pyridylgruppe som kan være substituert med ett fluoratom eller kloratom, eller én hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, t-butylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksygruppe, metyltiogruppe, aminogruppe, metylaminogruppe, dimetylaminogruppe eller nitrogruppe ,
7. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<4> er en pyridylgruppe.
8. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe substituert med én substituent valgt fra fenyl- og benzylgrupper som kan være substituert med ett fluoratom eller kloratom, en hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, t-butylgruppe, trifluormetylgruppe, metoksygruppe, aminogruppe, metylaminogruppe eller dimetylaminogruppe, adamantylgrupper, pyrrolidinylgrupp-er, morfolinylgrupper, piperidinylgrupper, imidazolylgrupper og tetrazolylgrupper.
9. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<4> er en 4-bifenylyl-, 4-benzylfenyl-, 4'-hydroksybifenylyl-, (pyrrolidin-l-yl)fenyl-, (morfolin-4-yl)fenyl-, (piperidin-l-yl)fenyl- eller 4-{l-adamantyl)fenylgruppe.
10. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<4> er en fenylgruppe som er substituert med én acylaminogruppe, hvor aminoresten kan være videre substituert med en substituent valgt fra substituentene y som definert i krav 1, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksyl-, Ci-6-alkyl-, halogen(Ci.6-alkyl) -, Ci_6-alkoksy- og Ci-6-alkyltiogrupper.
11. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 10, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe som er substituert med én acylaminogruppe, hvor aminoresten kan være videre substituert med en substituent valgt fra substituentene y som definert i krav 1, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og Ci-6-alkylgrupper.
12. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 10, karakterisert ved at R<4> er en fenylgruppe som er substituert med én acylaminogruppe, hvor aminoresten kan være videre substituert med en Ci-i0-alkylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 Ci.6-alkylgrupper.
13. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe som er substituert med én amino- eller én mono- eller di-Ci-i0-alkylaminogruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1 eller 2 Ci-6-alkylgrupper.
14. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R4 er en 4-aminofenyl-, 4-amino-3,5-dimetylfenyl-, 4-amino-3,5-di-t-butylfenyl-, 3-dimetylaminofenyl- eller 4-dimetylaminofenylgruppe.
15. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R4 er en 4-fenoksyfenyl-gruppe .
16. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe substituert med 1-5 substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksyl-, Ci-s-alkyl-, halogen(Ci-6-alkyl)-, Ci_6-alkoksy- og Ci-6-alkyltiogrupper.
17. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe som er substituert med ett halogenatom, én hydroksylgruppe, Ci-6-alkylgruppe, halogen(Ci-6-alkyl)gruppe, Ci-6-alkoksygruppe eller d-s-alkyltiogruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-4 substituenter valgt fra halogenatomer og Ci-6-alkyl- og halogen(Ci-6-alkyl) grupper.
18. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe substituert med én Ci-6-alkyl-, halogen (Ci-6-al kyl) -, Ci-6-alkoksy-eller Ci-6-alkyltiogruppe eller med 1-5 halogenatomer.
19. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R<4> er en fenylgruppe substituert med én halogen(Ci.2-alkyl) -, Ci-2-alkoksy- eller Ci-2-alkyltiogruppe eller med 1-5 fluoratomer eller kloratomer.
20. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en 4-trifluormetylfenyl-, 4-metyltiofenyl-, 4-metoksyfenyl- eller pentafluor-fenylgruppe.
21. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og Ci-s-alkylgrupper.
22. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R<4> er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og Ci-6-alkylgrupper.
23. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en fenylgruppe som er substituert med én hydroksylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være videre substituert med 1-3 substituenter valgt fra fluor- og kloratomer og metyl- og t-butylgrupper.
24. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 16, karakterisert ved at R4 er en 4-hydroksyfenyl-, 4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl-, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylfenyl-, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenyl- eller 2-klor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenylgruppe.
25. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-24, karakterisert ved at R6 er en Ci-2-alkylgruppe.
26. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-24, karakterisert ved at R6 er en metylgruppe.
27. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-26, karakterisert ved at A er en Ci-4-alkylen-gruppe.
28. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-26, karakterisert ved at A er en Ci-2-alkylen-gruppe.
29. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-26, karakterisert ved at A er en metylengruppe.
30. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-29, karakterisert ved at B er et oksygenatom.
31. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-30, karakterisert ved at D er et oksygenatom.
32. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-30, karakterisert ved at D er et svovelatom.
33. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-32, karakterisert ved at E er en CH-gruppe.
34. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-32, karakterisert ved at E er et nitrogenatom.
35. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra den følgende gruppe av forbindelser og deres farmakologisk akseptable salter og solvater: 5-{4-[6-(4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(4-trifluormetylfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(4-metoksyfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(4-metyltiofenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3-dimetylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-acetylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(4-fenylfenoksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-benzylfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-yl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(l-metyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoksy]-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(2-klor-4-hydroksy-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-(4-[6-(4-hydroksy-3-metylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenyltio)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenoksy)-3-metyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-acetylamino-3,5-dimetylfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(pyridin-2-yloksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(pyridin-2-yltio)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[l-metyl-6-(pyridin-3-yloksy)-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[4-(imidazol-l-yl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[4-(1-adamantyl)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-cyanfenoksy)-l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-metoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(2,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(6-pentafluorfenoksy-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-benzoylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]-benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-{6-[4-(2,4-difluorbenzoylamino)fenoksy]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy}benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-syklopentankarbonylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-nikotinoylaminofenoksy)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyl}tiazolidin-2,4-dion og 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksydifenyltio)-1-metyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy]benzyliden}tiazolidin-2,4 - dion.
36. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som en effektiv bestanddel omfatter en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35.
37. Farmasøytisk preparat ifølge krav 36, karakterisert ved at preparatet videre omfatter i kombinasjon med den substituerte, kondenserte, heterosykliske forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav, minst én forbindelse valgt fra ct-glukosidaseinhibitorer, aldosereduktaseinhibitorer, biguanidpreparater, statinbaseforbindelser, squalensynteseinhibitorer, fibratbaseforbindelser, LDL-katabolismepromoterer og inhibitorer for angiotensinomdannende enzym.
38. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse som medikament, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
39. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved en farmakologisk intervensjon i et varmblodig dyr valgt fra gruppen bestående av virkning som en insulinresistensforbedrer, et antiinflammatorisk middel, en immunoregulator, en aldosereduktaseinhibitor, en 5-lipoksygen-aseinhibitor, en inhibitor for lipidperoksidfremstilling, en aktivator for peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), en leukotrienantagonist, en promotor for fettcelledannelse, en inhibitor for kreftcelleproliferasjon og en kalsiumantagonist, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
40. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse som en inhibitor for lipidperoksidfremstilling, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
41. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse som en inhibitor for 5-lipoksygenase, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
42. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse som en forbedrer for insulinresistens, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
43. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved forhindring eller behandling av en sykdom hos et varmblodig dyr, valgt fra gruppen bestående av sukkersyke, hyperlipidemi, svekket glukosetoleranse, hypertensjon, sukkersykekomplikasjoner, arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystisk ovariesyndrom, hjerte- og karsykdommer, aterosklerose, celleskade indusert ved ischemiske hjertesykdommer, gikt, inflammatoriske sykdommer, kreft og katarakter, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
44. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved forhindring eller behandling av sukkersyke, karakterisert ved at den er som krevd i hvilket som helst av kravene 1-35.
45. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved forhindring eller behandling av hyperlipidemi, karakterisert ved at det er som definert i hvilket som helst av kravene 1-35.
46. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved forhindring eller behandling av svekket glukosetoleranse, karakterisert ved at det er som definert i hvilket som helst av kravene 1-35.
47. Substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse ved forhindring eller behandling av svangerskapssukkersyke, karakterisert ved at det er som definert i hvilket som helst av kravene 1-35.
48. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved en farmakologisk intervensjon som definert i hvilket som helst av kravene 39-42, karakterisert ved at det er som definert i krav 37.
49. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved en fremgangsmåte for forhindring eller behandling som definert i hvilket som helst av kravene 43-47, karakterisert ved at det er som definert i krav 37.
50. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved en farmakologisk intervensjon i et varmblodig dyr, valgt fra gruppen bestående av virkning som en insulinresistensforbedrer, et antiinflammatorisk middel, en immunoregulator, en inhibitor for aldosereduktase, en inhibitor for 5-lipoksygenase, en inhibitor for lipidperoksidfrematilling, en aktivator for peroksisomproliferatoraktivert reaeptor (PPAR), en leukotrienantagonist, en promoter for fettcelledannelse, en inhibitor for krefteelleproliferasjon og en kalsiumantagonist.
51. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som en inhibitor for lipidperoksidfremstilling.
52. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som en inhibitor for 5-lipoksygenase.
53. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som en forbedrer for insulinresistens.
54. Anvendelae av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av en sykdom hos et varmblodig dyr, valgt fra gruppen bestående av sukkersyke, hyperlipidemi, svekket glukosetoleranse, hypertensjon, sukkersykekomplikasjoner, arteriosklerose, svangerskapssukkersyke, polycystisk ovariesyndrom, hjerte- og karsykdommer, aterosklerose, celleskade indusert ved ischemiske hjertesykdommer, gikt, inflammatoriske sykdommer, kreft og katarakter.
55. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av sukkersyke.
56. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av hyperlipidemi.
57. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av svekket glukosetoleranse.
58. Anvendelse av en substituert, kondensert, heterosyklisk forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-35 ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av svangerskapssukkersyke.
NO20001816A 1997-10-08 2000-04-07 Substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter NO318070B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27606397 1997-10-08
PCT/JP1998/004548 WO1999018081A1 (fr) 1997-10-08 1998-10-08 Composes heterocycliques condenses substitues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001816D0 NO20001816D0 (no) 2000-04-07
NO20001816L NO20001816L (no) 2000-06-07
NO318070B1 true NO318070B1 (no) 2005-01-31

Family

ID=17564291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001816A NO318070B1 (no) 1997-10-08 2000-04-07 Substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6432993B1 (no)
EP (1) EP1022272B1 (no)
KR (1) KR100666887B1 (no)
CN (1) CN1255386C (no)
AT (1) ATE267814T1 (no)
AU (1) AU740704B2 (no)
BR (1) BR9813848B1 (no)
CA (1) CA2305807C (no)
CZ (1) CZ302475B6 (no)
DE (1) DE69824194T2 (no)
DK (1) DK1022272T3 (no)
ES (1) ES2221203T3 (no)
HK (1) HK1027354A1 (no)
HU (1) HU228193B1 (no)
ID (1) ID23891A (no)
IL (1) IL135537A (no)
MX (1) MXPA00003546A (no)
NO (1) NO318070B1 (no)
NZ (1) NZ503794A (no)
PL (1) PL200859B1 (no)
PT (1) PT1022272E (no)
RU (1) RU2196141C2 (no)
TR (1) TR200000946T2 (no)
TW (1) TW475931B (no)
WO (1) WO1999018081A1 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200103183T2 (tr) 1999-04-07 2002-05-21 Sankyo Company Limited Amin türevi bileşimler
WO2000061582A1 (fr) * 1999-04-08 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Derives imidazole condenses substitues
ES2270843T3 (es) 1999-06-28 2007-04-16 Sankyo Company, Limited Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion.
JP2001072671A (ja) * 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
RU2219928C2 (ru) * 1999-07-19 2003-12-27 Санкио Компани, Лимитед Средства для лечения и профилактики неоплазм
FI20000542A (fi) * 2000-03-09 2001-09-10 Nokia Networks Oy Siirtokapasiteettien sovittaminen pakettivälitteisessä verkossa
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
AU2003246187A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
CN102391203A (zh) 2004-09-28 2012-03-28 三共株式会社 制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006044556A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Dual inhibitors of lipoxygenase for treating diabetes
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5133071B2 (ja) 2006-02-09 2013-01-30 第一三共株式会社 抗癌医薬組成物
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
CN102584685A (zh) * 2006-12-02 2012-07-18 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
TW201336497A (zh) 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
JP5294419B2 (ja) 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2305673A4 (en) * 2008-07-31 2011-11-02 Daiichi Sankyo Co Ltd CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JPWO2010013769A1 (ja) * 2008-07-31 2012-01-12 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2011065420A1 (ja) 2009-11-26 2011-06-03 第一三共株式会社 ６－置換－１－メチル－１ｈ－ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体
US8207351B2 (en) * 2010-04-30 2012-06-26 International Business Machines Corporation Cyclic carbonyl compounds with pendant carbonate groups, preparations thereof, and polymers therefrom
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014121036A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP6800013B2 (ja) 2013-03-14 2020-12-16 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
HUT70153A (en) 1990-08-23 1995-09-28 Pfizer Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
GB9023584D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
NO305987B1 (no) 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP3291164B2 (ja) * 1995-06-02 2002-06-10 日石三菱株式会社 接触分解ガソリンの脱硫方法
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
IL120443A (en) 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
JPH1072371A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2305807C (en) 2008-01-22
RU2196141C2 (ru) 2003-01-10
US6432993B1 (en) 2002-08-13
IL135537A (en) 2006-08-20
CZ302475B6 (cs) 2011-06-08
CN1280570A (zh) 2001-01-17
AU740704B2 (en) 2001-11-15
TW475931B (en) 2002-02-11
EP1022272B1 (en) 2004-05-26
ES2221203T3 (es) 2004-12-16
PL339771A1 (en) 2001-01-02
NO20001816L (no) 2000-06-07
TR200000946T2 (tr) 2000-07-21
PT1022272E (pt) 2004-08-31
CZ20001219A3 (cs) 2000-08-16
NZ503794A (en) 2002-09-27
KR100666887B1 (ko) 2007-01-10
HK1027354A1 (en) 2001-01-12
BR9813848B1 (pt) 2011-07-12
DE69824194D1 (de) 2004-07-01
EP1022272A1 (en) 2000-07-26
NO20001816D0 (no) 2000-04-07
CN1255386C (zh) 2006-05-10
HUP0003859A2 (hu) 2001-08-28
IL135537A0 (en) 2001-05-20
PL200859B1 (pl) 2009-02-27
MXPA00003546A (es) 2002-08-06
DE69824194T2 (de) 2005-01-13
KR20010030961A (ko) 2001-04-16
HUP0003859A3 (en) 2005-09-28
ATE267814T1 (de) 2004-06-15
WO1999018081A1 (fr) 1999-04-15
DK1022272T3 (da) 2004-09-27
HU228193B1 (en) 2013-01-28
EP1022272A4 (en) 2002-07-17
ID23891A (id) 2000-05-25
CA2305807A1 (en) 1999-04-15
AU9458798A (en) 1999-04-27
BR9813848A (pt) 2000-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318070B1 (no) Substituerte, kondenserte heterosykliske forbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
US5166172A (en) Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2404918B1 (en) Pyridine derivative as ppary inhibitor
US4725610A (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5164410A (en) Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2456276C2 (ru) Бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения
US5965589A (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5143930A (en) Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
US4803216A (en) Pyrazole-3-amines as anti-inflammatory agents
AU630196B2 (en) Heterocyclic substituted 4-amino phenol derivatives
KR20060134081A (ko) 피페리디닐알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조 방법 및그의 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 용도
EP2070913A1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2000061581A1 (en) Amine derivatives
US5866571A (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones
EP1834953A1 (en) Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
KR100204697B1 (ko) 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
US5646162A (en) Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamides with heterocyclic substituents
EP1914229B1 (en) Novel cercosporamide derivative
US4914099A (en) Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors
JP4169450B2 (ja) インスリン抵抗性改善剤
KR20140107566A (ko) 아자 아다만탄의 유도체 및 이의 용도
US20070049621A1 (en) 6-Alkylamino-2-methyl-2&#39;-(N-methyl substituted sulfonamido)methyl-2H-1-benzopyran derivative as anti-inflammatory inhibitor
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4910313A (en) Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and process for the treatment of certain diseases in humans
WO2000061582A1 (fr) Derives imidazole condenses substitues

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees