WO2004013109A1 - レゾルシノール誘導体 - Google Patents

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WO2004013109A1
WO2004013109A1 PCT/JP2003/009834 JP0309834W WO2004013109A1 WO 2004013109 A1 WO2004013109 A1 WO 2004013109A1 JP 0309834 W JP0309834 W JP 0309834W WO 2004013109 A1 WO2004013109 A1 WO 2004013109A1
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phenyl
ylmethoxy
methoxy
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PCT/JP2003/009834
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Tomoyuki Shibata
Kunio Wada
Yuji Nakamura
Kazushi Araki
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel phenylpropionic acid derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • the present invention provides excellent PPAR (peroxisome activation receptor) activation activity, insulin resistance improving effect, hypoglycemic effect, lipid lowering effect, anti-inflammatory effect, cancer cell growth inhibitory effect, etc. And a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • PPAR peroxisome activation receptor
  • the present invention relates to diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, obesity, and high fat containing a phenylpropionic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient.
  • Blood disease eg gastric cancer , Lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer
  • leukemia eg, liposarcoma
  • prophylactic agents preferably diabetes therapeutic agent and Z or prophylactic agent
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, a composition for preventing or treating the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, and for preventing or treating the above-mentioned diseases.
  • a method for preventing or treating the above-mentioned diseases which comprises administering a pharmacologically effective amount of the above compound to a warm-blooded animal (preferably a human). (Background technology)
  • drugs for treating diabetes and hyperglycemia include sulfonylurea compounds such as insulin, tributamide, and dalipidide, and drugs for treating insulin-independent diabetes include thiazolidinedione derivatives.
  • these compounds have drawbacks such as insufficient activity and side effects. Accordingly, clinically more powerful and safe therapeutic and prophylactic agents for these diseases are desired, while having a partial structure (benzimidazolyl group or imidazopyridyl group) common to the phenylpropionic acid derivative of the present invention.
  • Compounds having a hypoglycemic effect are described in International Publication No. 99X18081 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-193276), US Patent Registration No.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a therapeutic and / or prophylactic drug for diabetes and the like having excellent activity and safety, and found that the novel phenylpropionic acid derivative has an excellent P PART activating action, Has resistance improving effect, hypoglycemic effect, lipid lowering effect, anti-inflammatory effect, cancer cell growth inhibitory effect, hyperlipidemia, hyperglycemia, obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistant non-glucose impairment Improvement of condition, insulin resistance, cachexia, psoriasis, diabetic complications, arteriosclerosis, hypertension, tengitis, polycystic ovary syndrome, fatty liver, gestational diabetes, cancer, etc. did.
  • the present invention relates to hyperlipidemia, hyperglycemia, obesity, impaired glucose tolerance (IGT), insulin-resistant non-glucose impairment (IGT: NGT) ) Condition, hypertension, hepatitis, cachexia, fatty liver, diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, etc.), arteriosclerosis, gestational diabetes (ge stati on aldi abe tesme 1 1 itus: GDM) ), Polycystic ovary syndrome (po lycystic ov ar Diseases caused by insulin resistance, such as ysyndrome (PCOS), inflammatory diseases (eg, osteoarthritis, pain, inflammation '1' enteritis, etc.), acne, sunburn, psoriasis, eczema, allergic diseases, asthma, GI Ulcers, cardiovascular diseases (such as ischemic heart disease), cell damage caused by atherosclerosis and ischemic disease (such as brain damage caused by stroke), autoimmune diseases (IGT
  • R 1 is a C 16 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 15 substituents selected from a substituent group); 3-10 cycle alkyl group, C 2 -6 alkenyl group (the alkenyl group may be substituted with 115 substituents selected from a substituent group), C 6-10 alkenyl group A aryl group (the aryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a substituent group), a C 7-16 aralkyl group (the aralkyl group is a substituent group) ⁇ ; which may be substituted with 5 substituents selected from 5) or the same or different from 1 to 3 selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • 10-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is substituted Indicates it) be substituted with 1 5 substituents selected from the group & monument, 1 R 2 is C 7- 1 6 Ararukiru group (the Ararukiru group selected from Substituent group a one May be substituted with 5 substituents), C 9-16 aralkenyl group (the aralkenyl group may be substituted with 115 substituents selected from substituent group ⁇ ) or A 5- to 10-membered heteroaromatic alkyl group containing the same or different 13 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the heteroaromatic alkyl group is selected from the substituent group ⁇ .
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 16 alkyl group or a C 6-10 aryl group (the aryl group is a substituent group). May be substituted with one to five substituents selected from the group), m represents 1 or 2, and n represents an integer of 1 to 3. .
  • C 1-6 alkyl 3 ⁇ 4 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 — Methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl , Heptyl, 1-methylhexyl
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” is a 3- to 10-membered saturated cyclic hydrocarbon group which may be condensed, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, Examples include hexyl mouth, heptyl heptyl, norbornyl, and adamantyl.
  • R 1 and the substituent group are preferably a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, more preferably cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the “C 3-10 cycloalkylamino group” is a group in which the above “C 3-10 cycloalkyl group” is bonded to an amino group, for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentyl And amino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, norpolnylamino, and adamantylamino groups.
  • the substituent group ⁇ it is preferably a cyclohexylamino group.
  • the “C 3-10 dicycloalkylamino group” is a group in which two identical or different “C 3-10 cycloalkyl groups” are substituted with an amino group. Mouth propylamino, dicyclobutylamino, dicyclopen Tilamino, dicyclohexylamino, dicycloheptylamino, dinolpolnylamino, and diadamantylamino groups can be exemplified.
  • the substituent group is preferably a dicyclohexylamino group.
  • C 1-6 alkyl C 3-10 cycloalkylamino group refers to an amino group wherein the above “C 3-10 cycloalkyl group” and the above “C 1-6 alkyl group” ′ are substituted.
  • N N-cyclopropylmethylamino, N, N-cyclobutylmethylamino, N, N-cyclopentylmethylamino, N, N-cyclohexylmethylamino, N, N— Cycloheptylmethylamino, N, N-norpornylmethylamino, N, N-adamantylmethylamino, N, N-cyclopropylethylamino, N, N-cyclobutylethylamino, N, N-cyclopentylethylamino, N, N-cyclohexylethylamino, and the like.
  • substituent group ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclohexylmethylamino group is preferred.
  • the “C 1-6 alkylthio group” is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, and a t_butylthio group.
  • the substituent group Q! Is preferably a methylthio group.
  • the “C 1-6 alkylamino group” is a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl group” is bonded to an amino group.
  • the “C 1-6 dialkylamino group” is a group in which two same or different “C 1-6 alkyl groups” identical or different from each other are substituted with an amino group, for example, N, N-dimethylamino , N, N-diethylamino, N, N-di-n-propylamino, N, N-diisopropylamino, N, N-di-n-butylamino, N, N-diisobutylamino, N, N-di-s-butylamino, N , N-di-tert-butylamino, N, N-di-n-pentylamino, N, N-diisopentylamino, N, N-di-2-methylbutylamino, N, N-dineopentylamino, N, N —Di-1-ethylpropylamino, N, N—Din-hexylamin
  • the “C 16 haloalkyl group” is a group in which a halogen atom is substituted on the “C 16 alkyl group”, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromo Methyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-promoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-chloroethyl, Examples thereof include 4-fluorobutyl, 6-hexylhexyl, and 2,2-dibutene moethyl group.
  • C 1-6 hydroxyalkyl group is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl And a hydroxyhexyl group.
  • a hydroxymethyl group is preferable.
  • the “C 1-6 hydroxyalkyl amime group” is a group in which the above “C 1-6 hydroxyalkyl group” is substituted with an amino group, for example, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropyl Amino, hydroxybutylamino, and hydroxyhexylamino groups.
  • Q! Is preferably a hydroxyethylamino group.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl group” is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded via a sulfonyl group, for example, methanesulfonyl, enesulfonyl, n _propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, n-butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, s-butanesulfonyl, tert-butanesulfonyl, n-pentanesulfonyl, isopentanesulfonyl, 2-methylbutanesulfonyl, neopentanesulfonyl, n-hexanesulfonyl Nyl, 4-methylpentanesulfonyl, 3-methylpentanesulfonyl, 2-methylpentanesulfonyl, 3,3-dimethylbuta
  • the substituent of the amino group of the substituent group ⁇ is preferably a straight-chain or branched-chain alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and most preferably a methanesulfonyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy.
  • the “C 1-6 haloalkoxy group” is a group in which the above “C 1-6 haloalkyl group” is bonded to an oxygen atom, and includes, for example, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy Methoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-dibromo
  • the substituent group ⁇ is preferably a trifluoromethoxy or difluoromethoxy group.
  • the “C 2-6 alkenyl group” is 2 to 6 straight-chain or branched alkenyl groups such as ethenyl, 1-probenyl, 2_propenyl (or aryl), 1-methyl- 2-Probenyl, 1-methyl-1 monopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2'-methyl-3 —Butenyl, 1-Ethyl— 3-Butenyl, 1—Pentenyl, 2-Pentenyl, 1_Methyl—2-Pentenyl, 2-Methyl-2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1—Methyl-3—P
  • C 2-6 alkynyl group refers to a linear or straight chain having 2 to 6 carbon atoms. Is a branched-chain alkynyl group such as ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl,
  • Substituent group ⁇ is preferably a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • C 6- 1 0 Ariru group having 6 to carbon atoms is 1 0 aromatic hydrocarbon group, for example, can Rukoto include phenyl, indenyl, naphthyl, RR 3 and In the substituent group ⁇ , it is preferably a phenyl group.
  • the “C 6-10 arylamino group” is a group in which the above “C 6-10 aryl group” is bonded to an amino group, and includes, for example, phenylamino, indenylamino, and naphthylamino group.
  • substituent group ⁇ it is preferably a phenylamino group.
  • the “C 7-16 aralkyl group” is a group in which the above “C 6-10 aryl group” is bonded to the aforementioned “C 16 alkyl group”, for example, benzyl , ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenyl, 2-phenyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl , 2 monophenylpropyl,
  • the “alkyl group” is preferably an “aralkyl group” having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a benzyl group.
  • the “C 7-16 aralkyl group” is a group in which the above “C 7-16 aralkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, benzyloxy, «-naphthylmethyloxy, ⁇ - Naphthylmethyloxy, indenylmethyloxy, phenanthrenylmethyloxy, anthracenylmethyloxy, diphenylmethyloxy, triphenylmethylmethyloxy, 1 phenylethyl, 2 phenylethyloxy, 1 naphthyl Cyloxy, 2-naphthyruethyloxy, 1-phenylpropyloxy, 2-phenylpropyloxy, 3-phenylpropyloxy, 1-naphthylpropyloxy, 2-naphthylpropyloxy, 3-naphthyl Propoxy, 1-phenylbutyloxy, 2-phenylbutyloxy, 3-phenylbutyloxy, 4 1-
  • C 9-1 6 Ararukeniru group is a group in which the "C 6 _ 1 0 ⁇ Li one Le group” is bound to the "C 3- 6 alkenyl group", R 2 and substituted In the group ⁇ , preferably, the “alkenyl group” is an “aralkenyl group” having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably, 3-phenyl-2-propenyl or 3-phenyl. L-methyl-2-propenyl, 3-phenyl-2-ethyl 2-propenyl and 4-phenyl-2-butenyl.
  • a 4-110 membered heterocyclic group containing the same or different 13 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups such as thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidin
  • the “4- to 10-membered heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, for example, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxatinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl , Purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carbolinyl And acridinyl and isoindolinyl groups.
  • another cyclic group for example, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxatinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl , Purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinoly
  • R 1 and the substituent group ⁇ are preferably a 4- to 10-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, for example, piperyl, azepinyl, pyrazolyl , Imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimigel, pyrazinyl, morpholinyl, morpholinyl And partially or completely reduced groups corresponding to these groups such as, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piberidinyl, piperazinyl and tetrahydroviranyl.
  • a 4- to 10-membered heteroaromatic alkyl group containing the same or different 13 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur refers to a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • the ⁇ 4- to 10-membered aromatic heterocyclic group '' containing 1 to 3 is a group bonded to the ⁇ C 1-6 alkyl group '', and in R 2 , the number of carbon atoms of the ⁇ alkyl group '' is preferably 1 to 4 "a 4-membered heteroaromatic alkyl group", more preferably a 2-pyridylmethyl group, a 2-pyridylethyl group, a 3-pyridylmethyl group, a 4-pyridylmethyl group, a 2-quinolylmethyl group , A 2-phenylmethyl group, and a 2-phenylethyl group.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl group” is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, Pansulfonyl, n-butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, s-butanesulfonyl, tert-butanesulfonyl, n-pentanesulfonyl, isopentanesulfonyl, 2_methylbutanesulfonyl, neopentanesulfonyl, n-hexanesulfonyl, 4-methylpentanesulfonyl, 3-methylpentanesulfonyl, 2-methylpentanesulfonyl, 3 Such as 1,3-dimethylbutanes
  • the “C 1-6 alkylsulfonylamino group” is a group in which the above-mentioned “C1-6 alkylsulfonylamino group” is bonded to an amino group, for example, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, n_propane Sulfonylamino, isopropanesulfonylamino, n-butanesulfonylamino, isobutanesulfonylamino, s-butanesulfonylamino, tel-t-butanesulfonylamino, n-pentanesulfonylamino, isopene Sulfonylamino, 2-methylbutanesulfonylamino, neopentanesulfonylamino, n-hexanesulfonylamino, 4-methylpentanesulfonylamin
  • the “C 6-10 arylsulfonylamino group” is a group in which the above “C 6-10 arylyl group” is bonded to a sulfonylamino group, for example, benzenesulfonylamino ⁇ -naphthylene sulphonylamino, 3-naphthalenesulphonylamino, 2-methylbenzenesulphonylamino, 3-methylbenzenesulphonylamino, 4-methylbenzenesulphonylamino, 2-methylbenzenesulphonylamino, 2-ethylbenzenesulphonylamino, 3-ethylbenzenesulfonylamino, 4-ethylbenzenesulfonylamino, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonylamino, 3,4,5-trimethyl Benzenesulfonylamino, 2-n-propylbenzenesul
  • the “C 11 aliphatic fatty amino group” refers to an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or a group in which a hydrogen atom is bonded to a dextrin amino group, for example, formyl amino, Acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isoptyrylamino, pentanoylamino, pivaloylamino, valerylamino, isovalerylamino, octanoylamino, nonylcarponylamino, decylcarponylamino, 3-methylnonylcarbonyl Alkylcarbonylamino groups, such as amino, 8-methylnonyl, propionylamino, 3-ethyloctylcarbonylamino, 3,7-dimethyloctylcarbonylamino, chloroacetylamino, dichloroacetylamino, trichloro
  • the “C 7-11 arylcarbonylamino group” is a group in which the above “C110 aryl group” is bonded to a carbonyl amino group, such as benzoylamino, Naphthoylamino, ⁇ —Aryl like Naphthoylamino Carbonylamino groups, halogenated aryl compounds such as 2-bromobenzoylamino, 4-chlorobenzoylamino, phenyloxyamino groups, 2,4,6-trimethylpentylamino, lower such as 4-toluoylamino Alkylated aryl carbonylamino group, lower alkoxylated aryl carbonyl amino group such as 4-anisyl amino, nitrated aryl carbonyl amino group such as 4-nitrobenzoyl amino, 2-nitrobenzoyl amino, An aromatic acylamino group such as a lower alkoxycarbonylated arylcarbonylamino group such as 2-
  • the “C 16 alkoxycarbonyl group” is a group in which the above “C 16 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxy Carbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, n —Hexylonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl , 2,3-dimethylbutoki A straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group
  • the “C 1-6 alkylaminocarbonyl group” is a group in which the above “C 1-6 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group, and includes, for example, methylaminoaminopropyl, ethylaminocarbonyl, n Monopropylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl , S-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, isopentylaminocarbonyl, 2-methylbutylaminocarbonyl, neopentylaminocarbonyl, 1-ethyl Propylaminocarboxy, n-hexylaminopropyl, isohexylaminopropyl, 4-methylpentylaminocarbonyl, 3-methylpentylaminocarbony
  • the “C 6-10 arylaminocarbyl group” is a group in which the above “C 6-10 arylamino group” is bonded to a carbonyl group, for example, phenylaminopropyl group. And indenylaminocarbonyl and naphthylamino radical. In the group of substituents, phenylaminocarbonyl is preferred.
  • the "C7-16-aralkylaminocarbonyl group” is a group in which the above-mentioned "C7-16-aralkyl group” is bonded to a carbonyl group via an amino group.
  • the substituent group it is preferably a benzylaminocarbonyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and in the substituent group, is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the phenylpropionic acid derivative having the general formula (I) of the present invention can be converted into an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method.
  • salts include salts of hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates. Salts of lower sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; salts of arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid; salts of glutamic acid and aspartic acid Amino acid salts; acetic acid, fumaric acid
  • carboxylic acid salts such as tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, dalconic acid, and citric acid.
  • it is a salt of hydrohalic acid, most preferably the hydrochloride.
  • the fuel propionic acid derivative having the general formula (I) has a carboxylic acid group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • Examples of such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, barium, and magnesium; and aluminum salts.
  • it is an alkali metal salt.
  • the phenylpropionic acid derivative of the present invention having the general formula (I) can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method.
  • ester is not particularly limited as long as it is used medically and is pharmacologically acceptable as compared with the phenylpropionic acid derivative having the general formula (I).
  • Esters of the phenylpropionic acid derivative having the general formula (I) of the present invention include, for example, a C 16 alkyl group (the alkyl group may be substituted by a trialkylsilyl group), C 7-1 6 aralkyl group, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkanoyloxy, C 1-5 alkyl group substituted with C 1-6 alkyloxycarbonyloxy, C 5-7 cycloalkyloxy C 1-5 alkyl group substituted by xyloxycarbonyl, C 6-10 C 1 substituted by aryloxycarbonyloxy -5 alkyl groups, and 2_oxo_1,3-dioxolen-14yl groups having C 16 alkyl as a substituent at the 5-position.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl. Or an isobutyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C5-7 cycloalkyl group is a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include a cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group, and a cyclohexyl group is preferred.
  • Examples of the C 6-10 aryl group include phenyl and naphthyl.
  • the C 7-16 aralkyl group is preferably benzyl.
  • ester residues include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t_butyl, benzyl, acetomethyl, 11- (acetyloxy) ethyl, propionyloxymethyl, 1- (propionyloxy) Xy) ethyl, butyryloxymethyl, 11- (butylyloxy) ethyl, isoptyryloxymethyl, 11- (isobutylyloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (valeryloxy) ethyl, isovaleryloxymethyl, 11-yl (Isovaleryloxy) ethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (bivaloyloxy) ethyl, methoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, ethoxylated liponyloxymethyl Toxicarponyl
  • the phenylpropionic acid derivative having the general formula (I) has various isomers.
  • a cis isomer and a trans isomer based on geometrical isomerism may be present in the R 2 portion.
  • the optical isomers can exist based on the asymmetric carbon in R ⁇ R 2 and R 3 moiety.
  • all of these isomers and mixtures of equivalents and unequal amounts of these isomers are represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all such isomers and mixtures of these isomers in various proportions.
  • the present invention includes all of the phenylpropionic acid derivatives having the general formula (I), when the salts or esters thereof form solvates (for example, hydrates).
  • phenylpropionic acid derivative having the above general formula (I), its salt or ester, of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • drugs that can be used in combination include, for example, sulfonylurea agents, a-dalcosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, antidiabetic agents such as biguanides, diuretics, and the like. it can.
  • the sulfonylurea agent is not particularly limited as long as it is a drug that promotes secretion of insulin, and examples thereof include tolpamide, acethexamide, and tolazamide. And chlorpropamide.
  • the Hi-Darco'sidase agent is not particularly limited as long as it has an action of inhibiting digestive enzymes and delaying the digestion of starch and sucrose.
  • examples thereof include acarbose, poglipose, and migrate. And the like.
  • the aldose reductase inhibitor is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits diabetic complications by inhibiting the rate-limiting enzyme in the first step of the polyol pathway.
  • examples thereof include tolrestat, epalrestat, imirestat, and zenaret. Stats and the like.
  • the biguanide agent is not particularly limited as long as it has an action of promoting anaerobic glycolysis, enhancing insulin action in the periphery, suppressing glucose absorption from the intestinal tract, suppressing hepatic gluconeogenesis, and inhibiting fatty acid oxidation.
  • phenformin, metformin, buformin and the like can be mentioned.
  • the diuretic is not particularly limited as long as it is a drug that increases urinary excretion.
  • examples thereof include acetazolamide, azosemide, amicolide, isosorbite, ethaculinic acid, potassium canrenoate, chlorinated lidone, and cyclopentene.
  • X is preferably CH.
  • R 1 is preferably a C 16 alkyl group, a C 6-10 aryl group (the aryl group may be substituted with 115 substituents selected from the substituent group ⁇ ), Or a C 716 aralkyl group (the aralkyl group may be substituted with 115 substituents selected from the substituent group ⁇ ), and more preferably a methyl group or a phenyl group ( The phenyl group is optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group of substituents ⁇ ), and is particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 7-16 aralkyl group (the aralkyl group is selected from the substituent group ⁇ ).
  • a C 9 -16 aralkenyl group (the aralkenyl group may be substituted with 115 substituents selected from the substituent group ⁇ ).
  • a 5- to 7-membered heteroaromatic alkyl group containing the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the heteroaromatic alkyl group is a substituent group) which may be substituted with 15 substituents selected from the group consisting of C 7-16 aralkyl groups (the aralkyl groups are preferably selected from the substituent group ⁇ And more preferably a benzyl group (the benzyl group is substituted with 115 substituents selected from the substituent group ⁇ ). Particularly preferred is a benzyl group (the benzyl group is preferably a methoxy group or a halogen atom). In 1 is an five may be substituted).
  • R 3 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • m is preferably 2.
  • n is preferably 1.
  • phenylpropionic acid derivative having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof of the present invention include the following compounds.
  • the present invention is not limited to the following exemplified compounds.
  • “Me” represents a methyl group in Table 1 and Table 2 below
  • the “E t” is Echiru group
  • "n P r” is n- propyl group
  • n Bu is n-butyl group
  • ⁇ is t-butyl group
  • ⁇ is i-butyl group
  • n Pn is n-pentyl group
  • " n He x" is n-hexyl group ⁇ CHe x '' is a cyclohexyl group
  • ⁇ c Pn '' is a cyclopentyl group
  • ⁇ cHp '' is a cyclohept
  • the preferred ones are 1-1, 1-4, 1-7, 1-10, 1-1-3, 1-1-1 14, 1-15, 1-116, 1-119, 1-120, 1-121, 1-124, 1-27, 1-130, 1-133, 1-136, 1-149, 1-- 50, 1-11, 1-54, 1-66, 1-81, 1-187, 1-190, 1-193, 1-197, 1-198, 1-199, 1-1101, 1-102 , 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-1-11, 1-120, 1-124, 1-120, 1-162 , 1—165, 1—168, 1—17 1, 1—174, 1—177, 1—178, 1—181, 1—185, 1—342, 1—350, 1—351,
  • PP 4 and P 6 may be the same or different and each may be a C 16 alkyl group (preferably a methyl group or an ethyl group), a C 7-19 aralkyl group (preferably, Benzyl group), wherein P 2 , P 3 and P 5 are the same or different and are a C 1-6 alkoxymethyl group (preferably a methoxymethyl group), a C 7-16 aralkyl group A phenol-protecting group such as (preferably a benzyl group); and P 7 is a C 1-6 alkoxyl-ponyl group (preferably t-butoxycarponyl group), and a C 7-16 aralkyloxyl-ponyl group.
  • L 1 represents a leaving group such as a halogen atom (preferably a chlorine atom), such as a protecting group for an amino group (preferably a benzyloxycarbonyl group).
  • the step of producing the compound (I) of the present invention comprises the following two steps.
  • Step A is a step for producing intermediates (iV) and (Vi), which are the right-hand part of compound (I).
  • Step B comprises the intermediate [(iV) or (Vi)] obtained in Step A and the intermediate [(Xiii) or (XVii) 3 which is the left part of compound (I).
  • the method a and the method b can be selected according to the desired compound (I).
  • This step is a step for producing a compound (ii) in which a phenol group is protected, and is achieved by protecting the phenolic hydroxyl group of the known compound (i) with an appropriate protecting group in the presence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane are used.
  • Amides such as, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N_methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide, methylene chloride, chloride
  • Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, and cyclohexanone.
  • halogenated hydrocarbons or amides also preferably dichloromethane or N, N- dimethylformamide.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium hydride and lithium bicarbonate
  • Al hydride metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and lithium hydride
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as barium and lithium hydroxide; such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium methoxide, potassium t-butoxide, and lithium methoxide Alkali metal alkoxides; N-methylmorpholine, triethylamine, triethylamine Propylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine
  • Organic bases such as octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant-7-ene (DBU) or butyllithium, lithium diiso'propylamide, lithium bis (trimethylsilyl)
  • DABCO 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant-7-ene
  • butyllithium lithium diiso'propylamide
  • Organometallic groups such as amides can be mentioned. More preferably, they are alkali metal carbonates or organic bases, most preferably diisopropylethylamine or carbonate lime.
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction for introducing a protecting group into a phenol group, but is preferably aralkyl octylide such as benzylbutamide or benzyl chloride, or methoxymethyl. It is an alkoxymethyl halide such as chloride.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 96 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound (iiii) in which a phenol group is protected, and can be achieved by performing the same step as the step Aa1.
  • This step is a step of producing a compound (i y) in which the protecting group of the phenol group has been deprotected, and is achieved by selectively deprotecting the protecting group of the compound (i i i).
  • the removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally carried out in the art # ⁇ in this field by a known method as follows.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually removed by contact with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). Or a method of removing with an oxidizing agent.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane , Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, hexane, Aliphatic hydrocarbons such as chlorohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl 2-pyrrolidone, hexamethyl phosphorotriamide Preferred are amides, fatty acids such as formic acid and acetic acid, water, and mixed solvents thereof, and more preferably, alcohols, esters, and fatty acids.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, tetrahydr
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, palladium black, Raney nickel, or oxidized. Platinum, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, and palladium monosulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the type of the starting material, solvent and catalyst, but are usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 2 (TC to 70 ° C), 5 minutes to 4 minutes. 8 hours (preferably 1 to 24 hours).
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, a tetrahydropyrael group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, it is usually treated with an acid in a solvent. Removed by the protecting group for the hydroxyl group.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid; or acetic acid or trifluoroacetic acid Brensted acids such as organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; Lewis acids such as boron trifluoride, but also strongly acidic cation exchange resins such as Dowex 50W can do.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid
  • acetic acid or trifluoroacetic acid Brensted acids such as organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, but also strongly acidic cation exchange resins such as Dowex 50W can do.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a fat such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene; ethyl formate, vinegar Esters such as acid ethyl, propyl acetate, butyl acetate, getyl carbonate; Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene daricol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the type and concentration of the acid to be used, etc., but usually from 110 ° C to 100 ° C (preferably from 15 ° C to 6 ° C). 0 ° C) for 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the compound (V) is produced by introducing an alkanoic acid unit into the phenolic hydroxyl group of the compound (i V).
  • the compound (i V) is reacted with an halogenated alkane in an inert solvent in the presence of a base. This is achieved by treating with an acid ester.
  • halogenated alkanoic acid ester for example, bromoacetic acid ethyl ester, bromoacetic acid t-butyl ester, 4-bromobutylic acid ethyl ester, and 4-bromovaleric acid ethyl ester are preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, or tetrahydrofuran. And ethers such as dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. More preferably, it is acetone.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate
  • hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate
  • Alkali metal hydrides such as trim and hydrogen hydride
  • inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxide lime, lithium hydroxide and lithium hydroxide
  • N-methylmorpholine triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) ) Pyridine, 2,6-di (t-butyl) _4-methylpyridine, quinoline
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours. (Step A a 5)
  • This step is a step of producing an intermediate (V i) and is achieved by selectively hydrolyzing one of the esters of the diester compound (V) to a carboxylic acid.
  • the removal of the protecting group of the carboxylic acid varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art.
  • a lower alkyl group or an aryl group When a lower alkyl group or an aryl group is used as a carboxylic acid protecting group, it can be removed by treating with an acid or a base.
  • the acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and bromohydric acid.
  • the base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, zirconium metal hydroxides such as zirconium oxide or concentrated ammonium hydroxide solution are used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited, and may be water or alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol or the like. Agents such as tetrahydrofuran and dioxane A mixed solvent of an organic solvent such as ters and water is suitable.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the reagent used, and the like, and is not particularly limited. In order to suppress a side reaction, the reaction temperature is usually 10 ° C to 50 ° C, and preferably room temperature. .
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound (Viiii) in which a phenol group is protected, and can be achieved under the same conditions as in the Aa1 step.
  • This step is a step of producing the compound (i X), and is accomplished by reacting the aldehyde group of the compound (V i ⁇ ) with a Horner-Emmons reagent.
  • the Horner-Emmons reagent used is an alkyl dialkylphosphonate such as ethylester acetylphosphonate.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran; acetonitrile, isopyronitrile Nitriles such as ril; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane. It is tetrahydrofuran.
  • the base used in the reaction is not particularly limited as long as it is a base usually used in the Horner-Emmons reaction, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; sodium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as lithium bicarbonate, lithium bicarbonate; Al metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, lithium hydride; sodium hydroxide, lithium hydroxide Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as aluminum, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium methoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide Al-metal alkoxides; N_methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, disopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 6 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound (iia) by reducing a double bond of the compound (i X), and catalytically reducing the compound (i X) in an inert solvent under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. It is achieved by doing.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction.
  • palladium monocarbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, Rhodium aluminum monoxide, triphenylphosphine monochloride rhodium, palladium barium monosulfate and the like are preferable, and palladium hydroxide-carbon is preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, or tetrahydrogen.
  • examples thereof include ethers such as furan and dioxane, fatty acids such as acetic acid, and esters such as ethyl acetate, and more preferably ethyl acetate.
  • the reaction temperature is from 20 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is from 6 hours to 48 hours, preferably from 12 hours to 24 hours.
  • each step of the method A is not particularly limited, and each step can be performed in combination for the production of (vi). For example, it is possible to manufacture even if the Ab1 step is performed first, followed by the Aa2 step, the Ab2 step, the Ab3 step, the Aa3 step, the Aa4 step, and the Aa5 step. (Step B) ''
  • This step is a step for producing the compound (X i), and is achieved by subjecting the known compound (X) to a nucleophilic substitution reaction with an alcohol R 110H in the presence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • it is getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether.
  • Ethers such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and amides such as hexamethylphosphorotriamide. it can. More preferred is N, N-dimethylformamide.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate, hydrogen carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide water
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as barium oxide and lithium hydroxide, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, Triptylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -one 4-Methylpyridine, Quinoline, N
  • the reaction temperature is from 5 CTC to 150 ° C, preferably from 80 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. ⁇
  • This step is a step for producing an aniline compound (Xii), and is achieved by reducing the nitro group of the compound (Xi) in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material, but may be alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid. And fatty acids, esters such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran or ethanol is preferred.
  • the catalyst used is not particularly limited, as long as it is usually used in a reaction for reducing a nitro group to an amino group.
  • Examples thereof include palladium monocarbon, palladium hydroxide-carbon, and salted nickel. , Tin chloride, sodium borohydride and the like, most preferably palladium-carbon.
  • the reaction can be carried out under a hydrogen atmosphere, if necessary.
  • the reaction temperature is 20 ° C. to 50 ° C. (boiling point of the solvent used), preferably room temperature.
  • the reduction time is from 6 hours to 48 hours, preferably from 3 hours to 24 hours.
  • This step is a step for producing an imidazole derivative compound (X iii), This is achieved by cyclizing (xii) in the presence of an acid.
  • the compound (Xiiii) can also be produced according to the method described in International Publication No. WO 99/18081 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-193276).
  • This step is a step of producing the compound (XiV), and is achieved by condensing the compound (Xiii) and the intermediate Uv) obtained in the step A in the presence of a condensing agent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably a solvent such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane. It is an aromatic hydrocarbon such as one ter, benzene, toluene and xylene, and more preferably toluene or tetrahydrofuran.
  • the condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for condensing phenol and alcohol to form an ether bond.
  • the condensing agent include, for example, azodicarboxylic acid ethylethyl triphenylphosphonate.
  • the reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as an azodicarboxylic acid di-lower alkyl-triphenylphosphine such as azodicarbonyldipiperidine-tributylphosphine.
  • azodiphenyldipiperidine-tributylphosphine and other azodiphenyldiamine-trialkylphosphines are azodiphenyldipiperidine-tributylphosphine and other azodiphenyldiamine-trialkylphosphines.
  • the reaction temperature is from 110 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is from 30 minutes to 24 hours, preferably from 2 hours to 20 hours.
  • This step is a step of producing a compound (X V) in which the protecting group of the phenol group has been deprotected, and is achieved by treating the compound (X i V) under the same conditions as in the step Aa3. ⁇
  • This step is a step for producing a compound (xii) by introducing an R 2 group.
  • the compound (X i) is converted to a known compound R 2 -octylide as a reagent under the same conditions as the step Aa1. It is achieved by processing.
  • This step is a step of producing the target compound (I), and is achieved by treating the compound (XVi) under the same conditions as in the step Aa5.
  • the target compound (I) When the target compound (I) has a basic group according to a conventional method, it can be converted to an acid addition salt, and is preferably a hydrochloride.
  • This step is a step of producing the compound (XV), and is accomplished by condensing the amine compound (XiV) and the carboxylic acid compound (vi) in an inert solvent.
  • the reaction is performed according to a usual peptide synthesis method.
  • reaction is carried out by reacting a carboxylic acid with an activating agent in an inert solvent and activating it, or simultaneously with activating the carboxylic acid and reacting it with an amine compound.
  • an activating agent in an inert solvent and activating it, or simultaneously with activating the carboxylic acid and reacting it with an amine compound.
  • a base may be added as necessary.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as ether and tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethyla.
  • Amides such as cetamide, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, esters such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof are preferable, and ether is more preferable.
  • Amides and halogenated hydrocarbons particularly preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane or dimethylformamide.
  • Examples of the activator to be used include diimidazole compounds such as 1,1′-oxalyldiimidazole and N, N′—potassyldiimidazole; N, N′—disuccinimidyl Succinic compounds such as carbonates; phosphos such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoramidic chloride Mouth amidic chloride compounds; N, N'-disuccinimidyl oxalate (DSO), N, N'-diphthalimido oxalate (DPO), N, N'-bis (norpolnenylsuccinyl) Midyl) oxalate (BNO), 1, 1'-bis (benzotriazolyl) oxalate (BBTO), 1, 1 'Monobis (6_ benzotriazolyl) oxalate (BCTO), 1, 1' _ Oxalate compounds such as bis (6-trifluoro
  • Zolides 2-Halo 1 _lower alkylpyridinium halides, such as 2-chloro-1-methylpyridinyl amide; diaryl phosphoryl azides, such as diphenylphosphoryl azide (DPPA) Black mouth carbonate, black mouth Lower alkyl carbonates such as isobutyl carbonate; 1) phosphonic acid anhydrides such as 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride ( ⁇ 3 ⁇ ).
  • it is a phosphoryl cyanide such as getyl phosphoryl cyanide (DEPC).
  • the reaction temperature is about 11 ° C. to room temperature for the active esterification reaction, about room temperature for the reaction of the active ester compound with the amine, and the reaction time is 30 minutes to 10 hours for both reactions.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • the carboxylic acid compound (V i) is treated with a halogenating agent in an inert solvent to form an acid halide, and then the obtained acid halide is reacted with the amine compound (X i V). Is also achieved.
  • the solvent used in the reaction for forming the acid halide does not hinder the reaction and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material.
  • Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, dimethylformamide, and dimethyl Amides such as acetamide, hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile, propionitol, ethyl formate, Esters such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof are preferred, more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, and particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for converting a carboxylic acid into an acid halide.
  • Thionyl halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, thionyl aphidide, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, and sulfuryl Sulfuryl halides such as iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus trihalide such as phosphorus triiodide, pentachloride such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus pentaiodide Phosphorus halides or oxyhalogenated phosphoruss such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and phosphorus oxyiodide, and oxalyl halides such as oxalyl chloride and oxaly
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours. After the completion of the reaction, the mixture is concentrated, dried and used for the reaction with the amine compound (XiV).
  • the solvent used in the reaction between the acid halide and the amine compound (Xiv) does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material.
  • solvents include getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • it is tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • an organic base such as triethylamine or pyridine can be added as necessary.
  • This step is a step of cyclizing the compound (X V) to produce (X iv), and is achieved by performing the same conditions as in the step B a 3.
  • the target compound (I) has a basic group according to a conventional method, it can be converted to an acid addition salt, and is preferably a hydrochloride.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water or the like, and contains the target compound. It is obtained by separating the organic layer, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound may be used in a conventional manner, if necessary, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, adsorption column chromatography, distribution column chromatography.
  • adsorption column chromatography distribution column chromatography.
  • synthetic adsorbents such as a method using ion exchange gel chromatography, or a sily gel or an alkylated sily gel Separation and purification can be achieved by appropriately combining the normal-phase and reverse-phase ram chromatography methods and eluting with an appropriate eluent.
  • the phenylpropionic acid derivative having the general formula (I) of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt and its ester are administered in various forms.
  • the administration form is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • they are administered intravenously, alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and further intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as needed.
  • suppositories they are administered rectally.
  • it is oral administration.
  • compositions are prepared according to a conventional method by adding excipients, binders, disintegrators, lubricants, dissolving agents, flavoring agents, coating agents, and other known auxiliaries that can be used in the field of known pharmaceutical preparations. Can be used to formulate.
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc., dried starch, sodium alginate, agar Powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • tablets can be made into disintegrants coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets. When molding into the form of pills, widely known carriers in this field can be used.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, etc.
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegrants such as lamina lankan agar it can.
  • liquid preparations and the suspension are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • emulsions and suspensions they are used as diluents.
  • any of those commonly used in the field can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene dalicol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. it can.
  • a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. May be added.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like or other pharmaceuticals may be added.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but is usually from 1 to 70% by weight, preferably from 1 to 30% by weight in the whole composition. Is appropriate.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 1 day per adult, and the lower limit is 0.001 mg (preferably 0.01 mg, more preferably 0.01 mg). Is 0.1 mg), and as the upper limit, 2.0 mg (preferably 200 mg, more preferably 2 mg) can be administered once or several times. (Best mode for carrying out the invention)
  • Example (1c) 3- (2-Hydroxy-4-methoxymethoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester (50 Omg, 1.966 mmol), potassium carbonate (81 5 mg, 5.889 mmol), 4 prepared in Example (1c) — Perform the reaction and post-treatment according to Example (1d) using trifluoromethylbenzyl bromide (705 mg, 2.949 mmo 1) and N, N-dimethylformamide (20 ml). Thus, the target compound (815 mg) was obtained.
  • Example (6a) 3- [2- (4-Methoxybenzyloxy) -14-methoxymethoxy-phenyl] -propionic acid ethyl ester prepared in Example (6a) (625 mg, 1.
  • the desired compound (205 mg, yield 37%) was obtained by performing the reaction and post-treatment according to Example (le) using 669 mmo 1), p-toluenesulfonic acid (63 mg) and ethanol (20 ml). ).
  • the target compound was obtained by performing the reaction and post-treatment according to Example (Id) using 42 ml, 2.949 mmo 1) and N, N-dimethylformamide (20 m 1).
  • the target compound (707 mg, 100%) was obtained by performing the reaction and post-treatment according to Example (le) using 1).
  • the target compound (724 mg, 100%) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment according to Example (le) using 0 ml).
  • the target compound (354 mg, 57%) was obtained by performing the reaction and post-treatment according to Example (1 e) using 14 mmo 1), p-toluenesulfonic acid (7 lmg) and ethanol (20 ml). Obtained.
  • the desired compound (587 mg, 100%) was obtained by performing the reaction and post-treatment according to Example (le) using 7 ml).
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: eluent).
  • the target compound (395 mg, 92% yield) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment according to Example (22 f) using 17 mmo 1) and N, N-dimethylformamide (8 m 1). .
  • Example (29a) 3- [2- (4-Fluorobenzyloxy) -4-1 (6-methoxy-1-methyl-1 H-benzimidazoyl-2-ylmethoxy) -phenyl] prepared in Example (29a) —Examples (22 g) using propionic acid ethyl ester (277 mg, 0.562 mmol), 1N sodium hydroxide (1.2 ml and 1.2 mmol), ethanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml). The target compound (229 mg, 86) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment in accordance with the above. XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6 ): 5 p pm
  • Example (31a) 3- [4- (6-Methoxy-1-monomethyl_1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) -2- (4-methylsulfanylbenzyloxy) -phenyl] -propionic acid ethyl ester prepared in Example (31a) ( Example (22 g) using 374 mg, 0.718 mmol), 1N sodium hydroxide (1.5 ml, 1.5 mmol), ethanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml). The target compound (338 mg, 90%) was obtained by performing the reaction and post-treatment according to the procedure described in the above.
  • the target compound (28 lmg, yield 69%) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment according to 2f).
  • Example (33a) 3- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1H_benzimidazo-1-yl-2-ylmethoxy) -2--2- (naphthylene_2-ylmethoxy) -1-phenyl] produced in Example (33a) Using ethyl propionate (28 lmg, 0.536 mmo1), 1N sodium hydroxide (1 ml, lmmo1), ethanol (1 ml) and tetrahydrofuran (1 ml), according to Example (22 g) The desired compound (268 mg, 9%) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment.
  • the target compound (40 lmg, yield 99%) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment according to 2f).
  • the target compound (358 mg, 100%) was obtained by carrying out the reaction and post-treatment according to Example (le) using 1).

Description

ール誘導体
(技術分野）
本発明は、新規なフエニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並び にその薬理上許容されるエステルに関する。
明
また、 本発明は、 優れた P P A R (ペルォキシソ一ム活性化受容体） ァ活性化作 用、 インスリン抵抗性改善作用、 血糖降下田作用、 脂質低下作用、 抗炎症作用、 癌細 胞増殖抑制作用等を有するフエニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容され る塩並びにその薬理上許容されるエステルに関する。
更に本発明は、フエニルプロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しく はその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐 糖能不全、 肥満症、 高脂血症、 糖尿病合併症、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 悪 性腫瘍、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 免疫不全、 炎症性疾患、 神経障害、 神 経変性疾患、感染症、癌（例えば、 胃癌、 肺癌、乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 塍臓癌、 肝臓癌）、 白血病、 肉腫 （例えば、 脂肪肉腫） 等の治療薬及び/又は予防薬 （好適 には糖尿病の治療薬及び Z又は予防薬である。） に関する。
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは 治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のため の組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物 の使用、 又は上記 合物の薬理的な有効量を温血動物 （好適には人間である。） に 投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。 (背景技術）
現在知られている糖尿病、高血糖症治療薬としてはインシュリン、トリブタミド、 ダリピジド等のスルホニル尿素化合物、ィンシュリン非依存性糖尿病治療薬として は、 チアゾリジンジオン誘導体などがある。 しかし、 これらの化合物は、 活性が不十分、 副作用が生じる等の欠点を有する。従 つて、 臨床上、 さらに強力で安全なこれら疾病の治療薬及び予防薬が望まれている 一方、本発明のフエニルプロピオン酸誘導体と共通する部分構造（ベンズイミダ ゾリル基又はイミダゾピリジル基） を有し、 血糖降下作用を示す化合物は、 国際公 開第 99X18081号公報 （特開平 11一 193276号公報）、 米国特許登録 第 5886014号公報 （日本特許登録第 3249490号公報）、 国際公開第 0 0/61581号公報 （特開 2000— 351779号公報）、 特開 2001— 9 7954号公報、 国際公開第 00/59889号公報（特開 2001-97955 号公報） などに開示されている。 しかし、 これらの公報に開示されている主な化合 物は、力ルポキシル基を有さずチアゾリジンジオン骨格が必須であるか、又はカル ポキシル基を有していてもひ位の置換基が必須である点において、本発明の化合物 と異なる。 (発明の開示）
本発明者らは、優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び/又は予防 薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新規フエニルプロピオン酸誘導体が優れた P PART活性化作用、 インスリン抵抗性改善作用、 血糖降下作用、 脂質低下作用 、 抗炎症作用、 癌細胞増殖抑制作用を有し、 高脂血症、 高血糖症、 肥満症、 耐糖能 不全状態、 ィンスリン抵抗性非耐糖能不全状態、 ィンスリン抵抗性、 悪液質、 乾癬 、 糖尿病合併症、 動脈硬化症、 高血圧症、 滕炎、 多嚢胞卵巣症候群、 脂肪肝、 妊娠 糖尿病、 癌等を改善することを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 高脂血症、 高血糖症、 肥満症、 耐糖能不全 （ imp a i r e d g l uc o s e t o l e r an c e : I GT)状態、 ィンスリン抵抗性非耐糖 能不全 （i n s u l i n r e s i s t an t n o n— I GT： NGT) 状態、 高血圧症、 塍炎、 悪液質、 脂肪肝、 糖尿病合併症 （例えば網膜症、 腎症、 神経障害 等）、 動脈硬化症、 妊娠糖尿病 （ge s t a t i on a l d i abe t e s m e 1 1 i t u s ： GDM)、 多嚢胞卵巣症候群 （po l y c y s t i c ov a r y s y n d r ome： PCOS) のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、 炎 症性疾患 （例えば骨関節炎、 疼痛、 炎症' 1'腸炎等)、 ァクネ、 日焼け、 乾癬、 湿疹 、 アレルギー性疾患、 喘息、 G I潰瘍、 心血管性疾患 （例えば虚血性心疾患等)、 ァテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中 により惹起される脳損傷等)、 自己免疫疾患 （例えば全身性エリテマトーデス、 慢 性関節リウマチ、 シ ダレン症候群、 全身性強皮症、 混合型結合組織病、 橋本病 、 潰瘍性大腸炎、 特発性 A d d i s o n病、 男性不妊症、 Go odp a s t u r e 症候群、 急性進行性糸球体腎炎、 重症筋無力症、 多発性筋炎、 多発性硬化症、 自己 免疫性溶血性貧血、 特発性血小板減 ^性紫斑病、 ベーチェット病、 CREST症候 群等)、 癌 （例えば、 胃癌、 肺癌、 乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 脬臓癌、 肝臓癌)、 白 血病、 肉腫 （例えば、 脂肪肉腫） 等の治療薬または予防薬として有用な、 フエニル プロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるェ ステルを提供する。 本発明は、 下記一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 Xは CH又は Nを示し、 R1は C 1一 6アルキル基 （該アルキル基は置換 基群ひから選択される 1 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 3— 10シ ク口アルキル基、 C 2 _ 6アルケニル基（該ァルケ二ル基は置換基群 から選択さ れる 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 6— 10ァリ一ル基 （該ァリ —ル基は置換基群ひから選択される 1— 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 7— 16ァラルキル基（該ァラルキル基は置換基群 ο;から選択される 1一 5個の 置換基で置換されていてもよい）又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若し くは異なつた 1一 3個のへテロ原子を含む 4一 10員複素環基（該複素環基は置換 基群ひから選択される 1— 5個の置換基で置換されていてもよい） を示し、 R2は C 7- 1 6ァラルキル基（該ァラルキル基は置換基群 aから選択される 1一 5個の 置換基で置換されていてもよい）、 C 9一 1 6ァラルケニル基 (該ァラルケニル基 は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）又は窒素 、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1一 3個のへテロ原子を含む 5 - 1 0員複素芳香環アルキル基（該複素芳香環アルキル基は置換基群 αから選択 される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） を示し、 R3は水素原子、 C 1 一 6アルキル基又は C 6— 1 0ァリ一ル基（該ァリ一ル基は置換基群 から選択さ れる 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） を示し、 mは 1又は 2を示し、 n は 1乃至 3の整数を示す。 .
(置換基群 Q!)
C 1— 6アルキル基、 C 1— 6ヒドロキシアルキル基、 C 1— 6ハロアルキル基 、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1一 6ハロアルコキシ基、 C 2 - 6アルケニル基、 C 2 - 6アルキニル基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C 1一 6アルキルアミノ基、 C 1一 6ジアルキルアミノ基、 C 1一 6ヒ ドロキシアルキルアミノ基、 C 3— 1 0シクロアルキルアミノ基、 C 1一 6アルキ ル C 3— 1 0シクロアルキルアミノ基、 C 3- 1 0ジシクロアルキルアミノ基、 C 6 - 1 0ァリールアミノ基、 C 1 _ 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 6— 1 0ァ リ一ルスルホニルァミノ基、 C 1一 1 1脂肪族テシルァミノ基、 C 7— 1 1ァリ一 ルカルポニルァミノ基、 C 1一 6アルキルアミノカルポニル基、 C 6 - 1 0ァリ— ルァミノ力ルポニソレ基、 C 1 - 6アルコキシカルボ二ル基、 C 7— 1 6ァラルキル ァミノカルポニル基、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基、 窒素、酸素及び硫黄から選 択される同一若しくは異なつた 1一 3個のへテロ原子を含む 4— 1 0員複素環基、 C 6— 1 0ァリ一ル基、 C 9— 1 6ァラルケニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイ ル基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子] で表わされる化合物又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステルである。
本発明において、 「C 1一 6アルキル ¾」 とは、 炭素原子を 1個乃至 6個有する 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル 、 イソプロピル、 n -ブチル、 イソブチル、 s 一ブチル、 t e r tーブチル、 n— ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルプチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル 、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2— メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチ ルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチル ブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2 _ェチルブチル、 ヘプチル、 1ーメチルへキ シル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチ ルへキシル、 1一プロピルブチル、 4， 4—ジメチルペンチル、 ォクチル、 1ーメ チルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチルヘプチル、 4一メチルヘプチル、 5一メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1一プロピルペンチル、 2—ェチルへ キシル若しくは 5 , 5—ジメチルへキシル基を挙げることができる。 R R 3及 び置換基群 においては、好適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好 適にはメチル基である。
本発明において、 「C 3— 1 0シクロアルキル基」 とは、 縮環していてもよい 3乃至 1 0員飽和環状炭化水素基であり、 例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 シク口へプチル、 ノルボル ニル、 ァダマンチルを挙げることができる。 R 1及び置換基群ひにおいては好 適には 3乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、 更に好適にはシクロペンチ ル、 シク口へキシル、 シクロへプチルである。
本発明において、 「C 3— 1 0シクロアルキルアミノ基」 とは、 前記 「C 3— 1 0シクロアルキル基」 がァミノ基に結合した基であり、 例えば、 シクロプロピ ルァミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシル ァミノ、 シクロへプチルアミノ、 ノルポルニルアミノ、 ァダマンチルァミ ノ基を挙げることができる。 置換基群 αにおいては好適にはシクロへキシル アミノ基である。
本発明において、 「C 3— 1 0ジシクロアルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に同 一又は異なった前記 「C 3 _ 1 0シクロアルキル基」 が 2個置換した基であり、 例えば、 ジシク口プロピルァミノ、 ジシクロブチルァミノ、 ジシクロペン チルァミノ、 ジシクロへキシルァミノ、 ジシクロへプチルァミノ、 ジノル ポルニルァミノ、 ジァダマンチルァミノ基を挙げることができる。 置換基 群 においては好適にはジシクロへキシルァミノ基である。
本発明において、 「C 1 _ 6アルキル C 3— 1 0シクロアルキルアミノ基」 とは 、 ァミノ基に前記 「C 3— 1 0シクロアルキル基」 及び上記 「C 1— 6アルキル 基」'が置換した基であり、 例えば、 N , N—シクロプロピルメチルァミノ、 N , N—シクロブチルメチルアミノ、 N , N—シクロペンチルメチルアミ ノ、 N , N—シクロへキシルメチルァミノ、 N , N—シクロへプチルメチ ルァミノ、 N， N—ノルポルニルメチルァミノ、 N , N—ァダマンチルメ チルァミノ、 N , N—シクロプロピルェチルアミノ、 N , N—シクロブチ ルェチルァミノ、 N , N—シクロペンチルェチルァミノ、 N， N—シクロ へキシルェチルァミノ、 基を挙げることができる。 置換基群 αにおいては好 適には Ν , Ν—シクロへキシルメチルァミノ基である。
本発明において、 「C 1一 6アルキルチオ基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキル基 」 が硫黄原子に結合した基であり、 例えば、 メチルチオ、 エヂルチオ、 t _ブチル チォ基を挙げることができ、置換基群 Q!においては、好適にはメチルチオ基である 本発明において、 「C 1—6アルキルアミノ基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキル 基」 がァミノ基に結合した基であり、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n— プロピルアミノ、 イソプロピルァミノ、 n—プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 s ーブチルァミノ、 t e r t—プチルァミノ、 n—ペンチルァミノ、 イソペンチルァ ミノ、 2—メチルブチルァミノ、 ネオペンチルァミノ、 1一ェチルプロピルアミノ 、 n—へキシルァミノ、 イソへキシルァミノ、 4ーメチルペンチルァミノ、 3—メ チルペンチルァミノ、 2ーメチルペンチルァミノ、 1ーメチルペンチルァミノ、 3 ， 3—ジメチルブチルァミノ、 2， 2ージメチルブチルァミノ、 1 , 1ージメチル プチルァミノ、 1 , 2—ジメチルプチルァミノ、 1， 3—ジメチルブチルァミノ、 2 , 3—ジメチルブチルァミノ、 2—ェチルブチルァミノ、 ヘプチルァミノ、 1― メチルへキシルァミノ、 2—メチルへキシルァミノ、 3—メチルへキシルァミノ、 4 _メチルへキシルァミノ、 5—メチルへキシルァミノ、 1—プロピルブチルアミ ノ、 4， 4一ジメチルペンチルァミノ、 ォクチルァミノ、 1—メチルヘプチルアミ ノ、 2—メチルヘプチルァミノ、 3—メチルヘプチルァミノ、 4一メチルヘプチル ァミノ、 5—メチルヘプチルァミノ、 6—メチルヘプチルァミノ、 1—プロピルべ ンチルァミノ、 2 -ェチルへキシアミノル若しくは 5 , 5—ジメチルへキシルアミ ノ基を挙げることができ、置換基群 αにおいては、好適にはイソプロピルアミノ基 である。
本発明において、 「C 1— 6ジアルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に同一又は異 なった前記 「C 1— 6アルキル基」 が 2個置換した基であり、 例えば、 N, N—ジ メチルァミノ、 N， N—ジェチルァミノ、 N, N—ジ n—プロピルァミノ、 N, N —ジイソプロピルァミノ、 N， N—ジ n—プチルァミノ、 N， N—ジイソプチルァ ミノ、 N， N—ジ s—ブチルァミノ、 N， N—ジ t e r t—ブチルァミノ、 N， N —ジ n—ペンチルァミノ、 N， N—ジイソペンチルァミノ、 N, N—ジ 2—メチル ブチルァミノ、 N , N -ジネオペンチルァミノ、 N , N—ジ 1—ェチルプロピルァ ミノ、 N, N—ジ n—へキシルァミノ、 N， N—ジイソへキシルァミノ、 N, N— ジ 4—メチルペンチルァミノ、 N , N—ジ 3—メチルペンチルァミノ、 N, N—ジ 2—メチルペンチルァミノ、 N， N—ジ 1—メチルペンチルァミノ、■ N， N—ジへ プチルァミノ、 N， N—ジォクチルァミノ、 N , N—ェチルメチルァミノ、 N， N 一イソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、置換基群 αにおいては、好適 にはジメチルァミノ基である。
本発明において、 「C 1一 6ハロアルキル基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキル基 」 にハロゲン原子が置換した基であり、 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロ ロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメ チル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2 一プロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョ一ドエチル 、 3—クロ口プロピル、 4—フルォロブチル、 6—ョ一ドへキシル、 2， 2 - ジブ口モェチル基を挙げることができ、 置換基群《においては、 好適にはトリフ ルォ口メチル又はジフルォロメチル基である。 本発明において、 「C 1— 6ヒドロキシアルキル基」'：とは、 前記 「C 1一 6アル キル基」 に水酸基が置換した基であり、 例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシ ェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシブチル、 ヒドロキシへキシル基を挙 げることができ、 置換基群 αにおいては、 好適にはヒドロキシメチル基である。 本発明において、 「C 1— 6ヒドロキシアルキルアミメ基」 とは、 前記 「C 1一 6ヒドロキシアルキル基」 にァミノ基が置換した基であり、 例えば、 ヒドロキシ メチルァミノ、 ヒドロキシェチルァミノ、 ヒドロキシプロピルァミノ、 ヒドロ キシブチルァミノ、 ヒドロキシへキシルアミノ基を挙げることができ、 置換基群
Q!においては、 好適にはヒドロキシェチルァミノ基である。
本発明において、 「C 1— 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 「C 1— 6アル キル基」 がスルホ二ル基を介して結合する基であり、 例えば、 メタンスルホニル 、 ェ夕ンスルホニル、 n _プロパンスルホニル、 ィソプロパンスルホニル、 n 一ブタンスルホニル、 イソブタンスルホニル、 s—ブタンスルホニル、 t e r t—ブタンスルホニル、 n—ペンタンスルホニル、 イソペンタンスルホニル、 2—メチルブタンスルホニル、 ネオペンタンスルホニル、 n—へキサンスルホ ニル、 4ーメチルペンタンスルホニル、 3—メチルペンタンスルホニル、 2 - メチルペンタンスルホニル、 3， 3—ジメチルブタンスルホニル、 2， 2—ジ メチルブタンスルホニル、 1 , 1ージメチルブタンスルホニル、 1 , 2—ジメ チルブタンスルホニル、 1 , 3ージメチルブタンスルホニル、 2， 3—ジメチ ルブタンスルホ二ル基を挙げることができる。 置換基群 αのァミノ基の置換基に おいては、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基 であり、 最も好適にはメタンスルホニル基である
本発明において、 「C 1— 6アルコキシ基」 とは、 前記 「C 1— 6アルキル基」 が酸素原子に結合した基であり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t e r t—ブトキ シ、 n—ペントキシ、 イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 ネオペントキシ、 n 一へキシルォキシ、 4 _メチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルぺ ントキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1， 1—ジメ チルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 1 , 3—ジメチルブトキシ、 2 , 3— ジメチルブトキシのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙 げることができ、 置換基群ひにおいては、 好適にはメトキシ基である。
本発明において、 「C 1— 6ハロアルコキシ基」 とは、 前記 「C 1— 6ハロアル キル基」 が酸素原子に結合した基であり、 例えば、 トリフルォロメトキシ、 トリ クロロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 ジクロロメトキシ、 ジブロモメトキシ 、 フルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ、 2， 2 , 2—トリフ ルォロエトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—フルォロェ トキシ、 2， 2—ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、 置換基群 αにおいては、好適にはトリフルォロメトキシ又はジフルォロメトキシ基である 本発明において、 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルケニル基であり、 例えば、 ェテニル、 1—プロべニル、 2 _ プロぺニル （又はァリル）、 1ーメチル— 2—プロべニル、 1ーメチルー 1 一プロぺニル、 2—メチルー 1 _プロぺニル、 2ーメチル— 2—プロぺニ ル、 2—ェチル— 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 1ーメ チル— 2—ブテニル、 1—メチルー 1ーブテニル、 3 —メチルー 2—ブテ ニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、 3 —ブテニル、 1 —メチルー 3—ブテ ニル、 2'—メチル— 3—ブテニル、 1 一ェチル— 3—ブテニル、 1 —ペン テニル、 2 一ペンテニル、 1 _メチル— 2—ペンテニル、 2—メチルー 2 一ペンテニル、 3 一ペンテニル、 1 —メチルー 3 —ペンテニル、 2ーメチ ルー 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 1 一メチル— 4一ペンテニル、 2 ーメチルー 4一ペンテニル、 1 —へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキ セニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル基を挙げることができる。 R 1 及び置換基群 aにおいては、 好適には、 炭素数 3乃至 5個の直鎖又は分枝 鎖アルケニル基であり、 更に好適には 2—プロぺニル又はェテニル基であ る。
本発明において、 「C 2— 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルキニル基であり、 例えば、 ェチニル、 2—プロピニル、 1 一 メチルー 2—プロピニル、 2—メチル— 2 _プロピニル、 2ーェチルー 2 一プロピニル、 2—プチニル、 1 _メチル— 2—プチニル、 2—メチルー 2—ブチニル、 1ーェチルー 2—ブチニル、 3ーブチニル、 1ーメチルー 3—ブチニル、 2—メチル— 3—ブチニル、 1—ェチルー 3—ブチニル、
2—ペンチニル、 1ーメチルー 2—ペンチニル、 2 —メチル— 2 —ペンチ ニル、 3—ペンチニル、 1 —メチルー 3 _ペンチニル、 2—メチルー 3 — ペンチニル、 4一ペンチニル、 1ーメチル— 4一ペンチニル、 2 —メチル — 4一ペンチニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5 —へキシニル基を挙げることができる。 置換基群 αにおいては、 好適に は、 炭素数 3乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。
本発明において、 「C 6— 1 0ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香 族炭化水素基であり、 例えば、 フエニル、 インデニル、 ナフチル基を挙げ ることができ、 R R 3及び置換基群 αにおいては好適にはフエニル基で ある。
本発明において、 「C 6— 1 0ァリールアミノ基」 とは、 前記 「C 6— 1 0ァリ ール基」 がァミノ基に結合した基であり、 例えば、 フエニルァミノ、 インデ ニルァミノ、 ナフチルァミノ基を挙げることができ、 置換基群《において は好適にはフエニルァミノ基である。
本発明において、 「C 7— 1 6ァラルキル基」 とは、 上記 「C 6— 1 0ァリ一 ル基」 が前記 「C 1一 6アルキル基」 に結合した基であり、 例えば、 ベン ジル、 α—ナフチルメチル、 β 一ナフチルメチル、 ィンデニルメチル、 フ ェナンスレニルメチル、 アントラセニルメチル、 ジフエニルメチル、 トリ フエニルメチル、 1 —フエネチル、 2 一フヱネチル、 1 一ナフチルェチル 、 2 一ナフチルェチル、 1 -フエニルプロピル、 2 一フエニルプロピル、
3 —フエニルプロピル、 1 一ナフチルプロピル、 2 —ナフチルプロピル、 3 一ナフチルプロピル、 1 一フエニルプチル、 2 一フエニルブチル、 3 一 フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1 一ナフチルブチル、 2—ナフチ ルブチル、 3 一ナフチルブチル、 4一ナフチルブチル、 1 フエ二ルペン チル、 2—フエ二ルペンチル、 3 —フエ二ルペンチル、 4 フエ二ルペン チル、 5―フエ二ルペンチル、 1 一ナフチルペンチル、 2 ナフチルペン チル、 3一ナフチルペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5
チル、 1 一フエ二ルへキシル、 2 -フエ二ルへキシル、 3 フエ二ルへキ シル、 4一フエ二ルへキシル、 5 —フエ二ルへキシル、 6 —フエ二ルへキ シル、 1 一ナフチルへキシル、 2 —ナフチルへキシル、 3 —ナフチルへキ シル、 4一ナフチルへキシル、 5 一ナフチルへキシル、 6—ナフチルへキ シル基を挙げることができる。 R 1及び R 2においては、 好適には、 「アル キル基」 の炭素数が 1乃至 4個の 「ァラルキル基」 であり、 更に好適には ベンジル基である。
本発明において、 「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 とは、 上記 「C 7— 1 6ァ ラルキル基」 が酸素原子に結合した基であり、 例えば、 ベンジルォキシ、 «—ナフチルメチルォキシ、 β一ナフチルメチルォキシ、 ィンデニルメチ ルォキシ、 フエナンスレニルメチルォキシ、 アントラセニルメチルォキシ 、 ジフエニルメチルォキシ、 卜リフエニルメチルォキシ、 1 一フエネチル 才キシ、 2 -フエネチルォキシ、 1 一ナフチルェチルォキシ、 2—ナフチ ルェチルォキシ、 1 一フエニルプロピルォキシ、 2 一フエニルプロピルォ キシ、 3—フエニルプロピルォキシ、 1 _ナフチルプロピルォキシ、 2— ナフチルプロピルォキシ、 3 一ナフチルプロピルォキシ、 1 一フエニルブ チルォキシ、 2 一フエニルブチルォキシ、 3 一フエニルブチルォキシ、 4 一フエニルブチルォキシ、 1 一ナフチルブチルォキシ、 2 —ナフチルブチ フエ二ルペンチルォキシ、 2〜フエ二ルペンチルォキシ、 3一フエニルぺ ンチルォキシ、 4一フエ二ルペンチルォキシ、 5 一フエニルペンチルォキ シ、 1 一ナフチルペンチルォキシ、 2 一ナフチルペンチルォキシ、 3—ナ フチルペンチルォキシ、 4一ナフチルペンチルォキシ、 5—ナフチルペン チルォキシ、 1 一フエ二ルへキシルォキシ、 2 -フエニルへキシルォキシ 、 3 一フエ二ルへキシルォキシ、 4一フエ二ルへキシルォキシ、 5—フエ 二ルへキシルォキシ、 6 —フエ二ルへキシルォキシ、 1 一ナフチルへキシ ルォキシ、 2 一ナフチルへキシルォキシ、 3 一ナフチルへキシルォキシ、 4一ナフチルへキシルォキシ、 5—ナフチルへキシルォキシ、 6—ナフチ ルへキシォキシル基を挙げることができる。 置換基群 においては、 好適 には、 ベンジルォキシ基である。
本発明において、 「C 9— 1 6ァラルケニル基」 とは、上記「C 6 _ 1 0ァリ一 ル基」 が前記 「C 3— 6アルケニル基」 に結合した基であり、 R 2及び置換 基群 αにおいては、 好適には、 「アルケニル基」 の炭素数が 2乃至 4個の 「 ァラルケニル基」 であり、 更に好適には、 3—フエ二ルー 2—プロぺニル、 3— フエ二ルー 2ーメチルー 2 -プロぺニル、 3—フエ二ルー 2ーェチルー 2 一 プロぺニル、 4一フエ二ルー 2—ブテニル基である。
本発明において、 「窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1 一 3個のへテロ原子を含む 4一 1 0員複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又 は窒素原子を 1乃至 3個含む 4乃至 1 0員複素環基であり、 例えばフリル 、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサ ゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2， 3 _ォ キサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピラニ ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような芳香 族複素環基及びモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリ ニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾリ二 ル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 テトラヒドロピラニルのようなこれら の基に対応する、 部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。 尚 、 上記 「4乃至 1 0員複素環基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 例えば、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 キサンテニル、 フエノキサチ ィニル、 インドリジニル、 イソインドリル、 インドリル、 ィンダゾリル、 プリニル、 キノリジニル、 イソキノリル、 キノリル、 フタラジニル、 ナフ チリジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 カルバゾリル、 カルボリニ ル、 ァクリジニル、 イソインドリニル基を挙げることができる。 R 1及び 置換基群 αにおいて好適には、 窒素原子を少なくとも 1個含み、 酸素原子 又は硫黄原子を含んでいてもよい 4乃至 1 0員複素環基であり、 例えばピ 口リル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキ サゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル 、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニ ル、 ピリミジェル、 ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリエル 、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 ィ ミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピベリジニル、 ピペラジ ニル、 テトラヒドロビラニルのようなこれらの基に対応する、 部分若しく は完全還元型の基を挙げることができ、 さらに好適には、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 テトラヒドロビラニル基で ある。
本発明において、 「窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1 一 3個のへテロ原子を含む 4— 1 0員複素芳香環アルキル基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を 1乃至 3個含む上記 「4乃至 1 0員芳香族複素環 基」 が前記 「C 1一 6アルキル基」 に結合した基であり、 R 2において好適には 「アルキル基」 の炭素数が 1乃至 4の 「4一 1 0員複素芳香環アルキル基」であり 、 さらに好適には 2 _ピリジルメチル基、 2 —ピリジルェチル基、 3 —ピリ ジルメチル基、 4 一ピリジルメチル基、 2—キノリルメチル基、 2—チェ ニルメチル基、 2—チェニルェチル基である。
本発明において、 「C 1— 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 「C 1一 6アル キル基」 がスルホニル基に結合した基であり、 例えば、 メタンスルホニル、 ェタン スルホニル、 n—プロパンスルホニル、 イソプロパンスルホニル、 n—ブタンスル ホニル、 イソブタンスルホニル、 s—ブタンスルホニル、 t e r t一ブタンスルホ ニル、 n—ペンタンスルホニル、 イソペンタンスルホニル、 2 _メチルブタンスル ホニル、 ネオペンタンスルホニル、 n—へキサンスルホニル、 4ーメチルペンタン スルホニル、 3〜メチルペンタンスルホニル、 2—メチルペンタンスルホニル、 3 , 3—ジメチルブタンスルホニル、 2 , 2—ジメチルブタンスルホニル、 1， 1— ジメチルブタンスルホニル、 1 , 2—ジメチルブタンスルホニル、 1 , 3—ジメチ ルブタンスルホニル、 2， 3—ジメチルブタンスルホニル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アル力ンスルホニル基を挙げることができる。置換基群ひに おいては、好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アル力ンスルホニル基であ り、 更に好適には、 メタンスルホニル基である。 .
本発明において、 「C 1— 6アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキルスルホニル基 がァミノ基に結合した基であり、 例えば、 メタンスルホ ニルァミノ、 エタンスルホニルァミノ、 n _プロパンスルホニルァミノ、 イソプロ パンスルホニルァミノ、 n—ブタンスルホニルァミノ、 イソブタンスルホニルアミ ノ、 s 一ブタンスルホニルァミノ、 t e l- t 一ブタンスルホニルァミノ、 n—ペン タンスルホニルァミノ、イソペン夕ンスルホニルァミノ、 2—メチルブタンスルホ ニルァミノ、 ネオペンタンスルホニルァミノ、 n—へキサンスルホニルァミノ、 4 ーメチルペンタンスルホニルァミノ、 3—メチルペンタンスルホニルァミノ、 2 - メチルペンタンスルホニルァミノ、 3 , 3—ジメチルブタンスルホニルァミノ、 2 ， 2一ジメチルブタンスルホニルァミノ、 1， 1ージメチルブタンスルホニルアミ ノ、 1 , 2—ジメチルブタンスルホニルァミノ,.、 1 , 3—ジメチルブタンスルホ二 ルァミノ、 2， 3—ジメチルブタンスルホニルァミノ基のような炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝鎖アル力ンスルホニルァミノ基を挙げることができる。置換基群 α においては、好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニルアミ ノ基であり、 更に圩適には、 メタンスルホニルァミノ基である。
本発明において、 「C 6 _ 1 0ァリ一ルスルホニルァミノ基」 とは、 前記 「C 6 一 1 0ァリール基」 がスルホニルァミノ基に結合した基であり、 例えば、 ベンゼン スルホニルァミノ、 α—ナフ夕レンスルホニルァミノ、 ；3—ナフタレンスルホニ ルァミノ、 2—メチルベンゼンスルホニルァミノ、 3—メチルベンゼンスルホニル ァミノ、 4一メチルベンゼンスルホニルァミノ、 2一ェチルベンゼンスルホニルァ ミノ、 3一ェチルベンゼンスルホニルァミノ、 4一ェチルベンゼンスルホニルアミ ノ、 2 , 4， 6 _トリメチルベンゼンスルホニルァミノ、 3， 4 , 5—卜リメチル ベンゼンスルホニルァミノ、 2—n—プロピルベンゼンスルホニルァミノ、 4— n ノ、 4 _イソプロピルベンゼンスルホニルァミノ、 2—ブチルベンゼンスルホニル ァミノ、 4—ブチルベンゼンスルホニルァミノ、 2—メトキシベンゼンスルホニル ァミノ、 3—メトキシベンゼンスルホニルァミノ、 4—メトキシベンゼンスルホ二 ルァミノ、 2一エトキシベンゼンスルホニルァミノ、 3—エトキシベンゼンスルホ ニルァミノ、 4—エトキシベンゼンスルホニルァミノ、 2— n—プロポキシベンゼ ンスルホニルァミノ、 3— n—プロポキシベンゼンスルホニルァミノ、 4一 n—プ 口ポキシベンゼンスルホニルァミノ、 2—イソプロポキシベンゼンスルホニルアミ スルホニルァミノ、 2— n—ブトキシベンゼンスルホニルァミノ、 3— n—ブトキ シベンゼンスルホニルァミノ、 4— n—ブトキシベンゼンスルホニルァミノ、 2— トリフルォロメチルベンゼンスルホニルァミノ、 3—トリフルォロメチルベンゼン スルホニルァミノ、 4一トリフルォロメチルベンゼンスルホニルァミノ、 2—ペン スルホニルァミノ、 4 _ペンタフルォロェチルベンゼンスルホニルァミノ、 2一 ( 2—クロロェチル） ベンゼンスルホニルァミノ、 3— （2—クロロェチル) ベン ゼンスルホニルァミノ、 4— ( 2—クロロェチル） ベンゼンスルホニルァミノ、 2 ― ( 2—ブロモェチル） ベンゼンスルホニルァミノ、 3― ( 2—ブロモェチル） ベンゼンスルホニルァミノ、 4 - ( 2—ブロモェチル） ベンゼンスルホニルアミ ノ、 2—メトキシカルボニルベンゼンスルホニルァミノ、 3—メトキシカルポニル ベンゼンスルホニルァミノ、 4ーメトキシカルポニルベンゼンスルホニルァミノ、 2一エトキシカルポニルベンゼンスルホニルァミノ、 3—エトキシカルポニルベン ゼンスルホニルァミノ、 4一エトキシカルボニルベンゼンスルホニルァミノ、 2— ミノ、 4—力ルバモイルベンゼンスルホニルァミノ、 2—メチルカルバモイルペン ゼンスルホニルァミノ、 3—メチルカルバモイルベンゼンスルホニルァミノ、 4一
；ニルァミノ、 2—ジメチルカルバモイルペンゼ 9834
16 ンスルホニルァミノ、 3—ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルァミノ、 4— ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルァミノ、 2—二トロベンゼンスルホニル ァミノ、 4一二トロベンゼンスルホニルァミノ、 2—クロ口ベンゼンスルホニルァ ミノ、 3一クロ口ベンゼンスルホニルァミノ、 4一クロ口ベンゼンスルホニルアミ ノ、 2—フルォロベンゼンスルホニルァミノ、 3—フルォロベンゼンスルホニルァ ミノ、 4—フルォロベンゼンスルホニルァミノ、 2 , 6—ジクロ口ベンゼンスルホ ニルァミノ、 2 , 6—フルォロベンゼンスルホニルァミノ、 2—ブロモベンゼンス ルホニルァミノ、 3—ブロモベンゼンスルホニルァミノ、 4—プロモベンゼンスル ホニルァミノ、 4一シァノベンゼンスルホニルァミノ、 4一フエニルベンゼンスル ホニルアミノ基を挙げることができる。置換基群 ο;のァミノ基の置換基において 、 好適にはベンゼンスルホニルァミノ基である。
本発明において、 「C 1一 1 1脂肪族ァシルァミノ基」 とは、 炭素数 1乃至 1 0 個の脂肪族炭化水素基又は水素原子が力ルポニルァミノ基に結合した基であり、例 えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミノ 、 イソプチリルアミノ、 ペンタノィルァミノ、 ピバロィルァミノ、 バレリルアミ ノ、 イソバレリルァミノ、 ォクタノィルァミノ、 ノニルカルポニルァミノ、 デシ ルカルポニルァミノ、 3—メチルノニルカルボニルァミノ、 8一メチルノニル 力ルポニルァミノ、 3—ェチルォクチルカルポニルァミノ、 3， 7—ジメチル ォクチルカルポニルァミノ基のようなアルキルカルボニルァミノ基、 クロロア セチルァミノ、 ジクロロアセチルァミノ、 トリクロロァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルァミノ基、 メトキ 一 2—メチルー 2—ブテノィルァミノのような不飽和アルキルカルポニルアミ ノ基等が挙げられる。 置換基群ひのァミノ基の置換基において、 好適には C 1 一 6脂肪族ァシルァミノ基である。 '
本発明において、 「C 7— 1 1ァリ一ルカルポニルァミノ基」 とは、 前記 「C 1 一 1 0ァリール基」 が力ルポニルァミノ基に結合した基であり、 例えば、 ベンゾ ィルァミノ、 ひ一ナフトイルァミノ、 β —ナフトイルァミノのようなァリール カルボニルァミノ基、 2—ブロモベンゾィルァミノ、 4—クロ口べンゾィルァ ミノのようなハロゲン化ァリール力ルポニルァミノ基、 2 , 4， 6—トリメチ ルペンゾィルァミノ、 4一トルオイルァミノのような低級アルキル化ァリール カルボニルァミノ基、 4 _ァニソィルァミノのような低級アルコキシ化ァリ一 ルカルポニルァミノ基、 4 _ニトロべンゾィルァミノ、 2—ニトロベンゾィル ァミノのようなニトロ化ァリ一ルカルポニルァミノ基、 2― (メトキシカルポ ニル） ベンゾィルァミノのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボ ニルァミノ基、 4 -フエ二ルペンゾィルァミノのようなァリ一ル化ァリ一ルカ ルポニルァミノ基等の芳香族ァシルァミノ基が挙げられる。 置換基群 αにおい て、 好適にはべンゾィルァミノ基である。
本発明において、 「C 1一 6アルコキシカルボ二ル基」 とは、 前記 「C 1一 6ァ ルコキシ基」 がカルボニル基に結合した基であり、 例えば、 メトキシカルポニル、 ェトキシカルポニル、 n—プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 n —ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 s一ブトキシカルポニル、 t e r t一ブトキシカルポニル、 n—ペントキシカルポニル、イソペントキシカルポ二 ル、 2—メチルブトキシカルポニル、 ネオペントキシカルボニル、 n—へキシルォ ニル、 2ーメチルペン卜キシカルボニル、 3 , 3—ジメチルブトキシカルポニル、 2 , 2—ジメチルブトキシカルポニル、 1， 1ージメチルブトキシカルポニル、 1 , 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 3 _ジメチルブトキシカルポニル、 2 , 3 -ジメチルブトキシカルポニルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァ ルコキシカルポ二ル基を挙げることができ、置換基群 αにおいては、好適には t e r t一ブトキシカルポニル又はメトキシカルポニル基であり、更に好適には t e r t—ブトキシカルポニル基である。
本発明において、 「C 1— 6アルキルアミノカルポニル基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキルアミノ基」 がカルポニル基に結合した基であり、 例えば、 メチルァミノ 力ルポニル、 ェチルァミノカルボニル、 n一プロピルァミノカルボニル、 イソプロ ピルアミノカルポニル、 n—プチルァミノカルボニル、イソプチルァミノ力ルポ二 ル、 sーブチルァミノカルボニル、 t e r tーブチルァミノカルボニル、 n—ペン チルァミノカルボニル、イソペンチルァミノ力ルポニル、 2—メチルプチルァミノ カルボニル、ネオペンチルァミノ力ルポニル、 1—ェチルプロピルアミノカルポ二 ル、 n—へキシルァミノ力ルポニル、 イソへキシルァミノ力ルポニル、 4一メチル ペンチルァミノカルボニル、 3—メチルペンチルァミノカルボニル、 2—メチルぺ ンチルァミノ力ルポニル、 1—メチルペンチルァミノ力ルポニル、 3， 3—ジメチ ルブチルァミノ力ルポニル、 2 , 2—ジメチルブチルァミノ力ルポニル、 1， 1一 ジメチルブチルァミノカルボニル、 1， 2—ジメチルブチルァミノカルボニル、 1 , 3—ジメチルブチルァミノ力ルポニル、 2 , 3—ジメチルブチルァミノ力ルポ二 ル、 2ーェチルブチルァミノ力ルポニル、 ヘプチルァミノカルボニル、 1一メチル へキシルァミノ力ルポニル、 2—メチルへキシルァミノカルボニル、 3 _メチルへ キシルァミノ力ルポニル、 4ーメチルへキシルァミノカルポニル、 5—メチルへキ シルァミノ力ルポニル、 1一プロピルブチルァミノカルボニル、 4， 4ージメチル ペンチルァミノカルボニル、ォクチルァミノ力ルポニル、 1—メチルヘプチルアミ ノカルポニル、 2 _メチルヘプチルァミノカルボニル、 3—メチルヘプチルァミノ ルポニル、 6 _メチルヘプチルァミノ力ルポニル、 1—プロピルペンチルァミノ力 ルポニル、 2一ェチルへキシァミノカルボ二ルル若しくは 5 , 5—ジメチルへキシ ルァミノ力ルポ二ル基を挙げることができ、置換基群 αにおいては、好適にはイソ プロピルアミノカルボニル基である。
本発明において、 「C 6— 1 0ァリ一ルァミノカルボ二ル基」 とは、 前記 「C 6 — 1 0ァリ一ルァミノ基」 がカルポニル基に結合した基であり、 例えば、 フ ェニルァミノ力ルポニル、 インデニルァミノカルボニル、 ナフチルァミノ力 ルポ二ル基を挙げることができ、 置換基群ひにおいては好適にはフエニル ァミノカルポニル基である。 - 本発明において、 「C 7— 1 6ァラルキルアミノカルポニル基」 とは、 上記 「C 7一 1 6ァラルキル基」 がアミノ基を介してカルポニル基に結合した基で あり、 例えば、 ベンジルァミノ力ルポニル、 ひ一ナフチルメチルアミノカ ルポニル、 ）3—ナフチルメチルァミノ力ルポニル、 インデニルメチルアミ ノカルポニル、 フエナンスレニルメチルァミノカルボニル、 アントラセニ ルメチルァミノカルボニル、 ジフエニルメチルァミノカルボニル、 トリフ ェニルメチルァミノ力ルポニル、 1—フエネチルアミノカルボニル、 2― フエネチルァミノ力ルポニル、 1 一ナフチルェチルァミノカルボニル、 2 —ナフチルェチルアミノカルポニル、 1 一フエニルプロピルアミノカルボ ニル、 2—フエニルプロピルアミノカルボニル、 3—フエニルプロピルァ ミノカルボニル、 1 —ナフチルプロピルアミノカルボニル、 2—ナフチル プロピルアミノカルポニル、 3—ナフチルプロピルアミノカルボニル、 1 一フエニルブチルアミノカルポニル、 2—フエニルブチルアミノカルポ二 ル、 3—フエニルブチルァミノ力ルポニル、 4一フエニルブチルァミノ力 ルポニル、 1 一ナフチルブチルァミノカルボニル、 2 一ナフチルブチルァ ミノ力ルポニル、 3—ナフチルブチルァミノ力ルポニル、 4一ナフチルブ チルァミノ力ルポニル、 1 一フエ二ルペンチルアミノカルボニル、 2—フ ェニルペンチルァミノ力ルポニル、 3—フエ二ルペンチルァミノ力ルポ二 ル、 4 -フエ二ルペンチルアミノカルポニル、 5—フエ二ルペンチルアミ ノカルポニル、 1—ナフチルペンチルァミノ力ルポニル、 2—ナフチルぺ ンチルァミノ力ルポニル、 3 一ナフチルペンチルァミノカルポニル、 4 - ナフチルペンチルァミノ力ルポニル、 5—ナフチルペンチルァミノ力ルポ ニル、 1 一フエニルへキシルアミノカルポニル、 2 一フエ二ルへキシルァ ミノカルボニル、 3—フエ二ルへキシルァミノ力ルポニル、 4一フエニル へキシルァミノカルボニル、 5一フエ二ルへキシルァミノ力ルポニル、 6 一フエエルへキシルアミノカルボニル、 1—ナフチルへキシルアミノカル ポニル、 2 一ナフチルへキシルアミノカルボニル、 3—ナフチルへキシル アミノカルポニル、 4一ナフチルへキシルァミノ力ルポニル、 5—ナフチ ルへキシルアミノカルポニル、 6 一ナフチルへキシアミノカルポ二ルル基 を挙げることができる。 置換基群ひにおいては、 好適には、 ベンジルアミ ノカルボニル基である。 ' 本発明において、 「ハロゲン原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃 素原子であり、 置換基群 において、 好適には、 弗素原子又は塩素原子である。 本発明の前記一般式（I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体は、 常法に従つ て塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。 そのような塩としては、 例えばフッ化水素酸、塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の 塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アル力ンスルホン 酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸のようなァリールスルホン 酸の塩；グルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、 フマ一ル酸
、 酒石酸、 蓚酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 安息香酸、 マンデル酸、 ァス コルビン酸、 乳酸、 ダルコン酸、 クェン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることが できる。 好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、 最も好適には塩酸塩である。 更に、 前記一般式 （I ) を有するフエエルプロピオン酸誘導体は、 力ルポキシル 基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては 、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、 バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげるこ とができる。 好適にはアルカリ金属塩である。
本発明の前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体は、常法に従つ て薬理上許容されるエステルにすることができる。 そのようなエステルとしては、 前記一般式 （I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体と比べて、 医学的に使用さ れ、 薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
本発明の前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体のエステルは、 例えば C 1一 6アルキル基（当該アルキル基は、 トリアルキルシリル基により置換 されていてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキル基、 C 1一 6アルカノィルォキシが置 換した C 1一 5アルキル基、 C 1 - 6アルキルォキシカルボニルォキシが置換した C 1 - 5アルキル基、 C 5 - 7シクロアルキルォキシ力ルポニルォキシが置換した C 1 - 5アルキル基、 C 6 - 1 0ァリールォキシカルボニルォキシが置換した C 1 - 5アルキル基、 5位に置換分として C 1一 6アルキルを有する 2 _ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル基を挙げることができる。
ここで、 C 1— 6アルキル基としては、好適には炭素数 1乃至 4個を有する直鎖 状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、 更に好適にはメチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 ブチル又はイソブチル基であり、 最適にはメチル基又はェチル基 である。
C 5— 7シクロアルキル基とは、 5乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、例えば シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル基を挙げることができ、 好適に はシクロへキシル基である。
C 6 - 1 0ァリ一ル基としては、例えばフエニル、ナフチルを挙げることができ
、 好適にはフエニル基である。
C 7 - 1 6ァラルキル基は、 好適にはべンジルである。
好適なエステル残基の具体例としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソプチル、 t _プチル、 ベンジル、 ァセトキシメチル、 1一 (ァセトキシ) ェチル、 プロピオニルォキシメチル、 1 - (プロピオニルォキシ) ェチル、 プチリルォキシメチル、 1一 （プチリルォキシ) ェチル、 イソプチリルォ キシメチル、 1一 （イソプチリルォキシ） ェチル、 バレリルォキシメチル、 1— ( バレリルォキシ） ェチル、 イソバレリルォキシメチル、 1一 （イソバレリルォキシ ) ェチル、 ピバロィルォキシメチル、 1一 (ビバロイルォキシ) ェチル、 メトキシ カルボニルォキシメチル、 1一 （メトキシカルボニルォキシ） ェチル、 エトキジ力 ルポニルォキシメチル、 1一 (ェトキシカルポニルォキシ) ェチル、 プロポキシ力 ルポニルォキシメチル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ) ェチル、 イソプロボ キシカルポニルォキシメチル、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 ブトキシカルボ二ルォキシメチル、 1一 (ブトキシカルボニルォキシ) ェチル、 ィ ソブトキシカルボニルォキシメチル、 1一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチ ル、 tーブ卜キシカルポニルォキシメチル、 1一 （t一ブトキシカルボニルォキシ ) ェチル、 シクロペン夕ンカルポニルォキシメチル、 1 - (シクロペンタンカルボ ニルォキシ） ェチル、 シク口へキサンカルボニルォキシメチル、 1 - (シクロへキ サンカルボニルォキシ) ェチル、 シク口ペンチルォキシカルポニルォキシメチル、 1一 （シクロペンチルォキシカルポニルォキシ） ェチル、 シクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシメチル、 1 _ (シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 ベンゾィルォキシメチル、 1― (ベンゾィルォキシ) ェチル、 フエノキシカルボ二 ルォキシメチル、 1— (フエノキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチル又は 2—卜リメチルシリルェ チル基である。 なお、 前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体は、 種々の異性体 を有する。例えば一般式 ( I ) を有するフヱニルプロピオン酸誘導体において、 R 2部分に幾何異性に基づくシス異性体及びトランス異性体が存在し得る。 また、 R \ R 2及び R 3部分に不斉炭素に基づく光学異性体が存在し得る。 前記一般式 ( I ) においては、 これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単 一の式で示されている。従って、 本発明は、 これらの異性体及びこれら異性体の種 々の割合での混合物をすベて含むものである。
更に本発明は、 前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体、 その塩 又はエステルが溶媒和物（例えば水和物） を形成する場合には、 これらもすベて含 むものである。
更に本発明において、 生体内において代謝されて前記一般式（I ) を有するフエ ニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド 誘導体のような、 いわゆるプロドラッグ） もすベて含むものである。
また本発明の前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体、その塩又 はエステルは、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用 することができる薬剤としては、 例えば、 スルホニルゥレア剤、 a—ダルコシダ一 ゼ阻害剤、 アルド一ス還元酵素阻害剤、 ビグアナィド剤などの抗糖尿剤、利尿剤な どを挙げることができる。
上記においてスルホニルゥレア剤とは、インシユリンの分泌を促進させる薬剤で あれば特に限定はないが、 例えば、 トルプ夕ミド、 ァセトへキサミド、 トラザミド 、 クロルプロパミド等を挙げることができる。
上記においてひ一ダルコ'シダーゼ剤とは、消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消 化を遅延させる作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、 ァカルボ一 ス、 ポグリポース、 ミグリ卜一ル等を挙げることができる。
上記においてアルドース還元酵素阻害剤とは、ポリオール経路の最初のステップ の律速酵素を阻害することにより糖尿病合併症を阻止する薬剤であれば特に限定 はないが、 例えば、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 イミレスタツ卜、 ゼナレ スタツト等を挙げることができる。
上記においてビグアナィド剤とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作 用増強、 腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、 脂肪酸酸化阻害などの 作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、 例えば、 フェンホルミン、 メトホル ミン、 ブホルミン等を挙げることができる。
上記において利尿剤とは、尿の排泄量を増加させる薬物であれば特に限定はない が、 例えば、 ァセタゾラミド、 ァゾセミド、 アミ口ライド、 イソソルビト、 ェタク リン酸、 カンレノ酸カリウム、 クロル夕リドン、 シクロペンチアジド、 スピロノラ クトン、 トラセミド、 トリアムテレン、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チア ジド、 ヒドロフルメチアジド、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミド、 ベンチルヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 メトラゾン、 メフルシ ド、 アミ口ライドを挙げることができる。 上記一般式 ( I ) において、 Xは好適には C Hである。
R 1は、 好適には C 1一 6アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （該ァリール基は 置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 又は C 7 一 1 6ァラルキル基（該ァラルキル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換 基で置換されていてもよい） であり、 さらに好適にはメチル基、 又はフエニル基（ 該フエニル基は、置換基群《から選択される 1—5個の置換基で置換されていても よい） であり、 特に好適にはメチル基である。
R 2は、 好適には C 7— 1 6ァラルキル基 （該ァラルキル基は置換基群 αから選 択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 9 - 16ァラルケニル基 (該ァラルケ二ル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されて いてもよい）又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1—3 個のへテロ原子を含む 5— 7員複素芳香環アルキル基（該複素芳香環アルキル基は 置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）であり、 さ らに好適には C 7— 16ァラルキル基（該ァラルキル基は、置換基群《から選択さ れる 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）であり、 さらに好適には、 ベンジ ル基（該ベンジル基は、置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されて いてもよい） であり、 特に好適にはベンジル基 （該ベンジル基は、 メトキシ基又は ハロゲン原子で 1一 5個置換されていてもよい） である。
R3は、 好適には C 1—6アルキル基であり、 さらに好適にはメチル基である。 mは、 好適には 2である。
nは、 好適には 1である。
本発明の、 前記一般式（I) を有するフエニルプロピオン酸誘導体又はその薬理 上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げる ことができる。 但し、 本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。 なお、 以下の表 1及び表 2において 「Me」 はメチル基を、 「E t」 はェチル基 を、 「nP r」 は n—プロピル基を、 Ρ Γ」 は i—プロピル基を、 「nBu」 は n 一ブチル基を、 ΠΒιι」 は t一ブチル基を、 ΠΒιι」 は i—ブチル基を、 「nPn 」 は n—ペンチル基を、 「nHe x」 は n—へキシル基を、 「cHe x」 はシクロへ キシル基を、 「c Pn」 はシクロペンチル基を、 「cHp」 はシクロへプチル基を、 「MeO」 はメトキシ基を、 「E tO」 はエトキシ基を、 「Ph」 はフエニル基を、 「d iMe— Ph」 はジメチルフエニル基を、 「d i C l— Ph」 はジクロ口フエ ニル基を、 「d i Me O— Ph」 はジメトキシフエ二ル基を、 「P f p」はペンタフ ルオロフェニル基を、 「s t y r y 1」はスチリル基を、 「Naph」はナフチル基 を、 「P y r」 はピリジル基を、 「P i p e r i d i ny l」 はピペリジニル基を、 「Q u i n o 1 y 1」はキノリル基を、 「T h i e n y 1」はチェニル基を、 「 c i nn amy 1」 はシンナミル基を、 「 v i n y 1」 はビニル基を、 「Fu r」 はフリ ル基を、 「Thp」 はテトラヒドロピラニル基を、 「Th t p」 はテトラヒドロチォ ピラニル基を、 「Mo r」 はモルホリニル基を、 「P i z」 はピペラジニル基を、 厂 Py r d」 はピロジニル基を、 「A1 1」 はァリル基を、 「S〇2」 はスルホニル基 を、 「Bo c」 は t e r t—ブトキシカルボ二ル基をそれぞれ示す。
Figure imgf000027_0001
(la)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
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)
CD CO CO ro 〇 oo
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
^
C
r
CD DO DO DO 3 "D m m m ΓΠ
CD CD CD CD
ISO N> ho h ro ro 5 ro to ro ro ro
y 2でr〇H1
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Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
-383 cHp 4-CI-PhCH2 Me 2 2 -384 All 4-CI-PhCH2 Me 2 2 -385 3— (HO— CH2CH2— NH) - Ph 4-CI-PhCH2 Me 2 2 -386 4 -Mor-Ph 4 - G卜 PhGH2 Me 2 2 -387 Me 2 - C卜 5- Thieny卜 CH2 Me 2 2
Figure imgf000039_0001
(lb)
(表 2)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
O纖AV/:I>d
CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO O CO CO CO CO csl CM CM CM CSl CM csi CM CM csi CM CsJ CM
UJ LU LlJ UJ UJ 1X1 UJ UJ LU LU X ェ ェ Q-
X
Φ Φ
CO
CD
CSi CO
CO CO
CM CM CM ( CM
Figure imgf000050_0001
2-383 cHp 4-CI-PhCH2 Me 2 2
2-384 All 4-CI-PhCH2 Me 2 2
2-385 3-(HO-CH2CH2-NH)-Ph 4-CI-PhCH2 Me 2 2
2-386 4 -Mor-Ph 4-CI-PhCH2 Me 2 2
2-387 Me 2-C卜 5- Thieny卜 CH2 Me 2 2 上記表中、 好適なものとしては、 1— 1、 1—4、 1— 7、 1— 10、 1一 1 3、 1一 14、 1— 15、 1一 16、 1一 1 9、 1一 20、 1一 2 1、 1一 24、 1 - 27、 1一 30、 1一 33、 1一 36、 1一 49、 1— 50、 1一 51、 1一 54 、 1— 66、 1— 8 1、 1一 87、 1一 90、 1一 93、 1一 97、 1一 98、 1 一 99、 1一 101、 1— 102、 1一 105、 1— 106、 1一 107、 1 - 1 08、 1— 109、 1— 1 10、 1— 1 1 1、 1一 120、 1— 124、 1一 12 0、 1— 1 62、 1— 165、 1.一 168、 1一 17 1、 1一 174、 1— 1 77 、 1— 178、 1— 181、 1— 185、 1— 342、 1— 350、 1— 351、
1 - 352 1一 353、 1— 355、 1— 356、 1— 357、 1— 358、 1 一 359、 1— 360、 1— 361、 1— 362、 1一 363、 1一 364、 1一 365、 1— 366、 1— 367、 1— 368、 1— 369、 1— 370、 1 -3 7 1、 1一 376、 1— 377、 1— 378、 1— 379、 1一 380、 1一 38 1、 1— 382、 1— 383、 1— 384、 1— 385、 1— 387、 2— 30又 は 2— 156が挙げられ、 更に好適なものとしては、 3— [4- [6— (4—アミ ノ—3， 5—ジメチルーフエノキシ） ― 1—メチルー 1H—べンズイミダゾールー
2—ィルメトキシ] —2— （4ーメトキシーベンジルォキシ） —フエニル] 一プロ ピオン酸、 3— [2— (4ーメトキシベンジルォキシ) -4- (6—メ卜キシ一 1 一メチル— 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピ オン酸、 3— [4- [6— (4—アミノー 3, 5_ジメチルーフエノキシ） _ 1一 メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] 一 2— (4—クロ口—ベ ンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸、 3— [2— （4—ョードベンジルォ キシ） -4 - (6—メトキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2一^ fル メトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸、 3— [2— （4一ブロモベンジルォキシ ) -4- (6—メ卜キシー 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメト キシ） 一フエニル] —プロピオン酸、 3— [4— [6— （3—イソプロピル一アミ ノ一フエノキシ) ― 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2 rルメトキシ] 一 2— (4—メトキシ—ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸、 3— [4 一 （6—メトキシ— 1_メチル—1H—ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） —2— (4—メチルベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸、 3— [4— [ 6- (3—イソプロピル一アミノ一フエノキシ) - 1—メチル _ 1H—ベンズイミ ダゾ一ル一 2—ィルメトキシ] —2— (4—クロローベンジルォキシ) —フエニル ] 一プロピオン酸、 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4_ {1一メチル - 6 - (3—モルホリン— 4一^ Γルフエノキシ) — 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2 一ィルメトキシ} —フエニル—プロピオン酸、 3- [4- {2- [6— (4一アミ ノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ) - 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル] 一エトキシ } 一 2— (4一クロローベンジルォキシ) —フエニル] ープ ロピオン酸、 3_ {2— (4—クロローベンジルォキシ） —4— [2 - (6—シク 口ペンチルォキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2一ィル)ーェトキ シ] 一フエ二ル} —プロピオン酸、 3— [4- [2- (6—ァリルォキシ） — 1— メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] ーェ卜キシ] - 2 - (4—クロ口 —ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸又はその薬理上許容される塩若し くはエステルが挙げられ、 特に好適なものとしては、 3_ [4- [6- (4—アミ ノ一3, 5—ジメチルーフエノキシ） ― 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2一ィルメトキシ] - 2 - (4—メ卜キシ—ベンジルォキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸、 3 - [2— (4ーメトキシベンジルォキシ) -4- (6—メトキシー 1 一メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一フエニル] —プロピ オン酸、 3 - [4一 [6 - (4—アミノー 3， 5—ジメチルーフエノキシ) — 1一 メチルー 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] - 2 - (4一クロローべ ンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸、 又はその薬理上許容される塩若しく はエステルが挙げられる。 本発明の、 下記一般式 (I) を有する化合物は、 例えば、 以下の方法により公知 化合物を出発原料として用いて、 製造することができる。
Figure imgf000053_0001
(I) 上記式中及び以下の記載において、 X、 R R2、 R3、 m及び nは、 前述した ものと同意義を示す。
A工程
a法 第 Aal工程 第 Aa2工程
Figure imgf000054_0001
(0 00
第 Aa4工程
Figure imgf000054_0002
(iii) (iv)
Figure imgf000054_0003
A工程
b法
Figure imgf000054_0004
(vii) (viii) (ix) 第 Ab3 L程
Figure imgf000054_0005
(iia) B工程 ( o
a法 R NI 3 第 Ba2工程
Figure imgf000055_0001
第 Ba3工程
R10人、 X人 N - P7 R10入 X入
(xii) (xiii)
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
B工程
b法 第 Bbl工程
R'
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
上記工程中及び以下の記載において、 P P4、 及び P 6は同一又は異なって、 C 1一 6アルキル基 （好適には、 メチル基又はェチル基）、 C 7 - 19ァラルキル 基 （好適には、 ベンジル基） のようなエステル残基を示し、 P2、 P3、 及び P5は 同一又は異なって、 C 1— 6アルコキシメチル基（好適には、メトキシメチル基）、 C 7 - 16ァラルキル基（好適には、 ベンジル基） のようなフエノールの保護基を 示し、 P7は、 C 1— 6アルコキシ力ルポニル基 （好適には、 t 一ブトキシカル ポニル基）、 C 7 - 16ァラルキルォキシ力ルポニル基 (好適には、 ベンジルォ キシカルポニル基） のようなァミノ基の保護基を示し、 L1は、ハロゲン原子（好 適には、 塩素原子） のような脱離基を示す。
本発明の化合物 （I) を製造する工程は、 以下の 2工程からなる。
すなわち、
(1) A工程は、 化合物 （I) の右側部分である中間体 （i V) 及び（V i) を 製造する工程である。
(2) B工程は、 A工程で得られた中間体 [( i V)又は（V i )] と、化合物（I) の左側部分となる中間体 [(X i i i ) 又は （X V i i)3 とを縮合し、 本発明の化 合物 （I) を製造する工程であり、 所望する化合物 （I) に応じて a法、 b法を選 択できる。 '
以下、 各工程につき、 説明する。 (A工程）
(A a法）
(第 A a 1工程）
本工程は、 フエノール基が保護された化合物 （i i ) を製造する工程であり、 公 知化合物（ i ) のフエノール性水酸基を塩基存在下、 適当な保護基で保護すること により達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、 好適には、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類、 ホルム アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メ チル— 2 _ピロリドン、 N _メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミ ドのようなアミド類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノ ンのようなケトン類であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はァミド類で あり、最も好適にはジクロロメタン又は N, N—ジメチルホルムアミドである。 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に 限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのような アルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウ ムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素 化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類等の無機塩基 類；ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウムメトキシド、 力リウ ムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド類； N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミ ン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2 , 6—ジ（t—ブチル）—4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァ ザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン（DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ 力— 7—ェン（DBU) のような有機塩基類又はプチルリチウ.ム、 リチウムジイソ 'プロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミドのような有機金属塩 基類を挙げることができる。更に好適にはアル力リ金属炭酸塩類又は有機塩基類で あり、 最も好適にはジィソプロピルェチルァミン又は炭酸力リゥムである。
使用される試薬としては、通常、 フエノール基に保護基を導入する反応に用いる ものであれば特に限定はないが、好適にはベンジルブ口マイド、ベンジルクロライ ドのようなァラルキル八ライド、メトキシメチルクロライドのようなアルコキシメ チルハライドである。
反応温度は、 0°C乃至 50°Cであり、 好適には室温である。
反応時間は、 0. 5乃至 96時間であり、 好適には 1時間乃至 24時間である。
(第 A a 2工程）
本工程は、 フエノール基が保護された化合物 （i i i) を製造する工程であり、 第 A a 1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
(第 A a 3工程）
本工程は、 フエノール基の保護基を脱保護した化合物（i y) を製造する工程で あり、 化合物 （i i i) の保護基を選択的に脱保護することにより達成される。
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技 #ίにおいて周 知の方法によって以下の様に実施される。
水酸基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルポニル基である場 合には、 通常、 溶媒中、 還元剤と接触させることにより （好適には、 触媒下に常温 にて接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。 接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのような アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シ クロへキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピルのようなエス テル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N—メチ ルー 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、 蟻酸、 酢酸のような脂肪酸類、 水、 又はこれらの混合溶媒が好適であり、 更に好適には、 アルコール類、 エステル類、 脂肪酸類である。
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特 に限定はないが、 好適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム—炭素、 パラジ ゥム黒、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム—酸化アルミニウム、 トリ フェニルホスフィンー塩化ロジウム、 パラジゥム一硫酸バリゥムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 (TC乃至 7 0 °C)、 5分間乃至 4 8時間（好 適には、 1時間乃至 2 4時間） である。
水酸基の保護基が、 アルコキシメチル基、 テトラヒドロピラエル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は 置換されたェチル基である場合には、 通常、 溶媒中、酸で処理することにより除去 される。
使用される酸としては、通常、 ブレンステツド酸又はルイス酸として使用され るものであれば特に限定はなく、 好適には、 塩化水素；塩酸、 硫酸、 硝酸のような 無機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p _トルエンスルホン 酸のような有機酸等のブレンステツド酸；三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、 ダウエックス 5 0 Wのような強酸性の陽ィォン交換樹脂も使用することができる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油ェ —テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族 炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢 酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメト キシェタン、 ジエチレンダリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メ夕ノ —ル、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 イソ ブ夕ノール、 t e r tーブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコ一 ル、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のよう なアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソ ホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；水、 又は、 これらの混合溶媒が好適 であり、更に好適には ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエーテル類である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、溶媒及び使用される酸の種類 ·濃度等に より異なるが、 通常は一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 一 5 °C乃至 6 0 °C) で、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） である。
(第 A a 4工程）
本工程は、 化合物 （ i V ) のフエノール性水酸基にアルカン酸ュニットを導入 し化合物 （V ) を製造する工程であり、 化合物 （i V ) を、 不活性溶媒中、 塩基存 在下、 ハロゲン化アルカン酸エステルと処理することにより達成される。
ハロゲン化アルカン酸エステルは、例えばブロモ酢酸ェチルエステル、 ブロモ 酢酸 t一ブチルエステル、 4一ブロモブチル酸ェチルエステル、 4—ブロモ吉草酸 ェチルエステルが好適である。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、 好適にはベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ メトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；ァ セトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類を挙げることができる。 さらに好適にはァセトンである。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特 に限定はないが、 例えば、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ トリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、水酸化バリゥム、水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物 類等の無機塩基類、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミ ン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2， 6—ジ（t一プチル） _ 4一メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァ ザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABC〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ カー 7—ェン （DBU) のような有機塩基類が好適である。 更に好適には、 アル力 リ金属炭酸塩類、 有機塩基類であり、 特に好適には炭酸セシウムである。
反応温度は、 0°C乃至 1 0 0°Cであり、 好適には室温乃至 5 0°Cである。
反応時間は、 1時間乃至 48時間であり、好適には 2時間乃至 24時間である。 (第 A a 5工程）
本工程は、 中間体 （V i ) を製造する工程であり、 ジエステル化合物 （V) の片 方のエステルを選択的に加水分解し、 カルボン酸にすることにより達成される。 カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術 において周知の方法によって以下の様に実施される。
カルボン酸の保護基として、低級アルキル基又はァリ一ル基を使用した場合には、 酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭ィヒ水素酸が用いられ、 塩基としては、 化合物 の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチ ゥム、 z酸化力リウムのようなアル力リ金属水酸化物又は濃ァンモニァ―メ夕ノー ル溶液が用いられる。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害し ないものであれば特に限定はなく、 水又はメタノール、 エタノール、 η—プロパノ —ルのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエー テル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、 副反応を抑制するために、通常は 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、好適には、室温である。 反応時間は、 1時間乃至 4 8時間であり、 好適には 3時間乃至 2 4時間である。
(A b法）
本法によっても、 化合物 （ i i ) の mが 2である化合物が製造できる。
(第 A b 1工程）
本工程は、フエノール基が保護された化合物（V i i i )を製造する工程であり、 第 A a 1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
(第 A b 2工程）
本工程は、 化合物 （ i X ) を製造する工程であり、 化合物 （V i i Π のアルデヒ ド基にホーナーエモンズ試薬を反応させることにより達成される。
使用されるホーナーエモンズ試薬としては、ジェチルホスホン酢酸 ェチルエステ ルのようなジアルキルホスホン酢酸 アルキルエステルである。
反応に使用される溶媒としては、反応.を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類； ァセトニトリル、 イソプチロニ卜リルのような二トリル類；ホルムアミド、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホロトリアミドのよう なアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げる ことができ、 更に好適にはテトラヒドロフランである。
反応に使用される塩基としては、通常ホーナーエモンズ反応に用いる塩基であれ ば特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムの ようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素 リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化力リ ゥム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機 塩基類；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 力 リウムェトキシド、カリウム tーブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類； N_メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピル ァミン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 N—メチルピペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン、 2， 6—ジ （tーブチル） —4ーメチルピ リジン、 キノリン、 N， N_ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ— 5—ェン （DBN：)、 1， 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン （DABC〇）、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. . 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU) のような有機塩基類又はブチルリチウム、 リチ ゥムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス (トリメチルシリル) アミドのような 有機金属塩基類を挙げることができる。更に好適には無機塩基類であり、最も好適 には水素化ナトリウムである。
反応温度は室温乃至 100°Cで行なわれるが、好適には 50°C乃至 80°Cである。 反応時間は、主に反応温度、原料ィヒ合物又は使用される溶媒の種類によって異なる が、 通常 6時間乃至 48 時間であり、 好適には 12時間乃至 24時間である。 (第 A b 3工程）
本工程は、 化合物 （i X) の 2重結合を還元し、 化合物 （i i a) を製造するェ 程であり、 化合物 （i X) を、 不活性溶媒中、 水素雰囲気下で触媒存在下接触還元 することにより達成される。
使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定は ないが、 例えばパラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム—炭素、 ラネ 一ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホス フィン一塩ィ匕ロジウム、パラジウム一硫酸バリウムなどが挙げることができ、好適 には水酸化パラジウム—炭素である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、 好適にはメタノール、 エタノールのようなアルコ一ル類、テトラヒドロ フラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 酢酸のような脂肪酸、酢酸ェチルのよう なエステル類を挙げることができ、 さらに好適には酢酸ェチルである。
反応温度は、 2 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には室温である。
反応時間は、 6時間乃至 4 8時間であり、好適には 1 2時間乃至 2 4時間である。
A法の各工程の順序は特に制限なく、 （v i ) の製造のために、 それぞれを組み 合わせて行うことができる。 例えば A b 1工程を最初に行い、 A a 2工程、 A b 2 工程、 A b 3工程、 A a 3工程、 A a 4工程、 A a 5工程の順序で行っても製造で さる。 (B工程） '
( B a法）
(第 B a 1工程）
本工程は、化合物（X i )を製造する工程であり、公知化合物（X )に塩基存在下、 アルコール R 1一〇Hと求核置換反応を行うことにより達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、 好適にはジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサ メチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。さらに好適に は N， N—ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが、 例えば、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウ ムのようなアルカリ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等 の無機塩基類、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N— メチルピペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4_ (N, N —ジメチルァミノ） ピリジン、 2, 6—ジ （t—プチル） 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァ ザ シクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン（DBN：)、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ 力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類が好適である。 更に好適には、 無機塩 基類であり、 特に好適には水素化ナトリウムである。
反応温度は、 5 CTC乃至 150°Cであり、 好適には 80°C乃至 120°Cである。 反応時間は、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 1時間乃至 12時間であ る。 ·
(第 B a 2工程）
本工程は、 ァニリン化合物 （X i i ) を製造する工程であり、 化合物 （X i ) の ニトロ基を、 不活性溶媒中、 触媒存在下、 還元することにより達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ ォキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸ェチルのようなエステル 類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン又はェ 夕ノールである。
' 使用される触媒は、通常、ニトロ基をァミノ基に還元する反応において使用され るものであれば、 特に限定はないが、 例えば、 パラジウム一炭素、 水酸化パラジゥ ム—炭素、 塩ィ匕ニッケル、 塩化すず、 水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることが でき、 最も好適にはパラジウム—炭素である。
反応は必要に応じて水素雰囲気下で行うこともできる。
反応温度は、 20 °C乃至 50 °C (使用溶媒の沸点）であり、好適には室温である。 還元時間は、 6時間乃至 48時間であり、 好適には 3時間乃至 24時間である。 (第 B a 3工程）
本工程は、 イミダゾール誘導体化合物 （X i i i ) を製造する工程であり、化合物 ( x i i ) を酸存在下環化することにより達成される。
なお、 化合物 （X i i i ) は、 国際公開第 9 9 / 1 8 0 8 1号公報 （特開平 1 1一 1 9 3 2 7 6号公報） に記載の方法に準じて製造することもできる。
(第 B a 4工程）
本工程は、 化合物 （X i V ) を製造する工程であり、 化合物 （X i i i ) と A工程 で得られた中間体 U v) を縮合剤存在下、 縮合することにより達成される。 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はな いが、 好適には、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなェ一テル類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類であり、さらに好適にはトルエン又はテトラヒド 口フランである。
使用される縮合剤としては、 通常、 フエノールとアルコ一ルを縮合して、 エーテル 結合を形成するために使用する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、 ァゾジ力 ルボン酸ジェチルートリフエニルホスフィンのようなァゾジ力ルポン酸ジ低級ァ ルキル—トリフエニルホスフィン類、ァゾジカルポニルジピペリジン—トリブチル ホスフィンのようなァゾジカルボ二ルジァミン一トリアルキルホスフィン類のよ うな縮合剤の存在下に行われる。好適にはァゾジ力ルポ二ルジピペリジン—トリブ チルホスフィンのようなァゾジ力ルポ二ルジァミン—トリアルキルホスフィン類 である。
反応温度は、 一 1 0 °C乃至 6 0 °Cであり、 好適には室温である。
反応時間は 3 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には 2時間乃至 2 0時間である。
(第 B a 5工程）
本工程は、 フエノール基の保護基を脱保護した化合物（X V ) を製造する工程で あり、 化合物（X i V ) を第 A a 3工程と同様な条件で処理することにより達成さ れる。 ·
(第 B a 6工程）
本工程は、 R 2基を導入し化合物 （x i i ) を製造する工程であり、 化合物 （X i ) を公知化合物である R 2—八ライドを試薬として第 A a 1工程と同様な条件で 処理することにより達成される。
(第 B a 7工程）
本工程は、 目的化合物 （I) を製造する工程であり、 化合物 （X V i ) を第 A a 5工程と同様な条件で処理することにより達成される。
また、 目的化合物 （I) は、 常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にす ることができ、 好適には塩酸塩である。
(Bb法）
化合物 （X V i i ) は、 米国特許登録第 5 88 6 0 1 4号 （日本特許登録第 324 949 0号） は国際公開第 9 9Z1 8 0 8 1号公報（特開平 1 1— 1 9 3 2 7 6 号公報） に記載の方法に準じて製造することもできる。
(第 B b 1工程）
本工程は、 化合物 （X V) を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 ァミン化合物 (X i V) とカルボン酸化合物 （v i ) を縮合することにより達成される。
反応は、 通常のペプチド合成法に準じて行われる。
即ち、 不活性溶媒中、 カルボン酸を活性化剤と反応させ、 活性化した後、 又は活 性化すると同時にァミン化合物と反応させることによって行われる。なお、必要に 応じて塩基を加えて行っても良い。
使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、 例えば、 メチレン クロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロ フランのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのよう なアミド類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 酢酸ェチ ルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはェ一テ ル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジォキサン又はジメチルホルムアミドである。
使用される活性化剤としては、例えば、 1, 1 ' - ォキザリルジイミダゾール、 N, N '—力ルポニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類； N, N ' —ジサクシンィミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類； N， N ' 一ビス（2 —ォキソー 3—ォキサゾリジニル）ホスホロアミジッククロライドのようなホスホ 口アミジッククロライド化合物類； N , N '— ジサクシンイミジルォキザレート (DSO) 、 N, N '— ジフタールイミドォキザレート （DPO) 、 N， N ' 一ビス (ノールポルネニルサクシンィミジル) ォキザレート (BNO) 、 1， 1 ' - ビス （ベンゾトリアゾリル） ォキザレ一ト （BBTO)、 1, 1 ' 一ビス (6 _クロ口べンゾトリァゾリル）ォキザレート （BCTO)、 1, 1 ' _ビス （6 一トリフルォロメチルベンゾトリァゾリル) ォキザレート (BTBO) のようなォ キザレート化合物類； N—ェチル— 5— フエニルイソォキサゾリゥム— 3 '―ス ルホナ一卜のような N—低級アルキル一 5― ァリ一ルイソォキサゾリゥムー 3 ' 一スルホナ一ト類；ジェチルホスホリルサイアナイド （DEPC) のようなホス ホリルサイアナィド類、 1_ェチル一3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド （WSC) — N—ヒドロキシサクシイミド、 Ν ' , Ν '—ジシクロへキシ ルカルポジイミド（DCC) カルポジイミドー Ν—ヒドロキシサクシイミド の ようなカルポジィミドー Ν—ヒドロキシサクシィミド類；ジ一 2—ピリジルジセレ 二ドートリフエニルホスフィンのようなジへテロアリ一ルジセレニドートリァリ —ルホスフィン類；ジピリジルジスルフィドートリフエニルホスフィンのようなジ スルフィドートリアリールホスフィン類； ρ—ニトロベンゼンスルホニルトリァゾ リドのようなァリールスルホニルトリアゾリド類： 2—クロル— 1—メチルピリジ ニゥム ョ一ダイドのような 2—ハロー 1 _低級アルキルピリジニゥム ハライ ド；ジフエ二ルホスホリルアジド （DPPA) のようなジァリールホスホリルアジ ド類； クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハラ イド； 1一プロパンホスホン酸環状無水物（Τ 3 Ρ) のようなホスホン酸環状無 水物である。好適には、 ジェチルホスホリルサイアナイド （DEPC) のようなホ スホリルサイアナィド類である。
反応温度は、 活性エステル化反応では、 一 1 o :乃至室温であり、活性エステル 化合物とァミンとの反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に 30分間乃至 10時間である。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に 限定はないが、 例えば、 N—メチルモルホリン、 卜リエチルァミン、 トリプロピル ァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン、 2 , 6—ジ ( t -プチル) 一 4ーメチルピ リジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン （D B N)、 1， 4ージァザビ シクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O)、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力 _ 7—ェン （D B U) のような有機塩基類が好適である。 更に好適に は、 4一 (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 卜リエチルァミンである。
また、 本工程は、 不活性溶媒中、 カルボン酸化合物 （V i ) をハロゲン化剤で処 理し酸ハライドとした後に、 得られた酸ハライドとァミン化合物 （X i V ) を反応 させることによつても達成される。
酸ハライドとする反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解する ものであれば特に限定はないが、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサ メチルリン酸トリアミドのようなアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プロピオ二 トリルのような二トリル類、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチルのようなエステル類、 又はこ れらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類 であり、 特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるも のであれば特に限定はないが、 チォニルクロリド、 チォニルブロミド、 チォニルァ ィォダイドのようなチォニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミ ド、スルフリルアイオダィドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、 三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、 五臭化燐、 五沃化燐のような五ハ ロゲン化燐類又はォキシ塩化燐、ォキシ臭化燐、ォキシ沃化燐のようなォキシハロ ゲン化燐類、塩化ォキザリル、臭化ォキザリルのようなハロゲン化ォキザリル類を 挙げることができ、 好適には塩化ォキザリルである。 反応温度は、 0 °C乃至加温下 （使用する溶媒の沸点） であり、 好適には室温乃至 加温下 （使用する溶媒の沸点） である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 反応終了後、 濃縮、 乾燥し、 ァミン化合物 （X i V ) との反応に用いる。
酸ハライドとァミン化合物（X i v ) との反応で使用される溶媒は反応を阻害せ ず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、 ジェチルェ一テル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチ ルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチルのようなエステル類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、 またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、 更に好適にはテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
酸ハライドとァミン化合物（X i V ) との反応では必要に応じてトリェチルアミ ン、 ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
(第 B b 2工程）
本工程は、 化合物 （X V ) を環化し、 （X i v ) を製造する工程であり、 第 B a 3工程と同様の条件で行うことにより達成される。 また、 目的化合物 （I ) は、 常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にす ることができ、 好適には塩酸塩である。
上記各工程の反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去 することによって得られる。
得られた目的物は必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、 分配カラムクロマトグラフィ一法等の合成吸着剤を使用する方法、ィォン交換ク口 マトグラフィ一を使用する方法、又は、 シリ力ゲル若しくはアルキル化シリ力ゲル による順相 ·逆相力ラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で 溶出することによって分離、 精製することができる。 .
本発明の前記一般式 ( I ) を有するフエニルプロピオン酸誘導体、その薬理上許 容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては 特に限定はなく、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に 応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、 シロップ剤、液剤、懸濁剤、 乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。 また注射剤の場合には 単独であるいはぶどう糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更 には必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場 合には直腸内投与される。 好適には経口投与である。
これらの各種製剤は、 常法に従って主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 潤沢剤、 溶 解剤、矯味矯臭、 コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ぶどう糖、 尿素、 澱粉、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパ ノール、 単シロップ、 ぶどう糖液、 澱粉液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセル ロース、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニルピロリドン等 の結合剤、 乾燥澱粉、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水 素ナトリゥム、炭酸カルシウム、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリド、 澱粉、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥ ム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセリン、 澱粉等の保湿剤、 澱粉、乳糖、力オリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、 ステアリン酸塩、硼酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更 に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した綻剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、腸 溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えばぶどう糖、 乳糖、 澱粉、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タル ク等の賦形剤、アラビアゴム末、 トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、 ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えばポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アル コールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライド等を挙げることができる。 注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等 張であるのが好ましく、 これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際して は、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、 エチルアルコール、プロピレンダリコール、エトキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリォキシ化ィソステアリルアルコール、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル類等を挙げることができる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するに十 分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、通常全組成物中 1〜7 0重量％、好ましくは 1〜 3 0重量％含まれ る量とするのが適当である。
その投与量は、 症状、 年令、 体重、 投与方法および剤型等によって異なるが、 通 常は成人に対して 1日、 下限として 0 . 0 0 l m g (好ましくは 0 . 0 l m g、 更 に好ましくは 0 . l m g ) であり、 上限として 2 . 0 0 O m g (好ましくは 2 0 0 m g、 更に好ましくは 2 O m g ) を 1回ないし数回投与することができる。 (発明を実施するための最良の形態）
次に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明する が、 本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1 ) . 3— [2—ベンジルォキシー 4一 (6—メトキシ— 1—メチル一 1H—ベンズイミ ダゾール— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩' (例示化合物 番号 1一 1 )
(1 a) 2—ヒドロキシ— 4—メトキシメトキシベンズアルデヒド
2, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド （l g, 7. 24 mmo 1 ) のジクロ口 メタン (7 0m l )溶液に、 N, N -ジィソプロピルェチルァミン (3. 0 3m l , 1 7. 3 7mmo 1 ) とクロロメチルメチルェ一テル （0. 6 6m l , 8. 68 mmo 1 ) を加えて、 室温で 9 0分攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さに水を加え、 酢酶ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下溶媒,を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3Z1) を用いて精製することにより、 目的 化合物 （1. 0 3 g, 収率 7 8 %) を得た。
— NMR (40 0MHz, CDC 1 3)： <5 p pm
3. 48 (3H， s), 5. 22 (2H, s)， 6. 6 0 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 6 5 ( 1 H, d d， J = 8. 2, 2. 2Hz), 7. 45 (1H， d, J = 8. 1Hz), 9. 74 ( 1 H, s), 1 1. 3 6 (1H, s).
MS (E I ) mZz : 1 8 2 (M) +
(1 b) 3 _(2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシフエ二ル）アクリル酸 X チルエステル
実施例 (1 a)で製造した 2—ヒドロキシ— 4ーメトキシメトキシベンズアルデヒ ド（1. 0 3 g, 5. 6 6mmo 1 )のテトラヒドロフラン（1 Om 1 )溶液に、 ジェチルホスホン酢酸ジエステル （1. 3 5m l， 6. 7 9mmo l )、 炭酸セ シゥム（2. 7 6 g, 8. 49 mmo 1 )を加え、 7 0度で 4時間過熱攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ' ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1) を用いて精製 することにより、 目的化合物 （8 68mg, 収率 6 1 %) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 34 (3H， t, 1=7. 3Hz), 3. 47 (3H, s), 4.
27 (2H, q, J = 7. 3Hz), 5. 16 (2H, s), 6. 5 (1 H, d, J = 16. 1Hz), 6. 52 ( 1 H, b r)， 6. 55 (1 H, d, J = 2. 1Hz), 6. 61 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 1Hz), 7. 39 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 93 (1
H, d, J = 1 6. 1Hz).
(1 c) 3— （2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン 酸 ェチルエステル
実施例（1 b)で製造した 3— (2—ヒドロキシ— 4—メトキシメトキシフエニル） アクリル酸 ェチルエステル（868mg， 3. 44mmo 1 )の酢酸ェチル（2 0m l) 溶液に、 触媒量の水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気下、 室温で 10 分攪拌した。 触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧下濃縮することにより、 目的化合物 （874mg, 100%) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13)： δ p pm
I . 23 (3H, t , J = 7. 3Hz), 2. 65 - 2. 68 (2H, m), 2. 8 1 -2. 84 (2H, m), 3. 46 (3H， s), 4. 14 (2H, q， J = 7. 3Hz), 5. 12 (2H, s)， 6. 5 6 (1H, dd， J = 2. 1, 8. 0Hz)， 6. 61 (1H, d, J = 2. 1Hz), 6. 97 (1H, dd， J = 8. 0Hz)， 7. 38 (1H, s).
MS (E I) mZz ： 254 (M) +
(I d) 3— (2—ベンジルォキシ一 4—メトキシメトキシフエ二ル） 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例（1 C)で製造した 3—（2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （874mg, 3. 44mmo l) の N, N— ジメチルホルムアミド （3 Om l) 溶液に、 炭酸カリウム （1. 42 g, 10.
32mmo 1 )、 ベンジルブロミド （0. 62mmo l , 5. 16mmo l) を 加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサンノ 酢酸ェチル =3Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （1. 23 g， 収 率 100 %) を得た。
- NMR (400MHz, CDC 13)： P pm
1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 59 (2H, t, J =7. 7Hz), 2. 93 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 46 (3 H, s), 4. 1 0 (2H, q, J = 7. 3Hz), 5. 06 (2H, s)， 5. 1 3 (2H， s)， 6. 57 ( 1 H, dd， J = 2. 1, 8. 0Hz), 6. 63 (1H, d, J = 2. 1Hz), 7. 06 (1
H, d, J = 8. 0Hz), 7. 30- 7. 44 ( 5 H, m).
MS (E I) m/z ： 334 (M) +
(1 e) 3 - (2—ベンジルォキシ— 4—ヒドロキシフエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （I d) で製造した 3— (2—ベンジルォキシ— 4ーメトキシメトキシフエ ニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （1. 23 g, 3. 56mmo l) のェ 夕ノール （10ml) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸 （10 Omg) を加えて、 60度で 3時間過熱攪拌した。 反応溶液に卜リェチルァミンを加えて、濃縮後、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル =2Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （1. 09 g, 収率 1 00%) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ P pm
I. 2 1 (3H， t, J = 7. 3Hz)， 2. 59 (2H, d， J =7. 7Hz), 2. 91 (2H, d, J = 7. 7Hz), 4. 10 (2
H, q, J = 7. 3Hz), 4. 86 ( 1 H, b r), 5. 05 (2 H, s), 6. 33 (1H， d d， J = 2. 1, 8. 0Hz), 6. 44 (1H, d, J = 2. 1Hz), 7. 00 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 30- 7. 43 ( 5 H, m).
MS (E I) m/z ： 300 (M) +
(I f) 3 - [2—ベンジルォキシ— 4一 （6—メトキシー 1—メチル— 1 H— ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルェ ステル
実施例 （l e) で製造した 3— (2—ベンジルォキシー 4—ヒドロキシフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル（1. 09 g, 3. 62mmo 1)と参考例（1 b)で製造した 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズ イミダゾ一ル（697mg， 3. 6'2mmo 1 )のトルエン（30m 1 )溶液に、 トリブチルホスフィン （1. 13ml , 4. 53mmo l) と 1, 1， — （ァゾ ジカルポニル） ジピペリジン （1. 14 g, 4. 53mmo 1 ) を加え、 室温で 一晩攪拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 )を用いて精製することにより、目的化合物（ 1. ' 50 g, 収率 87%) を得た ¾
XH-NMR (400 MH z , CDC 13)： <5 ppm
1. 20 (3H， t , J = 7. 3Hz), 2. 57 (2H， t, J =7. 7Hz), 2. 9 1 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 80 (3 H， s)， 3. 88 (3H， s), 4. 08 (2H, q, J = 7. 3Hz)， 5. 04 (2H， s)， 5. 29 (2H, s)， 6. 6 1 (1H, dd， J = 2. 1, 8. 0Hz)， 6. 66 ( 1 H, d, J =8. 0Hz), 6. 78 (1H， d, J = 2. 1 Hz), 6. 91 (1 H， dd， 1 = 2. 1, 8. 0Hz), 7. 07 (1H, d， J 8. 0Hz)， 7. 29- 7. 43 (5H, m)， 7. 64 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz).
I R (KB r)： 1 721, 1614, 1 507, 1243, 1 212, 1 172, 1 120, 1041, 820 cm-1
MS (FAB) m/z ： 475 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZz : Ca l c d f o r C28H3105N2 (M + H) +： 475. 2233. Found ： 475. 2233.
An a 1 C a l c d f o r C28H30O5N2： C, 70. 87 ; H, 6. 37 ; 0， 5. 90. Found ： C， 70. 8 1 ; H, 6. 15 ; N， 5. 88.
(1 g) 3— [2 _ベンジルォキシ— 4_ (6—メトキシ— 1—メチルー 1H_ ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸
実施例 （I f) で製造した 3— [2—ベンジルォキシー 4一 （6—メトキシ— 1 - メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオ ン酸 ェチルエステル（1. 5 g, 3. 1 52mmo 1 ) のエタノール（7m 1 ) とテトラヒドロフラン （7m l) の混合溶液に、 1規定の水酸化ナトリゥム水溶液 (6. 3ml , 6. 3 Ommo 1 ) を加えて、 室温でー晚攪拌した。 反応液を濃 縮後、 1規定の塩酸と酢酸ェチルを加えて攪拌した。 生じた結晶をろ過し、 水、 ジ ェチルエーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物（ 640 m g , 4 5%) を得た。
^-NMR (400MHz , DMSO - d6) : δ p pm
2. 44 (2H, t , J = 7. 7Hz), 2. 74 (2H, t , J =7. 7Hz), 3. 80 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 5. 1 1 (2H, s)， 5. 31 (2H, s), 6. 65 ( 1 H， d d, J = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 80- 6. 84 (2H, m), 7. 07 (1H, d， J = 8. 2Hz), 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 7. 06-7. 46 (5H, m), 7. 51 (1 H, d， J = 8. 8Hz), 12. 06 (1H, b r).
MS (FAB) m/z ： 447 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C26H27〇5N2 (M +H) + : 447. 1 920. Found ： 447. 19 11.
(実施例 2)
3― { 2一ベンジルォキシー 4一 [3 - (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベン ズイミダゾール—2—ィル） 一プロボキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 (例示化合物番号 1一 124)
(2 a) 3— { 2—ベンジルォキシ— 4一 [3— （6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） —プロボキシ] —フエ二ル}一プロピオン 酸 ェチルエステル
実施例 （l e) で製造した 3— （2—ベンジルォキシー 4—ヒドロキシフエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 665mmo l)、 参考例 2で製造した 3 _ (6—メトキシー 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2 - ィル） —プロパン一 1—オール （366mg， 1. 665mmo l)、 トリブチ ルホスフィン （0. 41m l , 2. 498mmo 1 )、 1， 1 ' — (ァゾジカル ポニル） ジピペリジン （629mg， 2. 498 mmo 1 ) 及びトルエン （ 17 ml) を用いて、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （472mg， 収率 56%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 503 (M + H) +
(2 b) 3— {2—ベンジルォキシー 4一 [3— （6—メトキシー 1ーメチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） —プロボキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン 酸 塩酸塩
実施例 （2 a) で製造した 3— {2—ベンジルォキシ— 4一 [3— （6—メトキシ 一 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィル）—プロボキシ]一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル （26 Omg, 0. 517mmo l)、 1規定 の水酸化ナトリウム （lml， lmmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラ ヒドロフラン （lml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後処理を行う ことにより、 目的化合物 （169mg, 64%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 p pm
2. 2 5-2. 3 1 (2H, m)， 2. 43 (2H, t , J = 7. 6 Hz), 2. 72 (2H, t, J = 7. 6Hz), 3. 29 (2H, t, J = 7. 1Hz), 3. 85 (3H， s)， 3. 90 (3H， s)， 4. 07 (2H, t , J = 5. 7Hz), 4. 9 1 (2H, s), . 6. 21 (1H， d， 1 = 2. 1Hz), 6. 35 ( 1 H， d d, J = 2. 3, 8. 4Hz), 7. 0 2 ( 1 H， d, J = 8. 2Hz)， 7. 1 5 (1H, d d, J = 2. 3， 9. 0Hz), 7. 3 0— 7. 40 (5 H, m)， 7. 5 1 (1H, d, J = 2. 1 Hz), 7. 67 (1H, d, J = 9. 0Hz)， 1 2. 04 (1 H, b r).
I R (KB r)： 2 946, 1 7 1 7, 1 6 1 6, 1 5 0 3, 1 2 58, 1 2 2 7, 1 1 7 5, 1 1 54 cm-1
MS (FAB) m/z ： 47 5 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C28H3105N2 (M + H) +： 47 5. 22 3 3. F o u n d ： 47 5. 2 2 3 1.
(実施例 3)
3 - [4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H _ベンズイミダゾールー 2—ィルメ 卜キシ) — 2— (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ) 一フエニル] —プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 49 )
(3 a) 3 _ [4—メトキシメトキシ— 2— (2 _トリフルォロメチルベンジル 才キシ) —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシ— 4—メトキシメトキシフエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （5 0 Omg, 1. 96 6mmo l )、 炭酸力 リウム （8 1 5mg， 5. 8 8 9 mm o 1 )、 2 _トリフルォロメチルベンジル ブロミド （7 0 5mg， 2. 949 mm o 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （20m l ) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （8 1 2mg, 1 0 0 %) を得た。
MS (E I) m/z ： 4 1 2 (M) +
(3 b) 3一 [4—ヒドロキシ一 2— (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (3 a) で製造した 3— [4—メトキシメトキシー 2— (2—トリフルォロ メチルベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（8 1 2m g, 1. 9 5 9mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （8 2mg) 及びェタノ一 ル（2 0m l ) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （72 1mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 368 (M) +
(3 c) 3 - [4- (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール—
2—ィルメトキシ）一 2— (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ）一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （3 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシ— 2— (2—トリフルォロメチレ ベンジルォキシ）一フエ二ル]—プロピオン酸 ェチルエステル（72 lmg, 1.
959mmo 1 )、 2—ヒドロキシメチル一 6—メトキシー 1—メチル— 1 H—ベ ンズィミダゾ一ル （ 377 m g， 1. 959mmo l)、 卜リブチルホスフィン (0. 61m l , 2. 449mmo l)、 1， 1， — (ァゾジカルポニル) ジピ ペリジン （6 17mg, 2. 449mmo 1) 及びトルエン （20ml) を用い て、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （98 lmg, 収率 93%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 542 (M + H) +
(3 d) 3 - [4- (6—メトキシー 1 _メチル _ 1 H—べンズイミダゾ一ルー
2—ィルメトキシ） - 2 - (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ）一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 (3 c) で製造した 3— [4一 (6—メ卜キシー 1ーメチルー 1 H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） -2 - (2—トリフルォロメチルベンジルォキ シ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （98 lmg, 1. 81 5m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （3. 6m l , 3. 6mmo l)、 ェタノ一 ル （5ml) 及びテトラヒド'口フラン （5m l) を用いて、 実施例 （1 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（676mg, 68%)を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 42 (2H， t, J = 7. 6Hz), 2. 73 (2H, t， J =7. 6Hz), 3. 86 (3H, s), 3. 92 (3H, s), 5. 25 (2H, s), 5. 53 (2H, s), 6. 73 ( 1 H, d d, J = 2. 3， 8. 3Hz), 6. 85 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz), 7. 03 (1H, d d, J = 2. 3， 8. 9Hz), 7. 13 (1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 36 (1H, d, J = 2. 1Hz), 7. 58-7. 64 (2H, m)， 7. 71 -7. 7 5 ( 1 H， m), 7. 78 - 7 82 (2H, m)， 12. 00 ( 1 H， b r).
I R (KB r)： 171 1， 161 1, 1504, 131 5, 1296, 126 1, 12 18， 1 170, 1 120, 1095 cm-1
MS (FAB) m/z ： 5 1 5 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z： C a 1 c d f o r C27H2605N2F3 (M + H) +： 51 5. 1794. Found ： 51 5 1785
(実施例 4)
3- [4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） —2— (4—トリフルォロメチルベンジルォキシ） —フエニル] —プロピ オン酸 （例示化合物番号 1一 51 )
(4 a) 3 - [4—メトキシメトキシー 2— (4—トリフルォロメチルベンジル ォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3—（2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg, 5. 889mmo l)、 4—トリフルォロメチルベンジル ブロミド （705mg, 2. 949 mm o 1) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) を用いて、 実施例 （1 d) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （81 5mg) を得た。
MS (E I) m/z ： 412 (M) +
(4 b) 3 - [4ーヒドロキシー 2— (4一トリフルォロメチルベンジルォキシ) —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （4 a) で製造した 3— [4—メトキシメトキシ— 2— （4—トリフルォロ メチルベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（8 1 5m g, 1. 966mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （ 81 mg) 及びエタノー ル （20m l) を用いて、 実施例 （1 e) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （723mg, 100%) を得た。
MS (E I) mZz ： 368 (M) +
(4 c) 3 - [4- (6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾールー
2—ィルメトキシ）一 2 _ (4—トリフルォロメチルベンジルォキシ)—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（4 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシ— 2— （4一トリフルォロメチル ベンジルォキシ）一フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（723mg， 1.
967mmo 1 )> 2—ヒドロキシメチル一 6—メトキシ一 1—メチルー 1H—ベ ンズィミダゾ一ル （ 378 m g， 1. 982mmo 1 )、 卜リブチルホスフィン (0. 62m l , 2. 459mmo 1 ), 1， 1 ' — (ァゾジカルボニル） ジピ' ペリジン （62 Omg, 2. 459mmo 1 ) 及びトルエン （20ml) を用い て、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （93
4mg, 収率 88 %) を得た。
MS (FAB) mZz ： 543 (M + H) +
(4 d) 3— [4— (6—メトキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル—
2一ィルメトキシ）一2— (4—トリフルォロメチルベンジルォキシ）—フエニル]
—プロピオシ酸 塩酸塩
実施例 （4 c) で製造した 3— [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズ イミダゾールー 2—ィルメトキシ) -2 - (4一トリフルォロメチルベンジルォキ シ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （934mg, 1. 728m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （3. 5m 1， 3. 5mmo l)、 ェタノ一 ル （5ml) 及びテトラヒドロフラン （5m l) を用いて、 実施例 （1 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（526mg, 59%)を得た。 !H-NMR (400MHz, DMSO_d6) : δ p pm
2. 46 ( 2H， t , J = 7. 6Hz), 2. 78 (2H， t , J =7. 6Hz)， 3. 79 (3H， s), 3. 82 (3H， s), 5. 24 (2H, s)， 5. 3 1 (2H， s), 6. 67 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 3Hz), 6. 81 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz)， 6. 83 (1H, dd, J = 2. 3, 8. 8Hz)， 7. 09 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz), 7. 12 (1H， d, J = 2. 3Hz), 7. 51 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 67 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 76 (2H, d, J = 8. 2Hz), 12. 06 ( 1 H, s). I R (KB r)： 1734, 1614, 1 506, 1324, 1258, 121 5, 1 192, 1 16 1, 1 120, 1066 cm-1
MS (FAB) m/z ： 51 5 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z： Ca l c d f o r C27H2605N2F3 (M + H) +： 51 5. 1794. Found ： 515. 1 797
(実施例 5)
3— [2— (2—メトキシベンジルォキシ) -4- (6—メトキシ一 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1 _ 14)
(5 a) 3- [2- (2—メトキシベンジルォキシ） _ 4—メトキシメトキシ一 フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシフエ二ル) 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム（8 15mg， 5. 889mmo l)、 2—メトキシベンジルブロミド （ 5 93mg, 2. 949mmo 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド （20m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (705mg, 収率 96%) を得た。
MS (E I) m/z ： 374 (M) +
(5 b) 3一 [4—ヒドロキシー 2— (2—メトキシベンジルォキシ) 一フエ二 ル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （5 a) で製造した 3— [2- (2—メトキシベンジルォキシ) —4—メト キシメトキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （705mg， 1. 882mmo 1 ), p—トルエンスルホン酸 （7 Omg) 及びエタノール （20m 1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 (583mg, 収率 94%) を得た。
MS (E I) m/z ： 330 (M) +
(5 c) 3— [2— （2—メトキシベンジルォキシ） 一 4— (6—メトキシー 1 一メチル _ 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （5 b) で製造した 3 _ [4—ヒドロキシ— 2— （2—メトキシベンジルォ キシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （583mg， 1. 765 mmo 1)、 2—ヒドロキシメチル _ 6—メトキシ— 1—メチル一 1H—ベンズィ ミダゾール （339mg, 1. 765 mm o 1 )、 トリブチルホスフィン （0. 55ml , 2. 206 mmo 1 ), 1, 1 ' 一 (ァゾジカルボニル) ジピベリジ ン （556mg, 2. 206 mmo 1 ) 及びトルエン （20m l) を用いて、 実 施例（1 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（739mg, 収率 83%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 505 (M + H) +
(5 d) 3- [2- (2—メトキシベンジルォキシ） —4— (6—メトキシ一 1 ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2 rルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 （5 c) で製造した 3— [2- (2_メトキシベンジルォキシ) —4— (6 ーメトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2一ィルメトキシ）一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （739mg， 1. 466 mmo 1 ) 1規定の水酸化ナトリウム （3ml, 3 mmo 1), エタノール （5ml) 及び テトラヒドロフラン （5ml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （599mg, 84%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 44 ( 2H, t, J =7. 6Hz), 2. 71 ( 2 H, t， J =7. 6Hz), 3. 82 (3H, s), 3. 85 (3H， s), 3. 88 (3H, s)， 5. 07 (2H, s), 5. 44 (2H, s), 6. 67 (1H, dd， J = 2. 2， 8. 3Hz)， 6. 83 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz), 6. 95 (2H, t, J = 7. 3Hz), 7
04- 7. 09 (2H, m)， 7. 27 ( 1 H, d, J = 1. OHz), 7. 31-7. 35 (1H, m), 7. 41 (1H, d d, J = 1. 0, 7. 3Hz), 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz), 12. 0 1- 12. 06 (1H, b r).
1 R (KB r) ': 1729, 1710, 1610, 1591， 1503, 1463, 1439, 1286, 1247, 1218, 1170, 1 122, 1208 cm—1
MS (FAB) mZz： 477 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZz : C a 1 c d f o r C27H2906N2 (M + H) + : 477. 2026. Found ： 477. 2031
(実施例 6)
3 - [2— (4—メトキシベンジルォキシ) —4— (6—メトキシー 1一メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) —フエニル] 一プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 16 )
(6 a) 3 - [2— (4ーメトキシベンジルォキシ) 一 4ーメ卜キシメ卜キシー フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエニル) —プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム（815mg, 5. 889mmo 1 )、 4—メトキシベンジルクロリド（0. 4ml, 2. 949mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド (20ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (625mg, 収率 85%) を得た。
MS (E I) m,z ： 374 (M) +
(6 b) 3— [4—ヒドロキシ一 2— (4—メトキシベンジルォキシ） 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （6 a) で製造した 3— [2 - (4—メトキシベンジルォキシ) 一 4ーメト キシメトキシーフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （625mg, 1. 669mmo 1 )、 p—トルエンスルホン酸 （63mg) 及びエタノール （20m 1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 （205mg， 収率 37%) を得た。
MS (E I) mZz ： 330 (M) +
(6 c) 3— [2— (4—メトキシベンジルォキシ） 一4一 （6—メトキシ一 1 —メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （6 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシー 2— (4—メトキシベンジルォ キシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （205mg, 0. 621 mmo l)、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 1ーメチル— 1H_ベンズィ ミダゾ一ル （1 1 9mg， 0. 62 1 mm o 1 ) , トリブチルホスフィン （ 0. 19ml , 0. 776mmo 1 ) 1, 1 ' 一 （ァゾジカルポニル） ジピベリジ ン （196mg， 0. 776mmo 1 ) 及びトルエン （10m 1 ) を用いて、 実 施例（1 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（2 1 lmg, 収率 67%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 505 (M + H) +
(6 d) 3- [2- (4—メトキシベンジルォキシ） 一 4_ (6—メトキシー 1 —メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピ 'オン酸 塩酸塩
実施例 （6 c) で製造した 3— [2— （4—メトキシベンジルォキシ） —4一 （6 —メトキシ— 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾール一2—ィルメトキシ）—フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （2 1 lmg, 0. 419mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （0. 9m l, 0. 9mm o 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （5 1mg， 24%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 p pm
2. 42 (2H， t, J = 7. 6Hz), 2. 71 (2H, t， J =7. 6Hz), 3. 75 (3H, s)， 3. 83 (3H, s), 3. 84 (3H, s), 5. 03 ( H, s), 5. 37 (2H， s)， 6. 64 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 3Hz), 6. 82 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 89 (1H, d d, 1 = 2. 2, 8. 8 Hz), 6. 93 (2H， d， J = 8. 6Hz), 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 20 ( 1 H, d, J = 1 9Hz), 7. 37 (2 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 55 (1H， d, J =8. 8Hz), 12. 04 ( 1 H , b r).
I R (KB r)： 171 1， 1 612, 1513, , 1 504, 467, 1288, 1249, 12 17, 1 171, 1030 cm"
MS (FAB) mZz ： 477 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 27H2906N2
(M + H) + : 477. 2026. Found ： 477. 2017
(実施例 7)
3 - [4- (6—メトキシ— 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメ トキシ） 2— （3—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオ ン酸 （例示化合物番号 1一 50 )
(7 a) 3— [4ーメトキシメトキシー 2— (4一トリフルォロメチルベンジル ォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3—（2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （8 1 5mg, 5. 889mmo l)、 3—トリフルォロメチルベンジル プロミド （705mg， 2. 949mm o 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド （20m l ) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （694mg, 収率 85%) を得た。
MS (E I) m/z ： 412 (M) +
(7 b) 3一 [4ーヒドロキシー 2— (3—トリ.フルォロメチルベンジルォキシ) —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （7 a) で製造した 3— [4ーメトキシメトキシー 2— （3—トリフルォロ メチルベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル (694m g, 1. 675mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （7 Omg) 及びエタノー ル （20m l) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （616mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 368 (M) +
(7 c) 3— [4_ (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ）一 2— (3 -トリフルォロメチルベンジルォキシ)一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （7 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシー 2— (3—トリフルォロメチル ベンジルォキシ）—フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（616mg, 1. 675mmo 1 ), 2—ヒドロキシメチル一 6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—べ ンズイミダゾ一ル （32 lmg, 1. 675mmo l)、 トリブチルホスフィン (0. 52ml , 2. 094mmo 1 )、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル) ジピ ペリジン （528mg, 2. 094mmo 1 ) 及びトルエン （2 Om 1 ) を用い て、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （77 Omg, 収率 85%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 543 (M + H) +
(7 d) 3— [4— (6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2一ィルメトキシ)一 2— (3 -トリフルォロメチルベンジルォキシ)一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （7 c) で製造した 3— [4- (6—メトキシ— 1一メチル— 1H—ベンズ イミダゾール— 2—ィルメトキシ） 一 2— （3—トリフルォロメチルベンジルォキ シ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （77 Omg, 1. 41 9m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （2. 9m l , 2. 9mmo l)、 エタノー ル （6ml ) 及びテトラヒドロフラン （6ml ) を用いて、 実施例 （1 e) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（425mg, 54%)を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO - d6) : δ p pm
2. 47 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 79 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 88 (3H， s), 3. 96 (3H, s)， 5. 27 (2H, s), 5. 59 (2H, s), 6. 72 (1H, d d, 1 = 2. 2， 8. 2Hz), 6. 88 ( 1 H， d， 1 = 2. 2H z), 7. 12 (1H， d d， J = 2. 1, 9. 0Hz), 7. 1 5 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz), 7. 46 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz), 7. 63— 7. 71 (3H, m)， 7. 78 (1 H, d, J = 7. 5Hz), 7. 83 (1H, s).
I R (KB r)： 1717, 1612， 1503, 1 332, 1262， 1225, 1 1 77, 1 167, 1 122, 1040 cm-1
MS (FAB) m/z ： 515 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 27H2605N2F 3 (M + H) + : 51 5. 1794. Found ： 51 5. 1776 (実施例 8)
3 - [2- (3—メトキシベンジルォキシ) —4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 1 5)
(8 a) 3 - [2- (3—メトキシベンジルォキシ) 一 4ーメトキシメトキシー フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシ— 4ーメトキシメトキシフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム（8 15mg, 5. 889mmo 1 )、 3—メトキシベンジルブロミド（0.
42m l , 2. 949mmo 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド （20m 1 ) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物
(61 5mg, 収率 84%) を得た。
MS (E I) m/z ： 374 (M) +
(8 b) 3 - [4ーヒドロキシー 2— (3—メトキシベンジルォキシ) —フエ二 ル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （8 a) で製造した 3— [2- (3—メトキシベンジルォキシ） 一 4ーメト キシメトキシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （6 1 5mg, 1. 642mmo 1 )、 p—トルエンスルホン酸 （62mg) 及びエタノール （20m 1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 （542mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 330 (M) +
(8 c) 3 - [2— (3—メトキシベンジルォキシ) —4— (6—メトキシ一 1 —メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （8 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシー 2— （4ーメトキシベンジルォ キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （542mg, 1. 642 mmo 1)、 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズィ ミダゾール （ 3 16 m g， 1. 642 mmo 1 ), 卜リブチルホスフィン （0. 51ml , 2. 053mmo l)、 l, 1 ' — (ァゾジカルポニル） ジピベリジ ン （517mg, 2. 053mmo 1 ) 及びトルエン （2 Om 1 ) を用いて、 実 施例（1 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（688mg, 収率 83%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 505 (M + H) +
(8 d) 3 - [2- (3—メトキシベンジルォキシ) —4一 （6—メトキシ一 1 ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 (8 c) で製造した 3— [2 - (3—メトキシベンジルォキシ) -4- (6 ーメ卜キシー 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ）—フエ 二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （688mg， 1. 365 mmo 1 ), 1規定の水酸化ナトリウム （2. 8m l , 2. 8mmo 1 )、 エタノール （6m 1) 及びテトラヒドロフラン （6m l) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （383mg, 57%) を得た。
XH-NMR (400 MHz , DMSO— d6) : ά p pm
2. 45 (2H， t , J = 7. 6Hz), 2. 75 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 75 (3H, s): 3. 80 (3H, s), 3. 82 (3H， s), 5. 09 (2H， s)， 5. 31 (2H, s), 6. 65 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 80 (1H， d， 1 = 2. 2Hz), 6. 83 ( 1 H, d, J = 2. 5, 8 8H z), 6. 87 - 6. 89 (1H, m), 7. 0 1 (2H, d， J = 7. 3Hz), 7. 07 (1H， d, J = 8. 2Hz), 7. 12 (1
H， d, J = 2. 2Hz), 7. 28-7. 31 ( 1 H, m), 7. 5 1 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 12. 02- 12. 1 1 ( 1 H, b r).
I R (KB r)： 1720, 1 61 1, 1590， 1502, 1488, 1457, 1297, 1269, 1 252, 12 19, 1 184, 1 166, 1 1 59, 1034 cm"1
MS (FAB) mZz ： 477 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 27H2906N2 (M + H) +： 477. 2026. F ound ： 477. 2030
(実施例 9)
3 - [4- (6—メトキシー 1一メチル _ 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） 一 2— （3—フエニルプロボキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 （例示化 合物番号 1— 102)
(9 a) 3— [4ーメトキシメトキシ— 2— ( 3—フエニルプロボキシ） —フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3—（2—ヒドロキシ— 4—メトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg, 5. 889mmo l)、 1ーブロモー 3—フエニルプロパ ン（0. 45ml , 2. 973 mmo 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド （ 2 0m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （754mg, 収率 1 00%) を得た。
MS (E I) m/z ： 372 (M) + (9 b) 3— [4—ヒドロキシ— 2— (3—フエニルプロポキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (9 a) で製造した 3— [4—メトキシメ卜キシー 2— (3—フエニルプロ ポキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （7 54mg, 1. 9 6 6mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （7 5mg) 及びエタノール （2 0m 1 ) を用いて、 実施例 （1 e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (645mg, 1 0 0 %) を得た。
MS (E I ) m/z ： 3 2 8 (M) +
(9 c) 3— [4一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） — 2— （3—フエニルプロボキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル
実施例（9 b)で製造した 3— [4—ヒドロキシ— 2 _ (3—フエニルプロボキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （645mg， 2. 0 2 6 mm o 1 )、 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ —ル （ 3 7 8 m g， 2. 0 2 6 mm o 1 )、 トリブチルホスフィン （0. 6 3m 1， 2. 5 3 2 mm o 1 )、 1， 1 ' - (ァゾジカルボニル) ジピペリジン (6 38mg, 2. 5 32mmo 1)及びトルエン（2 0m l ) を用いて、実施例（1 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （8 8 5mg， 収率 90 %) を得た。 '
MS (FAB) m/z ： 5 0 3 (M + H) +
(9 d) 3 - [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) - 2 - (3—フエニルプロボキシ) 一フエニル] —プロピオン 酸
実施例 (9 c) で製造した 3— [4一 （6—メトキシ— 1—メチル _ 1 H—ベンズ イミダゾールー 2—ィルメトキシ）一 2— (3—フエニルプロポキシ)一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （8 8 5mg, 1. 7 6 1mmo l)、 1規定 の水酸化ナトリウム （3. 5m l , 3. 5mmo 1 )、 エタノール （8m 1 ) 及
(8m l ) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後処 理を行うことにより、 目的化合物 （643mg, 77%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 98 - 2. 05 (2H, m)， 2. 45 (2H, t, J = 7. 7 Hz), 2. 72- 2. 77 (4H, m), 3. 80 (3H, s), 3. 82 (3H, s)， 3. 96 (2H, t, J = 6. 1Hz), 5. 3 1 (2H, s)， 6. 61 (1H, d d， J = 2. 3, 8. 3Hz)， 6. 68 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 83 ( 1 H, d d, J =2. 2, 8. 8Hz), 7. 05 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz)， 7. 12 (1H, d， J = 2. 3Hz)， 7. 16— 7. 30 (5H, m), 7. 50 (1H， d, J = 8. 8Hz), 12. 05 (1H, s). I R (KB r)： 1 707, 161 3, 1 590， 1 505, 1488, 1285， 1259, 1217, 1 192, 1 17 1, 1030 cm
MS (FAB) mZz ： 475 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZ z : C a l c d f o r C28H3 105N2 (M + H) +： 475. 2233. Found ： 475. 2238
(実施例 10)
3 - [2- (4- t—ブチルベンジルォキシ) -4- (6—メトキシ一 1—メチル 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 13)
(10 a) 3— [2— (4— t一ブチルベンジルォキシ） _4ーメトキシメトキ シ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエニル) 一プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg, 5. 889mmo l)、 4— t—ブチルベンジルブロミド (0. 54m l, 2. 949 mm o 1) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （2 0 ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （795mg, 収率 100%) を得た。 MS (E I) mZz ： 400 (M) +
(10 b) 3 - [2 - (4一 t _ブチルベンジルォキシ） 一 4ーヒドロキシーフ ェニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （10 a) で製造した 3— [2— （4— t一ブチルベンジルォキシ） 一 4— メトキシメトキシ—フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（795mg， 1.
985mmo 1 )、 p—トルエンスルホン酸 （8 Omg) 及びエタノール （2 Om
1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 （707mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 356 (M) +
(10 c) 3- [2- (4一 t一ブチルベンジルォキシ） 一 4一 （6—メトキシ
— 1—メチル一1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） —フエニル] —プ ロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （10 b) で製造した 3— [2- (4— t一ブチルベンジルォキシ) 一 4一 ヒドロキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（707mg， 1. 9 85 mm 01 )、 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—ベン ズイミダゾール（382mg, 1. 985mmo 1 ), トリブチルホスフィン（ 0. 62ml, 2. 481 mm o 1 )、 1， 1 ' — (ァゾジカルボニル) ジピベリジ ン （625mg, 2. 48 lmmo 1 ) 及びトルエン （20ml) を用いて、 実 施例（1 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（889mg, 収率 84%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 531 (M + H) +
(10 d) 3 - [2 - (4 _ t _ブチルベンジルォキシ） -4- (6—メトキシ - 1ーメチルー 1H_ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ) —フエニル] —プ ロピオン酸 塩酸塩
実施例 （10 c) で製造した 3— [2 - (4— t一ブチルベンジルォキシ） —4一 (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾール—2—ィルメトキシ）― フエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（889mg, 1.676 mm o 1 ) 1規定の水酸化ナトリウム （3. 4m 1， 3. 4mmo l)、 エタノール （4m 1) 及びテ小ラヒドロフラン （4m l) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （77 1mg， 85%) を得た。 . XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 28 (9H, s), 2. 46 (2H， t， J = 7. 6Hz), 2. 76 (2H, t , 1 = 7. 6Hz), 3. 89 (3H, s), 3. 9 9 (3H， s), 5. 1 2 (2H, s), 5. 64 (2H， s)， 6. 71 (1H, d d J =2. 2，' 8. 3Hz), 6. 90 ( 1 H， d, 1 = 2. 2Hz), 7. 13 ( 1 H， d, J = 8. 3 z), 7. 1 5 (1 H, d d, J = 2. 2， 8. 9Hz), 7. 37 - 7. 42 (4 H, m)， 7. 50 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz)， 7. 71 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz).
I R (KB r)： 2962, 17 16, 16 13, 1263, 1229, 1 171, 1 155 cm-1
MS (FAB) m/z ： 503 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 30H35O 5N2
(M + H) + : 503. 2546. Found ： 503. 2581
(実施例 1 1 )
3 - [2 - (2, 4—ジクロ口ベンジルォキシ） 一4一 （6—メトキシー 1—メチ ルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1 _ 98 )
(1 1 a) 3 - [2 - (2, 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一 4ーメトキシメト キシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3—（2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエ二ル） —プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （8 15mg, 5. 889mmo l)、 2, 4 ジクロロべンジルクロリ ド （0. 41m l， 2. 949mmo 1)及び N, N—ジメチルホルムアミド (2 0m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （783mg, 収率 96%) を得た。 MS (E I) m/z ： 4 1 2 (M) +
(l i b) 3 - [2 - (2, 4- 4ーヒドロキシ - フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （1 1 a) で製造した 3_ [2- (2, 4—ジクロロベンジルォキシ） —4 —メトキシメトキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （7 8 lmg, 1. 8 9mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （8 Omg) 及びエタノール （2 0 m l ) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （6 9 7mg, 1 0 0 %) を得た。
MS (E I) m/z ： 3 68 (M) +
(1 1 c) 3 - [2- (2, 4ージクロ口ベンジルォキシ) 一 4一 （6—メトキ. シ— 1—メチル一 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] ― プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (l i b) で製造した 3— [2— (2, 4ージクロ口ベンジルォキシ) -4 —ヒドロキシーフエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（1. 8 9mmo l)、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシ— 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾール (36 3mg, 1. 8 9mmo 1 )、 トリブチルホスフィン（0. 5 9m 1 , 2. 36 3mmo l)、 1， 1， 一 （ァゾジカルポニル） ジピペリジン （5 9 5mg, 2. 3 6 3mmo 1 ) 及びトルエン (20m l ) を用いて、 実施例 （1 f ) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （944mg， 収率 9 2 %) を 得た。
MS (FAB) m/z ： 543 (M + H) +
(l i d) 3― [2 - (2， 4—ジクロロベンジルォキシ) 一 4— (6—メ卜キ シ— 1一メチル— 1 H—ベンズイミダゾール _ 2 _ィルメトキシ) —フエニル] 一 プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （l i e) で製造した 3— [2 - (2, 4—ジクロ口ベンジルォキシ） 一 4 一 （6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （944mg, 1. 7 3 7 mm o 1)、 1規定の水酸化ナトリウム（3. 5m l , 3. 5mmo 1 )、エタノール（4 m l) 及びテトラヒドロフラン （4m l) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （883mg, 93%) を得た。 ^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 p pm
2. 44 (2H, t, J = 7. 6Hz)， 2. 75 (2H， t , J =7. 6Hz)， 3. 88 (3H, s), 3. 98 (3H， s)， 5. 18 (2H, s), 5. 62 (2H， s), 6. 74 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 3Hz), 6. 89 ( 1 H, d， J-2. 2Hz), 7. 1 1 -7. 16 (2H, m), 7. 47— 7. 49 (2H, m)， 3.
05 - 7 1. 70 (3H, m), 12. 05— 12. 1 1 (1H, b r). I R (KB r)： 293 1, 1720, 16 12, 1502, 1262,
1225, 1 1 76 cm-1
MS (FAB) mZz ： 515 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C 26H2505N2 C
1 (M + H) +： 5 15. 1 141. Found ： 515. 1 13 1 (実施例 12)
(6—メトキシー 1—メチ ル _ 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 99)
(12 a) 3- [2- (3, 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一 4ーメトキシメト キシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （815mg， 5. 889mmo l)、 3, 4—ジクロ口べンジルブロミ ド （0. 41ml， 2. 949 mm o 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド (2 0 m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 、 的化合物 （ 78 1 m g , 収率 96 %) を得た。
MS (E I) /z ： 412 (M) +
(12 b) 3- [2- (3, 4ージクロ口ベンジルォキシ) 一 4—ヒドロキシ— フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (1 2 a) で製造した 3— [2— (3, 4—ジクロロベンジルォキシ） _4 ーメトキシメトキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （7 8 lmg, 1. 8 9mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （ 8 0 mg) 及びエタノール （ 2 0 m l ) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （6 9 7mg, 1 00 %) を得た。
MS (E I) mZz ： 36 8 (M) +
(1 2 c) 3 - [2- (3, 4—ジクロロベンジルォキシ） 一 4一 （6—メトキ シ— 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2—^ fルメトキシ) —フエニル] - プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （1 2 b) で製造した 3— [2 - (3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一 4 —ヒドロキシ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （6 9 7mg, 1. 89mmo 1)、 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシ— 1ーメチル— 1H—ベン ズイミダゾ一ル（3 63mg, 1. 8 9mmo l)、 トリブチルホスフィン（0. 5 9m l , 2. 3 6 3mmo l)、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル) ジピベリジ ン （5 9 5mg, 2. 3 6 3mmo 1 ) 及びトルエン （2 0m 1 ) を用いて、 実 施例（1 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（8 6 lmg, 収率 84%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 543 (M + H) +
(1 2 d) 3 - [2- (2, 4—ジクロロベンジルォキシ） _4一 （6—メトキ シー 1一メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一 プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （1 2 c) で製造した 3— [2— (3, 4—ジクロロベンジルォキシ） 一 4 - (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（8 6 lmg, 1. 5 8 mm o 1)、 1規定の水酸化ナトリウム（3. 2m l , 3. 2mmo 1 )、エタノール（4 m l ) 及びテ卜ラヒドロフラン （4m l ) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （9 1 2mg， 1 0 0%) を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) : ά p pm
2. 46 (2H, t, 1=7. 6Hz), 2. 77 ( 2 H, t , J =7. 6Hz)， 3. 88 (3H, s), ' 3. 97 (3H, s)， 5. 18 (2H, s), 5. 61 (2H, s), 6. 73 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6, 86 ( 1 H, d, 1 = 2. ,4Hz), 7. 10- 7. 1 5 (2H, m), 7. 44- 7. 47 (2H, m)， 7. 64- 7. 69 (2H, m), 7. 73 ( 1 H， d, J = l. 5Hz), 12. 12- 12. 1 5 (1H, b r).
I R (KB r)： 1720, 1612, 1,503， 1262, 1224, 1178 cm—1
MS (FAB) m/z ： 5 1 5 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z : C a 1 c d f o r C26H2505N2 C 1 (M + H) + : 51 5. 1 141. F ound ： 51 5. 1 125 (実施例 1 3 )
3一 [2- (2, 6—ジクロロベンジルォキシ） -4- (6—メトキシ— 1—メチ ルー 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 97 )
(13 a) 3 - [2- (2, 6—ジクロロベンジルォキシ） 一 4—メトキシメト キシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 C)で製造した 3— (2—ヒドロキシ一4—メトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （8 1 5mg, 5. 889mmo l)、 3, 4—ジクロロべンジルクロリ ド (576mg, 2. 949 mm o 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （2 0 ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （ 81 1 mg， 収率 99 %) を得た。
MS (E I) m/z ： 412 (M) +
(13 b) 3 - [2- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ) _ 4ーヒドロキシー フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （1 3 a) で製造した 3— [2- (2, 6—ジクロロベンジルォキシ） 一 4 ーメトキシメトキシーフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （81 lmg,
1. 962mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （82mg) 及びエタノール （2
0 m l) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （724mg, 100%) を得た。
MS (E I) mZz ： 368 (M) +
(1 3 c) 3 - [2- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ) 一 4— (6—メトキ シ— 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一 プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （1 3 b) で製造した 3— [2- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ） —4
—ヒドロキシ一フエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （724mg, 1.
962mmo 1)、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—ベ ンズイミダゾール （377mg, 1. 962mmo 1 )、 トリブチルホスフィン (0. 6 1m l , 2. 452mmo l)、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル) ジピ ペリジン （618mg, 2. 452mmo 1) 及びトルエン （20ml) を用い て、 実施例 （1 ί) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （86
Omg, 収率 81 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 543 (M + H) +
(1 3 d) 3— [2— （2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ） 一4— (6—メトキ シー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] ― プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （13 c) で製造した 3— [2- (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ） —4 ― (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （86 Omg, 1. 583 mm o 1)、 1規定の水酸化ナトリウム（3. 2m 1 , 3. 2mmo 1 )、エタノール（4 ml) 及びテトラヒドロフラン （4ml) を用いて、 実施例 （1 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （82 Omg, 95%) を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— dfi) : (5 p pm 2, 38 (2H， d， J = 7. 6Hz), 2. 63 (2H, d, J =7. 6Hz), 3. 90 (3H, s), 4. 03 (3H， s), 5. 27 (2H, s), 5. 72 (2H, s)， 6. 77 ( 1 H, d d,
1 = 2. 2, 8. 4Hz), 7. 08 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 13 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 8 (1 H, d d, J = 2. 2， 9. 0Hz), 7. 46 - 7. 50 ( 1 H, m)， 7. 54 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 58-7. 69 (2H, m), 7. 7 4 (1H， d, J = 9. 0Hz).
I R (KB r)： 1696, 16 10, 1502, 437, 227, 1216, 1 196， 1 177 cm-1
MS (FAB) m/z ： 51 5 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C26H2505N2 C 1 (M + H) +： 5 1 5. 1 141. Found ： 515. 1 1 20 (実施例 14)
3 - [4- (6—メトキシ— 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィルメ トキシ） —2—フエニルエトキシ—フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合 物番号 1一 10 1 )
(14 a) 3一 (4—メトキシメトキシー 2—フエネチロキシ一フエニル] —プ ロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 C)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエ二ル)
—プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （8 1 5mg， 5. 889mmo l)、 2—ブロモェチルベンゼン （ 0.
4m l , 2. 949mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （20m 1 ) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (338mg, 収率 48%) を得た。
MS (E I) m/z ： 358 (M) +
(14 b) 3— （4—ヒドロキシー 2—フエニルエトキシーフエニル） 一プロピ オン酸 ェチルエステル 実施例（14 a) で製造した 3— (4—メトキシメトキシー 2 _フエニルエトキジ —フエニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （338mg, 0. 943 mm o 1)、 p—トルエンスルホン酸（4 Omg)及びエタノール（10ml) を用いて、 実施例 （1 e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （29 lm g， 98%) を得た。
MS (E I) mZz ： 314 (M) +
(14 c) 3— [4- (6—メトキシ— 1一メチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル
-2一^ rルメトキシ） _ 2—フエニルエトキシーフエニル] —プロピオン酸 ェチ ルエステル
実施例 （14 b) で製造した 3 - (4—ヒドロキシ— 2—フエニルエトキシーフエ ニル） —プロピオン酸 ェチルエステル （29 lmg， 0. 925 mm o 1 ) , 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール (178mg, 0. 925mmo l)、 トリブチルホスフィン （0. 29m l, 1. 156 mm o 1 )、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル) ジピペリジン (291m g, 1. 156mmo 1 ) 及びトルエン （10m 1 ) を用いて、 実施例 （1 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （382mg， 収率 8 5%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 489 (M + H) +
(14 d) 3— [4- (6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル _2—ィルメトキシ） — 2—フエニルエトキシーフエ二ル] —プロピオン酸 塩酸 塩
実施例 （14 c) で製造した 3— [4- (6_メトキシ_1—メチルー 11^—べン ズイミダゾール— 2 _ィルメトキシ) 一 2 _フエニルエトキシ—フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル （382mg, 0. 782 mm o 1 ) , 1規定の水酸 化ナトリウム （1. 6ml， 1. 6mmo 1 )、 エタノール （2m 1 ) 及びテ卜 ラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後処理を行 うことにより、 目的化合物 （31 1mg, 81%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm 2. 32 (2H， d, J = 7. 7Hz), 2. 67 (2H, d, J -7. 7Hz), 3. 05 (2H， d, J = 6. 4Hz), 3. 88 (3 H, s)， 3. 97 (3H, s), 4. 19 (2H, d， J = 6. 4Hz), 5. 6 (2H, s)， 6. 65 ( 1 H， dd, 1 = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 78 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 07 (1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 14 ( 1 H, dd， J = 2. 2, 8. 9Hz), 7. 1 9-7. 23 ( 1 H， m), 7. 27- 7. 34 (4H, m), 7. 48 (1H, d， J = 2. 2Hz)， 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz), 1 1. 98 - 12. 05 ( 1 H, b r).
I R (KB r) : 2928, 1720， 161 1, 1 502， 1262, 1226, 1 1 77 cm-1
MS (FAB) m/z ： 461 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 27H2905N2 (M + H) +： 46 1. 2076. Found ： 46 1. 2079
(実施例 1 5)
3- [2- (4一ェチルベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシ一 1一メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1— 7)、 及び 3— [2 - (2—ェチルペンジルォキシ） 一 4 — (6—メトキシー 1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 5 ) の混合物
(1 5 a) 3— [2— (4一ェチルベンジルォキシ) 一 4—メトキシメトキシフ ェニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2 - (2—ェチルベンジルォキ シ） 一 4ーメトキシメトキシフエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステルの混合物 実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシ _4ーメトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mm o l)、 炭酸力 リウム （8 1 5mg, 5. 889mmo l)、 4—ェチルベンジルブ口ミドと 2 一ェチルベンジルブ口ミドの混合物（65 lmg, 2. 949mmo l)及びN， N—ジメチルホルムアミド （20m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （62 1mg， 収率 7 8%) を得た。
MS (E I) m/z ： 3 7 2 (M) +
(1 5 b) 3— [2— (4—ェチルベンジルォキシ） —4ーヒドロキシフエニル]
—プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2 - (2—ェチルベンジルォキシ) -4 —ヒドロキシフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルの混合物
実施例 (1 5 a) で製造した 3— [2- (4 _ェチルベンジルォキシ) ー4ーメト キシメトキシラェニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2 - (2—ェチ ルペンジルォキシ） _ 4ーメトキシメ卜キシフエ二ル] 一プロピオン酸 ェチルェ ステルの混合物 （6 2 lmg, 1. 5 3 5mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 (62mg) 及びエタノール （2 0m 1 ) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （504mg, 1 0 0 %) を得た。
MS (E I) m/z ： 32 8 (M) +
(1 5 c) 3 - [2 - (4一ェチルベンジルォキシ) —4— (6—メトキシ一 1 ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2一ィルメトキシ) 一フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステルと 3 - [2 - (2—ェチルベンジルォキシ） -4- (6— メトキシー 1ーメチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステルの混合物
実施例 （1 5 b) で製造した 3— [2- (4—ェチルベンジルォキシ） 一 4—ヒド ロキシフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2 - (2—ェチルベン ジルォキシ） —4—ヒドロキシフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルの混合 物 ( 5 04 m g , 1. 5 3 5mmo 1 )、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシ ― 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール（2 9 5mg， 1. 5 3 5mmo 1)、 トリブチルホスフィン （0. 48m l， 1. 9 1 9 mm o 1 )、 1， 1 ' 一 （ァ ゾジカルポニル） ジピペリジン （484mg， 1. 9 1 9mmo 1 ) 及びトルェ ン （2 0m l ) を用いて、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （7 32mg, 収率 9 5 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 5 0 3 (M + H) +
(1 5 d) 3 - [2 - (4一ェチルベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシー 1 一メチル _ 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩と 3— [2 - (2—ェチルベンジルォキシ） —4— (6—メトキシ — 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プ ロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例 (1 5 c) で製造した 3— [2- ( 4 -ェチルベンジルォキシ) 一 4一 (6 —メトキシ— 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール— 2 _ィルメトキシ）—フエ ニル]一プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2—（2—ェチルベンジルォキシ), —4— (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2一ィルメトキ シ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルの混合物 （732mg, 1. 456mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （2. 9m 1， 2. 9mmo l)、 エタノール（3m l)及びテトラヒドロフラン（3ml) を用いて、実施例（1 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （558mg， 76%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 1 5- 1. 21 (3H, m), 2. 40- 2. 77 (6H, m)， 3. 89 (3H, s), 3. 99 (1. 8 H, s), 4. 00 (1. H, s), 5. 1 1 (1. 2H， s)， 5. 13 (0. 8H, s)， 5. 64 (1. 2H, s)， 5. 66 (0. 8 H, s), 6. 69-6. 7 4 (1H， m)， 6. 88 - 6. 96 ( 1 H, m), 7. 1 1 -7. 4 5 (6H, m), 7. 50 (1H, d, J 2 1 Hz), 7. 70 (1H， d, J = 8. 9Hz).
I R (KB r)： 1723, 16 1 1, 1 502, 1262, 1 225， 1 174 cm—1
MS (FAB) m/z ： 475 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 28H3 105N2 (M + H) +： 475. 2233. Found ： 475. 22 1 5
(実施例 16 )
3— [4— (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—- トキシ） — 2— (3—フエ二ルァリ口キシ) —フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩 (例示化合物番号 1一 1 1 1 )
(1 6 a) 3— [4—メトキシメトキシー 2— （3—フエニルァリロキシ） ーフ ェニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3_ (2—ヒドロキシ— 4—メトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （8 1 5mg, 5. 889mmo 1 )、 シンナミル プロミド （58 1m g, 2. 949!111110 1) 及び？^ N—ジメチルホルムアミド （20m l) を用 いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （7 09mg, 収率 97%) を得た。
MS (E I) m/z ： 370 (M) +
(16 b) 3 - [4ーヒドロキシ _ 2— (3—フエ二ルァリ口キシ)一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （1 6 a) で製造した 3— [4ーメトキシメトキシ—' 2— （3—フエニルァ リロキシ） —フエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （709mg, 1. 9
14mmo 1 )、 p—トルエンスルホン酸 （7 lmg) 及びエタノール （20m l) を用いて、 実施例 （1 e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (354mg, 57%) を得た。
MS (E I) nlZz ： 326 (M) +
(16 c) 3— [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメトキシ) —2— (3—フエ二ルァリ口キシ) 一フエニル] —プロピオ ン酸 ェチルエステル
実施例 （16 b) で製造した 3— [4—ヒドロキシー 2— （3—フエニルァリロキ シ） —フエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （354mg, 1. 085m mo l)、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—べンズイミ ダゾール （209mg, 1. 085 mm o 1 )、 卜リブチルホスフィン （0. 3 4m l , 1. 356mmo l )、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル） ジピペリジン (342mg, 1. 356mmo 1 ) 及びトルエン （10m 1 ) を用いて、 実施 例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （428mg， 収率 79%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 50 1 (M + H) +
(16 d) 3— [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル - 2一ィルメトキシ) - 2 - (3 _フエ二ルァリ口キシ) 一フエニル] 一プロピオ ン酸 塩酸塩
実施例 (16 c) で製造した 3— [4一 （6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—ベン ズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） 一 2— (3—フエニルァリロキシ） 一フエ二 ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （428mg, 0. 855mmo l)、 1 規定の水酸化ナトリウム （1. 7ml , 1. 7mmo 1 )、 エタノール （2m 1 ) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後 処理を行うことにより、 目的化合物 （353mg， 81%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO_d6) : <5 p pm
2. 46 (2 H, t, J = 7. 6Hz)， 2. 79 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 88 ( 3 H, s), 3. 98 (3H, s), 4. 78 (2H， d, J = 5. 2Hz), 5. 63 (2H, s), 6. 5 0-6. 56 (1H， m), 6. 70 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 4Hz)， 6. 79 (1H， d, J = 16. 0Hz)， 6. 86 (1H, d, J-2. 2Hz), 7. 12-7. 15 (2H, m)， 7. 25-7. 29 ( 1 H, m), 7. 33 - 7. 37 (2H, m), 7. 7-7. 49 (3H， m), 7. 69 (1H, d, J = 8. 9Hz).
I R (KB r)： 1 725, 16 1 1, 1592, 1 502, 1447, 126 1, 1 225, 1 175 cm—1
MS (FAB) m/z ： 473 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 28H2905N2 (M + H) + : 473. 2076. Found ： 473. 2084
(実施例 17)'
3— [2— (4—カルポキシベンジルォキシ） 一 4一 （6—メトキシー 1一メチル 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—^ rルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 66 )
(17 a) 3- [2- (4ーメトキシカルボ二ルペンジルォキシ） 一 4—メトキ シメトキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg， 5. 889mmo l)、 4ーメトキシカルボニルベンジル クロリド （676mg， 2. 949mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （745mg, 収率 94%) を得た。
MS (E I) m/z ： 402 (M) +
(17 b) 3- [4—ヒドロキシ— 2— (4—メトキシカルボエルベンジルォキ シ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (17 a)で製造した 3— [2- (4—メトキシカルポ二ルペンジルォキシ） 一 4ーメトキシメトキシ一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（745m g, 1. 8 51mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （ 75 m g) 及びエタノ一 ル （19m l) を用いて、 実施例 （1 e) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （663mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 358 (M) +
(17 c) 3— [2— （4—メトキシカルボ二ルペンジルォキシ） —4— (6— メ卜キシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2一^ fルメトキシ）一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （17 b) で製造した 3— [4ーヒドロキシー 2— (4—メトキシカルボ二 ルベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （663mg, 1. 85 lmmo 1 )、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシ一 1—メチルー 1 H 一べンズイミダゾール （356mg， 1. 85 lmmo 1 ), トリブチルホスフ イン （0. 58m l , 2. 314mmo l)、 1， 1， 一 (ァゾジカルポニル) ジピペリジン （583mg, 2. 314mmo 1 ) 及びトルエン （19m 1 ) を 用いて、実施例（1 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（8 5 Omg, 収率 86 ) を得た。
MS (FAB) /z ： 533 (M + H) +
( 1 7 d ) 3 - [2— (4一力ルポキシベンジルォキシ) -4- (6—メトキシ _ 1—メチル _ 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プ ロピオン酸 塩酸塩 ' ，
実施例（17 c)で製造した 3— [2- (4—メトキシカルポ二ルペンジルォキシ） — 4一（6—メトキシ一 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2一ィルメトキ シ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （422mg, 0. 792m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （3. 2ml , 3. 2,mmo l)、 ェタノ一 ル （3m l) 及びテトラヒドロフラン （3m l) を用いて、 実施例 （1 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（30 Omg, 73%)を得た。 rH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： <5 p pm
2. 48 (2H, t， J - 7. 5Hz), 2. 80 (2H, t , J =7. 5Hz)， 3. 88 ( 3 H, s), 3. 97 (3H, s), 5.
26 (2H, s)， 5. 61 (2H, s)， 6. 72 (1H, d d, J = 2. 3， 8. 4Hz), 6. 86 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz)， 7. 1 1 -7. 15 (2H, m)， 7. 45 ( 1 H， d, J = 2. 1 Hz), 7. 57 (2H， d, J = 8. 2Hz)， 7. 68 ( 1 H， d, J =8. 9Hz), 7. 95 (2H, d, J = 8. 2Hz).
I R (KB r) : 2934, 1704, 16 1 1， 1503, 1262,
1225, 1 175 cm-1
MS (FAB) m/z ： 491 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZz : C a l c d f o r C 27H2707N2 (M + H) +： 491. 18 18. Found ： 491. 1830
(実施例 18)
3 - [2 - (4一^ Γソプロピルベンジルォキシ） 一4— (6—メトキシー 1ーメチ ルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 10)、 及び 3_ [2 - (2—イソプロピルべンジル ォキシ） _4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィ ルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合物番号 1— 8) の混 合物 '
(18 a) 3- [2- (4—イソプロピルベンジルォキシ） 一 4—メトキシメト キシ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2- (2—イソプロピ ルベンジルォキシ） 一 4—メトキシメトキシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチル エステルの混合物
実施例（1 c)で製造した 3 _ (2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエ二ル） —プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg， 5. 889mmo l)、 4一イソプロピルべンジルクロリ ドと 2_イソプロピルべンジルクロリドの混合物（553mg， 2. 949 mm o 1) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （20m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （574mg, 収率 7 6 %) を得た。 .
MS (E I) m/z ： 386 (M) +
(18 b) 3 - [2— (4一イソプロピルベンジルォキシ） 一 4—ヒドロキシー フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2- (2—イソプロピルベン ジルォキシ） 一 4—ヒドロキシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルの混 合物
実施例 (18 a) で製造した 3— [2— (4—イソプロピルベンジルォキシ） 一 4 ーメトキシメトキシ一フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2— (2 一イソプロピルベンジルォキシ) 一 4ーメトキシメトキシ—フエニル] —プロピオ ン酸 ェチルエステルの混合物 （574mg， 1. 485mmo l)、 ； —トル エンスルホン酸（57mg) 及びエタノール（1 5m l) を用いて、実施例（1 e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（508mg, 100%) を得た。
MS (E I) mZz ： 342 (M) + (18 c) 3 - [2- ( 4 _イソプロピルベンジルォキシ) 一 4一 （6—メトキ シー 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール— 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一 プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2 - (2 _イソプロピルベンジルォキシ) 一 4— (6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキ シ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルの混合物
実施例 （18 b) で製造した 3— [2- (4一イソプロピルベンジルォキシ） 一 4 ーヒドロキシ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2- (2—ィ ソプロピルベンジルォキシ） .—4ーヒドロキシーフエニル] —プロピオン酸 ェチ ルエステルの混合物 （508mg， 1. 485mmo l)、 2—ヒドロキシメチ ルー 6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル （285mg, 1. 485 mm o 1 )、 トリブチルホスフィン（0. 46ml, 1. 856 mm o 1 )、 1, 1， — （ァゾジカルポニル） ジピペリジン （468mg， 1. 856 mm o 1) 及びトルエン (15ml) を用いて、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （763mg， 収率 99%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 517 (M + H) +
(18 d) 3 - [2 - (4—イソプロピルベンジルォキシ) —4一 （6—メトキ シ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾール _ 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一 プロピオン酸 塩酸塩と 3— [2 - (2—イソプロピルベンジルォキシ）—4一（6 —メトキシー 1ーメチルー 1 H_ベンズイミダゾールー 2一ィルメトキシ）—フエ ニル] 一プロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例 （18 c) で製造した 3 _ [2- (4一イソプロピルベンジルォキシ） 一 4 一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2 rルメトキシ）
—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルと 3— [2— (2 _イソプロピルべ ンジルォキシ） -4- (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステルの混合物 （76 3mg, 1. 477mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 3 m 1 , 3 mm o 1)、 エタノール （3ml) 及びテトラヒドロフラン （3ml) を用いて、 実施 例 （l g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （61 1mg， 79 %) を得た。
^-NMR (40 0MHz, DMS〇—d6) : δ p pm
1. 1 9 - 1. 2 2 (6H, m)， 2. 3 9— 2. 48 (2H, m)， 2. 68 - 2. 7 7 (2H, m)， 2. 8 3 - 2. 9 3 (1H, m)， 3. 88 (3H， s)， 3. 9 8 (2. 7 H, s), 3. 9 9 (0. 3 H， s), 5. 1 1 (1. 8H， s), 5. 1 3 (0. 2H, s), 5. 6 1 (1. 8H， s)， 5. 64 (0. 2 H, s), 6. 6 8— 6. 7 3 (1H， m), 6. 8 8 (0. 9 H, s), 6. 9 8 (0. 1 H, s), 7. 1 1 - 7. 48 (7H, m), 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz).
I R (KB r)： 2 9 6 0, 1 7 1 2, 1 6 1 1, 1 5 0 2, 1 2 6 2, 1 2 24, 1 1 74, 8 2 1 cm-1
MS (FAB) m/z ： 48 9 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 2 9H3 305N 2 (M + H) + : 48 9. 2 3 8 9. F o un d ： 489. 240 9
(実施例 1 9 )
3 - [2— (3， 5—ジメトキシベンジルォキシ） —4一 (6—メ卜キシ一 1—メ チル一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2 _ィルメトキシ) 一フエニル]一プロピオン 酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 1 0 0)
(1 9 a) 3 - [2 - (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ） _ 4—メトキシメ トキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（ 1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエ二ル) —プロピオン酸 ェチルエステル （5 0 Omg, 1. 9 66mmo l )、 炭酸力 リウム （8 1 5mg， 5. 8 8 9 mm o 1 )、 3, 5—ジメトキシベンジルブ口 ミド （ 7 1 8 m g , 2. 949 mm o 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド（2 0m l ) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （6 5 9mg, 収率 83%) を得た。
MS (E I ) m/z ： 404 (M) + (1 9 b) 3- [2 - (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ） 一 4ーヒドロキシ 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （19 a) で製造した 3— [2— (3， 5—ジメトキシベンジルォキシ） 一
4—メトキシメトキシーフエニル]—プロピオン酸 ·ェチルエステル（659mg, 1. 629mmo l)、 p—トルエンスルホン酸 （ 66 mg) 及びエタノール （ 1
7m l ) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （587mg， 100%) を得た。
MS (E I) m/z ： 360 (M) +
(19 c) 3- [2- (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ） —4— (6—メト キシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (19 b) で製造した 3— [2- (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ) 一 4—ヒドロキシーフエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（587mg， 1. 629mmo 1)、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 1—メチル一 1 H—ベ ンズイミダゾール （3 1 3mg, 1. 629 mm o 1 ), トリブチルホスフィン (0. 51m l , 2. 036mmo l)、 1， 1 ' — (ァゾジカルポニル) ジピ ペリジン （5 1 3mg， 2. 036mmo 1 ) 及びトルエン （17m l) を用い て、 実施例 （I f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （7 1 3mg， 収率 82%) を得た。 '
MS (FAB) m/z ： 535 (M + H) +
(19 d) 3— [2— (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ） 一4— (6—メト キシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （19 c) で製造した 3— [2— (3, 5—ジメトキシベンジルォキシ） 一 4一 （6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （713mg, 1. 334m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （2. 7ml , 2. 7mmo l)、 エタノー ル （3ml) 及びテトラヒドロフラン （3m l) を用いて、 実施例 （1 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （73 lmg, 100%) を得 た。
一 NMR (400 MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 48 (2H, t , J = 7. 6Hz), 2. 79 (2H, t J =7. 6Hz)， 3. 74 (6H, s), 3. 88 (3H, s), 2. 97 (3H, s), 5. 10 (2H, s)， 5. 60 (2H， s), 6. 44 ( 1 H, t , J = 2. 1Hz), 6. 62 ( H, d J =2. 1Hz), 6. 71 (1H, dd， J = 2. 2, 8. 2Hz)， 6. 85 (1H, d， J = 2; 2Hz), 7. 13 (1 H, d d, J = 2. 2， 8. 2Hz), 7. 14 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 46 (1H， d, J = 2. 2Hz), 7. 68 (1H, d, J =8. 9Hz).
I R (KB r)： 1718, 1608， 1596 1503,
430, 262, 1225, 1204, 1180,
Figure imgf000114_0001
MS (FAB) m/z ： 507 (M + H) + 5 1
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C28H3107N2 (M + H) +： 507. 2131. Found： 507. 2129 , m (実施例 20)
3 - [4- (6—メトキシー 1ーメチル— 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ） - 2 - (4_トリフルォロメトキシベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 20)
(20 a) 3— [4ーメトキシメトキシ一 2一 （4—トリフルォロメトキシベン ジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシー 4ーメトキシメトキシフエ二ル） —プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （815mg, 5. 889mmo l)、 4一トリフルォロメトキシベンジ ルブロミド （752mg, 2. 949mmo 1) 及び N， N—ジメチルホルムァ ミド （20ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことに より、 目的化合物 （830mg， 収率 98%) を得た。
MS (E I) m/z ： 428 (M) +
(20 b) 3― [4—ヒドロキシ— 2— (4一トリフルォロメトキシベンジルォ キシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （20 a) で製造した 3— [4ーメトキシメトキシ— 2— （4—トリフルォ ロメトキシベンジルォキシ) 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（83 Omg, 1. 937mmo 1 )、 ρ—トルエンスルホン酸 （83mg) 及びエタ ノール （20m l) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うこと により、 目的化合物 （744mg, 100%) を得た。
MS (E I) mZz ： 384 (M) +
(20 c) 3 - [4- (6—メトキシー 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール 一 2—ィルメトキシ） 一 2— （4—トリフルォロメトキシベンジルォキシ） —フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (2 O b) で製造した 3— [4ーヒドロキシー 2— (4一トリフルォロメト キシベンジルォキシ）—フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（744mg, 1. 937mmo l)、 2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシー 1一メチル— 1 H 一べンズイミダゾ一ル （372mg， 1 · 937mmo 1 )、 トリブチルホスフ イン （0. 6m 1， 2. 42 1mmo l)、 1, 1， 一 （ァゾジカルポニル） ジ ピぺリジン （6 1 Omg, 2. 42 lmmo 1 ) 及びトルエン （2 Om 1 ) を用 いて、実施例（1 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. 034 g, 収率 96%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 559 (M + H) +
(20 d) 3— [4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル 一 2—ィルメトキシ） —2— (4—トリフルォロメトキシベンジルォキシ） 一フエ ニル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （20 c) で製造した 3 _ [4- (6—メトキシ— 1一メチル _ 1H—ベン ズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —2— (4—トリフルォロメトキシベンジル ォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （1. 034 g， 1. 8 51mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （3. 7ml , 3. 7mmo l)、 ェ 夕ノール （4ml) 及びテトラヒドロフラン （4ml) を用いて、 実施例 （l g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （899.mg， 88%) を得た。
- NMR (400MHz, DMSO d6) : (5 p pm
2. 46 (2H， t, J = 7. 6Hz), 2. 77 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 87 (3H, s), 3. 94 (3H， s)， 5. 1 9 (2H, s), 5. 55 (2H, s)， 6. 7 1 ( 1 H， d d, J = 2. 2, 8. 3Hz)， 6. 86 ( 1 H， d, 1 = 2. 2Hz), 7. 07 (1H, dd， J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 13 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz), 7. 38 - 7. 60 (3H， m), 7. 59 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 65 (1H, d, J = 8. 8Hz), 12. 06 - 12. 09 (1H, b r).
I R (KB r)： 17 15, 1613, 1 505, 262 221, 1 1 98, 1 1 71 cm-1
MS (FAB) m/z ： 531 (M + H) +
H -MS (FAB) /z ： C a l c d f o r C 27H2606N2 F 3 (M + H) + : 53 1. 1743. Found 53 1. 1747. (実施例 21 )
3— [4— (6—メトキシー 1一メチル _ 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） 一 2— (4—ビニルベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1一 54)
(21 a) 3— [4ーメトキシメトキシー 2— (4—ビニルベンジルォキシ） 一 フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3—（2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （500mg， 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム（81 5mg, 5. 889mmo 1 )、 4一ピニルベンジルクロリド （0. 42m l , 2. 949mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド (20m l) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物
(728mg, 収率 99%) を得た。
MS (E I) mZz ： 370 (M) +
(21 b) 3— [4ーヒドロキシー 2— (4—ビニルベンジルォキシ） —フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル '
実施例 （21 a) で製造した 3— [4ーメトキシメトキシー 2 _ (4一ビニルベン ジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （728mg, 1. 965mmo 1 )、 ρ—トルエンスルホン酸 （73mg) 及びエタノール （20m 1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 （641mg, 100%) を得た。 .
MS (E I) m/z ： 326 (M) +
(2 1 c) 3— [4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾール —2—ィルメトキシ） - 2 - ( 4 -ビニルベンジルォキシ) 一フエニル] —プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （21 b) で製造した 3— [4ーヒドロキシ— 2— （4—ビニルベンジルォ キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （64 lmg， 1. 965 mmo 1 )、 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 1ーメチルー 1H—べンズィ ミダゾール （ 378 m g， 1. 965 mmo 1 )、 トリブチルホスフィン （0. 62m l , 2. 456 mm o 1 )、 1, 1， - (ァゾジカルボニル) ジピベリジ ン （61 9mg， 2. 456 mmo 1 ) 及びトルエン （20m l) を用いて、 実 施例（1 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（947mg, 収率 96%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 501 (M + H) +
(2 I d) 3 _ [4— （6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール 一 2 _ィルメトキシ） 一 2— (4—ビエルベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 （2 1 c) で製造した 3— [4— (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベン ズイミダゾール— 2 _ィルメトキシ） —2— (4一ビニルベンジルォキシ) 一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （947mg， 1. 892mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （3. 8m l , 3. 8mmo 1 )、 エタノール （4m 1) 及びテトラヒドロフラン （4ml) を用いて、 実施例 （l'g) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （809mg, 85 ) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 46 (2H, t , J = 7. 6Hz), 2. 77 (2H, t， J =7. 6Hz)， 3. 88 (3H， s), 3. 97 (3H, s), 5. 15 (2H, s)， 5. 27 ( 1 H, d, J = 1 1. 1Hz), 5. 60 (2H, s), 5. 84 ( 1 H， d, J = 1 7. 6Hz), 6. 69 - 6. 77 (2H, m)， 6. 87 ( 1 H, d， 1 = 2. 3Hz), 7. 10-7. 13 (2H， m), 7. 42- 7. 49 (5H, m), 7. 68 (1H, d, J = 8. 9Hz), 12. 10 - 12. 14 ( 1 H, b r). . I R (KB r) : 1 72 1, 161 1, 1 502, 129 1, 1261, 1223, 1 1 73, 828 cm-1
MS (FAB) m/z ： 473 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 28H2905N2 (M + H) + : 473. 2076. Found : 473. 2084.
(実施例 22 )
3 - [2- (ビフエニル一 4ィルメトキシ) -4- (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1— 93)
(22 a) 4—ベンジルォキシー 2—メトキシメトキシベンズアルデヒド 2, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド (20 g, 0. 14mo 1 ) のジクロ口 メタン （200m l) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （55ml， 0. 3 19mo 1 ) とべンジルブロミド （18. 8ml , 0. 1 58mo l) を 加えて、 室温で 4日間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =5Z1) を用いて精製することにより、 4_ベンジル ォキシ一 2—ヒドロキシベンズアルデヒド （22. 3 g, 収率 68%) を得た。 製造した 4一ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシベンズアルデヒド（22.3 g， 0. 0979mo 1 ) のジクロロメタン （150m l) 溶液に、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン （51. 2m l , 0. 147mo 1 ) とクロロメチルメチルエー テル （22. 3ml , 0. 293mo 1 ) を加えて、 室温でー晚攪拌した。 反応 液を濃縮後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5Z1) を 用いて精製することにより、 目的化合物 （26. 65 g, 収率 99%) を得た。
H - NMR (400 MHz, CDC 13) ： ppm
3. 51 (3H, s), 5. 1 1 (2H, s)， 5. 26 (2H, s)， 6. 68 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 7Hz), 6 80 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 33-7. 44 (5H, m)， 7. 82 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 10. 33 ( 1 H, s).
MS (E I) mZz ： 272 (M) +
(22 b) 3 - (4—ベンジルォキシ一 2—メトキシメトキシフエ二ル） ァクリ ル酸 ェチルエステル
ジェチルホスホン酢酸ジエステル （21. 95 g, 0. 0979mo l) のテト ラヒドロフラン （100m 1 ) 溶液に、 零度で水素化ナトリウム （60%， 3. 9 2 g, 0. 0979mo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。その後、実施例（ 2 2 a ) で製造した 4—ベンジルォキシー 2—メトキシメトキシベンズアルデヒド (26. 65 g, 0. 0979mo 1 ) のテトラヒドロフラン （10 Om 1 ) 溶 液を加え、 70度で 4時間過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサン Z酢酸ェチル =5/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （32. 17 g, 収率 96 %) を得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 33 (3H, t， J = 7. 3Hz), 3. 49 (3H, s), 4. 25 (2H, q, J = 7. 3Hz)， 5. 07 (2H, s), 5. 2
2 (2H， s), 6. 39 (1H， d， J = 16. 5Hz), 6. 6
3 (1H, d d, J = 2. 2, 、 8. 7Hz), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 31— 7. 47 ( 6 H， m), 7. 95 ( 1 H， d， J = 16. 5Hz).
MS (FAB) m/z : 343 (M + H) +
(22 c) 3― (4ーヒドロキシー 2—メトキシメトキシフエエル） 一プロピオ ン酸 ェチルエステル
実施例 (22 b) で製造した 3— (4—ベンジルォキシ— 2—メトキシメトキシフ ェニル） アクリル酸 ェチルエステル （32. 17 g, 0. 094mo l) の酢 酸ェチル（200ml)溶液に、 触媒量の水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気 下、 室温で 1日攪拌した。 触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン z酢酸 ェチル =2ノ1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （22. 8 g, 収率 95%) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13)： <5 ppm
1. 24 (3 H, t , J = 7. 3Hz), 2. 56 ( 2 H, t， J =8. 0Hz), 2. 87 (2H, t, J = 8. 0Hz), 3. 47 (3 H， s), 4. 12 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 76 ( 1 H, s)， 5. 1 7 (2H, s), 6. 39 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 62 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 6. 99 (1 H， d, J = 8. 0Hz).
MS (E I) m/z ： 254 (M) +
(22 d) 3— [2—メトキシメ卜キシー 4一 (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチ ルエステル
実施例 (22 c) で製造した 3— (4ーヒドロキシー 2—メトキシメトキシフエ二 ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （15. 13 g, 0. 0595mo l) と 2—ヒドロキシメチルー 6ーメ卜キシ— 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル (1 Γ· 44 g, 0. 0595 mo 1) のトルエン （500m l) 溶液に、 トリ ブチルホスフィン （18. 5ml , 0. 0744mo 1 ) と 1, 1' ― (ァゾジ 力ルポニル） ジピペリジン （18. 74 g, 0. 0744mo 1 ) を加え、 室温 でー晚攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)を用いて精製することにより、目的化合物（ 2 3. 26 g, 収率 91%) を得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p m
1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz)， 2. 55 (2H， t, J =8. 0Hz), 2. 87 (2H， t, J = 8. 0Hz), 3. 46 (3 H, s), 3. 83 (3H, s)， 3. 88 (3H, s), 4. 1 1 (2H, t， J = 7. 3Hz), 5. 17 (2H, s), 5. 31
(2H， s), 6. 66 (1H, dd， J-2. 2, 8. 8Hz), 6. 79 (1H, d， J -2. 2Hz), 6. 82 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6 91 (1H, d d, J = 2. 2 8. 8Hz)， 7. 0 6 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 64 (1 H, d， J = 8.
8Hz).
MS (FAB) m/z ： 429 (M+H) +
(22 e) 3 - [2—ヒドロキシー 4 _ (6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—ベ ンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエス テル
実施例 （22 d) で製造した 3— [2—メトキシメトキシー 4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル （23. 36 g, 0. 0543mo 1 ) のエタノール (100m l) 溶液に、 4規定塩酸— 1， 4一ジォキサン溶液 （100m 1) を加 えて、室温で 3時間撹拌した。反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和した。酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、生じた結晶をジイソプロピルエーテルで洗 浄、 減圧乾燥させることにより、 目的化合物を （18. 65 g, 収率 89%) を 得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13)： <5 p pm
1. 22 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 65 (2H, t , J
=6. 6Hz), 2. 84 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3. 79 (3 H, s)， 3. 87 (3H， s)， 4. 1 3 (2H， q, J = 7. 3Hz), 5. 23 (2H, s), 6. 53 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. OHz), 6. 63 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 77 (1H, d, J = 2. 2Hz)， 6. 89 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 97 (1H， d, J = 8. OHz), 7. 59 (1 H, d， J = 8. 8Hz)， 8. 63 ( 1 H, b r).
(22 f ) 3— [2— (ビフエ二ルー 4ィルメトキシ） —4— (6—メトキシ一 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロ ピオン酸 ェチルエステル - 実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4— (6—メトキシ— 1—メ チル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル]—プロピオン 酸 ェチルエステル （40 Omg， 1. 04 lmmo 1 ) の N， N—ジメチルホ ルムアミド （1 Oml) 溶液に、 炭酸カリウム （43 lmg, 3. 123mmo 1) と 4—フエニルベンジルブロミド （386 mg， 1. 562mmo l) を加 えて、 室温で一晩撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン 酢酸ェチル = 1Z1)を用いて精製することにより、目的化合物（478mg, 収率 83 %) を得た。 MS (FAB) m/z ： 55 1 (M + H) +
(22 g) 3 [2— （ビフエニル一 4ィルメトキシ） 一 4— (6—メトキシ一 1—メチル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—^ Γルメトキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 ( 22 f )で製造した 3— [2- (ビフエニル— 4ィルメトキシ） 一 4一 （6 ーメトキシ一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—^ rルメトキシ）—フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （473mg, 0. 868mmo l) の エタノール （2ml) とテトラヒドロフラン （2ml) の混合溶液に、 1規定の水 酸化ナトリゥム水溶液 （1. 8m l, 1. 8mmo 1) を加えて、 室温でー晚攪 拌した。反応液を濃縮後、 1規定の塩酸と酢酸ェチルを加えて攪拌した。 生じた結 晶をろ過し、 水、 ジェチルェ一テルで洗浄した。減圧下乾燥させることにより目的 化合物 （446mg， 93%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 49 (2H, t , 1 = 7. 6 Hz), 2. 79 ( 2 H， t， J =7. 6Hz), 3. 87 (3H, s), 3. 97 (3H, s)， 5.
22 (2H, s), 5. 62 (2H, s)， 6. 71 ( 1 H， d d,
1 = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7.
10-7. 15 (2H, m)， 7. 35 - 7. 39 ( 1 H, m)， 7.
45 - 7. 49 (3H, m), 7· 55 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 66- 7. 69 ( 5 H, m).
I R (KB r)： 1716, 1612, 1502, 1261, 1223,
1 173 cm—1
•MS (FAB) m/z ： 523 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z C a l c d f o r C 32H3 105N2 (M + H) +： 523. 2233. Found ： 523. 2224.
(実施例 23) ,
3- [4- (6—メトキシ— 1一メチル _ 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメ トキシ） 一 2— (4—スチリルベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 96 )
(23 a) 3— [4- (6—メトキシー 1ーメチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル —2—ィルメトキシ） - 2 - ( 4ースチリルベンジルォキシ) —フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3 _ [2—ヒドロキシ—4— (6—メトキシー 1—メ チルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （40 Omg, 1. 04 lmmo 1 )、 炭酸カリウム （43 lmg, 3. 123mmo l)、 4—スチリルベンジルブロミド （427mg, 1. 562mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（459 mg， 収率 76%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 577 (M + H) +
(23 b) 3— [4一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾール _ 2—ィルメトキシ） 一 2— （4ースチリルベンジルォキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 （23 a) で製造した 3— [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベン ズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） -2- (4ースチリルベンジルォキシ） ーフ ェニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（459mg， 0. 796 mm o 1 ) 1規定の水酸化ナトリウム （1. 6m l, 1. 6mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （597mg， 100%) を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO - d6) : δ p pm
2. 48 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 78 (2H, t, J =7. 6Hz)， 3. 88 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 5. 1 8 (2H， s), 5. 64 (2H, s), 6. 7 1 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 3Hz)， 6. 89 ( 1 H, d, J =2. 2Hz), 7. 13-7. 16 (2H, m), 7. 26 - 7. 29 (3H， m), 7. 37 -7. 40 (2H， m), 7. 45 - 7. 50 (3H, m), 7. 5 9 - 7. 6 9 (4H, m), 7. 7 1 ( 1 H, d, J =4. 7Hz). I R (KB r)： 1 7 1 5, 1 6 1 2, 1 5 0 3, 1 2 6 1, 1 2 2 7, 1 1 6 9, 1 1 5 3 cm"1
MS (FAB) mZz： 549 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZ z : C a 1 c d f o r C 34H3 305 N2
(M + H) + : 549. 2 3 8 9. F o un d ： 549. 23 92.
(実施例 24)
3 - [4- (6—メトキシー 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ） —2— (4—メ.チルベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1一 4)
(24 a) 3 - [4— (6—メトキシ— 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメ卜キシ) 一 2— ( 4ーメチルベンジルォキシ) —フエニル] —プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （2 2 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ—4— (6—メトキシ— 1—メ チルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （400mg， 1. 04 lmmo 1 )、 炭酸カリウム （43 lmg, 3. 1 2 3mmo 1 )、 4—メチルベンジルブロミド（2 8 9mg， 1. 5 6 2mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド (1 0m l ) を用いて、 実施 例（2 2 f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（41 Omg, 収率 8 1 %) を得た。
MS (FAB) mZz： 48 9 (M + H) +
(24 b) 3― [4- (6—メトキシ— 1—メチル— 1H_ベンズイミダゾ一ル 一 2—ィルメトキシ) — 2— ( 4一メチルベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩 .
実施例 (24 a) で製造した 3— [4— (6—メトキシ _ 1一メチル— 1 H—ベン ズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) - 2 - (4—メチルベンジルォキシ） 一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （41 Omg, 0. 8 3 9mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 7m l , 1. 7mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （381mg, 92%) を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO - d6) : <5 p pm
2. 30 (3H， s)， 2. 45 (2H, t, 1 = 7. 6 Hz), 2. 74 (2H, t , J = 7. 6Hz), 3. 88 (3H， s), 3. 9
7 (3H, s)， 5. 10 (2H, s)， 5. 60 (2H, s), 6. 68 (1 H, dd, J = 2. 2, 8. 3Hz), 6. 86 ( 1 H, d, 1 = 2. 2Hz), 7. 1 1 - 7. 14 (2H， m), 7. 18 (2 H, d, J = 7. 9Hz), 7. 34 (2H, d, J = 7. 9Hz)， 7. 47 (1H, d， J = 2. 0Hz), 7. 68 ( 1 H, d， J =8. 8Hz).
I R (KB r) : 2923, 1723, 161 1, 1 502， 1446, 1291, 1262, 1227, 1 17 1, 1 122 cm-1
MS (FAB) m/z ： 46 1 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 27H2905N2
(M + H) +： 461. 2076. Found ： 46 1. 2076.
(実施例 25)
3— [2 - (4—クロ口ベンジルォキシ) -4- (6—メトキシ一 1一メチル一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1一 30 )
(25 a) 3 - [2 - (4一クロ口ベンジルォキシ) —4— (6—メトキシ一 1 —メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4— (6—メトキシー 1—メ チルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （2 g， 5. 203mmo 1 )、 炭酸カリウム （2. 1 57 g, 15. 608mmo 1 )、 4一クロ口べンジルクロリド （1. 26 g, 7.
805mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （50ml) を用いて、 実施 例.（22 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. 28 g, 収率 48 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 509 (M + H) +
(25 b) 3― [2 - ( 4一クロ口ベンジルォキシ) -4- (6—メトキシ一 1 —メチル _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ） —フエニル] —プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 （25 a) で製造した 3_ [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4一 (6 —メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （1. 28 g， 2. 515mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （5. 1ml， 5. lmmo l)、 エタノール （5m 1 ) 及びテトラヒドロフラン （5m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （729mg, 94%) を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) : δ p pm
2. 45 (2H， t , J = 7. 6Hz)， 2. 76 (2H, t, J =7. 6Hz), 3. 88 (3H, s), 3. 96 (3H, s), 5. 16 (2H, s)， 5. 58 (2H, s), 6. 70 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 3Hz)， 6. 85 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz)， 7. 09-7. 1 2 (2H， m)， 7. 14— 7. 50 ( 5 H, m)， 7. 67 (1 H, d, J = 8. 8Hz).
I R (KB r)： 1724, 161 1, 1 502， 1263, 1 228, 1 168 c m— 1
MS (FAB) m/z ： 481 (M + H) +
HR-MS (FAB) mZz : C a 1 c d f o r C26H2605N2 C 1 (M + H) + : 481. 1530. Found ： 48 1. 153 1. (実施例 26 )
3 - [2— (4ージフルォロメトキシベンジルォキシ) -4- (6—メトキシー 1 ーメチルー 1 H_ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一フエニル] —プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 21 ) (26 a) 3- [2- (4ージフルォロメトキシベンジルォキシ） —4一 (6 - メトキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2 Γルメトキシ）一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4— (6—メトキシー 1ーメ チル— 1 H—べ,ンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341 mm o 1 )、 4 _ジフルォロメトキシベンジルブロミド (27 8mg， 1. 17mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （8m 1 ) を用 いて、実施例（22 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（3 62mg, 収率 86%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 541 (M + H) +
(26 b) 3- [2- (4ージフルォロメトキシベンジルォキシ） 一 4— (6— メトキシ— 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2一ィルメトキシ）—フエ二 ル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例（26 a)で製造した 3— [2- (4—ジフルォロメトキシベンジルォキシ） 一 4一（6—メトキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （362mg, 0. 67mm o l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 4m 1， 1. 4mmo l)、 エタノール (2ml ) 及びテ卜ラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（322mg, 91%)を得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 p pm
2. 44 (2H, t， J = 7. 6Hz), 2. 74 (2H, t , J
=7. 6Hz), 3. 84 (3H， s)， 3. 85 (3H, s)， 5. 12 (2H, s), 6. 67 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 3H z), 6. 82 (1H， d, J = 2. 3 Hz), 6. 92 ( 1 H, d d, J = 2. 3, 8. 8Hz), 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 3H z), 7. 19 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 23 (1H, d, J = 2. 2 H z ) , 7. 25 (1 H, t, J = 74. 1Hz), 7. 51 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 8H z), 12. 06 (1H， b r).
I R (KB r)： 1 71 0, 161 3, 1 5 10, 1259, 1222,
1 1 7 1, 1 123, 1030, 820 cm-1
MS (FAB) mZz ： 51 3 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C 27H2706N2 F
2 (M + H) + : 51 3. 1 837. Found ： 513. 1834. (実施例 27 )
3— [2— （4—ブロモベン,ジルォキシ） 一 4一 （6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2_ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1 _ 33)
(27 a) 3— [2— （4一プロモベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシー 1 ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピ オン酸. ェチルエステル
実施例 (22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ一 4— (6—メトキシー 1—メ チルー 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメ卜キシ) 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （300mg， 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 4—ブロモベンジルブロミド （293mg， 1.
17mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド（8m 1 )を用いて、実施例（2 2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （395mg, 収 率 92%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 553 (M + H) +
(27 b) 3 - [2 - (4一ブロモベンジルォキシ） —4一 (6—メ卜キシ一 1 ーメチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル]—プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 （27 a) で製造した 3— [2— （4—ブロモベンジルォキシ） —4一 （6 —メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （395mg, 0. 7 14mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 5m l, 1. 5mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （30 Omg, 76%) を得た。 XH-NMR (40 OMHz, DMSO— d6) : <5 p pm
2. 45 (2H, t， J =7. 6 Hz), 2. 75 ( 2 H, t , J =7. 6Hz)， 3. 86 (3H, s), 3. 89 (3H， s)， 5. 12 (2H, s), 5. 47 (2H, s), 6. 68 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 82 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 00 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 1 1 (1H， d, J = 8. 2Hz), 7. 32 (1H, d, 1 = 2. 2Hz), 7. 42 (2 H, d, . J = 8. 2Hz)， 7. 57 - 7. 62 (3H， m), 12.
05 - 12. 06 (1H, b r).
1 R (KB r)： 1724, 1612, 1 503, 1290, 1261, 1223, 1 171, 1 121, 101 1 cm-1
MS (FAB) mZz ： 524 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z : Ca l c d f o r C 26H2505N2 B r Na (M + Na) +： 547. 0845. Found： 547. 083 6.
(実施例 28 )
3— [2— ( 4一ョードベンジルォキシ) -4- (6—メトキシー 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸 塩 （例示化合物番号 1一 36)
(28 a) 3 - [2- (4ーョ一ドベンジルォキシ) —4— (6—メトキシー 1 ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ) 一フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3 _ [2—ヒドロキシ— 4— (6—メトキシー 1ーメ チルー 1H—べンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （300mg， 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg， 2. 34 lmmo 1 )、 4一ョードベンジルブロミド （348mg, 1. 1 7mmo 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド (8m l )を用いて、実施例 (2 2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （420mg， 収 率 9 0 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 60 1 (M + H) +
(2 8 b) 3— [2 - ( 4—ョードベンジルォキシ) —4— (6—メトキシー 1 ーメチル— 1H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ) —フエニル] —プロピ オン酸 塩酸塩
実施例 （2 8 a) で製造した 3 _ [2— (4—ョードベンジルォキシ） 一 4一 （6 —メ卜キシー 1ーメチルー 1 H—べンズィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （42 0mg， 0. 6 9 9mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 4m l， 1. 4mmo l)、 エタノール （2m 1 ) 及びテトラヒドロフラン (2m l ) を用いて、 実施例 (2 2 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （36 6mg, 8 7%) を得た。 ^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 45 (2H, t , J = 7. 6Hz), 2. 7 6 (2H, t, J =7. 6Hz), 3. 8 8 (3H， s ), 3. 9 5 (3H, s), 5. 1 2 (2H, s), 5. 57 (2H, s), 6. 7 0 ( 1 H， d d， J = 2. 3, 8. 4Hz), 6. 84 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz), 7. 1 0 (1H, d d, J = 2. 1, 8. 9Hz), 7. 1 2 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 27 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 43 (1 H, d, J =2. 1Hz), 7. 6 6 (1H, d, J = 8. 9Hz), 7. 7 3 - 7. 7 6 (2H, m), 1 2. 04- 1 2. 0 5 ( 1 H, b r).
I R (KB r)： 1 7 1 7, 1 6 1 2, 1 5 0 3, 1 2 6 1, 1 22 7, 1 1 7 1, 1 1 52, 1 1 23, 1 0 2 3, 1 0 0 6 cm-1
MS (FAB) m/z ： 57 3 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 2 6H2605N 2 I (M + H) +： 573. 0886. F ound ： 573. 090 1.
(実施例 29 )
3- [2- (4—フルォロベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシ— 1—メチル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 27 )
(29 a) 3— [2— （4—フルォロベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一フエニル] 一プロ ピオン酸 ェチルエステル
実施例 (22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4— (6—メトキシー 1ーメ チル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2一^ Γルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341mmo l)、 4一フルォロベンジルブロミド （0. 15ml， 1. 17mmo 1) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （8ml) を用いて、 実施 例（22 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（277mg, 収率 72 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 493 (M + H) +
(29 b) 3— [2— (4—フルォロベンジルォキシ） 一 4— (6—メトキシー 1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾール— 2一^ rルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 (29 a)で製造した 3— [2 - (4一フルォロベンジルォキシ)— 4一 (6 ーメトキシ— 1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （277mg, 0. 562mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 2mし 1. 2mmo 1 )、 エタノール （2m 1 ) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （229mg， 86 ) を得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : 5 p pm
2. 44 (2H, t , J = 7. 6 H z ) , 2. 74 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 85 (3H, s), 3. 88 (3H, s), 5. 1 1 (2H， s)， 5. 44 (2H, s), 6. 68 ( 1 H, d d， 1 = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 83 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 96 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 10 (1 H, d， J = 8. 2Hz), 7. 18-7. 25 (2H, m)， 7. 28 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 48 - 7. 52 (2H, m)， 7. 59 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 12. 00 - 12. 10 ( 1 H， b r). I R (KB r)： 171 0, 1610, 15 1 1, 1287, 1259, 1222, 1 1 72, 1 1 57, 1 122, 1029, 824 cm-
1 MS (FAB) m/z ： 465 (M + H) +
HR - MS (FAB) ' m/z : C a l c d f o r C26H2505N2F a (M + Na) +： 487. 1645. F ound： 487. 1649. (実施例 30)
3— [2— (4一べンジルォキシベンジルォキシ) —4一 (6—メトキシー 1ーメ チルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 24)
(30 a) 3 - [2- (4—ベンジルォキシベンジルォキシ） 一 4— (6—メト キシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） 一フエニル]
—プロピオン酸 ェチルエステル .
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4 _ (6—メトキシー 1ーメ チル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg， 2. 341 mm o 1 )、 4—ベンジルォキシベンジルブロミド (273m g, 1. 17mmo 1)及び N， N、ージメチルホルムアミド（8ml)を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （409 mg， 収率 90%) を得た。
MS (FAB) /z ： 581 (M + H) +
(30 b) 3— [2— (4—ベンジルォキシベンジルォキシ) 一 4— (6—メ卜 キシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 (30 a) で製造した 3— [2- (4一べンジルォキシベンジルォキシ) 一 4一 （6—メトキシー 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2一^ Γルメトキ シ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （409mg, 0. 704m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 4m 1， 1. 4mmo l)、 エタノー ル （2ml) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （340mg， 83%) を得 た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 44 (2H， t, J = 7. 6Hz), 2. 73 (2H, t, . J =7. 6Hz), 3. 87 (3H, s)， 3. 95 (3H, s), 5.
06 (2H, s)， 5. 10 (2H, s), 5. 56 (2H, s), 6. 68 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz)， 6. 86 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz), 7. 00 - 7. 03 (2H, m), 7. 07- 7. 1 1 (2H, m)， 7. 3 1-7. 46 (8H, m), 7. 66 (1 H, d, J = 8. 8Hz).
I R (KB r) : 1706, 1612, 1 51 1, 1 503, 1454,
1293, 1243, 1225, 1 1 73, 1 1 22, 1024 cm 一1
MS (FAB) m/z ： 553 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 33H3306N2 (M + H) + : 553. 2339. Found ： 553. 2341.
(実施例 3 1)
3 - [4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメ トキシ） —2— (4—メチルスルファニルベンジルォキシ) —フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 90)
(31 a) , 3— [4一 (6—メトキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル — 2 _ィルメトキシ） - 2 - (4ーメチルスルファニルベンジルォキシ) 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシー 1—メ チル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg， 2. 34 lmmo 1 )、 4—メチルスルファニルベンジルブロミド (0. 18m l , 1. 17mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （8m 1 ) を 用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物
(374mg, 収率 92%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 52 1 (M + H) +
(31 b) 3 - [4— (6—メトキシー 1ーメチル— 1H—べンズイミダゾール 一 2—ィルメトキシ） - 2 - ( 4ーメチルスルファニルベンジルォキシ） 一フエ二 ル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 (31 a) で製造した 3— [4- (6—メトキシー 1一メチル _ 1H—ベン ズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —2— (4—メチルスルファニルベンジルォ キシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （374mg， 0. 7 18 mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 5m l， 1. 5mmo l)、 ェタノ ール （2m l ) 及びテトラヒドロフラン （2ml ) を用いて、 実施例 （22 g) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （338mg，. 90%) を 得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 45 (2H, t , J = 7. 6Hz), 2. 47 ( 3 H, s), 2. 75 (3H, t , J = 7. 6Hz), 3. 88 (3H, s), 3. 9 7 (3H, s)， 5. 1 1 (2H, s)， 5. 60 (2H, s), 6. 69 ( 1 H, dd， J = 2. 4， 8. 3Hz), 6. 86 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 7. 1 1 -7. 13 (2H, m)， 7. 26 (2 H, d, J = 8. 2Hz), ' 7. 40 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 46 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz), 7. 68 ( 1 H， d, J =8. 9Hz).
I R (KB r)： 1725, 1.707, 1611, 1502， 1 1, 1295, 1261, 1226, 1174, 1123, 1093 cm 一 1 MS (FAB) m/z ： 493 (M + H) + '
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C27H2905N2 S (M + H) + : 493. 1797. Found ： 493. 1826.
(実施例 32)
3 - [2 - ( 4一メタンスルホニルベンジルォキシ) 一 4— (6—メトキシ— 1一 メチル一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオ ン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 87)
(32 a) 3- 12- (4—メタンスルホ二ルペンジルォキシ） 一 4一 （6—メ トキシ— 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2 rルメトキシ） 一フエ二 ル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4— (6—メトキシ— 1—メ チル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （300mg， 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 4一メタンスルホニルベンジルブロミド (240 mg， 1. 1 7111]10 1) 及び ， N—ジメチルホルムアミド （8ml ) を用い て、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うこどにより、 目的化合物 （3 7 lmg, 収率 86 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 553 (M + H) +
(32 b) 3― [2 - ( 4 _メタンスルホニルベンジルォキシ) -4- (6—メ トキシ— 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） —フエ二 ル]' 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （32 a) で製造した 3— [4— (6—メトキシー 1一メチル— 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一 2— (4ーメチルスルファニルベンジルォ キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （37 lmg, 0. 671 mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 4m l , 1. 4mmo l )、 ェタノ ール （3m l ) 及びテトラヒドロフラン （3m l ) を用いて、 実施例 （22 g) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （349mg, 94%) を 得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) : δ p pm
2. 48' (2H， t, J = 7. 6Hz), 2. 8 1 (2H, t, J =7. 6Hz), 3. 2 3 (3H， s), 3. 8 8 (3H， s)， 3. 96 (3H, s), 5. 3 0 (2H, s), 5. 5 9 (2H, s), 6. 7 3 (1H， d d, J = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 87 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 1 2 ( 1 H, d d, J = 2. 2， 8. 9 Hz), 7. 1 5 (1H， d, J = 8. 2Hz)， 7. 46 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 68 (1H, d， J = 8. 9Hz), 7. 73 (2 H, d， J = 8. 3Hz), 7. 96 (2H, d, J = 8. 3Hz). I R (KB r )： 1 6 1 3, 1 5 0 3, 1 2 9 6, 1 26 2, 1 2 2 9, 1 1 8 2, 1 1 47， 1 1 2 9, 1 0 9 1 cm-1
MS (FAB) m/z ： 5 2.5 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 2 7H2907N 2 S (M + H) + : 5 2 5. 1 69 5. F oun d ： 5 2 5. 1 72 8.
(実施例 3 3 )
3— [4一 （6—メトキシ— 1ーメチル— 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ）ー2—（ナフタレン— 2—ィルメトキシ）—フエニル]—プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 1 04)
(3 3 a) 3— [4一 （6—メトキシー 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメトキシ) - 2 - (ナフタレン一 2—ィルメトキシ） 一フエニル] ープ ロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （2 2 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシ— 1ーメ チルー 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ) —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （3 0 Omg, 0. 7 8mmo 1 )、 炭酸カリウム （3 24 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 2—ナフチルベンジルブロミド（27 Omg, 1. 17mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド (8ml )を用いて、実施例 (2
2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （28 lmg, 収 率 69 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 525 (M + H) +
(33 b) 3— [4_ (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール 一 2—ィルメトキシ） 一 2— （ナフ夕レン一 2—ィルメトキシ） 一フエニル] ープ ロピオン酸 塩酸塩
実施例 (33 a) で製造した 3— [4一 （6—メトキシー 1一メチル _ 1H_ベン ズイミダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ） - 2 - (ナフ夕レン _ 2—ィルメトキシ） 一 フエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（28 lmg, 0. 536 mm o 1 ) , 1規定の水酸化ナトリウム （1m l, lmmo 1 ), エタノール （1ml) 及び テトラヒドロフラン （1ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応及び後処 理を行うことにより、 目的化合物 （268mg， 9 %) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : (5 p p m
2. 49 (2H， t ' J = 7. 6 H z ) , 2. 82 (2H, t , J =7. 6Hz), 3. 88 (3H, s), 3. 97 (3H, s), 5.
34 (2H, s)， 5. 61 (2H, s)， 6. 7 1 (1H, dd, 2. 4, 8. 4Hz)， 6. 94 ( 1 H, d， 1 = 2. 4Hz), 7. 12 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 9Hz), 7. 1 5 (1H， d， J = 8. 4Hz), 7. 46 (1H, d, J = 2. 4Hz), 7. 51 - 7. 55 (2H, m), 7. 58— 7. 60 ( 1 H, m), 7. 68 (1 H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 90 - 7. 96 (3H， m), 8. 0
0 (1H， s).
I R (KB r)： 1725, 161 1, 1 502, 1292, 1262,
1225, 1 176, 829 cm-1
MS (FAB) m/z ： 497 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 30H29O5N2 (M + H) +： 497. 2076. Found ： 497. 2067.
(実施例 34)
3— [2— （4—エトキシベンジルォキシ） —4— (6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1— 19)
(34 a) 3— [2— （4—エトキシベンジルォキシ） 一 4— (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一フエニル] —フ。口 ピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシ— 1ーメ チルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2一^ Γルメトキシ） —フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1)、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 4_エトキシベンジルクロリド（399 mg, 1.
17 mm o 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド（8m 1 )を用いて、実施例（2
2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （40 lmg, 収 率 99%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 519 (M + H) +
(34 b) 3— [2— (4—エトキシベンジルォキシ） 一 4_ (6—メトキシ—
1—メチル— 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 (34 a)で製造した 3— [2 - (4—エトキシベンジルォキシ） —4— (6 ーメトキシ一 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （40 lmg, 0. 773mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 6m l , 1. 6mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （349mg, 87 %) を得た。 ^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 p m
1. 32 (3H, t , J = 7. 3Hz), 2. 43 (2H, t, J =7. 6Hz), 2. 72 (2H t, J = 7. 6Hz), 3. 87 (3 H, s)， 3. 93 (3H, s), 4. 01 (2H, q, J = 7. 3Hz), 5. 04 (2H, s), 5. 53 (2H, s), 6. 67 (1H， d d, J = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 85 (1H, d, J
=2. 2Hz), 6. 9 1 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 05 (1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz): 7. 09 (1H， d, . J = 8. OHz), 7. 36 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 38 (1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 64 (1H, d, J = 8. 8Hz), 12. 06 (1 H, b r).
I R (KB r)： 171 3, 16 12, 1512, 1503, 129 1, 1246, 1229, 1 172, 1 1 18， 822 cm-1
MS (FAB) m/z ： 491 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z : C a l c d f o r C 28H3 106N2 (M + H) +： 491. 2182. Found ： 491. 2205.
(実施例 35)
3 - [2- (4ーァセチルァミノベンジルォキシ) —4一 (6—メトキシ一 1—メ チルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン 酸 （例示化合物番号 1一 81 )
(35 a) 3- [2- (4ーァセチルァミノベンジルォキシ） _4一 （6—メト キシー 1—メチル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ一 4一 (6—メトキシー 1—メ チルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341mmo l)、 4—ァセチルァミノべンジルクロリド （21 5m g, 1. 1 7mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド（8m 1 )を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （318 mg, 収率 77%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 532 (M + H) + (35 b) 3 - [2— (4—ァセチルァミノベンジルォキシ） _4一 （6—メト キシ— 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2一ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 '
実施例 （35 a) で製造した 3— [2 - (4—ァセチルァミノベンジルォキシ） 一 4— (6—メトキシ一 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （318mg， 0. 598m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 2ml, 1. 2mmo l)、 エタノー ル （2ml) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （218mg, 72%) を得 た。
XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) : δ p pm
2. 04 (3H， s)， 2. 44 (2H, t , J = 7. 3Hz), 2. 73 (2H， t , J = 7. 3Hz)， 3. 84 (3H, s), 3. 8 6 (3H, s), 5. 04 (2H, s)， 5. 41 (2H, s)， 6. 65 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 82 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 94 ( 1 H， dd, J = 2. 2, 8. 8 Hz), 7. 08 (1H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 24 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 37 (2H, . d， J = 8. 8Hz), 7. 56- 7. 59 (3H， m), 9. 99 ( 1 H, s)， 12. 04 (1H, b r ) .
I R (KB r)： 1686, 1609, 1536, 1515, 1504, 1409, 1260, 1218, 1 171 cm-1
MS (FAB) m/z ： 504 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 28H30O6N3 (M + H) +： 504. 2135. Found ： 504. 2146.
(実施例 36)
3— [4- [6 - (4—アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ） —1ーメチルー 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ] 一 2— (4—メトキシ—ベンジル ォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1一 1 8 5 )
(3 6 a) 3 - [4一 [6 - (4ーァミノ一 3, 5—ジメチル一フエノキシ） 一 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ]一 2—メトキシメト キシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
参考例 3で製造した [6— (4—ァミノ _ 3， 5—ジメチルーフエノキシ） — 1一 メチル— 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィル] —メタノール （0. 84 g)、 3― (4ーヒドロキシー 2—メトキシメトキシ一フエニル） 一プロピオン酸 ェチ ルエステル (0. 6 0 g)、 1, 1 ' 一 (ァゾジカルポニル) ジピペリジン (0. 7 1 g) を無水トルエン （40 m 1 ) に溶かし、 トリ— n—プチルホスフィン (0. 7 0 m l ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去した残渣を シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = \/2) で精製して目的化合物 （1. 1 7 g) を得た。
— NMR (400MHz, CDC 1 3) ： δ p pm
1. 22 (3H, t， J = 7. 3Hz)， 2. 1 3 (6H, s)， 2. 5 1 (2H, t, J = 8. 1Hz), 2. 8 3 (2H, t, J = 8. 1 Hz), 3. 42 (3H， s)， 3. 7 2 (3H, s)， 4. 08 (2H， m), 5. 1 3 (2H, s), 5. 2 5 (2H, s), 6. 6 1 (1H， d， J = 2. 9Hz)， 6. 63 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz), 6. 64 (2H, s), 6. 7 9 ( 1 H, dd， J = 2. 2， 8. 8Hz), 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 2. 9, 8. 8Hz), 7. 0 1 (1 H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 6 1 ( 1 H, d, J =8. 8Hz).
(3 6 b) 3 - [4一 [6 - (4ーァミノ一 3， 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1一メチル— 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] 一 2— (4—メトキ シーベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (3 6 a) で製造した 3— [4— [6 - (4一アミノー 3， 5—ジメチルー フエノキシ) — 1—メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] - 2 —メトキシメトキシーフエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（1. 1 7 g) をエタノール（20 m 1 )に溶かし、 4規定塩酸一 1， 4一ジォキサン（20 m 1) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸 ェチルに抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣 （0. 98 g) を 無水 N， N—ジメチルホルムアミド （30 ml) に溶かし、 炭酸カリウム （0. 83 g) ついで 4ーメトキシベンジルクロリド （0. 41 m l) を加え、 室温 で 2. 5時間、 60°Cで 1時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去した残渣を酢酸ェチ ルに抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3) で精製して目的化合物 （0. 93 g) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 1 5 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 06 (6H, s), 2. 45 (2H, t , J = 7. 8 H z )， 2. 78 (2H， t， J = 7. 8Hz), 3. 65 (3H, s), 3. 70 (3H， s), 4. 02 (2H， q, J = 7. 8Hz), 4. 86 (2H, s), 5. 1 9 (2 H, s)， 6. 49 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6.
56 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 58 (2H, s), 6. 7 3 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 79 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 86 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 9 5 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 23 (2H， d, J = 8. 8Hz), 7. 55 (1H， d, J = 8. 8Hz), 7. 91 ( 1 H, s).
(36 c) 3― [4- [6 - (4—ァミノ一 3, 5—ジメチルーフエノキシ） - 1一メチル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4一メ卜キ シ—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸
実施例 （36 b) で製造した 3— [4一 [6- (4一アミノー 3, 5—ジメチル— フエノキシ） 一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ] —2 一 （4—メトキシ—ベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステ ル（0. 93 g)および水酸化カリウム（0. 43 g) をメタノール（20 m 1)、 水 （10 m l)、 1, 4一ジォキサン （8 ml) に溶かし、 室温で一夜攪 拌した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣を水に抽出し、 塩酸で酸性にした。 得られた懸濁液に酢酸ェチルを加え、 超音波洗浄した後、 沈殿をろ取した。得られ た沈殿をエタノール/酢酸ェチルから再沈殿して目的化合物（0. 8 g)を得た。 ^-NMR (400 MHz, CDC ") ： δ pm
2. 3 1 (6H, s)， 2. 44 (2H, t， J = 7. 6Hz), 2. 73 (2H， t , J = 7. 6Hz), 3. 76 (3H, s), 3. 9 1 (3H， s), 5. 06 (2H, s), 5. 56 (2H, s), 6. 68 (1H, dd， 1 = 2. 2, 8. 2Hz), 6. 79 (2H， s)， 6. 86 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 94 (2H, d, J =8. 8Hz), 7. 1 0-7. 14 (2H, m), 7. 38 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 54 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz), 7. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz).
(実施例 37)
3― [4一 [6 - (3—イソプロピル一アミノーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H —ベンズイミダゾール—2—ィルメトキシ] 一 2— （4ーメトキシ—ベンジルォキ シ） 一フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1一 177)
(37 a) 3— [4— [6— (3—イソプロピル」アミノーフエノキシ） 一 1— メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2 rルメトキシ]— 2—メトキシメ卜キシ 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
参考例 4で製造した [6— （3—イソプロピル一アミノ一フエノキシ） — 1ーメチ ル一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一メタノール （716 mg)、 3 - (4—ヒドロキシ一 2—メトキシメトキシーフエニル）一プロピオン酸 ェチルェ ステル （487 mg)、 1, 1 ' ― (ァゾジカルポニル) ジピペリジン (580 mg)、 トリー n—ブチルホスフィン （0. 57 m 1 )、 無水トルエン （ 25 m 1) を用いて、 実施例 （36 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （1. 1 g) を得た。 — NMR (400MHz, CDC ") ： (5 p pm
1. 18 (6H, d， J = 6. 6Hz)， 1. 26 ( 3 H, t, J =7. 3Hz), 2. 66 (2H, t, J = 7. 7Hz), 2. 88 (2 H, t , J = 7. 7Hz), 3. 46 (3H, s), 3. 53— 3. 6 0 (1H, m), 3. 80 ' (3H， s)， 4. 09-4. 15 (2H， m), 5. 18 (2H, s), 5. 31 (2H, s), 6. 23 (1
H, d, J = 2. 2Hz), 6. 28 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 3 1 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 6 7 (1H, dd, J =2. 9, 8. 8 Hz), 6. 83 (1HS d, J = 2. 9Hz)， 6. 99-7. 10 (4H， m)， 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz).
(37 b) 3― [4- [6 - (3—イソプロピル一アミノーフエノキシ) — 1— メチル—1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ] - 2 - (4ーメトキシー ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （37 a) で製造した 3 _ [4— [6— （ 3—イソプロピル—アミノーフエ ノキシ）― 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィルメトキシ] — 2—メ トキシメトキシ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （1. 1 g)、 4 規定塩酸一 1, 4—ジォキサン （10 m l)、 エタノール （10 ml)、 4—メ トキシベンジルクロリド （0. 29 m 1)、水素化ナトリウム （55%, 79 m g)、 無水 N, N—ジメチルホルムアミド （20 ml) を用いて、 実施例 （36 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （960 mg) を得 た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) ： (5 p pm
I. 14 (6H, d, J = 5. 9Hz), 1. 22 (3H, t， J =7. 3Hz), 2. 5 1 (2H, t, =1. 9 Hz), 2. 84 (2
H， t, J = 7. 9Hz)， 3. 48- 3. 56 ( 1 H， m), 3. 7 4 (3H, s)， 3. 77 (3H, s), 4. 08 (2H, q, J =7. 3Hz), 4. 93 (2H, s), 5. 27 (2H, s)， 6. 18 (1 H, d， J = 2. 2Hz), 6. 24 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. lHz)， 6. 27 ( 1 H， dd， J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 66 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 84 (1H, d, J-2. 9Hz), 6. 85 ( 2 H, d, J = 8. 1H z), 6. 95 - 7. 06 (4H, m), 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 65 (1H, d, J = 8. 8Hz).
(37 c) 3— [4— [6 - (3—イソプロピル一アミノ一フエノキシ） 一 1— メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4ーメトキシ— ベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 .
実施例 （37 b) で製造した 3— [4- [6 - ( 3—イソプロピル一アミノーフエ ノキシ）一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ卜キシ]— 2—（4 ーメトキシーベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（9 60 mg)、水酸化カリウム（432 mg)、エタノール（10 ml)、水 （5 ml)、 1, 4一ジォキサン （5 m l) を用いて、 実施例 （36 c) に準じて反 応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （386 mg) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) ： <5 p pm
1. 07 (6H, d， J = 6. 5Hz)， 2. 42 (2H， t, J =7. 3Hz), 2. 71 (2H, t , J = 7. 3Hz)， 3. 42-3. 47 (1H, m), 3. 75 (3H， s)， 3. 79 (3H, s), 5. 03 (2H, s), 5. 35 (2H, s)， 5. 50 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz), 6. 08 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 12 (1H， d, J = 2. 2Hz), 6. 26 ( 1 H， dd, J =2. 2, 8. 1Hz), 6. 64 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz), 6. 82 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 90 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 93 (2H， d, J = 8. 1 Hz), 7. 0 1 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 06 (1H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 28 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 37 (2 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 63 ( 1 H， d, J =8. 8Hz). (実施例 38)
3- [4- [6 - (4—メタンスルホ二ルーアミノーフエノキシ） 一 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2_ィルメトキシ] —2— (4—クロローベンジルォ キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1—168)
(38 a) 3— [4一 [6— (4 _アミノーフエノキシ） 一 1 _メチル一 1H— ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ] 一 2—メトキシメトキシーフエニル] 一 プロピオン酸 ェチルエステル
参考例 5で製造した [6— （4一アミノ―フエノキシ） ― 1—メチルー 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一メタノール （857 mg)、 3一 (4ーヒドロキ シー 2—メトキシメトキシーフエニル〉 —プロピオン酸 ェチルエステル ' (675 mg)、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル） ジピペリジン （801 mg)、 トリ一 n —プチルホスフィン （0. 79 m 1 )、 無水トルエン （35 ml) を用いて、 実施例 （36 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. 4 g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
0. 93 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 55 (2H, t, J =7. 7Hz), 2. 87 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 46 (3 H, s), 3. 76 (3H, s)， 4. 08—4. 14 (2H, m)， 5. 17 (2H, s), 5. 29 (2H， s), 6. 49 (2H, b r s ), 6. 64-6. 67 (1 H, m), 6. 68 (2H, d d, J =2. 2, 6. 6Hz), 6. 81 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 6. 84 (1H, d， J = 2. 2Hz), 6. 87 (2H， dd, J = 2. 2, 6. 6Hz), 6. 96 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 8 Hz), 7. 05 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 65 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz).
(38 b) 3— [4- [6— (4—アミノ一フエノキシ) — 1—メチル一 1H— ベンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ] 一 2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （38 a) で製造した 3— [4— [6- (4—アミノ―フエノキシ） 一 1— メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ]一 2—メトキシメトキシ —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （1. 4 g)、 4規定塩酸— 1， 4—ジォキサン （1 5 ml)、 エタノール （1 5 m 1 )、 4一クロ口ベンジルク ロリド （216 mg)、 水素化ナトリウム （55%， 49 mg)、 無水 N, N ージメチルホルムアミド （15 m l) を用いて、 実施例 （36 b) に準じて反応 及び後処理を行った。 ただし、 4一クロ口ベンジル化は室温で行った。 目的化合物 (457 mg) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 1 5 (3H， t, J = 7. 3Hz)， 2. 50 (2H, t, J =7. 7Hz), 2. 84 (2H, t， J = 7. 7Hz), 3. 70 (3 H, s), 4. 04 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 95 (2H, s), 5. 25 (2H, s), 6. 56 ( 1 H, dd， 1 = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 59 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 62-6. 65 (2H, m), 6. 79 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 8 1 -6. 85 (2H, m)， 6. 92 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8 H z ) , 7. 02 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 22— 7. 31 (4H, m), 7. 60 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz).
(38 c) 3— [4- [6 - (4一メタンスルホ二ルーアミノーフエノキシ) 一 1ーメチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] —2— (4—クロ口 一ベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸
実施例 （38 b) で製造した 3— [4- [6- (4一アミノ―フエノキシ） ― 1一 メチル— 1H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ] 一 2— （4—クロローべ ンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（200 mg) を 無水ジクロロメタン （20 ml) に溶かし、 ピリジン （0. 146 m 1 ) およ びメタンスルホニルクロリド （ 0. 046 m l) を加え室温で 6時間攪拌した。 減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸ェチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留居した残渣にエタノール（6 m 1 )、 水酸化カリウム （84 mg)、 水 （3 ml)、 1, 4—ジォキサン （3 m 1) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に水を加え、 1規定塩酸で酸性にし た後、 少量の酢酸ェチルを加え、 生じた沈殿をろ取して目的化合物 （94 mg) を得た。
'H-NMR (40 QMH z , CDC 13) ： δ p pm
2. 46 (2H, t , 1 = 7. 7Hz), 2. 76 (2H, t, J =7. 7Hz), 2. 97 (3H, s), 3. 90 (3H， s)， 5. 1 5 (2H, s), 5. 55 (2H, s)， 6. 70 ( 1 H， d d, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 83 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 03 (2H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 12 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 14 (1H, d， J = 2. 2 Hz), 7. 24 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 44-7. 52 ( 5 H, m)， 7. 75 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 9. 66 ( 1 H, s).
(実施例 39)
3 - [4— [6 - (4—アミノ一フエノキシ) — 1一メチル一 1H—べンズイミダ ゾールー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4—クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 （例示化合物番号 1— 162)
実施例 （38 b) で製造した 3— [4一 [6— （4—アミノーフエノキシ） 一 1一 メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル一 2—^ rルメ卜キシ] - 2 - (4—クロローべ ンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （257 mg)、 水酸化カリウム （1 09 mg)、 エタノール （10 ml)、 水 （5 m l) を 用いて、 実施例 （36 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (104 mg) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
2. 46 (2H, t, 1 = 7. 3Hz), 2. 77 (2H, t , J =7. 3Hz), 3. 91 (3H， s)， 5. 16 (2H, s)， 5. 56 (2H, s), 6. 70 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 1 H z), 6. 84 (1H， d, J = 2. 2Hz)， 7. 12 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 1 1 - 7. 14 (1 H， m), 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 3 8 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 44- 7. 5 1 (4H, m), 7. 6 0 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz), 7. 7 9 (1H， d, J = 8. 8Hz).
(実施例 40)
3 - [4一 [6— ( 4 _メタンスルホニル一アミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ] — 2— (4—メトキシーベンジル ォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1— 1 7 1 )
(40 a) 3 - [4- [6— （4 _アミノ一フエノキシ） 一 1—メチルー 1 H— ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ]一 2—（4—メトキシ一ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （3 8 a) で製造した 3— [4- [6— （4—アミノーフエノキシ） 一 1— メチルー 1 H—ベンズイミダゾールー 2一ィルメトキシ]— 2—メトキシメトキシ —フエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル（1. 3 1 g)、 4規定塩酸— l, 4一ジォキサン （1 5 m l)、 エタノール （1 5 m 1 )、 4ーメ卜キシベンジル クロリド（0. 1 4 m l)、水素化ナトリウム（5 5 %， 3 8 mg)、無水 N， N—ジメチルホルムアミド （2 0 m l ) を用いて、 実施例 （3 6 b) に準じて反 応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （468 mg) を得た。
一 NMR (40 0MHz , CDC ") ： δ p pm
1. 1 2 (3H, t， J = 7. 3Hz), 2. 47 ( 2 H, t , J = 7. 7Hz), 2. 8 0 (2H, t， J = 7. 7Hz), 3. 67 (3 H, s), 3. 7 3 (3H， s), 4. 0 0 (2H， q, J = 7. 3Hz)， 4. 8 9 (2H, s), 5. 2 2 (2H， s)， 6. 5 1 (1 H， d d, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 5 8 (1H, d, J =2. 2Hz), 6. 6 1 (2H, d， J = 8. 8Hz), 6. 76 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 6. 7 8 - 6. 8 3 (3H， m), 6. 8 9 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz)， 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 2 5 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 58 (1 H, d, J = 8. 8Hz).
(40 b) 3一 [4— [6 - (4 _メタンスルホ二ルーアミノーフエノキシ) - 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] — 2— (4—メトキ シ—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸
実施例 （40 a) で製造した 3— [4- [6 - (4—アミノーフエノキシ） 一 1— メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ]— 2— (4—メトキシ— ベンジルォキシ）—フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（2 34 mg)、 メタンスルホニルクロリド （0. 0 3 1 m 1 )、 ピリジン （0. 0 9 7 m l)、 無水ジクロロメタン （2 0 m 1)、 水酸化カリウム （1 1 2 mg)、 エタノール (1 0 m l )、 水 （5 m l ) を用いて、 実施例 （3 8 c) に準じて反応及び後 処理を行うことにより、 目的化合物 （1 2 8 mg) を得た。
XH-NMR (40 0MHz, CDC 1 3) ： δ p pm
2. 4 1 (2H, t , J = 7. 7Hz), 2. 7 1 (2H, t , J =7. 7Hz), 2. 94 (3H, s), 3. 7 5 (3H, s), 3. 80 (3H， s), 5. 0 3 (2H , s), 5. 3 5 (2H, s)， 6. 64 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 9 1 - 6. 9 9 (5H， m)， 7. 0 5 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 2 0 (2H, J = 8. 8Hz), 7. 30 ( 1 H, d， 1 = 2. 2Hz), 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 6 5 (1H, d, J = 8. 8Hz).
(実施例 4 1)
3 - [4一 [6 - (4_アミノ一フエノキシ) 一 1—メチル _ 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメトキシ]— 2— (4—メトキシーベンジルォキシ)—フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1— 1 6 5)
実施例 （40 a) で製造した 3— [4— [6 - (4ーァミノ—フヱノキシ） 一 1一 メチルー 1 H_ベンズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ] - 2 - (4ーメ卜キシー ベンジルォキシ）一フエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（2 34 mg)、 水酸化カリウム （1 1 2 mg)、 エタノール （6 m l )、 水 （3 m l)、 1, 4一ジォキサン （4 ml) を用いて、 実施例 （36 c) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （1 74 mg) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") ： ά p pm
2. 42 (2H， t， J = 7. 7Hz)， 2. 71 (2H， t, J =7. 7Hz), 3. 74 (3H， s), 3. 75 (3H, s), 5.
02 (2H， s), 5. 33 (2H, s), 6. 59 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 6. 63 (1 H, d d, J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 76 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 6. 80 ( 1 H， d， J =2. 2Hz), 6. 83 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 93 (2H, d， 1 J = 8. 8Hz), 7. 05 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 05 (1H, d， J = 2. 2Hz), 7. 37 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz).
(実施例 42)
,3— [4- [6 - (4—アミノー 3， 5 _ジメチルーフエノキシ） 一 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4—クロ口—ベンジルォ キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1一 181 )
(42 a) 3 - [4— [6 - (4_アミノー 3， 5—ジメチルーフエノキシ) ―
1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] —2— （4一クロ口 一ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
参考例 3で製造した [6— (4—アミノー 3， 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1— メチル— 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル] —メタノール （31 9 mg),
3― [4—ヒドロキシー 2 - (4一クロローベンジルォキシ) —フエニル] 一プロ ピオン酸 ェチルエステル （300 mg)、 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル） ジ ピぺリジン （272 mg)、 トリー n—ブチルホスフィン （0. 27 m l)、 無 水トルエン （20 m l) を用いて、 実施例 （36 a) に準じて反応及び後処理を 行うことにより、 目的化合物 （402 mg) を得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 26 (3H, t， 1=7. 3Hz)， 2. 17 (6H， s)， 2. 55 (2H, t, J = 7. 7Hz), 2. 89 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 75 (3H， s), 4. 12 (2H, q, J = 7. 3 Hz), 5. 01 (2H, s), 5. 31 (2H, s), 6. 61 (1 H, dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 64 (1H， b r s), 6.
69 (2H, s), 6. 83 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 9 8 (1H, dd， J = 2. 2 8. 8 Hz), 7. 07 (1H， d, J = 8. 1Ηζ)， 7. 31 -7. 86 (4H, m)， 7. 65 (1H, d, J = 8. 8Hz).
(42 b) 3— [4 - [6— （4ーァミノ _3 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] 一 2 (4ーク ΠΠ 一ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸
実施例 （42 a) で製造した 3— [4一 [6— （4—アミノー' 3， 5—ジメチルー フエノキシ) 一 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一ル— 2 Γルメトキシ] - 2 一 （4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル (401 mg)、 水酸化カリウム （183 mg)、 エタノール （10 ml)、 水 （5 ml)、 1， 4一ジォキサン （4 ml) を用いて、 実施例 （36 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （297 mg) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
2. 07 (6H, s), 2. 43 (2H, t, J = 7. 7Hz), 2.
74 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 74 (3H， s), 5. 1
1 (2H, s), 5. 32 (2H， s), 6. 58 (2H, s), 6. 65 (1H， d d, J = 2. 2, 8. 1Hz), 6. 78 (1 H, d， J = 2. 2Hz), 6. 82 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8 Hz), 7. 05 (1H， d, J = 2. 2Hz), 7. 07 ( 1 H, d,
J = 8. 8Hz)， ' 7. 43-7 49 (4H, m), 7. 55 (1H, d， J = 8. 8Hz).
(実施例 43)
3— [4一 （6—ベンジルォキシー 1一メチル 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィ ルメトキシ） 一2— (4—クロ口一ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 (例示化合物番号 1一 218)
(43 a) 3 - [4- t e r t—ブトキシカルポニルメ卜キシ— 2 - (4—クロ ローベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
3 - [4—ヒドロキシー 2― ( 4 _クロローベンジルォキシ) —フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル （970 mg) をアセトン （30 m l) に溶かし、 ブロモ酢酸 t e r t—ブチルエステル（0.75 m 1 )および炭酸セシウム（ 1. 4 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣を 酢酸ェチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下、 溶媒を留去して目的化合物 （1. 6 g) を得た。
^-NMR (400MHz , CDC 13) ： δ P pm
1. 1 7 (3H, t , 1 = 7. 3Hz), 1. 44 (9H, s)， 2. 53 (2H， t， J = 7. 7Hz), 2. 87 (2H, t, J = 7. 7Hz), 4. 05 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 42 (2H， s), 4. 97 (2H, s), 6. 30 ( 1 H, dd， J 2. 9, 8. 8Hz)， 6. 49 (1H, d， J = 2. 9Hz), 7. 02 (1 H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 22 (2H， s), 7. 31 (2H, s).
(43 b) 3 - [4- (6 _ベンジルォキシ— 1一メチル 1 H_ベンズイミダゾ ール— 2—^ Γルメトキシ） —2— (4—クロローベンジルォキシ） 一フエニル] 一 プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （43 a) で製造した 3— [4- t e r t一ブトキシカルポニルメトキシー 2一 （4一クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステ ル（800 mg)を 1, 4—ジォキサン（5 m 1 )に溶かし、 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン （1 5 m l) を加えて、 室温で一夜攪拌した。 減圧下、 溶媒を留 去して得られた残渣を無水テトラヒドロフラン （20 m l) に溶かし、 （2—ァ ミノー 5—ベンジルォキシフエ二ル）—メチルー カルパミン酸 t e r t—プチ ルエステル（特開 2001— 87372) (222 mg)、 シァノホスホン酸 ジ ェチルエステル （0· 12 m l ) およびトリェチルァミン （0. 1 1 ml ) を 加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸ェチルに抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、 溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して中間体 （300 mg) を得た。 この中間 体に 4規定塩酸一 1， 4一ジォキサン（20 m l)を加え、室温で一夜攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去した残渣を酢酸ェチル、 エタノール、 エーテル、 へキサンで洗 浄して目的化合物 （164 mg) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
1. 1 1 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 50 (2H, m)， 2. 77 (2H, t, J = 8. 1 Hz), 3. 88 (3H, s), 3. 9 9 (2H, q, J = 7. 3Hz), 5. 13 (2H, s)， 5. 19 (2H, s), 5. 48 (2H， s)， 6. 67 ( 1 H, d d, J =2. 2, 8. 8Hz), 6. 81 ( 1 H, m), .7. 10 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz), 7. 31 -7. 35 ( 1 H, m)， 7. 39 (2H, d, J = 7. 3Hz)， 7. 42- 7. 43 ( 1 H, m), 7. 44一 7. 49 (5H, m), 7. 48 (2H, d, 1=7. 3Hz), 7. 6 2 (1H, d, J = 8. 8Hz).
(43 c) 3— [4- (6—ベンジルォキシ— 1—メチル 1H—べンズイミダゾ 一ルー 2—^ fルメトキシ） 一 2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] ― プロピオン酸
実施例 （43 b) で製造した 3 _ [4— （6—ベンジルォキシー 1—メチル 1H_ ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一 2— (4一クロローベンジルォキシ) —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （164 mg) にエタノール（6 m l)、 水 （3 m l)、 水酸化カリウム （74 mg), 1, 4一ジォキサン （4 m 1 )を加え、室温で 6時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を水に抽出し、 酢酸を加え酸性とし、 生じた沈殿をろ取して目的化合物 （134 mg) を得た。 ^-NMR (400 MHz, CDC 13) ： <5 P pm 2. 43 (2H, t, J = 7. 3Hz)， 2. 74 (2H, t, J =7. 3Hz), 3. 80 (3H， s)， 5. 12 (2H, s), 5. 17 (2H， s)， 5. 32 (2H, s), 6. 66 ( 1 H, dd， J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 80 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 6. 92 (1 H， d d, J = 2. 2, 8. 8Hz)， 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. lHz)， 7. 26 (1 H, d, J = 2. 9Hz)， 7. 34 (2
H, d， J = 7. 3Hz)， 7. 39— 7. 48 (6H, m), 7. 5 0 (1H, d, 1 = 2. 9Hz), 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz)， 12. 03 (1H, b r s).
(実施例 44) '
3 - [4一 [6 - (3—イソプロピル一アミノーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H —ベンズイミダゾールー 2—ィルストキシ]― 2—（4—クロ口一ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1 _ 174)
(44 a) 3― [4- [6 - ( 3 _イソプロピル一アミノ一フエノキシ) — 1一 メチル— 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4—クロ口—ベ ンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (43 a)で製造した 3— [4- t e r t一ブトキシカルポニルメ卜キシー 2 - (4—クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステ ル （800 mg), 1, 4 _ジォキサン （5 ml)、 4規定塩酸一 1, 4—ジォ キサン（15 m 1 )、 [2—アミノー 5— (3—^ ノプロピルァミノ）一フエニル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（特願 2001 - 3196 31) (350 mg)、シァノホスホン酸 ジェチルエステル（0. 17 m l)、 トリェチルァミン （0. 16 m 1 )、 無水テトラヒドロフラン （20 ml), 4 規定塩酸一 1， 4一ジォキサン （20 ml) を用いて、 実施例 （43 b) に準じ て反応及び後処理を行うことにより目的化合物 （423 mg) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
I. 14 (3H, t, J = 7. 3Hz)， 1. 14 (6H, d， J =6. 0Hz), 2. 50 (2H, t , J = 7. 3Hz)， 2. 78 (2 H, t , J = 7. 3Hz), 3. 42 ( 1 H, q, J = 6. 0Hz)， 3. 89 (3 H, s), 3. 97 -4. 04 (2H, m)， 5. 14 (2
H, s)， 5. 54 (2H, s)， 6. 69 ( 1 H, d d, 1 = 2. 2, 8. lHz)， 6. 83 (1H, d， J = 2. 2Hz), 7. 04 (1H， d d， J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 1 1 (1H, d, J -8. 1 Hz), 7. 1 5 (1H， dd， J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 43- 7. 48 (6H, m), 7. 69 ClH, d， J = 8. 8Hz)， 7. 76 (1H, d, J = 8. 8Hz).
(44 b) 3— [4一 [6— (3—イソプロピル一アミノーフエノキシ） 一 1一 メチルー 1 H—ベンズイミダゾール _ 2 _ィルメトキシ] —2— （4一クロ口—ベ ンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 - 実施例 （44 a) で製造した 3 _ [4— [6- ( 3—イソプロピル—アミノーフエ ノキシ）一 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ]— 2—（4 一クロ口—ベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（42 3 mg)、水酸化カリウム （178 mg)、 エタノ一ル（8 ml)、水（4 m 1)、 1， 4一ジォキサン （4 m l) を用いて、 実施例 （43 c) に準じて反応 及び後処理を行うことにより目的化合物 （193 mg) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ P pm
I. 16 (6H, d, J = 6. 6Hz), 2. 46 (2H, t , J =7. 7Hz), 2. 77 (2H, t, J = 7. 7Hz), 3. 56 (1
H, m)， 3. 91 (3H, s), 4. 02 (1H， q, J = 6. 6Hz)， 5. 1 5 (2H, s)， 5. 55 (2H, s), 6. 70 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 1 Hz), 6. 84 (1H, d， J =2. 9Hz), 7. 12 (1H， d, J = 8. 8Hz), 7. 16 (1 H, d， J = 8. 8Hz), 7. 44- 7. 50 (8H, m), 7. 5 7 (1H， m)， 7. 77 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz).
(実施例 45)
3— [2— （4—クロ口ベンジルォキシ） —4— (5—メトキシー 3—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 2— 30 )
(45 a) 3— [2— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 4ーヒドロキシーフエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（1 c)で製造した 3— (2—ヒドロキシ— 4ーメトキシメトキシフエ二ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 966mmo l)、 炭酸力 リウム （81 5mg， 5. 889mmo 1 )、 4一クロ口べンジルクロリド （4 75mg, 2. 949mmo 1 )及び N, N—ジメチルホルムアミド (20ml) を用いて、 実施例 （I d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (406mg, 収率 55%) を得た。
MS (E I) mZz ： 378 (M) +
(45 b) 3 - [2 - ( 4 _クロ口ベンジルォキシ) 一 4—ヒドロキシ一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (45 a) で製造した 3— [2 - (4—クロ口ベンジルォキシ） —4ーメト キシメトキシーフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （406mg, 1.
072mmo 1)、 p—トルエンスルホン酸 （4 lmg) 及びエタノール （1 Om
1) を用いて、 実施例 （l e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化 合物 （358mg, 1 00%) を得た。
MS (E I) m/z ： 334 (Μ)' +
(45 c) 3— [2— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一4一 （5—メトキシ一 3 ーメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン— 2—^ Γルメトキシ） 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （45 b) で製造した 3— [2- (4 _クロ口ベンジルォキシ) —4—ヒド 口キシーフエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（30 Omg， 0. 896 mmo l)、 (5—メトキシー 3—メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5_b] ピリジン ー2—ィル） 一メタノール （173mg， 0. 896mmo l)、 トリブチルホ スフイン （0. 28m l , 1. 12 mm o 1 )、 1 , 1 ' ― (ァゾジカルポニル) ジピペリジン （282mg, 1. 12mmo 1 ) 及びトルエン （1 Om 1 ) を用 いて、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （3 7 lmg, 収率 8 1 %) を得た。
MS (FAB) mZz ： 5 10 (M + H) +
(45 d) 3— [2— （4一クロ口ベンジルォキシ） —4一 （5—メトキシ— 3 ーメチルー 3H—イミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 2一^ Γルメトキシ） 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （45 c) で製造した 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） —4— (5 ーメトキシ— 3 _メチル— 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 2—ィルメト キシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （37 lmg, 0. 727 mmo l)、 1規定の水酸化すトリウム （1. 5ml , 1. 5mmo l)、 ェタノ —ル （2m 1 ) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （1 g) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （3 1 9mg, 89%) を得 た。
— NMR (400 MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 44 (2H, t, J =7. 6Hz)， 2. 75 (2H, t , J
=7. 6Hz), 3. 81 (3H， s)， 3. 94 (3H, s), 5.
13 (2H, s ), 5. 38 (2H, s)， 6. 67 ( 1 H, d d,
1 = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 76 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz), 6.
80 (1H， d, J = 2. 2Hz), 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. OHz), 7. 43 - 7. 49 (4H, m)， 8. 00 ( 1 H， d， J
=8. 8Hz). '
I R (KB r)： 171 1， 1609, 1592， 1505, 1406, 1288, 1262, 1 167， 1 026 cm-1
MS (FAB) m/z ： 482 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C25H2505N3C 1 (M + H) + : 482. 1483. Found ： 482. 1493. (実施例 46)
3― [2 - ( 4—クロ口べンジルォキシ) 一 4一 (3—メチル一 5—フエノキシ一 3 H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン一 2—^ fルメ卜キシ) 一フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 2— 1 56)
(46 a) 3 - [2 - (4—クロロベンジルォキシ) —4— (3—メチルー 5— フエノキシ _ 3 H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 2 _ィルメトキシ) 一フエ 二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （45 b) で製造した 3— [2 - (4—クロ口ベンジルォキシ） — 4ーヒド 口キシ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 896 mmo l)、 （3—メチルー 5—フエノキシ一 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジ ン _ 2 _ィル） 一メタノール （229mg, 0. 896mmo 1 )、 卜リブチル ホスフィン （0. 28ml, 1. 12mmo 1 )、 1， 1 ' - (ァゾジカルポ二 ル） ジピペリジン （282mg， 1. 12mmo 1 ) 及びトルエン （10m l) を用いて、 実施例 （1 f) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (358mg, 収率 70%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 572 (M + H) +
(46 b) 3 - [2— （4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4一 （3—メチル _ 5_ フエノキシ一 3 H Γミダゾ [4， 5 -b] ピリジン一 2 _ィルメトキシ） 一フエ ニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （46 a) で製造した 3— [2— （4—クロ口ベンジルォキシ） —4— (3 —メチル一 5—フエノキシ _ 3H—イミダゾ [4， 5-b] ピリジン— 2—ィルメ トキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （358mg, 0. 62 6mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 1. 3ml， 1. 3mmo l)、 エタ ノール (2m l) 及びテトラヒドロフラン (2m l ) を用いて、 実施例 (1 g) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （128mg, 34%)'を 得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) : <5 ppm
2. 42 (2H, t , J = 7. 6 H z ) , 2. 74 (2H， t, J =7. 6Hz), 3. 70 (3H， s), 5. 1 2 (2H, s)， 5. 38 (2H, s), 6. 67 ( 1 H, d d, J = 2. 2， 8. OH z)， 6. 80 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 97 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 709 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 17-7. 24 (3H， m), ■ 7. 42 -7. 49 (6H, m)， 8. 1 7 (1 H， d, J = 8. 8Hz).
I R (KB r)： 1710, 1612, 1591, 1506, 1485, 1410， 1 353, 1258, 1 1 94, 1 1 78 cm-1
MS (FAB) mZz ： 544 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C30H2705N3 C 1 (M + H) + : 544. 1639. Found ： 544. 1616. (実施例 47)
3— [4- (6—メトキシ— 1ーメチル— 1H—ペンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ） —2— (キノリン一 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 107 )
(47 a) 3 - [4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル 一 2—ィルメトキシ） —2— (キノリン— 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4— (6—メトキシ— 1—メ チルー 1H_ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ) —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg， 2. 341mmo l)、 2 _クロロメチルキノリン （25 Omg, 1. 17mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド（8m 1 )を用いて、実施例（2 2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （327mg, 収 率 80 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 526 (M + H) +
(47 b) 3— [4_ (6—メトキシ— 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメトキシ) —2— （キノリン一 2—ィルメト丰シ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 （47 a) で製造した 3— [4— (6—メトキシ— 1一メチル— 1H—ベン ズイミダゾールー 2 _ィルメトキシ） 一 2_ (キノリン一 2—ィルメトキシ） ーフ ェニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（327mg, 0. 622 mm o 1 ) , 1規定の水酸化ナトリウム （1. 2m l, 1. 2mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （247mg， 72%) を得た。 XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) : ά p pm
2. 55 (2H, t , J = 7 · 6Hz)， 2. 87 (2H， t , J =7. 6Hz)， 3. 89 (3H, s)， 3. 99 (3H， s), 5. 50 (2H, s), 5. 66 (2H， s)， 6. 75 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 95 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 15-7. 19 (2H, m)， 7. 52 (1H, d， J = 2. 2Hz), 7. 65 - 7. 70 (2H， m), 7. 76 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 82- 7. 86 ( 1 H, m), 8. 04- 8. 09 (2H， m), 8. 53 (1 H, d, J = 8. 8Hz).
I R (KB r)： 1723, 1612, 1 599, 1 503, 129 5, 1261, 1225, 1 1 75, 829 cm-1
MS (FAB) m/z ： 498 (M + H) +
(実施例 48)
3 - [4- (6—メトキシ— 1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾールー 2一ィルメ トキシ） 一 2— （ピリジン— 3—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 105 )
(48 a) 3— [4— (6—メトキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾール 一 2—ィルメトキシ） 一2— (ピリジン一 3—ィルメトキシ) 一フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシー 1ーメ チルー 1H—べンズイミダゾール〜 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 3— (クロロメチル） ピリジン（192mg, 1. 17mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド（8m 1 )を用いて、実施例（2
2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （248mg, 収 率 67 %) を得た。 .
MS (FAB) mZz ： ' 476 (M + H) +
(48 b) 3— [4— (6—メトキシ— 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾール —2—ィルメトキシ） —2— (ピリジン一 3—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 （48 a) で製造した 3 _ [4- (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベン ズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） —2— (ピリジン一 3—ィルメトキシ） 一フ ェニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（248mg， 0. 522mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （lm l， lmmo l)、 エタノール （2ml ) 及び テトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応及び後処 ¾を行うことにより、 目的化合物 (18 lmg, 67%) を得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) : 6 p pm
2. 45 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 79 (2H, t , J =7. 6Hz)， 3. 89 (3H, s), 4. 02 (3H, s), 5.
39 (2H, s), 5. 69 (2H, s), 6. 77 (1H， dd， J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 97 ( 1 H， d， J -=2. 2Hz), 7. 16 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 1 8 (1H, dd， J 2. 2, 8. 8Hz), 7. 54 (1H, d, J = 2. 2Hz), Ί .
73 (1H， d, J = 9. 5Hz), 7. 96 (1H, dd, J = 5. 1， 8. 0Hz), 8. 51 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 8.
82- 8. 84 (1H, m), 8. 99 ( 1 H， d, J = 1. 5Hz). I R.(KB r) : 171 9, 16 12, 1540， 1502, 1443, 1299, 1262, 1 1 78 cm—1
MS (FAB) m/z ： 448 (M + H) +
(実施例 49 ) ,
3— [4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2 トキシ） 一 2— （ピリジン— 4一ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 106 )
(49 a) 3- [4- (6—メトキシ— 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾール —2—ィルメトキシ） 一 2— (ピリジン一 4—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4一 （6—メトキシ— 1—メ チルー 1H—ベンズイミダゾール _ 2 _ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 34 lmmo 1 )、 4— (ブロモメチル） ピリジン（296mg, 1. 17 mm 0 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド (8ml )を用いて、実施例 (2 2 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （303mg, 収 率 82 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 476 (M + H) +
(49 b) 3 - [4一 (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメトキシ) - 2 - (ピリジン一 3—ィルメトキシ) 一フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 （49 a) で製造した 3— [4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベン ズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） - 2 - (ピリジン 4一ィルメトキシ) 一フエ ニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （303mg, 0. 637mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 3ml, 1. 3mmo 1 )、 エタノール （2m 1) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （233mg， 70%) を得た。 ^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 52 (2H, t， J = 7. 6Hz), 2. 87 (2H, t， J =7. 6Hz), 3. 89 (3H, s)， 4. 00 (3H, s)， 5. 54 (2H, s), 5. 66 (2H, s)， 6. 78 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz), 6. 90 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 16 (1H, d d, J = 2. 2， 8. 8Hz)， 7. 19 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz), 7. 50 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 70 (1 H, d， J = 8. 8Hz), 8. 01 (2H, d, J =6. 6Hz), 8. 89 (2H, d, J = 6. 6Hz).
I R (KB r)： 1723，. 1638, 1609, 1 503, 1440, 1298, 1261, 1223, 1 178 cm-1
MS (FAB) m/z ： 448 (M + H) +
(実施例 50)
3— [2- (5—クロロチォフェン一 2—ィルメトキシ） 一4— (6—メトキシ一 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 108) '
(50 a) 3— [2— （5—クロロチォフェン一 2—ィルメトキシ） 一 4— (6 ーメトキシー 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4 _ (6—メトキシ— 1ーメ チル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （600mg， 1. 562mmo 1 )、 炭酸カリウム （64 7mg, 4. 682 mm o 1 )、 2—クロ口 _ 5—クロロメチルチオフェン （1 g, 5. 9861111110 1) 及び]^, N—ジメチルホルムアミド （15ml) を用 いて、実施例（22 f )に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（7 1 lmg, 収率 88%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 5 15 (M + H) +
(50 b) 3 - [2 ~ (5—クロロチォフェン一 2—ィルメトキシ） 一 4一 (6 ーメトキシー 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一フエ ニル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 (50 a) で製造した 3— [2 - ( 5—クロロチォフェン一 2—ィルメトキ シ） —4一 （6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2_ィルメ トキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （7 1 lmg, 1. 38 lmmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （2. 8m l , 2. 8mmo l)、 エタ ノ一ル （3ml) 及びテトラヒドロフラン （3m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （623mg, 89%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6)： δ p pm
2. 43 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 71 (2H， t， J
=7. 6Hz), 3. 87 (3H， s)， 3. 93 (3H, s), 5.
29 (2H, s)， 5. 54 (2H, s), 6. 70 ( 1 H, d d，
J = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 91 ( 1 H, d， 1 = 2. 2Hz), 7.
02 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 05 ( 1 H， dd， J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 09-7. 12 (2H, m)， 7. 38 (1
H, d, J = 2. 2Hz), 7. 64 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz).
I R (KB r) :, 1 716, 161 1, 1502, 1453, 1290，
1261, 1 2 16, 1 170， 1 1 21, 1021 cm-1
MS (FAB) mZz ： 487 (M + H) + ·,
(実施例 5 1 )
3- [2 - (6—クロ口ピリジン— 3—ィルメトキシ) —4— (6—メトキシ一 1
—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 109)
(51 a) 3- [2- (6—クロ口ピリジン一 3 Γルメトキシ） —4一 (6 - メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一フエ二 ル] —プロピオン酸' ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ一 4— (6—メトキシ— 1—メ チル— 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg， 2. 341mmo l)、 2—クロロー 5—クロロメチルピリジン （ 1 90 mg, 1. 17mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （8m 1 ) を用い て、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （4 53mg， 収率 100 %) を得た。 MS (FAB) m/z ： 510 (M + H) +
(51 b) 3 [2 - (6—クロ口ピリジン一 3—ィルメトキシ） 一4一 (6 - メトキシー 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ）一フエ二 ル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例（51 a)で製造した 3— [2— （ 6—クロ口ピリジン一 3—ィルメトキシ） —4一（6—メ卜キシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （453mg, 0. 888m mo l)、 1規定の水酸ィ匕ナトリウム （1. 8m 1， 1. 8mmo l)、 エタノー ル （2m l) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （338mg, 75%) を得 た。 '
— NMR (400MHz, DMSO - d6) : ά p pm
2. 44 ' (2H, t , J = 7. 6Hz), 2. 75 (2H, t , J
=7. 6Hz)， 3. 86 (3H， s), 3. 9 1 (3H, s), 5. 20 (2H, s), 5. 50 (2H， s), 6. 71 (1H， dd， 2. 9, 8. 0Hz), 6. 87 ( 1 H， d, J = 2. 9Hz), 7. 02 (1H, dd， J = 2. 2, 8. 8Hz), 7. 12 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 34 (1H, d, 3 = 2. 2Hz), 7. 56 (1 H， d, J = 8. 0Hz), 7. 62 (1 H, d， J = 8. 8Hz), 7. 95 (1 H， dd， J = 2. 2, 8. 0Hz), 8. 53 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz).
I R (KB r)： 17 18, 16 1 1, 159 1， 1503, 1460,
1290, 1260, 1220, 1 173, 1 105, 1024, 8
23 cm"1
MS (FAB) m/z ： 482 (M + H) +
(実施例 52)
3— [2— (6—ヒドロキシメチルピリジン一 3—ィルメトキシ） 一 4— (6—メ トキシー 1ーメチルー 1 H_ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —フエ二 ル] 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 1 10)
(52 a) 3 - [2- (6—ヒドロキシメチルピリジン一 3—ィルメトキシ) 一
4 - (6—メトキシー 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （2' 2 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシ— 1—メ チルー 1H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341mmo l)、 （ 5—クロロメチルピリジン一 2—ィル） 一メ夕ノ
—ル （237mg， 1. 17mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （8 ml) を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （ 444 m g , 収率 100 %) を得た。
MS (FAB) m/'z ： 506 (M + H) +
(52 b) 3- [2- (6—ヒドロキシメチルピリジン— 3—ィルメトキシ) -
4— (6—メトキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （52 a) で製造した 3— [2- (6—ヒドロキシメチルピリジン— 3—ィ ルメトキシ） 一 4— ( 6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2 一^ Γルメトキシ）一フエニル]—プロピオン酸 ェチルエステル（444mg， 0.
879mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 8ml , 1. 8mmo l)、 エタノール (2m l ) 及びテトラヒドロフラン (2m l) を用いて、 実施例 (22 g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（27 Omg, 55%) を得た。 '.
^-NMR (400MHz, DMSO—d6) : <5 p pm
2. 51 (2H, t , J = 7. 3 H z )， 2. 82 (2H, t , J =7. 3 H z ) , 3. 89 ( 3 H, s)， 4. 01 (3H， s)， 4. 68 (2H, s)， 5. 33 (2H， s), 5. 68 (2H, s)， 6. 75 (1H, d d, 1 = 2. 2, 8. 0Hz), 6. 90 ( 1 H， d, 1 = 2. 2 H z ) , 7. 16- 7. 21 (2H, m)， 7. 55 (1 H, d， J = 2. 2Hz), 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 58 (1H， d, J = 8. 0Hz), 7. 72 ( 1 H， d, J =8. 8Hz), 8. 05 (1 H, t, J = 8. 0Hz).
I R (KB r)： 17 19， 1626, 16 14, 1502, 1440， 1300, 1262, 1225, 1 180, 1094 cm-1
MS (FAB) m/z ： 478 (M + H) +
(実施例 53)
3 - { 2 - (4一クロローベンジルォキシ） -4- [2— (6—メ卜キシ一 1ーメ チル— 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィル） 一エトキシ] —フエ二ル} —プロピ オン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 120)
(53 a) 3 - [3 - (4—クロ口—ベンジルォキシ) -4- (2—エトキシカ ルポニルェチル） 一フエノキシ] —プロピオン酸
実施例 （45 b) で製造した 3— [2- (4一クロ口ベンジルォキシ） 一 4ーヒ ドロキシ—フエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（l g， 3. Ommo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （30m l ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム (60%, 120 mg) を加え、 室温で 30分攪拌した後、 ォキセタン一 2—才 ン （0. 375m l , 6 mmo 1) を加え 3時間攪拌した。 反応混合物に IN塩 酸を加えて pHを 3とし、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5Z1〜 1/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （769mg, 収率 63%) を 得た。
MS (FAB) m/z ： 406 (M). +
(53 b) 3 - { 2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ) 一 4— [2— (6—メト キシ一 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾール _ 2 Γル） —エトキシ] —フエ二 ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（53 a)で製造した 3— [3 - ( 4 _クロ口一ベンジルォキシ)—4— (2 —エトキシカルポニルェチル）ーフエノキシ]—プロピオン ^(76 Omg, 1. 9mmo 1 ) のジクロロメタン （10ml) 溶液にォキザリルクロリド （0. 18 2m l , 2. Immo l) および N， N—ジメチルホルムアミド （触媒量） を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さをジクロロメタン （1 5ml) に溶かし、 参考例 （l a) で製造した （2—アミノー 5—メトキシ—フエニル） 一 メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（48 Omg， 1. 9mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さに水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に 4規定塩酸一 1, 4一ジォキサン （30ml) を加え一夜攪拌した後、 60度で 1時間攪捽した。反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3Z1〜1/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （400mg， 収率 40%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 523 (M + H) +
(53 c) 3- {2- (4—クロローベンジルォキシ） 一 4— [2— （6—メト キシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィル) —エトキシ] 一フエ二 ル} —プロピオン酸 塩酸塩
実施例（53 b)で製造した 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ）一 4一 [2 一 （6—メトキシー 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） ーェトキ シ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル （1 0 Omg, 0. 1 9mm o 1) のエタノール （2m l) と 1, 4—ジォキサン （1m l) の混合溶液に、 1 規定の水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4m l， 0. 4mmo 1 ) を加えて、 室温 で 5時間攪拌した。反応液を濃縮後、 1規定の塩酸を加えて攪拌した。 生じた結晶 をろ過し、 水、 酢酸ェチルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物 （81 mg, 87%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 495 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C27H28 C 105N 2 (M + H) +： 495. 1687. Found ： 495. 1725. (実施例 54)
3— {4_ { 2 - [6— (3—アミノーフエノキシ） 一 1—メチル _ 1H—べンズ イミダゾ一ル—2—ィル] 一エトキシ } 一 2— （4一クロ口—ベンジルォキシ） ― フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1— 377)
(54 a) 3— {4— {2_ [6— (3—アミノ一フエノキシ） 一 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィル] —エトキシ } - 2 - (4—クロ口—ベンジ ルォキシ） 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（53 a)で製造した 3— [3- (4—クロ口一ベンジルォキシ）一 4_ (2 一エトキシカルポニルェチル）—フエノキシ]—プロピオン酸（83 Omg, 2. 04mmo 1 )、 ジクロロメタン （1 Om 1 )、 ォキザリルクロリド （0. 196m 1， 2. 24mmo l)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 [2—アミ ノ一 5— （3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノーフエノキシ） 一フエニル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル（876mg， 2. 04m mo 1)、 ジクロロメタン（10ml)および 4規定塩酸一 1, 4一ジォキサン（3 Om l) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （480mg, 39%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 600 (M + H) +
(54 b) 3— {4- { 2一 [6 - ( 3—アミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール—2—ィル] 一エトキシ } —2— （4一クロローべンジ ルォキシ） 一フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （54 a) で製造した 3— {4- {2- [6- ( 3—アミノーフエノキシ） — 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル] 一エトキシ } — 2— (4- クロ口—ベンジルォキシ） —フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル（480 mg, 0. 8mmo 1 )、 エタノール （8m 1 )、 1, 4—ジォキサン （4ml) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（1. 6m 1， 1. 6mmo 1 ) を用 いて、実施例（53 c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（3 6 Omg, 79%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 572 (M + H) + HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 32H31 C 105N 3 (M + H) + : 572. 1952. Found ： 572. 1974. (実施例 55 )
3 - {4- { 2 - [6 - (4—アミノ一フエノキシ） 一 1—メチルー 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィル] 一エトキシ } - 2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ) ― フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1一 378)
(55 a) 3— {4— {2- [6 - (4—アミノーフエノキシ） 一 1—メチル一
1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一エトキシ } 一 2— (4—クロローべンジ ルォキシ） —フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例（53 a)で製造した 3— [3—（4—クロローベンジルォキシ）一 4— (2
—エトキシカルポニルェチル）—フエノキシ]一プロピオン酸（833mg, 2.
05mmo l)、 ジクロロメタン （1 0ml)、 ォキザリルクロリド （0. 197m
1 , 2. 25mmo l)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 [2—アミ ノ一5— (4- t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一フエノキシ) 一フエニル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（88 Omg, 2. 05m mo 1 ), ジクロロメタン（1 0m l )および 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン（3
0ml) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （37 Omg, 30%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 600 (M + H) +
(55 b) 3— {4_ { 2— [6— (4—アミノーフエノキシ） 一 1—メチル一
1H—べンズイミダゾール— 2—^ Γル] —エトキシ } —2— （4—クロ口—ベンジ ルォキシ） 一フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （55 a) で製造した 3— {4- {2- [6 （4—アミノーフエノキシ） — 1—メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィル] —エトキシ } - 2 - (4— クロローベンジルォキシ） 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル（370 mg, 0. 62 mm o 1 )、 ェタノ一ル（ 6 m 1 )、 1 , 4一ジォキサン （3ml) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（1. 2m l , 1. 2 mm o 1 ) を用 いて、実施例（53 c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（2 1 Omg, 59%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 572 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 32H31 C 105N 3 (M + H) + : 572. 1952. Found ： 572. 1985. (実施例 56)
3一 { 2 - (4一クロローベンジルォキシ) -4- [6 - (2—ヒドロキシーエト キシ）一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ]—フエ二ル} -プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 357)
(56 a) 酢酸 2— [3—（ t e r t—ブトキシカルポ二ルーメチルーアミノ） 一 4_ニトロ一フエノキシ] 一ェチルエステル
2—ァセトキシエタノール （1. 2ml ) のテトラヒドロフラン （10m l) 溶 液に、氷冷下、水素化ナトリウム（55%, 550 mg)を加え 30分攪拌した。 反応混合物に（5—クロ口 _ 2—ニトロ—フエニル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル （3 g) を加え、 90度で 20分攪拌した後、 N, N—ジ メチルホルムアミド（20m 1)を加え 2時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をジクロロメタン （20ml) に溶 かし、 無水酢酸 (2ml) およびピリジン （3m l) を加え、 80度で 2時間攪拌 した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル = 10Z1〜3Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （2. 4 g，. 収 率 65%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 355 (M + H) +
(56 b) 酢酸 2— [4一アミノー 3— (t e r t—ブトキシカルポ二ル―メ チルーアミノ) ーフエノキシ] —ェチルエステル
実施例 （56 a) で製造した酢酸 2 [3— (t e r t一ブトキシカルポニル ーメチルーアミノ） —4一二トロ一フエノキシ] —ェチルエステル （2. 4 g) の エタノール （25ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下、 室 温で 2時間半激しく攪拌した。触媒をセライトろ過して除き、溶媒を減圧下留去し て目的化合物 （2. 1 g, 95%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 325 (M + H) +
(56 c) 3- [4- {[4- (2—ァセトキシ—エトキシ） 一 2— ( t e r t 一ブトキシカルポ二ルーメチルーアミノ） 一フエ二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— （4一クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエス テル
実施例 （56 b) で製造した酢酸 2— [4—ァミノ— 3— (t e r t—ブトキ シカルポ二ルーメチル—アミノ）ーフエノキシ]一ェチルエステル（55 lmg)、 実施例（53 a)で製造した 3— [3— （4 _クロ口—ベンジルォキシ）一 4ー （2 一エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] —プロピオン酸 （800mg；)、 シ ァノリン酸ジェチル （0. 31ml) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液にト リエチルァミン （0. 28ml) を加え、 室温で 4時間半攪拌した。 反応混合物を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5Z1〜 3/1) を用い て精製することにより、 目的化合物 （820mg， 収率 69%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 698 (M) +
(56 d) 3— [4- [6 - (2—ァセトキシ—エトキシ） — 1—メチル— 1H 一べンズイミダゾ一ルー 2一^ fルメトキシ]— 2一（ 4—クロ口一ベンジルォキシ) 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （56 c) で製造した 3_ [4— {[4一 （2—ァセトキシーエトキシ） 一 2— ( t e r t一ブトキシカルポ二ルーメチル—アミノ) 一フエ二ルカルバモイ ル] ーメトキシ} - 2 - (4一クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオ ン酸 ェチルエステル（8 1 Omg) を 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン （20m 1) に溶かし、 室温で一夜攪拌した。 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで 洗浄して目的化合物 （ 180 m g , 収率 27 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 581 (M + H) + (56 e) 3- {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4— [6— (2—ヒド 口キシーエトキシ） ― 1—メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ] —フエ二ル} —プロピオン酸 塩酸塩 ·
実施例 (56 d) で製造した 3— [4— [6— (2 _ァセ卜キシーェ卜キシ) 一 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一 2— （4一クロ口 —ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （180mg) のエタノール （4m l) — 1, 4—ジォキサン （2m l) 溶液に 1規定の水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 61ml) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 濃縮し、 4規定塩酸一 1， 4一ジォキサンを加えて得られた沈殿をろ取し、 乾燥して目的化合物 （107mg， 収率 68%) を得た。
MS (FAB) mZz : 5 1 1 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 27H28C 106N 2 (M + H) +： 51 1. 1636. Found ： 5 1 1. 1628. (実施例 57)
3— { 2 - (4一クロ口一ベンジルォキシ） 一 4_ [6 - (2—ジメチルァミノ— エトキシ） 一 1—メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ] 一フエ 二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1一 359)
(57 a) [5— (2—ジメチルァミノ—エトキシ） 一 2—ニトロ—フエニル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
2ージメチルァミノエタノール (1. 26m l) のテトラヒドロフラン （10m 1) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （55%, 550 mg) を加え 30分攪 拌した。反応混合物に （5—クロロー 2—ニトロ—フエニル） —メチルーカルバミ ン酸 t e r t—プチルエステル （3 g) を加え、 80度で 3時間半攪拌した。 反 応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1〜酢酸 ェチル〜酢酸ェチルノメタノール =10-/1) を用いて精製することにより、 目的 化合物 （2. 7 g, 収率 76%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 340 (M + H) +
(57 b) [2—アミノー 5— （2—ジメチルアミノーエトキシ） 一フエニル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル
実施例 （57 a) で製造した [5— （2—ジメチルアミノーエトキシ） —2—二ト 口一フエニル]一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（2 · 7 g)、 エタノール（25m l)および 10%パラジウム一炭素を用いて、実施例（56 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2. 4 g, 97%) を 得た。
MS (FAB) mZz ： 3 10 (M + H) +
(57 c) 3 - [4- {[2 - ( t e r t—ブトキシカルポニル—メチル—アミ ノ） 一 4— (2—ジメチルアミノーエトキシ) 一フエ二ルカルバモイル] ーメトキ シ} - 2 - (4一クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチル エステル
実施例 （57 b) で製造した [2—ァミノ _5— （2—ジメチルアミノーエトキ シ） 一フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル (525m g)、 実施例 （53 a) で製造した 3— [3— （4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 （2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] 一プロピオン酸（800m g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 3 1ml)、 テトラヒドロフラン （20ml) お よびトリェチルァミン （0. 28ml) を用いて、 実施例 （56 c) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （68 Omg, 58%) を得た。 ただ し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチ ル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール = 10Z1を用いた。
MS (FAB) mZz ： 684 (M + H) +
(57 d) . 3— {2- (4—クロローベンジルォキシ） —4一 [6— （2—ジメ チルアミノーエトキシ）― 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメト キシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （57 c) で製造した 3— [4— {[2— (t e r t一ブトキシカルポ二 ルーメチル一アミノ） —4一 （2—ジメチルアミノーエトキシ） 一フエ二ルカルバ モイル] ーメトキシ} - 2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル（67 Omg) および 4規定塩酸— 1， 4一ジォキサン
(2 Om l) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行うことによ り、 目的化合物 （30 Omg, 54%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 566 (M + H) +
(57 e) 3- {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4— [6- (2—ジメ チルァミノ—エトキシ）一 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメト キシ] —フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （57 d) で製造した 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） —4—
[6 - (2—ジメチルアミノーエトキシ） 一 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾ一 ルー 2—^ Γルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル（300m g)、 エタノール （8m 1)、 1, 4 _ジォキサン （4m l) 溶液および 1規定の水 酸化ナトリウム水溶液 （2. 6m l) を用いて、 実施例 （56 e) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （l O Omg, 35%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 538 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C 29H33 C 105N 3 (M + H) + : 538. 2108. Found ： 538. 2098. (実施例 58)
3— {2- (4—クロ口—ベンジルォキシ） _4_ [1—メチル—6— （1ーメチ ルーピペリジン— 4—ィルォキシ）一 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキ シ] —フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1一 36 1 ) (58 a) メチルー [5 - (1—メチルーピペリジン— 4—ィルォキシ) 一 2— ニトロ一フエニル] —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
1—メチルーピペリジン— 4一オール （1. 45 g) の N, N—ジメチルホルム アミド （20m l) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （55%, 550 mg) を加え 30分攪拌した。 反応混合物に （5—クロ口— 2—ニトロ—フエニル） —メ チル一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（3 g) を加え、 90度で 3時間 半攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル -1Z1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 10Z1)を用いて精製するこ とにより、 目的化合物 （2. 9 g, 収率 7 6%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 366 (M + H) +
(5 8 b) [2—ァミノ一 5— （1—メチルーピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （5 8 a) で製造したメチルー [5 - (1ーメチルーピペリジン一 4ーィ ルォキシ） 一 2—ニトロ—フエニル] —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (2. 9 g), エタノール （2 5m l ) および 1 0 %パラジウム一炭素を用いて、 実施例 （5 6 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2. 6 g, 98 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 3 3 6 (M + H) +
(5 8 c) 3— [4一 {[2— ( t e r t—ブトキシカルボニル—メチルーアミ ノ）一 4— (1—メチルーピペリジン一 4—ィルォキシ)一フエ二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— (4—クロローベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （5 8 b) で製造した [2—アミノー 5— (1—メチルーピペリジン _4 一ィルォキシ） 一フエニル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (7 1 3mg)、 実施例 （5 3 a) で製造した 3 _ [3 - (4—クロ口—ベンジル ォキシ） _4一 （2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] —プロピオン酸 (1 g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 3 8 7m l )、 テトラヒドロフラン （2 5m 1 ) およびトリェチルァミン （0. 3 5 3m l ) を用いて、 実施例 （5 7 c) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （9 0 Omg, 5 9%) を得 た。
MS (FAB) m/z ： 7 1 0 (M + H) +
(5 8 d) 3 - {2 - (4—クロ口一ベンジルォキシ） 一 4— [1ーメチルー 6 一 （1—メチルーピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2 —ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （58 c) で製造した 3— [4- {[2- ( t e r t—ブトキシカルポ二 ル—メチル一ァミノ） -4- (1ーメチルーピペリジン一 4 _ィルォキシ） 一フエ 二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— (4一クロローベンジルォキシ) 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（900mg) および 4規定塩酸一 1， 4— ジォキサン （20m l) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行 うことにより、 目的化合物 （750mg， 100%) を得た。
MS (FAB) m z ： 592 (M + H) +
(58 e) 3— {2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一4— [1—メチル—6 - (1ーメチルーピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 2 一ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （58 d) で製造した 3— {2 - ( 4一クロローベンジルォキシ) -4- [1—メチル—6— （1ーメチルーピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル}一プロピオン酸 ェチルエステル (75 Omg) のエタノール （12ml) — 1, 4—ジォキサン （6ml) 溶液に 1規定の水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 7m l)を加え、室温で 5時間攪拌した後、 60度で 1時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 析出した結晶をろ取し、 4規定塩酸— 1, 4一ジォキサンに溶解させた。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 一酢酸ェチルから再沈殿して、 目的化合物 （35 Omg, 49%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 564 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 31H35 C 105N 3 (M + H) + : 564. 2265. Found ： 564. 2269. (実施例 59 )
3— [4一 [6— （4ーァミノ一 3， 5—ジメチル一フエノキシ） 一 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾール— 2一ィルメトキシ] 一 2一ベンジルォキシーフエ二 ル] 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1一 178 ) (59 a) 3 - (2—ベンジルォキシー 4_ {[4— (4一 t e r t—ブトキシ 力ルポニルァミノ一 3, 5一ジメチルーフエノキシ） _ 2— ( t e r t一ブトキシ カルボ二ルーメチル—アミノ）—フエ二ルカルバモイル]ーメトキシ}一フエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル ，
{4- [4一アミノー 3— ( t e r t—ブトキシカルボ二ルーメチル—ァミノ）
—フエノキシ] 一 2， 6—ジメチル—フエ二ル} —力ルバミン酸 t e r t—ブチ ルエステル （1. l g)、 実施例 （53 a) で製造した 3— [3- (4一クロ口— ベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルボニルェチル） —フエノキシ] 一プロ ピオン酸（1 g)、シアノリン酸ジェチル（0. 44ml)、テトラヒドロフラン（3 0ml) およびトリェチルァミン （0. 4m 1 ) を用いて、 実施例 （56 c) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. 5 g， 78%)を得た。 (59 b) 3— . [4— [6— (4—ァミノ一 3， 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1一メチル— 1 H—ベンズイミダゾール— 2 Γルメトキシ]一 2—ベンジルォキ シ—フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (59 a) で製造した 3— (2—ベンジルォキシ— 4一 {[4— (4一 t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 3， 5—ジメチルーフ'エノキシ） 一 2— （t e r t—ブトキシカルボニル—メチル—ァミノ） 一フエ二ルカルバモイル] ーメト キシ } 一フエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （1. 5 g) および 4規定塩 酸一 1, 4一ジォキサン （30ml) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物（360mg, 33%)を得た。ただし、 精製はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 3/1-1/1-1/3) を用いて行った。
(59 c) 3— [4— [6— (4—アミノー 3， 5—ジメチル一フエノキシ） 一
1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ]一 2一べンジルォキ シーフエニル] 一プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （59 b) で製造した 3— [4— [6- (4ーァミノ— 3, 5—ジメチル ーフエノキシ) — 1—メチル _ 1H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ] ―
2—ベンジルォキシーフエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （36 Omg) のエタノール （5m l) — 1, 4—ジォキサン （2. 5m l ) 溶液に 1規定の水酸 化ナトリウム水溶液（1.' 5ml) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物を濃 縮し、残渣に酢酸水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、 1規定塩酸を加えて得られた沈殿をろ取 し、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥して目的化合物 （280mg， 収率 82%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 552 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 3 3H3405N3 (M + H) + : 552. 2499. Found ： 552. 2468.
(実施例 60)
3— {2— (4一クロローベンジルォキシ) —4— [6— (1—メタンスルホニル ーピペリジン一 4 Γルォキシ）一 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2— ィルメトキシ]一フエ二ル}一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合物番号 1— 363) (60 a) 4— [3— ( t e r t—ブトキシカルポニル—メチルーアミノ） _4 一二トロ—フエノキシ]—ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステ ル
4—ヒドロキシ—ピぺリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（2.
5 g)、 N, N—ジメチルホルムアミド （20ml)、 水素ィ匕ナトリウム (55%,
550 mg)、 （5—クロ口 _ 2—二トローフエニル） —メチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル （3 g) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び 後処理を行うことにより、 目的化合物 （4. 6 g, 97%) を得た。 ただし、 シ リ力ゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル =
10/1〜 3/1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 452 (M + H) +
(60 b) 4- [4—アミノー 3— ( t e r t一ブトキシカルポ二ル―メチル— ァミノ） 一フエノキシ] —ピペリジン _ 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル
実施例 （60 a) で製造した 4一 [3— (t e r t一ブトキシカルボ二ルーメチ ルーアミノ） 一4一二トローフエノキシ] ーピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル (4. 6 g)、 エタノール (3 0m l ) および 1 0%パラジゥ ム一炭素を用いて、 実施例 （5 6 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （4 g， 9 3 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 42 1 (M) +
(60 c) 4一（3—（2 _ ( t e r t—ブトキシカルポニル—メチル—アミノ） -4- { 2― [3 - (4—クロローベンジルォキシ） —4一 （2—エトキシカルポ ニルェチル） —フエノキシ] —ァセチルァミノ } —フエノキシ） 一ピペリジン一 1 一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （6 O b) で製造した 4一 [4—ァミノ— 3— ( t e r t一ブトキシカ ルポ二ルーメチルーアミノ） —フエノキシ] ーピペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t _ブチルエステル (1. 2 g)、 実施例 （5 3 a) で製造した 3— [3 - （4 —クロ口—ベンジルォキシ） —4一 （2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキ シ] 一プロピオン酸 （1. 34 g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 52m l )、 テト ラヒドロフラン （30m l ) およびトリェチルァミン （0. 47m l) を用いて、 実施例 （5 6 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. 4 g, 62 %) を得た。
(6 0 d) 3 - { 2 - (4 _クロ口—ベンジルォキシ) -4- [ 1 _メチルー 6 一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） — 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキ シ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （6 0 c) で製造した 4 _ (3 - (2 - ( t e r t一ブトキシカルボニル ーメチルーアミノ) -4- { 2 - [3 - (4—クロローベンジルォキシ）一4— (2 —ェ卜キシカルポニルェチル） —フエノキシ] —ァセチルァミノ } ーフエノキシ) ーピペリジン— 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1. 4 g) を 4規定 塩酸— 1， 4一ジォキサン （3 0m l ) に溶かし、 室温で一夜攪拌した。 生じた沈 殿をろ取し、酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層 を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下、溶媒を留去して目的化合物（90 Omg, 収率 8 9%) を得た。
(6 0 e) 3— {2 - (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [6— (1—メタ ンスルホニルーピペリジン一 4 Γルォキシ） - 1ーメチルー 1H—べンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （60 d) で製造じた 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） —4— [ 1—メチルー 6— (ピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H—ベンズイミダゾール — 2—ィルメトキシ]一フエ二ル}一プロピオン酸 ェチルエステル（400mg)、 メタンスルホニルクロリド （0. 064m l) のジクロロメタン （10ml) 溶液 にトリエチルァミン （0. 1 1 5ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合 物を水にあけ、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下、 溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へ キサン 酢酸ェチル =1/1〜1/5) を用いて精製することにより、 目的化合物 (41 Omg, 収率 9 1 %) を得た。
MS (FAB) m/. z ： 656 (M + H) +
(60 f ) 3 - { 2 - (4 _クロ口—ベンジルォキシ) -4- [6— (1一メタ ンスルホニルーピペリジン— 4—ィルォキシ)一 1—メチルー 1 H—べンズイミダ ゾールー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩' ' 実施例 （60 e) で製造した 3— {2- (4—クロローベンジルォキシ） —4— [6— (1—メタンスルホ二ルーピペリジン— 4一ィルォキシ） - 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル}—プロピオン酸 ェチ ルエステル （41 Omg) のエタノール （5m 1 ) — 1 , 4一ジォキサン （2. 5 m l) 溶液に 1規定の水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 3ml) を加えて、 室温で一 夜攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取し、 水お よび酢酸ェチルで洗浄して、 目的化合物 （280mg， 7 1 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 628 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C31H35C 107N 3 S (M + H) + : 628. 1885. Found ： 628. 1896. (実施例 6 1)
3 - { 2 - (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [1—メチル _ 6— ( 1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルーピペリジン _ 4一ィルォキシ）— 1H—ベンズィミダ ゾ一ルー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合物番 号 1一 364)
(61 a) 4— {2— [3— （4一クロローベンジルォキシ） 一4— (2—エト キシカルボ二ルーェチル） ーフエノキシメチル] 一 3—メチル— 3 H—ベンズイミ ダゾールー 5—ィルォキシ }—ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r tーブチルェ ステル
実施例 （60 d) で製造した 3— {2- (4—クロローベンジルォキシ） 一4一 [1—メチルー 6— （ピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 1H—べンズイミダゾール 一 2—ィルメトキシ]一フエ二ル}一プロピオン酸 ェチルエステル（500mg)、 ジ— t e r t—ブチルジカーボネート（218mg)のジクロロメタン（10m l) 溶液にェチルァミン （0. 132ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合 物を水にあけ、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へ キサン Z酢酸ェチル =3/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （410 mg, 収率 70 %) を得た。
MS. (FAB) mZz : 678 (M + H) +
(61 b) 3— { 2 - (4一クロローベンジルォキシ） 一 4— [1—メチル— 6 - (1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルーピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 実施例 （61 a) で製造した 4一 {2 - [3— （4一クロローベンジルォキシ） -4- (2—エトキシカルボ二ルーェチル） —フエノキシメチル] 一 3—メチルー 3 H—べンズイミダゾールー 5 Γルォキシ}ーピペリジン— 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルエステル （41 Omg)、 エタノール （5m 1 )、 1， 4—ジォキサ ン（2. 5m 1 )および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（1. 2ml)を用いて、 実施例 （60 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物（320m g, 8 1%) を得た。
MS (FAB) mZz： 650 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 35H41 C 107N 3 (M + H) + : 650. 2633. Found ： 650. 2629. (実施例 62)
3- {2- (4 _クロローベンジルォキシ） 一4— [1—メチル _6— （ピベリジ ン— 4一ィルォキシ） — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] —フエ二 ル} —プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1— 360)
実施例 （60 d) で製造した 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） —4— [1—メチル _6— （ピペリジン一 4—ィルォキシ） _ 1H—べンズイミダゾ一ル 一 2—ィルメトキシ]—フエ二ル}一プロピオン酸 ェチルエステル（23 Omg) を 4規定塩酸— 1 , 4一ジォキサン（15ml)に溶かし、室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、生じた沈殿をろ取し、酢酸ェチルで洗诤することにより目的 化合物 （18 Omg, 91%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 550 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C30H33C 1 O5N 3 (M + H) +： 550. 2109. Found : 550. 2098. (実施例 63)
3 - { 2一 (4一クロローベンジルォキシ) —4一 [1ーメチルー (6—テトラヒ ドローピラン一 4一ィルォキシ） ― 1 H—べンズイミダゾールー 2 rルメトキ シ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 370)
(63 a) メチルー [2—二トロ— 5— （テトラヒドロ—ピラン— 4ーィルォキ シ） 一フエニル] 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
テトラヒドローピラン一 4一オール （0. 8ml)、 N, N—ジメチルホルムァ ミド （15m 1 )、 水素化ナトリウム （55%, 37 Omg) および （5—クロ口 一 2—ニトロ—フエニル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (2 g) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより目 的化合物 （1. 9 g, 77%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一では溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル = 10Z1〜2Z1を用いた。 MS (FAB) mZz ： 353 (M + H) +
(63 b) [2—アミノー 5— (テ卜ラヒドローピラン一 4 _ィルォキシ) ーフ ェニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル
実施例 （6 3 a) で製造したメチル— [2—二トロ— 5— (テトラヒドロ—ビラ ン— 4一ィルォキシ）—フエニル]—カルバミン酸 t e r t—プチルエステル（2. 0 g)、 エタノール （3 0m l ) および 1 0 %パラジウム一炭素を用いて、 実施例 (5 6 b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. 5 g, 7 5%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 32 3 (M + H) +
(6 3 c) 3— [4一 {[2 _ ( t e r t—ブトキシカルポ二ルーメチルーアミ ノ） 一 4— (テトラヒドローピラン一 4—ィルォキシ） 一フエ二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— (4—クロローベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例.（6 3 b) で製造した [2—アミノー 5— （テトラヒドローピラン一4— ィルォキシ）—フエニル]ーメチルー力ルバミン酸 t e r t -ブチルエステル ( 1 g)、 実施例 （5 3 a) で製造した 3— [3— （4—クロ口一ベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] —プロピオン酸 （1. 46 g)、 シァノリン酸ジェチル （0. 5 6m 1 )、 テトラヒドロフラン （3 0m l ) お よびトリェチルァミン （0. 52m l ) を用いて、 実施例 （5 6 c) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （6 8 0mg， 5 8 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 6 96 (M) +
(6 3 d) 3— {2—（4—クロ口—ベンジルォキシ） —4— [1一メチル _ (6 ーテトラヒドローピラン一 4—ィルォキシ）一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （6 3 c) で製造した 3— [4一 {[2 - ( t e r t一ブトキシカルポ二 ルーメチル一アミノ） 一 4一 (テトラヒドロ一ピラン一4—ィルォキシ) —フエ二 ルカルバモイル] —メトキシ}— 2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（1. 5 g) および 4規定塩酸一 1, 4一ジォキ サン （30m l ) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行うこと により、 目的化合物 （940mg, 7 5 %) を得た。 ただし、 精製はシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) を用いて 行った。
MS (FAB) m/z ： 579 (M + H) +
(63 e) 3— {2—（4—クロ口—ベンジルォキシ）—4— [1—メチルー（6 ーテトラヒドロ—ピラン一 4一^ fルォキシ） - 1 H-ベンズィミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （63 d) で製造した 3— { 2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ） _4一 [1ーメチル一 （6—テトラヒドローピラン一 4一ィルォキシ） — 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 2—^ Γルメ卜キシ]—フエ二ル}—プロピオン酸 ェチルエステル（9 3 Omg)、 エタノール （15m 1 )、 1， 4_ジォキサン （7. 5ml) 溶液およ び 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （3. 2ml) を用いて、 実施例 （60 f ) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （610mg, 69%) を 得た。
MS (FAB) m/z ： 551 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C30H32C 1 O6N
2 C 1 (M + H) +： 551. 1949. Found : 551. 1951. (実施例 64)
3 - { 2 - (4—クロ口一ベンジルォキシ) -4- [ 1ーメチルー 6 - (1ーメチ ルーピペリジン一 3一ィルォキシ)― 1H—べンズイミダゾール— 2—^ rルメトキ シ] ―フ I二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1— 362)
(64 a) メチルー [5— (1—メチルーピペリジン— 3—ィルォキシ） —2— 'ニトロ一フエニル] —力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
1ーメチルーピペリジン一 3 _オール (0. 99m l), N, N—ジメチルホル ムアミド （15ml)、 水素化ナトリウム （55%， 365mg)、 （5—クロロー 2—ニトロ一フエニル） 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（2 g) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （2. 5 g， 98%) を得た。
(64 b) [2—アミノー 5— (1—メチルーピペリジン— 3—ィルォキシ） 一 フエニル] ーメチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル 実施例 （64 a) で製造したメチルー [5— （1ーメチルーピペリジン一 3—ィ ルォキシ） — 2—二トロ一フエノキシ] 一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステ ル（2. 5 g)、 エタノール（30ml)および 10 %パラジウム—炭素を用いて、 実施例 （¾ 6 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2. 3 g, 100%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 336 (M + H) +
(64 c) 3 - [4- {[2 - ( t e r t一ブトキシカルポ二ルーメチル—アミ ノ）一 4一 (1ーメチルーピペリジン— 3—ィルォキシ)一フエ二ルカルバモイル] —メトキシ} - 2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステリレ
実施例 （64 b) で製造した [2—ァミノ _ 5— (1ーメチルーピペリジン _ 3 —ィルォキシ） 一フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 95 g)、 実施例 （53 a) で製造した.3— [3— (4—クロ口—ベンジル ォキシ） —4— (2—エトキシカルポニルェチル） ーフエノキシ] —プロピオン酸 (1. 34 g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 5m 1 )、 テトラヒドロフラン （25 ml) およびトリェチルァミン （0. 47ml) を用いて、 実施例 （56 c) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2 g, 99%) を得た。 た だし、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサンノ酢酸ェ チル = 1 / 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメ夕ノ一ル = 3 Z 1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 710 (M + H) +
(64 d) 3 - { 2 - (4—クロローベンジルォキシ） 一 4— [1一メチル—6 - (1ーメチルーピペリジン— 3—ィルォキシ) — 1 H—ベンズイミダゾール— 2 —ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （64 c) で製造した 3— [4- {[2— ( t e r t一ブトキシカルボ二 ル—メチルーアミノ.） -4- (1—メチルーピペリジン一 3—ィルォキシ) 一フエ 二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（2 g) および 4規定塩酸一 1, 4一ジォキ サン （3 0m l ) を用いて、 実施例 （5 6 d) に準じて反応及び後処理を行うこと により、 目的化合物 （1. 3 6 g, 82 %) を得た。
(64 e) 3 - { 2 - (4一クロ口一ベンジルォキシ） 一 4— [ 1—メチルー 6 ― (1—メチルーピペリジン一 3—ィルォキシ） 一 1H—べンズイミダゾールー 2 一ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （64 d) で製造した 3— {2 - (4—クロローベンジルォキシ） _4_ [1ーメチルー 6— （1—メチルーピペリジン— 3—ィルォキシ） 一 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル}—プロピオン酸 ェチルエステル (7 0 Omg) のエタノール (1 5m l ) - 1, 4一ジォキサン (7. 5m 1 ) 溶 液に 1規定の水酸化ナトリゥム水溶液（6m l ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反 応混合物を濃縮し、 1規定塩酸を加え生じた沈殿をろ取し酢酸ェチルで洗浄した。 得られた結晶を 1規定の水酸化ナトリゥムに溶かし、酢酸酸性にして酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取して目的化合物（2 7 Omg, 41 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 564 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 3 1 H3 5 C 105N 3 (M + H) + : 5 64. 22 6 5. F o un d ： 5 64. 2 249. (実施例 6 5 )
3— {2 - (4—クロローベンジルォキシ） 一4— [1—メチリレ一 6— （テトラヒ ドロ—チォピラン— 4一ィルォキシ）一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメト キシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 3 7 1 )
(6 5 a) メチル一 [2—二トロー 5— (テトラヒドロ一チォピラン一 4—ィル ォキシ） —フエニル] 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
テトラヒドローチォピラン一 4一オール （9 9 0mg)、 N, N—ジメチルホル ムアミド (1 5m l ), 水素化ナトリウム (5 5 , 3 6 5mg)、 (5—クロ口— 2—ニトロ一フエニル） —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（2 g) を用いて、 実施例 （6 0 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （2. 5 g, 97%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 369 (M + H) +
(65 b) [2—ァミノ一 5— （テトラヒドロ一チォピラン一 4—ィルォキシ） 一フエ二ル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （65 a) で製造したメチルー [2—ニトロ一 5— （テ卜ラヒドローチォピ ラン一 4一^ Γルォキシ) —フエニル] —力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル (2. 58)、鉄（1. 9 g)、塩化アンモニゥム （触媒量） にエタノール—水（3 ： 1) を加えて、 80度で 3時間攪拌した。 反応混合物を冷却後、 不溶物をセライト ろ過して除き、 ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して目的化合物 （2 g, 87%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 338 (M) +
(65 c) 3 - [4- {[2 - (t e r t—ブトキシカルボニル—メチル—アミ ノ） _4— (テトラヒドローチォピラン— 4一ィルォキシ） 一フエ二ルカルバモイ ル] ーメトキシ} - 2 - (4一クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオ ン酸 ェチルエステル
実施例 （65 b) で製造した [2—ァミノ _5— （テトラヒドロ—チォピラン— 4—ィルォキシ） 一フエニル] —メチル一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステ ル （2 g)、 実施例 （53 a) で製造した 3— [3— （4—クロ口—ベンジルォキ シ）一 4— (2—エトキシカルポニルェチル）ーフエノキシ]一プロピオン酸（2. 78 g)、 シァノリン酸ジェチル （lm 1 )、 テトラヒドロフラン （50ml) およ びトリエチルァミン （0. 98ml) を用いて、 実施例 （56 c) に準じて反応及 び後処理を行うことにより、 目的化合物 （3 g, 71%) を得た。 ただし、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = 1 0Z1〜5Z1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 71 2 (M) +
(65 d) 3- {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [1ーメチルー 6 一 （テトラヒドロ—チォピラン一 4一ィルォキシ） 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （64 c) で製造した 3— [4— {[2- (t e r t一ブトキシカルポ二 ルーメチル一アミノ） 一 4一 （テトラヒドローチォピラン一 4一ィルォキシ） 一フ ェニルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— （4—クロローベンジルォキシ） 一フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （3 g) および 4規定塩酸一 1, 4—ジォ キサン （40ml) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行うこ とにより、 目的化合物 （2. 3 g, 92%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 595 (M + H) +
(65 e) 3— { 2一 (4 _クロローベンジルォキシ) 一 4一 [1ーメチルー 6 一 （テトラヒドローチォピラン一 4一ィルォキシ） 一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （65 d) で製造した 3— {2 - (4一クロ口—ベンジルォキシ） —4— [1—メチルー 6— （テトラヒドロ—チォピラン— 4—ィルォキシ） 一 1H—ベン ズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル}—プロピオン酸 ェチルエステ ル (500mg)、 エタノール (1 5m l), 1, 4一ジォキサン (7. 5ml) お よび 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （6ml) を用いて、 実施例 （60 f) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （240mg, 50%) を得 た。 ただし、 洗浄は酢酸ェチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z ： 567 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z : C a 1 c d f o r C 30H32 C 1 O5N
2 C 1 S (M + H) +： 567. 172 1. Found ： 567. 172 7.
(実施例 66 )
3 - { 2一 (4一クロ口—ベンジルォキシ) 一 4一 [1—メチル— 6— (1ーメチ ルーピ口リジン一 3—ィルォキシ）一 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキ シ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1 _ 369) (66 a) メチル— [5— （1—メチルーピ口リジン一 3—ィルォキシ） 一 2— ニトロ一フエニル] 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル 1—メチルーピ口リジン— 3—ォ一ル （1. 28ml)、 N, N—ジメチルホル ムアミド （15ml)、 水素化ナトリウム （55%, 365mg)、 （5—クロ口— 2一二トローフエニル） —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（2 g) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 (2. 4 g, 98%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル Zメタノ一ル= 3 / 1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 352 (M + H) +
(66 b) [2—アミノー 5— （1一メチル—ピロリジン _ 3 _ィルォキシ） ― フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （66 a) で製造したメチルー [5— （1一メチル—ピロリジン— 3—ィル ォキシ）— 2—二トローフエニル]—カルパミン酸' t e r t一ブチルエステル（2. 5 g)、 エタノール （30ml) および 10 %パラジウム—炭素を用いて、 実施例 (56 b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（2. 3 g, 1 00 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 322 (M + H) +
(66 c) 3 - [4- {[2 - (t e r t一ブトキシカルボニル—メチルーアミ ノ）一 4一（1—メチル—ピロリジン一 3—ィルォキシ）一フエ二ルカルバモイル] ーメトキシ} —2— (4—クロ口一ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （66 b) で製造した [2—アミノー 5— （1ーメチルーピ口リジン一 3 一ィルォキシ） —フエニル] ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 7 g)、 実施例 （53 a) で製造した 3— [3— （4一クロローベンジルォ キシ）一 4_(2—ェトキシカルポニルェチル）—フエノキシ]—プロピオン酸（ 1. 03 g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 4m 1 )、 テトラヒドロフラン （25m 1 ) およびトリェチルァミン （0. 36ml) を用いて、 実施例 （64 c) に準じて反 応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2 g， 99%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 696 (M + H) + (66 d) 3一 { 2 - ( 4一クロ口一ベンジルォキシ) —4一 [1ーメチルー 6 一 （1一メチル—ピロリジン一 3—ィルォキシ） — 1H—べンズイミダゾールー 2 一ィルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （66 c) で製造した 3— [4— {[2— （t e r t—ブトキシカルボ二 ルーメチルーアミノ） 一 4一 （1—メチル一ピロリジン一 3—ィルォキシ） —フエ 二ルカルバモイル] ーメトキシ} 一 2— （4一クロ口—ベンジルォキシ） —フエ二 ル] .—プロピオン酸 ェチルエステル （1. 3 g) および 4規定塩酸一 1, 4ージ ォキサン （20ml) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行う ことにより、 目的化合物 （800mg, 74%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 578 (M + H) +
(66 e) 3一 {2 - (4—クロ口—ベンジルォキシ) —4— [1 _メチルー 6 一 （1一メチル—ピロリジン一 3—ィルォキシ） 一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2 一ィルメトキシ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （66 d) で製造した 3— { 2 - (4一クロローベンジルォキシ） —4— [1ニメチルー 6 _ (1—メチルーピ口リジン一 3—ィルォキシ) — 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル}—プロピオン酸 ェチルエステル (80 Omg)、 エタノール （15m 1 )、 1， 4一ジォキサン （7. 5m l) およ び 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（6m l) を用いて、 実施例 （59 c) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（25 Omg, 33%)を得た。 MS (FAB) m/z ： 550 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 30H33 C 1 O5N 3 (M + H) + : 550. 2109. Found ： 550. 2108. (実施例 67 )
3 - { 2 - (4 _クロローベンジルォキシ） 一4一 [1—メチル _6— ( 2—ピぺ リジン一 1 _ィル—エトキシ） — 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1一 365)
(67 a) メチルー [2—二トロー 5—（2—ピペリジン— 1ーィルーエトキシ） 一フエニル] —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル 2—ピペリジン一 1—ィルーエタノール （0. 51m l)、 N， N—ジメチルホ ルムアミド （10ml)、 水素化ナトリウム （55%, 183mg)、 （5—クロ口 — 2—ニトロ—フエニル） —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (1 g) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （2. 4 g, 98%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一では溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸 ェチル Zメタノ一ル= 3 Z 1を用いた。
MS (FAB) mZz： 380 (M + H) +
(67 b) [2_アミノー 5— (2—ピぺリジン— 1ーィルーエトキシ） 一フエ 二ル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （67 a) で製造したメチルー [2—二トロー 5— (2—ピペリジン一 1― ィル—エトキシ） —フエニル] —力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル （1. 2 g)、 エタノール (20ml ) および 10%パラジウム一炭素を用いて、 実施例 (56 b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. l g, 1 00%) を得た。
MS (FAB) mZz： 350 (M + H) +
(67 c) 3- [4- {[2- (t e r t—ブトキシカルポ二ルーメチル—アミ ノ） 一 4一 （2—ピペリジン一 1 Γルーエトキシ） 一フエ二ルカルバモイル] - メトキシ} - 2 - (4一クロ口一ベンジルォキシ）一フエニル]一プロピオン酸 ェ チルエステル
実施例 （67 b) で製造した [2—ァミノ— 5— （2—ピペリジン一 1—ィルー エトキシ） —フエニル] 一メチル一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（7 4 Omg), 実施例 （53 a) で製造した 3— [3— （ 4一クロローべンジルォキ シ） 一 4一 （2—エトキシカルポニルェチル） ーフエノキシ] 一プロピオン酸 （9 98mg)、 シアノリン酸ジェチル （0. 39 m 1 )、 テトラヒドロフラン （ 25 m 1) およびトリェチルァミン （0. 353m l) を用いて、 実施例 （56 c) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （80 Omg, 52%) を得 た。ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン Z 酢酸ェチル = 酢酸ェチルを用いた。
MS (FAB) m/z ： 724 (M + H) +
(67 d) 3 { 2一 (4一クロローベンジルォキシ) 一 4— [ 1ーメチルー 6 - (2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ） — 1 H_ベンズイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （67 c) で製造した 3— [4- {[2- ( t e r t—ブトキシカルポ二 ルーメチル一アミノ） 一 4— (2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ） —フエニル 力ルバモイル] ーメトキシ} —2— （4一クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（80 Omg) および 4規定塩酸— 1， 4—ジォ キサン （20m l) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行うこ とにより、 目的化合物 （66 Omg, 99%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 606 (M + H) +
(67 e) 3— {2— (4一クロローベンジルォキシ) —4— [1—メチル— 6 - (2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ） 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ] —フエ二ル} —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （67 d) で製造した 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） —4一
[1—メチル一 6— (2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ) - 1H—ベンズイミ ダゾールー 2—ィルメトキシ] —フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル（6 6 Omg)、 エタノール （1 5m 1 )、 1, 4一ジォキサン （7. 5ml) および 1 規定の水酸化ナトリウム水溶液 （4. 5ml) を用いて、 実施例 （59 c) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（32 Omg, 61%)を得た。 MS (FAB) m/z ： 578 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C 32H36C 105N 3 (M + H) + : 578. 2422. Found ： 578. 2424. (実施例 68 )
3— {2— （4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [1—メチルー 6— (2—モル ホリンー 4ーィル—エトキシ) - 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] ―フエ二ル} -プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1 - 366) (68 a) メチルー [5— (2—モルホリン— 1—ィル—エトキシ） 一 2—二ト 口—フエニル] —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
2—モルホリン一 1—ィル—エタノール （0. 55ml)、 N, N—ジメチルホ ルムアミド （1 0ml)、 水素化ナトリウム （55%, 183mg)、 （5—クロ口 ー2—二トロ—フエニル） 一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (.1 g) を用いて、 実施例 （66 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. l g， 99%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 382 (M + H) +
(68 b) [2—ァミノ一 5— (2—モルホリン— 1—ィルーエトキシ） 一フエ 二ル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （68 a) で製造したメチルー [5— （2—モルホリン一 1一ィル—エトキ シ） —2—ニトロ一フエニル] —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 2 g)、 エタノール （20m 1 ) および 10 %パラジウム—炭素を用いて、 実施例 (56 b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（1. l g, 9 9%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 352 (M + H) +
(68 c) 3 - [4- {[2 - (t e r t一ブトキシカルポニル—メチル—アミ ノ） 一 4— (2—モルホリン— 1一^ Γル—エトキシ） 一フエ二ルカルバモイル] 一 メトキシ}— 2—（4—クロ口一ベンジルォキシ）一フエニル]—プロピオン酸 ェ チルエステル
実施例 （68 b) で製造した [2—アミノー 5— （2—モルホリン— 1ーィルー エトキシ） 一フエニル] ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (7 50mg)、 実施例 （53 a) で製造した 3— [3— （4—クロローべンジルォキ シ） 一 4— (2—エトキシカルポニルェチル） ーフエノキシ] 一プロピオン酸 (1 g)、 シアノリン酸ジェチル （0. 38ml)、 テトラヒドロフラン （25ml) お よびトリェチルァミン （0. 35ml) を用いて、 実施例 （57 c) に準じて反応 及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. 6 g， 100%) を得た。 MS (FAB) m/z ： 726 (M + H) + (68 d) 3 - {2- (4一クロローベンジルォキシ） —4— [1—メチルー 6 ― (2—モルホリン一 1ーィルーエトキシ） — 1H—ベンズイミダゾール _ 2—ィ ルメトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （68 c) で製造した 3— [4- {[2— (t e r t—ブトキシカルポ二 ルーメチル一ァミノ） 一 4一 （2—モルホリン一 1—ィル一エトキシ） 一フエニル 力ルバモイル] ーメトキシ} 一 2— (4—クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル（1. 6 g) および 4規定塩酸— 1, 4一ジォキ サン （30m l) を用いて、 実施例 （56 d) に準じて反応及び後処理を行うこと により、 目的ィ匕合物 (1. 1 g, 82%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 608 (M + H) +
(68 e) 3― { 2 - (4一クロローベンジルォキシ) 一 4一 [ 1—メチルー 6 一 （2—モルホリン _ 1一^ fルーエトキシ） 一 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィ ルメトキシ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （68 d) で製造した 3— { 2 - (4一クロ口—ベンジルォキシ） 一 4_
[ 1ーメチル— 6— ( 2一モルホリン一 1 _ィル—エトキシ) — 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 2—ィルメトキシ]一フエ二ル} _プロピオン酸 ェチルエステル ( 1. 1 g)、 エタノール （25ml)、 1， 4—ジォキサン （1 3m l) および 1規定の 水酸化ナトリウム水溶液 （9ml) を用いて、 実施例 （59 c) に準じて反応及び 後処理を行うことにより、 目的化合物 （670mg, 64%) を得た。 ただし、 洗浄は酢酸ェチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z ： 580 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C 3 1H35 C 106N 3 (M + H) + : 580. 2214. F ound.: 580. 2212. (実施例 69)
3 - [4- (6—メトキシー 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメ 卜キシ) - 2 - (5—メチルチオフェン一 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 351)
(69 a) 3— [4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾール 一 2—ィルメ卜キシ） —2— （5—メチルチオフェン一 2—ィルメトキシ） 一フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4— (6—メトキシー 1—メ チルー 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ） 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78 mm 0 1 )、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341 mm o 1 ), 2—クロロメチルー 5—メチルチオフェン (1.
07 1 g, 7. 303mmo 1 )及び N， N—ジメチルホルムアミド （.10m 1 ) を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （303mg， 収率 79%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 495 (M + H) +
(69 b) 3 - [4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル 一 2—ィルメトキシ） 一 2— （5—メチルチオフェン一 2—ィルメトキシ） 一フエ ニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （69 a) で製造した 3— [4— (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—ベン ズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一 2— (5—メチルチオフェン一 2 rルメ トキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （303mg, 0. 61 3mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 1. 3m l， 1. 3mmo l)、 エタ ノール （2ml) 及びテトラヒドロフラン (2m l) を用いて、 実施例 (22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （259mg， 84%) を得た。 '
MS (FAB) m/z ： 467 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C25H2605N2 S (M + H) + : 467. 1641. Found ： 467. 1649.
(実施例 70)
3一 [2 - (4—ブロモチォフェン一 2—ィルメトキシ） 一 4— (6—メトキシ一
1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） —フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 352)
(70 a) · 3― [2 - (4—ブロモチォフェン一 2—ィルメトキシ) -4- (6 —メトキシ一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2一^ rルメトキシ）一フエ
'二ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4一 （6—メトキシ一 1ーメ チル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （500mg， 1. 3 mm o 1 )、 炭酸カリウム （539m g, 3. 902 mm o 1 ) , 4—ブロモー 2—クロロメチルチオフェン （ 845 mg, 3. 995mmo 1) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （13ml) を 用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物
(483mg, 収率 66%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 559 (M + H) +
(70 b) 3— [2— (4—プロモチォフェン一 2—^ fルメトキシ） _4一 (6 —メトキシー 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾール _ 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （70 a) で製造した 3— [2 - (4一プロモチォフェン一 2—ィルメトキ シ） —4— (6—メトキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （483mg， 0. 86 3mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 1. 8m l , 1. 8mmo l)、 エタ ノール （2ml) 及びテトラヒドロフラン (2m l) を用いて、 実施例 (22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （435mg, 88%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 531 (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C24H2405N2B r S (M + H) + : 531. 0589. Found ： 531. 0599. (実施例 Ί 1 )
3— [2— （5—ブロモチォフェン一 2—ィルメトキシ） —4一 （6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾール _ 2 _ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 353 )
(7 1 a) 3— [2— (5—ブロモチォフェン— 2—ィルメトキシ） —4— (6 —メトキシ— 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ）—フエ ニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシー 4— (6—メトキシ— 1ーメ チルー 1 H—べンズイミダゾール— 2—ィルメトキシ） 一フエニル]—プロピオン 酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 3mmo 1 )、 炭酸カリウム （539m g, 3. 902mmo l)、 5—ブロモ _ 2—クロロメチルチオフェン （ 1. 0 82 g, 5. 1 17mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （13m 1 ) を用いて、 実施例 （22 f ) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （474mg, 収率 65%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 559 (M + H) +
(7 1 b) 3- [2- (5—プロモチォフェン一 2—ィルメトキシ） —4一 （6 —メトキシ一 1ーメチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一フエ ニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （71 a) で製造した 3— [2- (5—プロモチォフェン一 2—ィルメトキ シ） -4- (6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （474mg, 0. 84 7mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 1. 7ml， 1. 7mmo l)、 エタ ノール （2ml) 及びテトラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （427mg， 88%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 531 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C24H24Q5N2B r S (M + H) + : 531. 0589. Found ： 531: 0576. (実施例 Ί 2)
3 - [2 - (4一ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） 一4— (6—メトキシー 1一 メチルー 1 Η—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] 一プロピオ ン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 355)
(72 a) 3— [2— （4—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） —4— (6—メ トキシー 1ーメチル— 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2一ィルメトキシ） —フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ— 4一 （6—メトキシ— 1ーメ チル— 1H—べンズイミダゾ一ル—2—^ Γルメトキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （30 Omg, 0. 78mmo 1)、 炭酸カリウム （324 mg, 2. 341mmo l)、 4一ブロモ一 2—クロロメチルフラン （1. 05 1 , 5. 379mmo 1 ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド （8m 1 ) を用 いて、実施例（22 f )に準じて反応及び後 理を行うことにより、 目的化合物（4 5 lmg, 収率 64%) を得た。 ，
MS (FAB) m/z ： 544 (M + H) +
(72 b) 3— [2- (4—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） 一 4— (6—メ トキシ— 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —フエ二 ル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （72 a) で製造した 3— [2— （4一ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） —4— (6—メトキシー 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキ シ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （45 lmg， 0. 83mm o l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 7m 1， 1. 7 mm o l)、 エタノール (2ml) 及びテトラヒドロフラン （2ml) を用いて、 実施例 （22 g) に準じ て反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（343mg, 75%)を得た。 MS (FAB) m/z ： 51 5 (M + H) +
HR - MS (FAB) m/z ： C a 1 c d f o r C24H2406N2B r (M + H) + : 51 5. 0818. F ound ： 51 5. 0806. (実施例 73 )
3 - [2— (5—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） 一 4— (6—メトキシー 1一 メチル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオ ン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 356)
(73 a) 3— [2 - (5—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） —4一 （6—メ トキシー 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） —フエ二 ル] 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （22 e) で製造した 3— [2—ヒドロキシ一 4一 （6—メトキシ一 1ーメ チルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2一^ fルメトキシ) 一フエニル]一プロピオン 酸 ェチルエステル （50 Omg, 1. 3mmo 1 )、 炭酸カリウム （539m g， 3. 902mmo l)、 5—ブロモー 2—クロロメチルフラン （ 1. 025 g， 5. 249mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （13m 1 ) を用 いて、実施例（22 f)に準じて反応及び後処理を行う とにより、 目的化合物（3 5 lmg, 収率 50%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 544 (M + H) +
(73 b) 3 _ [2— (5—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） — 4— (6—メ トキシ— 1—メチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） —フヱ二 ル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （73 a) で製造した 3— [2- (5—ブロモフラン一 2—ィルメトキシ） —4— (6—メトキシ— 1—メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキ シ） 一フエ二ル] —プロピオン酸 ェチルエステル （35 lmg， 0. 646m mo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （1. 3ml , 1. 3mmo l)、 エタノー ル （2ml) 及びテ卜ラヒドロフラン （2m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （30 lmg, 84%) を得 た。
MS (FAB) m/z ： 5 1 5 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： C a l c d f o r C24H2406N2B r (M + H) + : 51 5. 0818. Found ： 5 1 5. 0799. (実施例 74)
3— [4— （6—メ卜キシ— 1ーメチル— 1 H—ベンズイミダゾールー 2 Γルメ トキシ） 一 2—ペン夕フルオロフェニルメトキシ—フエニル] —プロピオン酸 塩 酸塩 （例示化合物番号 1一 350 )
(74 a) 3— （2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエ二ル） アクリル酸 t e r t一ブチルエステル 実施例（1 a)で製造した 2—ヒドロキシ— 4ーメトキシメトキシベンズアルデヒ ド （4. 4 g, 24. 1 5 3 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （l O Qm l ) 溶 液に、 ジェチルホスホン酸 t e r t一ブチルエステル （7. 62 g, 3 0. 1 9 lmmo 1)、 炭酸セシウム （1 1. 8 g, 3 6. 2 3mo 1 ) を加え、 7 0度 で 1日過熱攪拌した。.反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1)を用いて精製することにより、 目的化合物（2. 6 g, 3 8%)を得た。 MS (E I) mZz ： 2 8 0 (M) +
(74 b) 3— （2—ヒドロキシ一 4—メ卜キシメ卜キシフエニル） 一プロピオ ン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （74 a) で製造した 3— （2—ヒドロキシー 4—メトキシメトキシフエ二 ル） アクリル酸 t e r t—ブチルエステル （2. 6 g， 9. 28mmo l ) の 酢酸ェチル （3 0m l )溶液に、 触媒量の水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気 下、 室温で 1 0分攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧下濃縮す ることにより、 目的化合物 （2. 62 g， 1 0 0 %) を得た。
MS (E I) m/s ： 2 8 2 (M) +
(74 c) 3 - (4—メトキシメトキシ一 2—ペン夕フルオロフェニルメトキシ 一フエニル） 一プロピオン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （74 b) で製造した 3— (2—ヒドロキシ— 4ーメトキシメトキシフエ二 ル） —プロピオン酸 t e r t _ブチルエステル （5 0 Omg, 1. 7 7 1mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) 溶液に、 炭酸カリウム （7 3 4mg, 5. 3 1 2 mm o 1 )、 1一ブロモメチル— 2, 3, 4， 5, 6—ペン 夕フルォロベンゼン （0. 4m 1， 2. 6 56mmo l ) を加え、 5 0度でー晚 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 5 / 1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （9 1 8mg, 収率 1 0 0%) を得 た。
MS (E I ) m/z ： 46 2 (M) +
(74 d) 3 - (4ーヒドロキシー 2—ペン夕フルオロフェニレメトキシフエ二 ル） —プロピオン酸 t e r t—プチルエステル
実施例（74 c) で製造した 3— (4—メトキシメトキシー 2—ペン夕フルオロフ ェニルメトキシーフエニル） —プロピオン酸 t e r t—ブチルエステル（9 1 8 mg, 1. 9 8 5mmo 1) のエタノール （2 0m 1 ) 溶液に、 p—トルエンス ルホン酸 （9 2mg) を加えて、 50度で 3時間過熱攪拌した。 反応溶液にトリェ チルァミンを加えて、 濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 (8 3 Omg, 収率 1 0 0%) を得た。
MS (E I ) m/z ： 4 1 8 (M) +
(74 e) 3 - [4一 (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ル 一 2一ィルメトキシ) 一 2—ペン夕フルオロフェニルメトキシ一フエニル] 一プロ ピオン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （74 d) で製造した 3 _ (4—ヒドロキシー 2—ペン夕フルオロフェニル メトキシフエニル）—プロピオン酸 t e r t—ブチルエステル（8 3 Omg, 1. 7' 7 1 mm o 1 ) と参考例 （1 b)で製造した 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキ シ— 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾ一ル（34 Omg, 1. 7 7 1 mm o 1 ) のトルエン （2 Om 1 ) 溶液に、 トリブチルホスフィン （0. 5 5m l , 2. 2 14mmo l ) と 1, 1， 一 （ァゾジカルポ二ル).ジピペリジン（ 5 58 g, 2. 2 14mmo 1 ) を加え、 室温で 3日間攪捽した。 反応液をそのままシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1ノ1) を用いて精 製することにより、 目的化合物 （484mg， 収率 46%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 5 6 5 (M + H) +
(74 f ) 3— [4一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾール — 2—ィルメトキシ） 一 2一ペン夕フルオロフェニルメトキシーフエニル] 一プロ ピオン酸 塩酸塩 実施例 （74 e) で製造した 3— [4一 （6—メトキシー 1一メチル— 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一 2—ペン夕フルオロフェニルメトキシーフ ェニル] 一プロピオン酸 t e r t—ブチルエステル （484mg, 0. 8 17 mmo 1) に、 4規定塩酸— 1, 4一ジォキサン溶液 （1 Om l) を加えて、 室温 で 1日撹拌した。 生じた結晶をろ過後、 ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥 させることにより、 目的化合物を （316mg, 収率 68%) を得た。
MS (FAB) /z ： 537 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C26H2205N2 F 5 (M + H) + : 537. 1449. F ound ： 537. 1442. (実施例 75)
3 - [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） —4— {1一メチル—6— (3—モルホ リン一 4一^ Γルフエノキシ） — 1H—べンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ}一 フエ二ループロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 367 )
(75 a) メチル一 { 5一 （3—モルホリンー 4_ィルフエノキシ) 一 2—二ト 口フエ二ル} 一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
3—モルホリン— 4—ィルフエノール（1. 501 g, 8377 mmo 1 )の N, N—ジメチルホルムアミド (20m l) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム (33 5mg， 8. 377mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 （5—クロ口 一 2—二トローフエニル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル (2 g, 6. 981mmo l) を加え、 100度で 1. 5時間過熱攪拌した。 室 温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （2. 18 g, 収率 73%) を得 た。
MS (E I) /z ： 429 (M) +
(75 b) {2—ァミノ一 5— （3—モルホリン一 4一ィルフエノキシ） 一フエ 二ル} —メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル 実施例 （75 a) で製造したメチルー {5— （3—モルホリン一 4ーィルフエノキ シ） — 2—二トロフエ二ル} 一力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル （2. 1
8 g, 5. 076mmo 1) の酢酸ェチル （20ml) 溶液に 10%水酸化パラ ジゥムを加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ過して除き、減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2X1)を用いて精製することにより、目的化合物（ 1.
986 g, 収率 98%) を得た。
MS (E I) mZz ： 399 (M) +
(75 c) 3 - [4- [{2 - (t e r t一ブトキシカルポニルメチルァミノ） -4- (3—モルホリン— 4一ィルフエノキシ) 一フエ二ルカルバモイル} ーメト キシ] 一 2— （4—クロ口ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチル エステル
実施例 （75 b) で製造した { 2—アミノー 5— (3—モルホリン一 4—ィルフエ ノキシ) 一フエ二ル} —メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル (50 Omg, 1. 50 lmmo 1) のテトラヒドロフラン （1 lml) 溶液に、 3— {4一力ルポキシメトキシー 2— （4—クロ口ベンジルォキシ） 一フエ二ル} —プ ロピオン酸 ェチルエステル酢酸ェチル （59 Omg， 1. 50 lmmo 1 ), トリェチルァミン （0. 26m l , 1. 877mmo 1 )、 ジェチルシアノホス ホン酸 （0. 28m l , 1. $ 77mmo 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反 応溶液を濃縮後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト リウム、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下、 溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサン/酢酸ェチル =2Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （805 mg, 収率 83 ) を得た。
MS (FAB) m/z ： 774 (M + H) +
(75 d) 3 - [2- (4—クロ口ベンジルォキシ） 一4一 { 1ーメチル— 6— ( 3一モルホリン一 4—ィルフエノキシ）一 1 H—ベンズィミダゾールー 2—ィル メトキシ} 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （75 c) で製造した 3— [4一 [{2— (t e r t—ブトキシカルポニル メチルァミノ) —4一 (3—モルホリン— 4—ィルフエノキシ) 一フエ二ルカルバ モイル} —メトキシ] —2— （4—クロ口べンジル:^キシ） 一フエニル] 一プロピ オン酸 ェチルエステル （805mg, 1. 04mmo 1 ) を 4N塩酸一 1， 4 一ジォキサン溶液（10ml)に溶解し、室温で一! ¾攪拌した。反応溶液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン z酢酸ェチル == 1
/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （343mg, 収率 50%) を 得た。
MS (FAB) /z ： 656 (M + H) +
(75 e) 3- [2- (4一クロ口ベンジルォキシ） 一 4一 { 1—メチル一 6— (3—モルホリンー 4_ィルフエノキシ) - 1 H_ベンズイミダゾールー 2ーィル メトキシ} 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 (75 d) で製造した 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） -4- { 1
—メチル—6— (3 _モルホリン一 4—ィルフエノキシ)一 1H—べンズイミダゾ
—ルー 2一^ Γルメトキシ} 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（343 mg, 0. 5 15mmo l)、 1規定の水酸化ナトリウム （ 1. 1m l, 1. lmmo 1)、 エタノール（1ml)及びテ卜ラヒドロフラン（1m l) を用いて、 実施例 （22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （267 mg, 74%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 628 (M + H) + (M + H) +
HR— MS (FAB) m/z : C a 1 c d f o r C35H3506N3C 1 (M + H) + : 628. 2214. Found ： 628. 2225. (実施例 76 )
3 - [2— ( 4 _クロ口ベンジルォキシ) —4— [1—メチルー 6— {4_ (4- メチルピペラジン一 1一ィル） 一フエノキシ }— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2一 ィルメトキシ]—フエニル]一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合物番号 1一 368) (7 6 a) 4一 [4一 { 3— （ t e r t一ブトキシカルボニルメチルァミノ) 一 4一二トロフエノキシ }一フエニル] —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t— ブチルエステル
4— (4ーヒドロキシフエニル） ーピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （1. 1 3 6 g， 4. 0 8 1mmo l)、 N， N—ジメチルホルムァ ミド （20m l)、 水素化ナトリウム （1 8 Omg, 4. 48 9mmo 1)、 及び (5—クロ口— 2—ニトロ一フエニル）—メチルー力ルバミン酸 t e r t _プチ ルエステル （1. 2 8 g， 4. 48 9mmo 1 ) を用いて、 実施例 （7 5 a) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. 8 94 g， 8 8 %) を得た。
MS (E I) mZz： 5 2 8 (M) + ―
(7 6, b) 4- [4一 {4ーァミノ— 3— ( t e r t—ブトキシカルポ二ルメチ ルァミノ） 一フエノキシ } 一フエニル] ーピペラジン一 1一力ルポン酸 t e r t -ブチルエステル
実施例 (7 6 a) で製造した 4一 [4- { 3— ( t e r t一ブトキシカルボニルメ チルァミノ） 一4—ニトロフエノキシ } —フエニル] ーピペラジン _ 1一力ルボン 酸 t e r t一ブチルエステル （1. 8 94 g， 3. 58 3mmo 1 )、.酢酸ェ チル （2 0m l)、 及び 1 0 %水酸化パラジウムを用いて、 実施例 （7 5 b) に準 じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （1. 7 5 1 g, 9 8%) を 得た。
MS (E I) mZz： 49 8 (M) +
(7 6 c) 4- [4- { 3 - ( t e r t一ブトキシカルボニルメチルァミノ） ― 4- [2 - { 3 - (4—クロ口ベンジルォキシ） —4一 （2—エトキシカルポニル エヂル） 一フエノキシ } —ァセチルァミノ] —フエノキシ } 一フエニル] —ピペラ ジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （7 6 b) で製造した 4一 [4一 {4一アミノー 3— ( t e r t—ブトキシ 力ルポニルメチルァミノ） 一フエノキシ } —フエニル] ーピペラジン一 1—力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル （5 0 Omg, 1. 00 2mmo l)、 テトラ ヒドロフラン （10ml) 溶液、 3 - { 4一力ルポキシメトキシ— 2— (4—クロ 口ベンジルォキシ） 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル酢酸ェチル（4 72mg, 1. 202 mm o 1 )、 トリェチルァミン （0. 21ml , 1. 5 03mmo 1 )、 及びジェチルシアノホスホン酸 （0. 23ml , 1. 503m mo 1) を用いて、 実施例 （75 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （790mg, 90%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 873 (M + H) +
(76 d) 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4— { 1—メチルー 6_ (4—ピペラジン一 1一^ Γルフエノキシ）一 1H—ベンズィミダゾ一ルー 2— ^ fル メトキシ} 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 (76 c) で製造した 4一 [4- {3 - (t e r t一ブトキシカルポニルメ チルァミノ） -4- [2 - { 3 - (4—クロ口ベンジルォキシ) 一 4一 （2—エト キシカルボニルェチル） 一フエノキシ } —ァセチルァミノ] 一フエノキシ } —フエ ニル] ーピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （79 Omg, 0. 904mmo l) 及び、 4N塩酸— 1, 4—ジォキサン溶液 （ 10 m 1 ) を用 いて、実施例（75 d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（2 66mg, 44%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 655 (M + H) +
(76 e) 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4一 [1一メチル一6— {4- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) フエノキシ } 一 1H—べンズイミダゾ ール— 2—ィルメトキシ] 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （76 d) で製造した 3— [2 - (4—クロ口ベンジルォキシ） —4一 { 1 —メチル一 6— (4—ピぺラジン一 1一ィルフエノキシ) — 1H—べンズイミダゾ 一ルー 2—ィルメトキシ} —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル（266 mg, 0. 4mmo 1) のテトラヒドロフラン （4m l) 溶液に、 氷冷下、 水素 化ナトリウム （17. 6mg, 0. 44mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌し た後、 ヨウ化メチル （27 · 1， 0. 44mmo 1) を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応溶液にメタノールを加え、 濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー (溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール =20/1) を用いて 精製することにより、 目的化合物 （186mg, 収率 69%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 669 (M + H) +
(76 f ) 3- [2- (4 _クロ口ベンジルォキシ） 一 4一 [1—メチル—6— {4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル） フエノキシ } 一 1H—ベンズイミダゾ —ルー 2—ィルメトキシ] 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （76 e) で製造した 3 _ [2 - (4—クロ口ベンジルォキシ） _4一 [1 ーメチルー 5— { 6― (4ーメチルピペラジン— 1一ィル) フエノキシ } — 1H— ベンズイミダゾ一ルー 2—^ rルメトキシ] 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルェ ステル （186mg, 0. 278mmo 1 ), 1規定の水酸化ナトリウム （0. 56ml, 0. 56mmo 1 )、 エタノール （lm 1 ) 及びテトラヒドロフラン ( 1 m 1 )を用いて、実施例（ 22 g )に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （186mg, 94%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 641 (M + H) +
HR-MS (FAB) m/z ： Ca l c d f o r C36H3805N4C 1 (M + H) + : 641. 2531. Found ： 641. 2565. (実施例 77)
(77 a) 3— {2—ヒドロキシ— 4一 [2— (6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—べンズイミダゾール一 2—ィル）一エトキシ]一フエ二ル}一プロピオン酸 ェ チルエステル （例示化合物番号 1一 387)
実施例（53 b)で製造した 3— {2- (4一クロ口一ベンジルォキシ) -4- [2 - (6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル— 2—ィル） ーェトキ シ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル （6. 26 g, 11. 969 mmo 1 ) のエタノール （20ml) と酢酸ェチル （20ml) の混合溶液に、 触 媒量の水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気下、 50度で一晩攪拌した。触媒を セライトを用いてろ過後、 ろ液を濃縮し、 メタノールから再結晶を行うことで、 目 的化合物 （3 · 373 g, 7 1%) を得た。
MS (FAB) mZz： 399 (M + H) +
(77 b) 3 - { 2 - (5 _クロロチォフェン一 2—ィルメトキシ) —4一 [2 - (6—メトキシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—^ Γル） —ェトキ シ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （77 a) で製造した 3— {2—ヒドロキシ— 4— [2 - (6—メトキシ一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール—2—ィル） —エトキシ] 一フエ二ル} 一 プロピオン酸 ェチルエステル （25 Omg, 0. 627mmo 1) のアセトン (8m 1 ) 溶液に、 炭酸セシウム （307mg， 0. 941mmo l)、 2—ク ロロ一 5—クロロメチルチオフェン（0. 12ml， 0. 941mmo l) を加 え、 6時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた。減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/3) を用いて精製することにより、 目的化合物 （308mg, 収率 93%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 529 (M + H) +
(77 c) 3— { 2 - (5—クロロチォフェン一 2—^ Γルメトキシ） 一 4_ [2 一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾールー 2一^ Γル） —ェトキ シ] —フエ二ル} —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （77 b) で製造した 3— {2- (5—クロロチォフェン一 2_ィルメトキ シ） 一 4— [2— （6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2— ィル） —エトキシ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル （308mg, 0. 582mmo 1 ) 1規定の水酸化ナトリウム （1. 2ml , 1. 2mmo 1)、 エタノール (lm l) 及びテトラヒドロフラン (lm l) を用いて、 実施例 (22 g) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （215mg， 69%) を得た。
MS (FAB) mZz ： 50 1 (M + H) + '
HR-MS (FAB) mZz : C a 1 c d f o r C25H2605N2 C I S (M + H) +： 501. 1251. Found ： 501. 1254. (実施例 78)
3一 { 2 - (4一クロローベンジルォキシ) - 4 - [2 - (1—メチルー 6 _フエ ノキシ一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） ーェ卜キシ] 一フエ二ル} —プロ ピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 376)
(78 a) 3— { 2 - ( 4一クロローベンジルォキシ) 一 4一 [2 - (1― メチル—6—フエノキシ— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） —エトキシ] ― フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （53 a) で製造した 3— ['3— （4—クロローベンジルォキシ） 一 4_ (2—エトキシカルボニルェチル） —フエノキシ] 一プロピオン酸 （0. 47 g， 1. 2mmo 1 ) のジクロロメタン (10m 1)、 ォキザリルクロリド (0. 1 7 ml , 1. 9mmo l)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量)、 （2—アミ ノ— 5—フエノキシ一フエニル）—メチルー力ルバミン酸 t e r t—プチルエス テル （0. 25 g， 1. 2mmo 1)、 ジクロロメタン （1 5m l)、 および 4規 定塩酸一 1, 4—ジォキサン （20ml) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反 応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 30 g, 44%) を得た。 た だし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェ チル = 1Z1を用いた。
(78 b) 3 - { 2 - (4—クロローベンジルォキシ) —4一 [2— （1—メチ ルー 6—フエノキシ一 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一エトキシ] 一フエ 二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （78 a) で製造した 3 _ {2— (4—クロローベンジルォキシ） 一 4一
[2- (1—メチル一 6—フエノキシ— 1 H—べンズイミダゾールー 2一ィル) ― エトキシ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 ェチルエステル （0. 30 g, 0. 5 Ommo 1 )、 エタノール （5. Oml), 1， 4一ジォキサン （2. 5 m 1 ) およ び 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1. Oml) を用いて、 実施例 （53 c) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 21 g, 70%) を 得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) ： (5 p pm
2. 43 (2H, t, J = 7. 7Hz), 2. 74 (2H, t , J
=7. 7Hz), 3. 73 (3H， s)， 4. 42 (2H, t， J =
6. 6Hz), 5. 1 1 (2H, s), 6. 50 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 2Hz), 6. 60 ( 1 H, d， J -2. 2Hz): 、6.
88 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz), 6. 94 (2H, d,
J = 8. 8Hz), 7. 05 (2H, d, J = 8. 1Ηζ)， 7. 28 (1
H, d, J = 2. 2Hz), 7. 31 -7. 36 (2H, m), 7. 4
3-7. 47 (4H， m)， 7. 57 ( 1 H， d， J = 8. 1Hz), 12. 0 (1 H, b r s)，
MS (FAB) m/z ： 557 (M + H) +
HR— MS (ES I) m/z ： C a 1 c d f o r C 32H30O5N2
C I (M + H) + : 557. 1844. Found 557. 1824. (実施例 79 )
3 - (2 - (4一クロ口一ベンジルォキシ) —4一 { 6 - [3— （2—ヒドロキシ ーェチルァミノ) フエノキシ] ― 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィ ルメトキシ}—フエニル）一プロピオン酸 2塩酸塩（例示化合物番号 1— 358) (79 a) [5— （3— { t e r t—ブトキシカルポ二ルー [2 _ ( t e r t _ ブチル一ジメチルーシラニルォキシ) ーェチル] 一アミノ} ーフエノキシ) 一 2— ニトロ—フエ二ル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
[5— （3— t e r tーブトキシカルポニルァミノーフエノキシ) 一 2—二トロ —フエニル]—メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（3.4 g, 7. 4mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミド （40ml) 溶液に、 氷冷下、 水素 化ナトリウム （55%, 0. 64g) を加え、 室温で 30分攪拌した後、 （2— ブロモエトキシ） 一 t e r t—ブチルジメチルシラン （1. 6ml , 7. 4mm o 1) を加え、 60度で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ 酢酸ェチル =9/1)を用いて精製する事により、 目的化合物（2. 3 g, 収 率 50 %) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) ： δ p pm
0. 0 1 (6H, s)， 0. 84 (9H， s)， 1. 31 (9H， s), 1. 44 (9H, s)， 3. 26 (3H, s), 3. 74 (2H, d， J = 5. 1Hz), 3. 78 (2H, d, J = 5. 1Hz), 6. 83 (1 H， d d, 1 = 2. 9， 9. 5Hz), 6. 88 - 6. 90 (2H, m)， 7. 14 (1H， s), 7. 22 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz), 7. 35 (1H, t , J = 8. 0Hz), 7. 92 (1 H, d, J = 9. 5Hz)
(79 b) [2—アミノー 5— (3— { t e r t一ブトキシカルポニル— [2— ( t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一ェチル] —アミノ} ーフエノ キシ） 一フエニル] ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル 実施例（79 a)で製造した、 [5— （3— { t e r t—ブトキシカルポ二ルー [2 - (t e r t—プチルージメチリレ—シラニルォキシ） 一ェチル] —アミノ} —フエ ノキシ） - 2一二トローフエニル] ーメチルー力ルバミン酸 t e r tーブチルェ ステル （2. 3 g, 3. 7mmo 1 )、 エタノール （30m 1 ) および 10 %パ ラジウム一炭素 （1. O g) を用いて、 実施例 （56 b) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、' 目的化合物 （2. 0 g, 91%) を得た。 ただし、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル =4Z1 を用いた。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) ： <5 p pm
0. 02 (6H, s)， 0. 86 (9H, s)， 1. 42 ( 18 H, s), 3. 14 (3H， s), 3. 70 (2H, d, J = 5. 1Hz), 3. 74 (2H, d， J = 5. 1Hz), 6. 71— 6. 75 (2H, m)， 6. 78— 6. 80 (2H， m), 6. 89 (1H, s), 6. 94 (1H， d, J = 8. 8Hz), 7. 18 ( 1 H, t, J = 8. 0Hz) (79 c) 3— [4— t e r t—ブトキシカルポニルメトキシー 2— (4—クロ ローベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実験例 （45 b) で製造した 3— [2— (4—クロ口ベンジルォキシ） 一 4ーヒド ロキシ—フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （1. 0 g, 3. Ommo 1) のアセトン （30ml) 溶液に、 炭酸セシウム （1. 5 g)、 ブロモ酢酸 t e r tブチルエステル （0. 77m l) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1) を用いて精製することに より、 目的化合物 （1. 5 g， 100%) を得た。 '
XH^NMR (400MHz, CDC 13)： δ p pm
1. 21 (3H, t , J = 7. 3Hz), 1. 48 (9H, s)， 2. 57 (2H, t, J = 7. 7 Hz), 2. 9 1 (2H， t, J = 7. 7 Hz), 4. 09 (2H, q, J = 7. 3Hz)， 4. 45 (2H， s ), 5. 0 1 (2H, s), 6. 34 ( 1 H, d d, J = 8. 1 , 2. 2Hz), 6. 53 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 05 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 35 (4H， s)
(79 d) 3 - [4—力ルポキシメトキシ— 2— (4—クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実験例（79 c) で製造した 3— [4- t e r t一ブトキシカルボニルメ卜キシ — 2— （4—クロ口—ベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 ェチルエス テル （1. 3 g， 2. 91111110 1) の1， 4一ジォキサン （ 1 Om 1 ) 溶液に 4 規定塩酸一 1， 4一ジォキサン (30ml) を加え， 室温で一夜攪拌した。 減圧下 濃縮し、 トルエンを加えて得られた沈殿をろ取し、乾燥して目的化合物（1. l g, 収率 100 %) を得た。
MS (FAB) m/z ： 393 (M + H) +
(79 e) 3— [4— {2— [4一（3— { t e r t—ブトキシカルボ二ルー [2 一 （t e r t—プチルージメチルーシラニルォキシ) —ェチル] 一アミノ} 一フエ ノキシ） — 2— （t e r t—ブトキシカルボ二ルーメチル—アミノ） —フエ二ルカ ルバモイル] ーメトキシ} 一 2— （4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] ― プロピオン酸 ェチルエステル
実験例 （79 b) で製造した [2—ァミノ一5— (3— { t e r t—ブトキシカ ルポ二ルー [2— ( t e r t—ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） ーェチル] 一 アミノ}—フエノキシ） —フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （1. 0 g， 1. 71!11]10 1)、 実験例 （79 (1) で製造した3— [4 一力ルポキシメトキシー 2— （4一クロローベンジルォキシ） —フエニル] —プロ ピオン酸 ェチルエステル （0. 80 g, 2. 0mmo l)、 シァノリン酸ジェ チル （0. 30ml)、 テトラヒドロフラン （30m l) およびトリェチルァミン (0. 27ml) を用いて、 実験例 （56 c) に準じて反応及び後処理を行うこと により、 目的化合物 （1. 4 g， 収率 84%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル == 5 / 1を用い た。
(79 f ) 3_ (2— (4—クロローベンジルォキシ） —4— {6— [3— (2 ーヒドロキシ一ェチルァミノ) フエノキシ] 一 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ 一ルー 2—ィルメトキシ} 一フエニル) 一プロピオン酸 ェチルエステル
実験例 （79 e) で製造した 3— [4— {2- [4一 （3— { t e r t—ブトキ シカルボ二ルー [2 - ( t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ）ーェチル] —アミノ} ーフエノキシ) - 2 - ( t e r t一ブトキシカルボ二ルーメチルーアミ ノ） 一フエ二ルカルバモイル] —メトキシ}一 2— (4—クロローベンジルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （1. 4 g, 1. 4mmo 1) お よび 4規定塩酸— 1, 4一ジォキサン (40ml) を用いて、 実施例 （56 d) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（0. 51 g, 収率 60%) を得た。
一 NMR (400MHz, CD3OD)： δ p pm
1. 18 (3H， t， J = 7. 3Hz)， 2. 58 (2H, t , J
=7. 3Hz), 2. 92 (2H, t , J = 7. 3Hz), 3. 47 (2 H， t , J = 5. 1Hz), 3. 77 (2H， t , J -5. 1 Hz), 4. 03 -4. 08 (5H, ra), 5. 16 (2H, s)， 5. 68 (2 H, s), 6. 7 1 (1H, dd, J = 8. 0， 2. 2Hz), 6. 83 (1H, d， J = 2. 2Hz), 7. 05-7. 21 (3H, m), 7. 37 - 7. 46 (m, 5H), 7. 54 (1 H, t , J = 8. 8 Hz), 7. 66 (1H, d， J -2. 2Hz), 7. 85 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz)
実施例 (79 g) 3― (2 - ( 4 _クロローベンジルォキシ) -4- {6 - [3 一 （2—ヒドロキシーェチルァミノ） フエノキシ] _ 1一メチル _ 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ} —フエニル） —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （79 f) で製造した 3— (2- (4一クロローベンジルォキシ） —4— {6- [3— （2—ヒドロキシーェチルァミノ） フエノキシ] ー1一メチル一 1H —ベンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ}—フエニル) —プロピオン酸 ェチル エステル （0.. 5.0 g, 0. 8 Ommo 1)、 エタノール （8. 5m 1)、 1, 4 一ジォキサン （4. Oml) 溶液および 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 7m 1) を用いて、 実施例 （56 e) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （0. 30 g, 62%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : 6 p pm
2. 46 (2 H, t , J = 7. 7Hz), 2. 77 (2H, t , J =7. 7Hz), 3. 1 0 (2H， t, J = 5. 9Hz), 3. 5 (2 H, t, J = 5. 9Hz), 3. 94 (3H， s), 5. 16 (2H, s), 5. 62 (2H, s), 6. 29 ( 1 H, b r s)， 6. 43 (1H, b r s)， 6. 55 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 6. 72 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz), 6. 86 (1H, d， J =2. 2Hz), 7. 1 2-7. 2 1 (3H, m), 7. 44-7. 50 (4 H, m)， 7. 60 (1H， d, J = 2. 2Hz), 7. 79 (1 H, d, J = 8. 8Hz),
MS (FAB) m/z ： 602 (M + H) + HR-MS (ES I) m/z ： C a 1 c d f o r C 33H3306N3 C I (M + H) + : 602. 2058. Found ： 602. 2026. (実施例 80)
3— [4— { 2 - [6— (4—アミノー 3, 5—ジメチル一フエノキシ） 一 1ーメ チル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一ェ卜キシ} -2 - (4—クロ口— ベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 2塩酸塩（例示化合物番号 1—3 42)
(80 a) 3— [4一 {2— [6— (4—ァミノ一 3， 5—ジメチル一フエノキ シ） - 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2 rル]一ェ卜キシ} -2 - (4 —クロローベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル 実施例 （53 a) で製造した 3 _ [3- (4—クロローベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] —プロピオン酸 （0. 80 g， 2. Ommo 1 ) のジクロロメタン （20m 1 )、 ォキザリルクロリド （0. 1 9 m l, 2. 2mmo l)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 {4- [4 —アミノー 3— (t e r t—ブトキシカルボニル一メチル—アミノ）—フエノキシ] 一 2， 6—ジメチルーフエ二ル}一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 91 g， 2. Ommo 1 )、ジクロロメタン（30m 1 )、および 4規定塩酸— 1， 4一ジォキサン （20ml) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （0. 33 g， 26%) を得た。
(80 b) 3 - [4- { 2 - [6 - （4ーァミノ— 3, 5—ジメチルーフエノキ シ）一 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾ一ル一 2—ィル]一エトキシ } - 2 - (4 一クロローベンジルォキシ） —フエニル] —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （80 a) で製造した 3— [4一 {2_ [6— (4—ァミノ— 3， 5—ジ メチルーフエノキシ） 一 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾール—2—ィル] ーェ トキシ} 一 2— （4—クロ口一ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェ チルエステル（0. 33 g， 0. 5 Ommo 1 )、 エタノール（5. 0m l)、 1， 4一ジォキサン （2. 5m l) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1. 0 m 1) を用いて、 実施例 （53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的 化合物 （0. 27 g, 77%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
2. 25 (6H, s), 2. 42 (2H， t , J = 7. 3Hz), 2. 73 (2H, t , J = 7. 3Hz), 3. 63 (2H， t， J = 5. 9Hz), 3. 94 (3H， s), 4. 44 (2H, t， J = 6. 2 Hz), 5. 10 (2H, s), 6. 50 ( 1 H, dd， J = 8. 1， 2. 2 H z ) , 6. 62 (1H， d, J = 2. 2Hz), 6. 74 (2 H, s), 7. 06 (1 H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 20 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 2Hz), 7. 43 - 7. 48 (4H, m)， 7. 58' (1H, s), 7. 78 (1H, d, J = 9. 5Hz)
MS (FAB) m/z ： 600 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： Ca l c d f o r C 34H3505N3 C I (M + H) + : 600. 2265. Found ： 600. 2264. (実施例 81.)
3- [4- {2- [6- (3—アミノーベンジルォキシ） 一 1一メチル一 1H—ベ ンズイミダゾールー 2—ィル]一エトキシ }— 2— (4 _クロローベンジルォキシ) 一フエニル] ―プロピオン酸 2塩酸塩 （例示化合物番号 1— 379),
(8 1 a) [5— （3—アミノーベンジルォキシ） _2—二トロ—フエニル] 一 メチルーカルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
3—ァミノべンジルアルコール （5. 0 g， 40mmo l)、 , N—ジメチ ルホルムアミド （60ml)、水素化ナトリウム（1. 8 g, 40mmo l)、 (5 —クロロー 2—ニトロ—フエニル）一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルェ ステル （12 g， 40 mm o 1 ) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び 後処理を行うことにより、 目的化合物 （1 1 g, 73%) を得た。 ただし、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル =4 Z1を用いた。
MS (FAB) /z ： 373 (M) +
(8 1 b) [5 - (3 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ—ベンジルォキシ） —2—ニトロ一フエニル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル 実施例 （8 1 a) で製造した [5— (3—アミノーベンジルォキシ） 一.2—二ト ローフエ二ル] —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （4. 0 g, 1 Ommo 1 )、 ジー t e r t—ブチルジ力一ポネート （3. 5 g, 1 5mmo 1) のエタノール （45ml)、 テトラヒドロフラン （45m l) 混合溶液にト リエチルァミン （2. 2ml , 15mmo 1 ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル =8 /1) を用いて精製する事により、 目的化合物 （3. 6 g, 72%) を得た。 MS (FAB) mZz ： 474 (M + H) +
(81 c) [2—アミノー 5— （3— t e r tーブトキシカルボニルァミノーべ ンジルォキシ） —フエニル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル 鉄粉 （0. 56 g)、 塩化アンモニゥム （7 Omg) のエタノール （1 5m 1 )、 水 （5. Om 1) 混合溶液を 100度で 1 5分攪拌後、 実施例 （81 b) で製造し た [5 _ (3— t e r t—ブトキシカルポニルアミノーベンジルォキシ） — 2—二 トロ一フエニル]ーメチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（1. 0 g) を加え、 3時間 100度で攪拌した。反応混合物に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10ml) を加え、 沈殿物をろ過除去し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル =2ノ1) を用いて精製する事により、 目的化合物 （0. 83 g， 89%) を得た。
(81 d) 3— [4一 {2— [4— (3— t e r t一ブトキシカルボニルァミノ 一ベンジルォキシ） 一 2— (t e r t—ブトキシカルポニル—メチルーアミノ） 一 フエ二ルカルバモイル] 一エトキシ } 一 2— (4—クロローフエノキシ） 一フエ二 ル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実験例 （53 a) で製造した 3— [3— （4—クロローベンジルォキシ） 一 4— ( 2 _エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] 一プロピオン酸 （0. 82 g, 2. Ommo 1 )、 実験例 （81 c) で製造した [2—アミノー 5— (3 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノーベンジルォキシ） 一フエニル] —メチルー力ルバ ミン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 74 g， 1. 7mmo l)、 シアノリ ン酸ジェチル （0. 3 Oml)、 テトラヒドロフラン （20ml) およびトリェチ ルァミン （0. 28ml) を用いて、 実験例 （56 c) に準じて反応及び後処理を 行うことにより、 目的化合物 （1. 2 g, 収率 86%) を得た。 ただし、 シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = 2 / 1を用いた。
(81 e) 3— [4— {2_ [6— (3—アミノーベンジルォキシ） — 1—メチ ルー 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル] —エトキシ } 一 2— (4—クロ口—ベ ンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル
実験例 （81 d) で製造した 3 _ [4- {2- [4- (3- t e r t—ブトキシ カルポニルアミノーベンジルォキシ） — 2— ( t e r t一ブトキシカルポ二ルーメ チル—ァミノ） 一フエ二ルカルバモイル] 一ェ卜キシ} —2— （4—クロローフエ ノキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 ェチルエステル （1. 2 g, 1. 4mm o 1) および 4規定塩酸一 1， 4一ジォキサン （40m l) を用いて、 実施例 （5 6 d) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 44 g， 収 率 50 %) を得た。
(8 I f) 3 _ [4— {2— [6— （3—アミノーベンジルォキシ） 一 1ーメチ ルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一エトキシ }— 2— （4—クロローべ ンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 2塩酸塩
実施例 （81 e) で製造した 3— [4- {2- [6— （3—アミノーベンジルォ キシ） _ 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一エトキシ } —2— (4一クロ口一ベンジルォキシ）—フエニル]一プロピオン酸 ェチルエステル（0. 43 g, 0. 7 Ommo 1 )、エタノール（7. Om 1 )、 1， 4 _ジォキサン（3. 5ml) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m l) を用いて、 実施例 (53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 12 g, 26%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO - d6) : δ p pm
2. 42 (2H， t, J =-7. 3Hz), 2. 73 (2H, t , J
=7. 3Hz), 3. 64 (2H, t， J = 5. 8Hz), 3. 99 (3 H， s)， 4. 44 (2H, t, J = 5. 8Hz)， 5. 10 (2H, s), 5. 22 (2H, s)， 6. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 0,
2. 2Hz)， 6. 62 (1H, d, J = 2. 2Hz), 7. 06 (1
H, d， J = 8. 0Hz), 7. 1 3 ( 1 H, b r s), 7. 23-7.
39 (3H, m)， 7. 41 -7. 48 (5H, m)， 7. 64 (1 H, d, 1 = 2. 1Hz), 7. 72 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz)
MS (FAB) m/z ： 586 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： C a l c d f o r C33H3305N3 C I (M + H) + : 586. 2109. F ound： 586. 21 18. (実施例 82)
3— [2— (4一クロローベンジルォキシ) 一 4一 (2 - { 6 - [3 - (2—ヒド ロキシーェチルァミノ） フエノキシ] 一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル } —エトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 塩酸塩（例示化合物番号 1 - 385)
(82 a) 3- [4- {2- [4- (3- { t e r t一ブトキシカルポニル— [2 - (t e r t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） —ェチル] —アミノ} 一フエ ノキシ) - 2 - ( t e r t一ブトキシカルボ二ルーメチルーアミノ) —フエ二ルカ ルバモイル] 一エトキシ } 一 2— （4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一 プロピオ ：酸 ェチルエステル
実験例 （53 a) で製造した 3— [3— (4—クロローベンジルォキシ） _4一 (2 _エトキシカルポニルェチル）ーフエノキシ]—プロピオン酸（1. 1 g， 2. 7mmo 1 ), 実験例 （79 b) で製造した [2—ァミノ _ 5— （3— { t e r t —ブトキシカルポ二ルー [2— (t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ） ーェチル] —アミノ} ーフエノキシ） —フエニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（1. 3 g, 2. 2mmo 1)、シアノリン酸ジェチル（0. 41ml), テトラヒドロフラン （20ml ) およびトリェチルァミン （0. 37 m l) を用いて、 実験例 （56 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目 的化合物 （ 1. 6 g , 収率 76 %) を得た。 ただし、 シリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル =4/1を用いた。
(82 b) 3 - [2 - (4 _クロローベンジルォキシ) -4- (2 - { 6 - [3 一 （2—ヒドロキシ一ェチルァミノ） フエノキシ] — 1—メチルー 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 2—ィル } —エトキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステ ル ''
実験例 （82 a) で製造した 3 _ [4— {2- [4一 （3— { t e r t—ブトキ シカルボニル— [2— ( t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ）ーェチル] 一ァミノ） ーフエノキシ） 一 2— （t e r t—ブトキシカルポニル—メチル—アミ ノ） 一フエ ルカルバモイル]—エトキシ } - 2- ( 4一クロ口一ベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロピオン酸 ェチルエステル （1. 6 g, 1. 6mmo l) お よび 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン （45m l) を用いて、 実施例 （56 d) に 準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物（0. 66 g, 収率 67%) を得た。
(82 c) 3— [2— (4—クロローベンジルォキシ） —4— (2 - { 6 - [3 一 （2—ヒドロキシーェチルァミノ） フエノキシ] 一 1—メチルー 1H—ベンズィ ミダゾール— 2—ィル } —エトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩 実施例 （82 b) で製造した 3— [2— （4—クロロ ベンジルォキシ） 一 4_ (2- { 6 - [3— （2—ヒドロキシーェチルァミノ） フエノキシ] 一 1—メチル 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル } 一エトキシ） —フエニル] 一プロピオン 酸 ェチルエステル （0. 66 g, 1. Ommo 1 )、 エタノール （10m 1 )、 1， 4一ジォキサン （5. Om l) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液 （2. Om l) を用いて、 実施例 （53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 14 g, 20%) を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d6) : (5 p pm 2. 43 (2H, t , J = 7. 3Hz), 2. 74 (2H, t, J
=7. 3Hz), 3. 02 (2H, m)， 3. 50 (2H， t, J = 6. 6Hz)， 3. 72 (3H， s), 4. 41 (2H, t, J = 6.
6Hz), 4, 62 (1H, b r s), 5. 1 1 (2H, s), 5. 62 (1H, t , J = 5. 5Hz), 6. 08 (1H， d d, J = 8. 1， 1. 5Hz), 6. 16 (1H, t, 1 = 2. 2Hz), 6. 28 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz)， 6. 50 (1H, d d, J = 8. 1, 2. 2Hz), 6. 60 (1H， d， J = 2. 2H z)， 6. 85 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz), 6. 99 (1 H, t, J =8. 1 Hz), 7. 05 (1H， d, J = 8. 1 Hz), 7. 22 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 43— 7. 48 (4H, m)， 7. 53 (1H, d, J = 8. 8Hz), 12. 0 (1H, b r s ),
MS (FAB) m/z ： 61 6 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： C a 1 c d f o r C 34H3506N3 C 1 (M + H) + : 6 1 6. 221 5. Found ： 6 16. 2217. (実施例 83)
3一 (2 - (4—クロローベンジルォキシ） -4- { 2― [1—メチル— 6— (テ トラヒドロ—ピラン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル] —エトキシ } 一フエニル） 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 380) (83 a) メチルー [2—二トロー 5— (テトラヒドローピラン一 4ーィルォキ シ） 一フエニル] 一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
テトラヒドロー 4H—ピラン一 4一オル （1. 1 g)、 N， N—ジメチルホルム アミド （1 5ml)、 水素化ナトリウム （0. 52 g)、 （5—クロロー 2—二トロ —フエニル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（3. 1 g) を 用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 (2. 8 g, 74%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで は溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル =3Z1を用いた。 (8 3 b) [2—ァミノ一 5— （テトラヒドロ一ピラン一 4—ィルォキシ） 一フ ェニル] 一メチル—力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （8 3 a) で製造したメチル一 [2—二トロー 5— （テトラヒドローピラ ンー 4—ィルォキシ）一フエニル]一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル（2. 8 g, 7. 9mmo 1 )、 エタノール （3 0m 1 )、 および 1 0 %パラジウム—炭 素を用いて、 実施例 （5 6 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化, 合物 （2. 4 g, 9 6%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ —では溶出溶媒としてへキサン/ /酢酸ェチル- 3/1を用いた。
(8 3 c) 3— （2— (4—クロローベンジルォキシ） _4一 {2- [1ーメチ ルー 6 _ (テトラヒドローピラン— 4一ィルォキシ） 一 1H—べンズイミダゾ一ル 一, 2—ィル] 一エトキシ } —フエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル ' 実施例 （5 3 a) で製造した 3— [3 - (4一クロローベンジルォキシ） 一 4— (2 _エトキシカルポニルェチル） ーフエノキシ] 一プロピオン酸 （0. 6 0 g， 1. 5mmo 1 ) のジクロロメタン （1 5m 1 )、 ォキザリルクロリド （0. 14 m l , 1. 6mmo 1)、 N， N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 実施例 （8 3 b) で製造した [2—アミノー 5— (テトラヒドロ一ピラン一 4一ィルォキシ) —フエ二ル] —メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 48 g, 1. 5mmo 1 )、 ジクロロメタン （2 Om 1 )、 および 4規定塩酸一 1, 4—ジォ キサン （2 0m l ) を用いて、 実施例 （5 3 b) に準じて反応及び後処理を行うこ とにより、 目的化合物 （0. 3 7 g, 42 %) を得た。 ただし、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 6を用い た。
(8 3 d) 3― (2— (4一クロローベンジルォキシ) 一 4一 {2— [1ーメチ ルー 6— (テトラヒドローピラン一 4一ィルォキシ） 一 1H—べンズイミダゾール — 2—ィル] —エトキシ } —フエニル） 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （8 3 c) で製造した 3— (2— （4—クロ口—ベンジルォキシ） 一 4一 {2— [1—メチルー 6— （テトラヒドロ一ピラン一 4一ィルォキシ） 一 1H—べ ンズイミダゾール _ 2—ィル] 一エトキシ } 一フエニル） 一プロピオン酸 ェチル エステル （0. 37 g, 0. 62mmo 1)、 エタノール （6. 0ml), 1， 4 一ジォキサン（3. 0m 1 )および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（1. 5m l) を用いて、 実施例 （53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （0. 18 g， 46%) を得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 60 (2H， m)， 2. 00 (2H, m), 2. 42 (2H, t , 1 = 7. 3Hz), 2. 73 (2H, t, J = 7. 3Hz)， 3. 41 (2 H, b r s), 3. 49 (2H, m), 3. 83 (3H, s), 3. 87 (2H, m), 4. 40 (2H, t, J = 6. 2Hz) 4. 6 3 (1H， m), 5. 09 (2H, s), 6. 49 (1H， dd, J = 8. 1, 2. 2Hz), 6. 59 (1H, d, J = 2. 2Hz), 6. 95 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 05 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 3 (1H, s), 7. 4.3— 7. 48 (4H, m), 7. 52 (1H， d， J = 8. 8Hz), 12. 0 ( 1 H， b r s), MS (FAB) m/z ： 565 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： C a 1 c d f o r C 31 H3406N2 C I (M + H) + : 565. 2105. Found ： 565. 2 11 8. ' (実施例 84)
3 - {2- ( 4一クロ口一ベンジルォキシ) -4- [2 - (6—シクロペンチルォ キシ— 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル） —エトキシ] —フエ二 ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1— 381)
(84 a) (5—シクロペンチルォキシー 2—二トローフエニル） 一メチル一力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
シクロペン夕ノール （1. 6m 1， 17mmo l)、 N, N—ジメチルホルム アミド （25m 1 )、 水素化ナトリウム （0. 82 g， 17mmo l)、 （5—ク ロロ一 2 _ニトロ—フエニル）—メチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステ ル （5 g, 17mmo 1) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （4 g, 70%) を得た。 ただし、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン/酢酸ェチル =25 1〜 20Z1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 337 (M + H) +
(84b) (2—アミノー 5—シクロペンチルォキシーフエニル） ーメチルー力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例（84 a) で製造した （5—シクロペンチルォキシー 2—ニトロ一フエ二 ル） —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（4. 0 g, - 12mm o 1)、 エタノール （50ml), および 10%パラジウム—炭素 （1. 5 g) を用 いて、実施例（56 b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（ 3. 2 g, 86%) を た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出 溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル =4 1を用いた。
(84 c) 3— {2_ (4—クロローベンジルォキシ） 一4— [2- (6—シク 口ペンチルォキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 2一ィル）ーェトキ シ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （53 a) で製造した 3— [3— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルポニルェチル） ーフエノキシ] —プロピオン酸 （600mg, 1. 5 mm o 1 ) のジクロロメタン （1 5m 1)、 ォキザリルクロリド （0. 14 ml， 1. 6mmo 1)、 N， N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 実施例 （8 4 b) で製造した（2—アミノー 5—シクロペンチルォキシーフエニル） —メチル —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 46 g, 1. 5mmo l)、 ジクロロメタン （20ml)、 および 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン （20ml) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （0. 41 g， 47%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一では溶出溶媒としてへキサン 酢酸ェチル = 1 2を用いた。
(84 d) 3— {2— (4—クロローベンジルォキシ） 一4一 [2— (6—シク 口ペンチルォキシー 1一メチル一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル）ーェトキ シ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （84 c) で製造した 3— {2- (4—クロローベンジルォキシ） 一 4一 [2— (6—シクロペンチルォキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2 —ィル）一エトキシ]一フエ二ル}—プロピオン酸 ェチルエステル（0. 40 g， 0. 69 mm o 1 )、 エタノール （8. 0ml), 1, 4一ジォキサン （4. 0ml ) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（2. 0ml) を用いて、実施例（53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 23 g， 54%) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 59 - 1. 65 (2H, m), 1. 68— 1. 77 (4H, m), 1.
96-2. 02 (2H, m), 2. 42 (2H， . t， J = 7. 3Hz), 2. 73 (2H, t, ' J-7. 3Hz), 3. 60 (2H， t，. J =5. 8Hz), 3. 96 (3H, s), 4. 42 (2H， t, J = 5. 8Hz)， 4. 96 (1H， m), 5. 09 (2H, s)， 6. 49 (1H， d d, J = 8. 1, 2. 2Hz)， 6. 60 (1H, d, J = 2. 2Hz)， 7. 06 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 10 (1 H, d d, J = 9. 5， 2. 2Hz), 7. 43 - 7. 47 ( 5 H, m), 7. 65 (1H， d， J = 8. 8Hz), 12. 0 ( 1 H, b r s), MS (FAB) m/z ： 549 (M + H) +
HR-MS (ES I) /z ： C a 1 c d f o r C 31H3405N2 C I (M + H) +： 549. 2 156. Found ： 549. 2 147. (実施例 85)
3- {2- (4—クロローベンジルォキシ） —4— [2— （6—シクロへプチルォ キシー 1一メチル _ 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） —エトキシ] —フエ二 ル} 一プロピオン酸 （例示化合物番号 1一 383)
(85 a) (5—シクロへプチルォキシ— 2—ニトロ一フエニル） ーメチルー力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
シクロヘプタノ一ル （2. lm l, 17mmo l)、 N， N—ジメチルホルム アミド （25m l)、 水素化ナトリウム （0. 82 g, 17mmo l)、 （5—ク ロロ— 2—ニトロ—フエニル）一メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステ 03009834
227 ル （5. O g, 17mmo 1) を用いて、 実施例 （58 a) に準じて反応及び後 処理を行うことにより、 目的化合物 （3. 7 g, 60%) を得た。 ただし、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル =2 5/1を用いた。 .
(85 b) (2—アミノー 5—シクロへプチルォキシーフエニル） 一メチル—力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例（85 a) 'で製造した（5—シクロへプチルォキシー 2一二トローフエ二 ル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（3. 7 g, 10mm o l)、 エタノール （50m l)、 テトラヒドロフラン （40ml)、 および 10% パラジウム一炭素 （1. O g) を用いて、 実施例 （5.6 b) に準じて反応及び後処 理を行うことにより、 目的化合物 （3. 3 g, 100%) を得た。 ただし、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル =5 /1を用いた。
MS (FAB) m/z ： 335 (M + H) +
(85 c) 3— {2— （4_クロローベンジルォキシ） —4一 [2— （6—シク 口へプチルォキシー 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル）—ェトキ シ] 一フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （53 a) で製造した 3— [3— (4—クロローベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルボニルェチル） ーフエノキシ] —プロピオン酸 （0. 60 g, 1. 5mmo 1) のジクロロメタン （15ml)、 ォキザリルクロリド （0. 14 m 1 , 1. 6mmo 1)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 実施例 （8 5 b)で製造した （2—アミノー 5—シクロへプチルォキシ—フエニル） —メチル 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 50 g, 1. 5mmo l)、 ジクロロメタン （20ml), および 4規定塩酸一 1, 4—ジォキサン （20ml) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （0. 38 g, 42%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一では溶出溶媒としてへキサン 酢酸ェチル = 1 1を用いた。
(85 d) 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [2 - (6—シク 3009834
228 口へプチルォキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル）—ェトキ シ] 一フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 ' 実施例 （85 c) で製造した 3— {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一
[2—（6—シクロへプチルォキシー 1—メチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2 一ィル）一エトキシ]一フエニル ープロピオン酸 ェチルエステル（0. 38 g, 0. 63mmo 1 )、 エタノール（8. 0mU、 1, 4一ジォキサン （4. 0ml ) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（2. 0ml) を用いて、実施例（53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 1 5 g, 40%) を得た。 '
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) : δ p pm
1. 42- 1. 55 (2H, m), 1. 55- 1. 59 (4H, m), 1..
64- 1. 75 (4H, m)， 1. 93— 2. 00 (2H, m), 2. 43 (2H， t， J = 7. 7Hz), 2. 74 (2H, t, J = 7.
7 Hz), 3. 27 (2H, t, J = 7. 6Hz), 3. 71 (3H, s)， 4. 39 (2H, t , J = 7. 6Hz), 4. 53 (1H， m),
5. 10 (2H, s), 6. 49 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 2. 2Hz), 6. 59 (1 H, d, J =2. 2Hz), 6. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 2. 2Hz), 7. 03— 7. 06 (2 H, m), 7. 38- 7. 48 (5H, m), 12. 0 (1H, b r s),
MS (FAB) m/z ： 577 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： C a 1 c d f o r C 33H3805N2 C I (M + H) + : 577. 2470. F ound ： 577. 2460. (実施例 86)
3— {2— （4一クロ口一ベンジルォキシ） 一 4一 [2 - (6—シクロへキシルォ キシー 1一メチル— 1H—べンズイミダゾールー 2—ィル） 一エトキシ] —フエ二 ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1—382)
(86 a) (5—シクロへキシルォキシ一 2—二トローフエニル） 一メチル一力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル シクロへキサノール （3. 5 g, 35mmo 1 )> N, N—ジメチルホルムァ ミド （50ml)、 水素化ナトリウム （1. 7 g)、 （5—クロロー 2_ニトロ—フ ェニル）ーメチルーカルパミン酸 t e r t—ブチルエステル（10 g)を用いて、 実施例（58 a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（10 g， 83%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒とし てへキサン/酢酸ェチル =20/1を用いた。
(86 b) (2—ァミノ— 5—シクロへキシルォキシ—フエニル） —メチルー力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例（86 a) で製造した （5—シクロへキシルォキシ _ 2 _ニトロ一フエ二 ル） 一メチル—力ルバミン酸 t e τ t—ブチルエステル（10 g, 29mmo 1)、 エタノール （90m l)、 テトラヒドロフラン （60m l)、 および 10%パ ラジウム—炭素 （3. 6 g) を用いて、 実施例 （56 b) に準じて反応及び後処理 を行うことにより、 目的化合物 （8. 8 g, 95%) を得た。 ただし、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一では溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = Z 1 を用いた。
MS (FAB) m/z ： 321 (M + H) +
(86 c) 3— {2- (4—クロローベンジルォキシ） 一4一 [2 - (6—シク 口へキシルォキシ— 1—メチルー 1.H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル）ーェトキ シ] —フエ二ル} —プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （53 a) で製造した 3 _ [3— (4—クロローベンジルォキシ） _4一 (2—エトキシカルポニルェチル） —フエノキシ] 一プロピオン酸 （0. 60 g， 1. 5mmo 1) のジクロロメタン （15m 1)、 ォキザリルクロリド （0. 14 ml , 1. 6mmo 1)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 実施例 （8 6 b) で製造した （2—アミノー 5—シクロへキシルォキ,シーフエニル） —メチル —カルパミン酸 t e r t—ブチルエステル （0· 48 g， 1. 5mmo l)、 ジクロロメタン （20m 1 ), および 4規定塩酸一 1, 4一ジォキサン （20m l) を用いて、 実施例 （53 b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合 物 （0. 55 g, 62%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一では溶出溶媒としてへキサン 酢酸ェチル = 1Z2を用いた。
(86 d) 3 - {2- (4一クロローベンジルォキシ） 一 4一 [2 - (6—シク 口へキシルォキシ一 1ーメチルー 1 H—ペンズイミダゾールー 2—ィル）ーェトキ シ] —フエ二ル} 一プロピオン酸 塩酸塩 .
実施例 （86 c) で製造した 3— {2- (4—クロ口—ベンジルォキシ） —4— [2—（6—シクロへキシルォキシ— 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾール一 2 一ィル）一エトキシ]一フエ二ル}一プロピオン酸 ェチルエステル（0. 54 g, 0. 9 Ommo 1)、 エタノール （9. 0ml )、 1, 4一ジォキサン （4. 5m l ) および 1規定の水酸化ナトリウム水溶液（2. 5ml) を用いて、実施例（53 c) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 24g， 42%) を得た。 ，
XH-NMR (400MHz , DMSO— d6) : δ p pm
1. 28- 1. 57 (6H， m)， 1. 72 - 1. 75 , (2H， m), 1.
94- 1. 98 (2H, m)， 2. 42 (2H, t, J = 7. 7Hz), 2. 73 (2H， t, J = 7. 7Hz)， 3. 58 (2H， b r s)，
3. 95 (3H， s)， 4. 42 (2H, t , J = 5. 9Hz), 4.
49 (1H, m), 5. 09 (2H, s), 6. 49 ( 1 H, dd，
J = 8. 8, 2. 2 Hz), 6. 60 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz), 7.
06 (1H, d, J = 8. lHz)， 7. 12 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 43 -7. 47 (5H, m)， 7. 64 ( 1 H, d， J
=8. 8Hz), 12. 0 (1H， b r s)， '
MS (FAB) m/z ： 563 (M + H) +
HR-MS (ES I) m/z ： Ca l c d f o r C 32H3605N2 C I (M + H) + : 563. 2313. Found ： 563. 2293. (実施例 87 )
3— [4— [2- (6—ァリルォキシ） — 1—メチル _ 1H—べンズイミダゾ一ル —2—ィル] 一エトキシ] —2— （4一クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] 一 プロピオン酸 塩酸塩 （例示化合物番号 1一 384) (87 a) (5—ァリルォキシ一 2—二トロ—フエニル） 一メチル—力ルバミン 酸 t e r t—プチルエステル
(5—クロロー 2—ニトロ一フエニル） —メチル—力ルバミン酸 t e r t—ブ チルエステル （3. 0 g, 1 Ommo 1 ) のァリルアルコール （25m 1 ) 溶液 に水酸化カリウム （1. 2 g， 20mmo l) を加え、 100度で 6時間攪拌し た。 反応液を濃縮後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5 / 1)を用いて精製する事により、 目的化合物（3. 3 g, 収率 100%)を得た。 MS (FAB) mZz： 309 (M + H) +
(87 b) (5—ァリルォキシ一 2—ァミノ—フエニル） 一メチル一力ルバミン 酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （87 a) で製造した （5—ァリルォキシ一 2—二トローフエニル） ーメ チル一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 0 g， 3. 2 mm o 1 ) をエチルアルコール（15ml)、水（5. 0 ml)の混合溶液に溶かし、鉄粉（0. 86 g, 16mmo 1) および塩化アンモニゥム （0. 1 1 g, 2. lmmo 1 )を加え、 80度で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 1 0ml) を加える。 鉄粉をセライトろ過して除き、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1) を用いて精製する事によ り、 目的化合物 （0. 87 g, 収率 98%) を得た。
MS (FAB) mXz： 279 (M + H) +
(87 c) 3— [4— [2— （6—ァリルォキシ— 1一メチル— 1H—ベンズィ ミダゾール— 2—ィル) —エトキシ] 一 2— （4一クロ口—フエノキシノーフエ二 ル） 一プロピオン酸 ェチルエステル
実施例 （53 a) で製造した 3— [3— (4—クロローベンジルォキシ） 一 4— (2—エトキシカルボニルェチル）—フエノキシ]一プロピオン酸（1.3 g， 3. lmmo 1 ) のジクロロメタン（3 Om 1 )、 ォキザリルクロリド （0. 54m 1， ' 6. 2mmo 1)、 N, N—ジメチルホルムアミド （触媒量）、 実施例 （87 b) で 製造した (5—ァリルォキシ一 2—アミノーフエニル) ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 87 g, 3. lmmo 1 )、 ジクロロメタン （4 Oml), および 4規定塩酸一 1, 4一ジォキサン （40ml) を用いて、 実施例 (53b) に準じて反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0'. 70 g, 41%) を得た。 ただし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒とし てへキサン Z酢酸ェチル = 1 2を用いた。
(87 d) 3- [4- [2 - (6—ァリルォキシ) 一 1一メチル _ 1H—べンズ イミダゾールー 2—ィル] 一エトキシ] 一 2— （4 _クロ口—ベンジルォキシ） 一 フエニル] —プロピオン酸 塩酸塩
実施例 （87 c) で製造した 3— [4一 [2- (6—ァリルォキシ一 1一メチル 一 1H—べンズイミダゾールー 2—ィル） —エトキシ] —2— (4一クロローフエ ノキシノーフエニル） 一プロピオン酸 ェチルエステル （0. 69 g， 1. 3m mo 1 )、 エタノール （16m 1 )、 1, 4一ジォキサン （8. Oml) および 1規 定の水酸化ナトリウム水溶液 （4. Oml) を用いて、 実施例 （53 c) に準じて 反応及び後処理を行うことにより、 目的化合物 （0. 32 g, 42%) を得た。 'H-NMR (400MHz, DMS O— d 6)： <5 p pm
2. 42 (2H, t , J = 7. 3Hz), 2. 73 (2H， t， J =7. 3Hz), 3. 51 (2H, t, J = 5. 9Hz), 3. 90 (3 H， s), 4. 41 (2H, t, J = 5. 9Hz), 4. 67 (2H, d， J = 5. 1Hz), 5. 09 (2H， s), 5. 29 ( 1 H, d d， J = 10. 2, 1. 5Hz), 5. 46 (1H, m)， 6. 10 (1 H， m), 6. 49 (1H, dd， J = 8. 1， 2. 2Hz), 6. 60 (1 H, d, J = 2. 2Hz)， 7. 05- 7. 08 (2H, m), 7. 40- 7. 48 (5H, m), 7. 61 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 12. 0 (1H, b r s),
MS (FAB) m/z ： 521 (M + H) + HR-MS (ES I) m/z ： C a l c d f o r C 29H30O5N2 C I (M + H) + : 521. 1844. Found ： 52 1. 1860. (参考例 1 )
2—ヒドロキシメチル— 6—メ卜キシ— 1一メチル— 1H—ベンズイミダゾ一ル (l a) (2—ァミノ一 5—メトキシ—フエニル） 一メチルー力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル
米国特許登録第 5886014号（日本特許登録第 3249490号） に準じて製 造した（5—メトキシ— 2一二トローフエニル） ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—プチルエステル （65. 1 7 g) のエタノール（250ml) —テトラヒドロ フラン （1 50ml) 溶液に 10%パラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下、 室温 で一夜攪拌した。 触媒をろ過して除き、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣を 少量の酢酸ェチルに溶かし、 大量のへキサンを加え、 超音波洗浄した。得られた個 体をろ取して目的化合物 （48. 68 g, 84. 4%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 241 (M + H) +
(1 b) 2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンズイミダ ゾ一ル
参考例 （1 a) で製造した （2—アミノー 5—メトキシーフエニル） ーメチルー力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （46. 68 g) およびグリコ一ル酸 (4 4. 30 g) を 4N塩酸 (300ml)に溶かし、 4時間半加熱還流した。減圧下、 溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチル を加えて攪拌した。得られた固体をろ取して目的化合物（25. 92 g， 71%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 1 93 (M + H) +
(参考例 2 )
3— （6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾールー 2一ィル) 一プロ パン一 1一オール
参考例 （1 a) で製造した （2—アミノー 5—メトキシーフエニル） ーメチルー力 ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル（1 5. 15 g)およびァーブチロラクト ン （9. 7m l) を 4規定塩酸 (120ml) およびジォキサン （60ml) に溶 かし、 5時間加熱還流した。 減圧下、 ジォキサンを留去し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和した。 酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ取して、 目的化合物 （1 1. 14 g, 80%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 221 (M + H) +
(参考例 3)
[6- (4一アミノー 3, 5—ジメチル一フエノキシ） 一 1—メチル一 1H—ベン ズイミダゾ一ル _≤一^ Γル] 一メタノール
国際公開第 99/18081号公報（特開平 1 1— 193276号公報） に準じて 製造した、 {4一 [4ーァミノ— 3— ( t e r t一ブトキシカルボ二ルーメチルー ァミノ） ーフエノキシ] 一 2， 6—ジメチル一フエ二ル} —力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （12. 5 g)、 グリコール酸 (6. 23 g) を 4規定塩酸 (120ml) に溶かし、 3時間加熱還流した。 減圧下、 溶媒を留去した。 得られ た残渣を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルーメタノールで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン、 酢酸ェチルで洗浄して、 目的化合 物 （6. 25 g, 77%) を得た。
MS (FAB) m/z ： 298 (M + H) +
(参考例 4)
[6 - (3 _イソプロピル一アミノーフエノキシ） 一 1—メチルー 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィル] 一メタノール
(4 a) N— (5— (3—アミノフエノキシ) ― 2一二トロフエニル) — N—メチ ルカルバミン酸 t一ブチルエステル
2. 18 gの水素化ナトリウム （55重量％) を含む 80mlの無水 N， N—ジ メチルホルムアミド懸濁液中に 5. 45 gの 3—アミノフエノ一ルを加え、室温で 20分間攪拌した。 次いで、 国際公開第 99/18081号公報（特開平 1 1一 1 93276号公報） に準じて製造した、 14. 3 gの N— (5—クロロー 2—ニト 口フエ二ル） — N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルを少しずつ加え、 1 00°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 3規定塩酸及び重曹粉 末を用いて中和した。 析出した不溶性の成績体を濾取、 水洗後、 減圧下乾燥して、 標記化合物 （16. 6 g、 収率 92%) を得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) ά p m：
1. 23及び 1. 42, (計 9 H, 各 s ), 3. 18 ( 3H， s ), 5. 38 ( 2H, s ； 重水添加により消失）， 6. 25 ( 1 H, d d， J = 7. 6及び 2. 4Hz ), 6. 31 ( 1 H, s )， 6. 46 ( 1 H, dd, J = 8. 1及び 1. 0Hz ), 6. 88 ( 1 H, dd， J =9. 0及び 2. 1 Hz ), 7. 09 ( 1 H, t, J = 8. 0Hz ), 7. 16 ( 1H， s ), 8. 00 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz ). (4 b) N— (2—ァミノ一 5— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) —フエ ニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル
14. 4 gの N— (5- (3—ァミソフエノキシ) 一 2一二トロフエニル) — N ーメチルカルバミン酸 t一ブチルエステル、 2. 90 gのアセトン、 3. 00 g の酢酸、 10. 6 gのトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び 200m 1の無 水テトラヒドロフランの混合物を室温で 4日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチ ル Zn—へキサン =2ノ 3) で精製して、 中間体である N_ (5— （3—イソプロ ピルアミノ一フエノキシ） 一 2—ニトロフエニル） 一N—メチルカルバミン酸 t —プチルエステルを得た。 この中間体を 200m 1のメタノールに溶解し、 2. 0 2 §の10%パラジウム一炭素を加え、水素雰囲気下室温で 2. 5時間激しく攪拌 した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 溶媒を留去して、 標記化合物 （12. 0 g、 収 率 81 %) を得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) <5 p pm： 1. 08 ( 6 H， d, J = 6. 4Hz ), 1. 29 ( 9 H， s )， 2. 98 ( 3 H， s ), 3. 40 - 3. 47 ( 1 H, m ), 4. 78 ( 2H, s ； 重水添加により消失）， 5. 45 ( 1H, d， J = 7. 8Hz ； 重水 添加により消失）， 5. 96 ( 1H, d， J = 7. 2Hz ), 6. 07
( 1H, t , J = 2. 2Hz ), 6. 20 ( 1H，. dd， J = 8. 1及び 1. 9Hz )， 6. 60 ( 1 H, s ), 6. 71 ( 2 H, s ), 6. 93 ( 1 H, t, J-8. 1Hz )
(4 c) [6— （3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 一 1ーメチルー 1H— ベンズイミダゾ一ル— 2—ィル] 一メタノール
N- [2—アミノー 5— （3—イソプロピルアミノ一フエノキシ） 一フエニル] 一 N—メチルカルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 5 g)、 グリコ一ル 酸（92 lmg)、 4規定塩酸 (30ml)およびジォキサン（10ml) を用い、 参考例 2に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物（7 16mg, 5 7 ) を得た。
MS (FAB) m/z ： 312 (M + H) +
(参考例 5 )
[6 - (4—アミノーフエノキシ） _ 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2 —ィル] 一メタノール 、
国際公開第 99/18081号公報（特開平 1 1一 1 93276号公報） に準じて 製造した、 [2—アミノー 5— （4一 t e r t—ブトキシカルポニルアミノーフエ ノキシ）一フエニル]ーメチルー力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （3. 0 g) およびグリコール酸 (1. 59 g) を 4規定塩酸 (30ml) およびジォキ サン （10ml) に溶かし、 2.時間加熱還流した。 減圧下、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：ジクロロメタン Z酢酸ェチル = 10 : 1) で精製して、 目的化合物 （857mg, 46%) を得 た。
MS (FAB) m/z ： 270 (M + H) + 生物試験例 (試験例 1 ·)
血糖降下作用
雄性 KKマウス （日本クレアより購入） は、 6週齢で購入後、 1 5週齢まで飼育 し高血糖を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育さ れ、 水および飼料 （F 2、 船橋農場） は自由摂取とした。
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりへパリンコートしたガラス 管で採血し、血糖値を測定した。血漿中のグルコース濃度はダルコローダ GX T (A &T社） を用いて測定し、血糖値が 3 5 O m g / d 1程度以上になっている個体を 選抜した。実験には一群 3— 4匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示す ように群分けした。化合物投与群には、 各化合物を 0 . 0 1 %含有するように飼料 に混ぜて混餌投与した。 別に、 飼料のみを与えた群を対照群とした。
実験期間 （薬物投与期間） は、 3日間とした。 群分けの日を 0日目とし、 3日目 に体重測定および尾静脈から採血を行い血糖値を測定した。
次式より血糖降下率を求めた。
血糖降下率 = [ (対照群血糖値一化合物投与群血糖値） /対照群血糖値] X 1 0 0 得られた結果を表 3に示す。
(表 3)
Figure imgf000240_0001
表 3より、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を有することが分かった。従つ て、 本発明の化合物は糖尿病治療薬として有用であると考えられる。
(試験例 2)
ヒト大腸癌細胞 COL— 2— J CKに対する抗腫瘍効果
本発明の試験例に用いたヒト大腸癌細胞 COL— 2— J CK (中分化型腺癌） は 日本実験動物中央研究所より固形腫瘍株として購入し、これを培養細胞株化したも のを使用した。 また、細胞の継代維持並びに試験例における実験には 10%の牛胎 児血清を含む D— MEMZF— 12培養液（G I BCO社） を用いて癌細胞の培養 を行なった。
試験例は以下の手順に従って行なった。すなわち、 内径 100mmの細胞培養用 シャーレにコンフルェントの状態に生育した COL— 2— J CK細胞を EDTA ならびに 0. 05%トリプシン液を用いてシャーレよりはがし、 培養液を用いて 100細胞 Zmlの細胞密度に希釈した。次にこの細胞希釈液を細胞培養用 6穴プ レートの各ゥエルに 3m 1ずつ播種した （300細胞 Zゥエル）。 同時に DM SO に溶解した試験化合物を最終濃度 1 nM、 10 nM、 100 nM、 1 Mならびに 10 Mとなるように添加した。この時各ゥエルに添加する DM SOの濃度は最終 濃度 0. 1%になるようにした。 また、 対照群には 0. 1%DMS0のみを添加し たものをおいた。 試験検体添加後の細胞は 5% C〇2存在下 37°Cで 10日間培養. を行なった。培養終了後の細胞は各ゥエルを一回ダルべッコーリン酸緩衝生理食塩 水 （二価イオン マイナス） にて洗浄し、 その後 0. 02%クリスタルバイオレツ ト含有 10 %中性ホルマリン液を 1 m 1添加して 5分間放置し、細胞を固定染色し. た。 固定染色後の細胞は水で洗浄した後風乾し、 画像解析装置 PC A— .11 (シス テムサイエンス社） を用いて固定染色された癌細胞由来コロニーの面積の総和（m, m2) を算出した。 得られた面積値の中で最大値の 1Z2にあたる面積値をはさむ 2点の試験検体濃度より、 一次関数として面積値が 1 Z 2になる濃度を算出した。 この計算から得られた濃度を、 各々の試験検体に対する I c5。値とし、 試験検体 の抗腫瘍効果を表す指標として用いた。
得られた結果を表 4に示す。
(表 4)
Figure imgf000242_0001
とが分かった。従って、 本発明の化合物は抗癌剤としても有用であると考えられる t 製剤例
(1) カプセル剤
実施例 1の化合物 10mg
ラク卜ース 11 Omg
コーン 'スターチ 58mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 18 Omg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩（メッシュの基準 は Ty 1 e r基準による） を通す。得られる粉末 18 Omgをはかり分け、 ゼラチ ンカプセル （No. .3) に充填し、 カプセル剤を調製する。 (2) 錠剤
実施例 1の化合物 10mg
ラクトース 85mg
コーン 'スターチ 34mg
微結晶セルロース 20mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
合計 150mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 15 Omg重量の錠剤に圧縮成型 する。 必要ならば、 これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
(3) 顆粒剤
実施例 1の化合物 10 mg
ラク卜ース 839mg
コーン ·スターチ 15 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース lmg
合計 1000 m g
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化 機で顆粒化し、 乾燥して顆粒剤を得る。
(産業上の利用の可能性）
本発明の化合物である、新規フエニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容さ れる塩並びにその薬理上許容されるエステルは、優れた P PARァ活性化作用、ィ ンスリン抵抗性改善作用、 血糖降下作用、 脂質低下作用、 抗炎症作用、 癌細胞増殖 抑制作用を有し、 糖尿病、 高脂血症、 高血糖症、 肥満症、 耐糖能不全状態、 インス リン抵抗性非耐糖能不全状態、 インスリン抵抗性、 悪液質、 乾癬、 糖尿病合併症、 動脈硬化症、 高血圧症、 塍炎、 多嚢胞卵巣症候群、 脂肪肝、 妊娠糖尿病、 癌 （例え ば、 胃癌、 肺癌、 乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 塍臓癌、 肝臓癌)、 白血病、 肉腫 （例 えば、 脂肪肉腫）等の治療薬及び Z又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及びノ又 は予防薬である。） として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 ( I )
Figure imgf000244_0001
(I)
[式中、 Xは C H又は Nを示し、 R 1は C 1—6アルキル基 （該アルキル基 は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 2— 6アルケニル基（該ァルケ二ル基は置 換基群 αから選択される 1― 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 6 一 1 0ァリ一ル基（該ァリ一ル基は置換基群ひから選択される 1一 5個の置 換基で置換されていてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキル基 （該ァラルキル基 は置換基群 aから選択される 1— 5個の置換基で置換されていてもよい）又 は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1一 3個のへテ 口原子を含む 4— 1 0員複素環基（該複素環基は置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） を示し、 R 2は C 7— 1 6ァラ ルキル基（該ァラルキル基は置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で 置換されていてもよい）、 C 9一 1 6ァラルケニル基 （該ァラルケ二ル基は 置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）又は 窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1 _ 3個のへテロ 原子を含む 5— 1 0員複素芳香環アルキル基（該複素芳香環アルキル基は置 換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）を示し、 R 3は水素原子、 C 1— 6アルキル基又は C 6— 1 0ァリール基 （該ァリ一 ル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよ い） を示し、 mは 1又は 2を示し、 nは 1乃至 3の整数を示す。
(置換基群 α ) C I一 6アルキル基、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基、 C 1一 6ハロアル キル基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1一 6ハロア ルコキシ基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 1—6アル キルスルホニル基、 アミノ基、 C 1一 6アルキルアミノ基、 C1一 6ジアル キルアミノ基、 C 1— 6ヒドロキシアルキルアミノ基、 C 3— 10シクロア ルキルアミノ基、 C 1一 6アルキル C 3 - 10シクロアルキルアミノ基、 C 3 - 10ジシクロアルキルアミノ基、 C 6 - 10ァリールアミノ基、 C 1一 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 6— 10ァリ一ルスルホニルァミノ基、 C 1— 11脂肪族ァシルァミノ基、 C 7— 11ァリ一ルカルポニルァミノ基、 C 1-6アルキルァミノカルポニル基、 C 6 - 10ァリールアミノカルポ二 ル基、 C 1一 6アルコキシカルポニル基、 C 7— 16ァラルキルアミノカル ポニル基、 C7- 16ァラルキルォキシ基、 窒素、 酸素及び硫黄から選択さ れる同一若しくは異なった 1一 3個のへテロ原子を含む 4一 10員複素環 基、 C 6— 10ァリ一ル基、 C 9一 16ァラルケニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子] で表わさ れる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2. 請求項 1において、 Xが CH.である化合物又はその薬理上許容される塩若し くはエステル。
3. 請求項 1又は 2において、 R1が C 1一 6アルキル基又は C6— 10ァリー ル基 （該ァリール基は同一若しくは異なった、 C 1一 6アルキル基、 ァミノ 基、 C 1 - 6アルキルアミノ基又は C 1-6アルキルスルホニルァミノ基で 1一 3個置換されていてもよい）である化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステル。
4. 請求項 1乃至 3において、 R2が C 7— 16ァラルキル基 （該ァラルキル基 は同一若しくは異なった、 C 1一 6アルキル基、 C 1—6ハロアルキル基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1— 6ハロアルコキシ 基、 C 2— 6アルケニル基、 C 1一 6アルキルスルホニル基、 C 1 1 1脂 肪族ァシルァミノ基、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基、 C 6— 1 0ァリール 基、 C 9一 1 6ァラルケニル基、 力ルポキシル基又はハロゲン原子で 1一 3 個置換されていてもよい） である化合物又はその薬理上許容される塩若し くはエステル。 請求項 1乃至 4において、 R 3が C 1一 6アルキル基である化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル。 請求項 1において、 Xが C H又は Nであり、 R 1が C 1—6アルキル基 （該 アルキル基は置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されてい てもよい）、 C 6— 1 0ァリール基 （該ァリール基は置換基群 αから選択さ れる 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキル基
(該ァラルキル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換さ れていてもよい） 又は窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異な つた 1—3個のへテロ原子を含む 4一 1 0員複素環基（該複素環基は置換基 群ひから選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） であり、 R 2が C 7— 1 6ァラルキル基 （該ァラルキル基は置換基群 αから選択され る 1 _ 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 9一 1 6ァラルケニル基
. (該ァラルケ二ル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換 されていてもよい） 又は窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異 なった 1一 3個のへテロ原子を含む 5— 1 0員複素芳香環アルキル基（該複 素芳香環アルキル基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換 されていてもよい） であり、 R 3が水素原子、 C 1一 6アルキル基又は C 6 一 1 0ァリ一ル基（該ァリ一ル基は置換基群 αから選択される 1— 5個の置 換基で置換されていてもよい） であり、 mが 1又は 2であり、 nが 1乃至 3 の整数であり、 置換基群 αが、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6ヒドロキシァ ルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 1— 6ァ ルコキシ基、 C 1一 6ハロアルコキシ基、 C 2 - 6アルケニル基、 C 2 - 6 アルキニル基、 C 1 - 6アルキルスルホニル基、 アミノ基、 C 1 _ 6アルキ ルァミノ基、 C 1一 6ジアルキルアミノ基、 C 3- 10シクロアルキルアミ ノ基、 C 1一 6アルキル C 3— 10シクロアルキルアミノ基、 C 3— 10ジ シクロアルキルアミノ基、 C 6 - 10ァリールアミノ基、 C 1— 6アルキル スルホニルァミノ基、 C 6— 10ァリ一ルスルホニルァミノ基、 C 1一 11 脂肪族ァシルァミノ基、 C7— 11ァリールカルボニルァミノ基、 C 1一 6 アルキルアミノカルポニル基、 C 6— 10ァリ一ルァミノカルポニル基、 C
1-6アルコキシカルボニル基、 C 7 - 16ァラルキルァミノカルポニル基、 C7- 16ァラルキルォキシ基、 窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若 しくは異なった 1一 3個のへテロ原子を含む 4—10員複素環基、 C6— 1
0ァリ一ル基、 C 9— 16ァラルケニル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル 基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子である化合物又はその薬理 上許容される塩若しくはエステル。
7. 下記一般式 (I I)
Figure imgf000247_0001
(Π)
[式中、 R1は C 1一 6アルキル基 （該アルキル基は置換基群ひから逢択さ れる 1— 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C 3— 10シクロアルキ ル基、 C 2— 6アルケニル基、 （該ァルケ二ル基は置換基群ひから選択され る 1一 5個の置換基で置換されていてもよい）、 C6— 10ァリ一ル基 （該 ァリール基は置換基群 αから選択される 1一 5個の置換基で置換されてい てもよい）、 C 7— 16ァラルキル基 （該ァラルキル基は置換基群 αから選 択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） 又は窒素、 酸素及び硫 黄から選択される同一若しくは異なった 1— 3個のへテロ原子を含む 4— 1 0員複素環基（該複素環基は置換基群ひから選択される 1一 5個の置換基 で置換されていてもよい） を示し、 R 2は C 7— 1 6ァラルキル基 （該ァラ ルキル基は置換基群ひから選択される 1— 5個の置換基で置換されていて もよい）、 C 9— 1 6ァラルケニル基 （該ァラルケ二ル基は置換基群ひから 選択される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） 又は窒素、 酸素及び 硫黄から選択される同一若しくは異なつた 1一 3個のへテロ原子を含む 5 一 1 0員複素芳香環アルキル基（該複素芳香環アルキル基は置換基群 αから 選^される 1一 5個の置換基で置換されていてもよい） を示し、 ηは 1乃至
3の整数を示す。
(置換基群ひ）
C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基、 C 1—6ハロアル キル基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 1 _ 6アルコキシ基、 C 1一 6八ロア ルコキシ基、 C 2 - 6アルケニル基、 C 2 - 6アルキニル基、 C 1— 6アル キルスルホニル基、 アミノ基、 C 1— 6アルキルアミノ基、 C 1一 6ジアル キルアミノ基、 C 1一 6ヒドロキシアルキルアミノ基、 C 3— 1 0シクロア ルキルアミノ基、 C 1一 6アルキル C 3 - 1 0シクロアルキルアミノ基、 C 3 - 1 0ジシクロアルキルアミノ基、 C 6 - 1 0ァリ一ルァミノ基、 C 1一 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 6 - 1 0ァリ一ルスルホニルァミノ基、
C 1一 1 1脂肪族ァシルァミノ基、 C 7— 1 1ァリール力ルポニルァミノ基、 C 1 - 6アルキルォキシカルポニル基、 C 1一 6アルキルアミノカルポニル 基、 C 6 - 1 0ァリールァミノカルポニル基、 C 1一 6アルコキシ力ルポ二 ル基、 C 7— 1 6ァラルキルァミノカルポニル基、 C 7 - 1 6ァラルキルォ キシ基、 窒素、 酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった 1 _ 3個 のへテロ原子を含む 4一 1 0員複素環基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 9一 1 6ァラルケニル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される • 塩若しくはエステル。
8. 請求項 7において、 R1が C 1— 6アルキル基又は C 6— 1 0ァリール基（該 ァリール基は同一若しくは異なった、 C 1— 6アルキル基、 アミノ基、 C 1 - 6アルキルアミノ基又は C 1一 6アルキルスルホニルァミノ基で 1― 3 個置換されていてもよい）である化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。
9. 請求項 7又は 8において、 R1がメチル基又はフエニル基 （該フエ二ル基は 同一若しくは異なった、 C 1— 6アルキル基、 アミノ基、 C 1一 6アルキル アミノ基又は C 1 - 6アルキルスルホニルァミノ基で 1一 3個置換されて いてもよい） である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 0. 請求項 7乃至 9において、 R2が C 7— 1 6ァラルキル基 （該ァラルキル 基は同一若しくは異なった、 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 又はハロゲン原子で 1— 3個置換されていてもよい）である化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 1. 請求項 7乃至 1 0において、 R 2がベンジル基 （該ベンジル基は同一若し くは異なった ロゲン原子で 1一 3個置換されていてもよい）である化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2. 請求項 7乃至 1 1において、 nが 1又は 2である化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。
3. 3 - [4- [6 - (4一アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1 _ メチルー 1H—べンズイミダゾールー 2—ィルメトキシ] — 2— (4—メト キシーベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸、 3— [2 - (4—メ トキシベンジルォキシ） —4一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一フエニル] —プロピオン酸、 3— [4 一 [6- (4—ァミノ一 3, 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ] —2— (4—クロローべンジ ルォキシ） —フエニル] 一プロピオン酸、 3— [2— （4一ョ一ドベンジル ォキシ） —4— (6—メトキシー 1一メチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸、 3_ [2— （4—ブロモ ベンジルォキシ） —4— (6—メトキシ— 1—メチル一 1H—ベンズイミダ ゾ一ル—2—ィルメトキシ） —フエニル] —プロピオン酸、 '3— [4— [6 ― (3—イソプロピル一アミノーフエノキシ) _ 1 _メチル _ 1 H—ベンズ イミダゾール— 2—ィルメトキシ]一 2—（4ーメトキシーベンジルォキシ） 一フエニル] 一プロピオン酸、 3— [4— (6—メトキシ— 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ） 一 2— （4—メチルベンジル ォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸、 3— [4- [6— （3—イソプロピ ル—アミノ―フエノキシ）一 1ーメチルー 1 H—ベンズィミダゾール— 2一 ィルメトキシ] —2— (4—クロローベンジルォキシ) 一フエニル] 一プロ ピオン酸、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
14. 3— [2— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 4_ { 1ーメチルー 6— (3 一モルホリン— 4一ィルフエノキシ） 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ} —フエ二ループロピオン酸、 3_ [4— {2 - [6 - (4ーァ ミノ— 3, 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1—メチル一 1 H—べンズイミダ ゾ一ルー 2—ィル] —エトキシ } 一 2— (4—クロ口—ベンジルォキシ） 一 フエニル] 一プロピオン酸、 3— {2— （4一クロローベンジルォキシ） 一 4- [2- (6—シクロペンチルォキシー 1ーメチル— 1 H—ベンズイミダ ゾール—2—ィル） 一エトキシ] 一フエ二ル} ーフ。ロピオン酸、 3— [4一
[2 - (6—ァリルォキシ) 一 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール _2 —ィル] —エトキシ] 一 2— （4—クロ口—ベンジルォキシ） 一フエニル] —プロピオン酸、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 5 . 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを含有する医薬。
1 6 . 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを有効成分として含有するインスリン抵抗性の改善、血糖の低下又は 癌細胞の増殖抑制をするための医薬組成物。 1 7 . ' 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを有効成分として含有するィンスリン抵抗性の改善をするための医 薬組成物。 '
1 8 . 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを有効成分として含有する糖尿病、 耐糖能不全、 肥満症、 抗脂血症、 糖尿病合併症若しくは癌の予防又は治療のための医薬組成物。
1 9 . 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを有効成分として含有する糖尿病の予防若しくは治療のための医薬 組成物。
2 0 . 糖尿病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。 2 1 . インスリン抵抗性を改善するための医薬を製造するための、 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
2 2 . 請求項 1乃至 1 4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する糖尿病の予防若しくは治療 方法。
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