JP2004123711A - レゾルシノール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なフェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルに関する。
【0002】
また、本発明は、優れたPPAR(ペルオキシソーム活性化受容体)γ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用等を有するフェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルに関する。
【0003】
更に本発明は、フェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬及び/又は予防薬(好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である。)に関する。
【0004】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物(好適には人間である。)に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【0005】
【従来の技術】
現在知られている糖尿病、高血糖症治療薬としてはインシュリン、トリブタミド、グリピジド等のスルホニル尿素化合物、インシュリン非依存性糖尿病治療薬としては、チアゾリジンジオン誘導体などがある。
【0006】
しかし、これらの化合物は、活性が不十分、副作用が生じる等の欠点を有する。従って、臨床上、さらに強力で安全なこれら疾病の治療薬及び予防薬が望まれている。
【0007】
一方、本発明のフェニルプロピオン酸誘導体と共通する部分構造(ベンズイミダゾリル基又はイミダゾピリジル基)を有し、血糖降下作用を示す化合物は、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)、米国特許登録第5886014号公報(日本特許登録第3249490号公報)、国際公開第00/61581号公報(特開2000−351779号公報)、特開2001−97954号公報、国際公開第00/59889号公報(特開2001−97955号公報)などに開示されている。しかし、これらの公報に開示されている主な化合物は、カルボキシル基を有さずチアゾリジンジオン骨格が必須であるか、又はカルボキシル基を有していてもα位の置換基が必須である点において、本発明の化合物と異なる。
【0008】
【特許文献1】
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)
【特許文献2】
米国特許第5886014号公報(特許第3249490号公報)
【特許文献3】
国際公開第00/61581号公報(特開2000−351779号公報)
【特許文献4】
特開2001−97954号公報
【特許文献5】
国際公開第00/59889号公報(特開2001−97955号公報)
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び/又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新規フェニルプロピオン酸誘導体が優れたPPARγ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用を有し、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、インスリン抵抗性、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、妊娠糖尿病、癌等を改善することを見出し、本発明を完成した。
【0010】
即ち、本発明は、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全(impaired glucose tolerance:IGT)状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全(insulin resistantnon−IGT:NGT)状態、高血圧症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症、神経障害等)、動脈硬化症、妊娠糖尿病(gestational diabetesmellitus:GDM)、多嚢胞卵巣症候群(polycystic ovary syndrome:PCOS)のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患(例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等)、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、心血管性疾患(例えば虚血性心疾患等)、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷(例えば卒中により惹起される脳損傷等)、自己免疫疾患(例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等)、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬または予防薬として有用な、フェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルを提供する。
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
(1)
下記一般式(I)
【0012】
【化3】
[式中、XはCH又はNを示し、R1はC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル基、C2−6アルケニル基(該アルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R2はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R3は水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、mは1又は2を示し、nは1乃至3の整数を示す。
【0013】
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(2)
上記(1)において、XがCHである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(3)
上記(1)又は(2)において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(4)
上記(1)乃至(3)において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−16アラルキルオキシ基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(5)
上記(1)乃至(4)において、R3がC1−6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(6)
上記(1)において、XがCH又はNであり、R1がC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3が水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、mが1又は2であり、nが1乃至3の整数であり、置換基群αが、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(7)
下記一般式(II)
【0014】
【化4】
[式中、R1はC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル基、C2−6アルケニル基 (該アルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R2はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、nは1乃至3の整数を示す。
【0015】
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(8)
上記(7)において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(9)
上記(7)又は(8)において、R1がメチル基又はフェニル基(該フェニル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(10)
上記(7)乃至(9)において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(11)
上記(7)乃至(10)において、R2がベンジル基(該ベンジル基は同一若しくは異なったハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(12)
上記(7)乃至(11)において、nが1又は2である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(13)
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(14)
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸、3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである。
本発明において、「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、4−メチルヘプチル、5−メチルヘプチル、6−メチルヘプチル、1−プロピルペンチル、2−エチルヘキシル若しくは5,5−ジメチルヘキシル基を挙げることができる。R1、R3及び置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【0016】
本発明において、「C3−10シクロアルキル基」とは、縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルを挙げることができる。R1及び置換基群αにおいては好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【0017】
本発明において、「C3−10シクロアルキルアミノ基」とは、前記「C3−10シクロアルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、ノルボルニルアミノ、アダマンチルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはシクロヘキシルアミノ基である。
【0018】
本発明において、「C3−10ジシクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「C3−10シクロアルキル基」が2個置換した基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、ジノルボルニルアミノ、ジアダマンチルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはジシクロヘキシルアミノ基である。
【0019】
本発明において、「C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「C3−10シクロアルキル基」及び上記「C1−6アルキル基」が置換した基であり、例えば、N,N−シクロプロピルメチルアミノ、N,N−シクロブチルメチルアミノ、N,N−シクロペンチルメチルアミノ、N,N−シクロヘキシルメチルアミノ、N,N−シクロヘプチルメチルアミノ、N,N−ノルボルニルメチルアミノ、N,N−アダマンチルメチルアミノ、N,N−シクロプロピルエチルアミノ、N,N−シクロブチルエチルアミノ、N,N−シクロペンチルエチルアミノ、N,N−シクロヘキシルエチルアミノ、基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはN,N−シクロヘキシルメチルアミノ基である。
【0020】
本発明において、「C1−6アルキルチオ基」とは、前記「C1−6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、t−ブチルチオ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメチルチオ基である。
【0021】
本発明において、「C1−6アルキルアミノ基」とは、前記「C1−6アルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、n−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジメチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチルアミノ、2−エチルブチルアミノ、ヘプチルアミノ、1−メチルヘキシルアミノ、2−メチルヘキシルアミノ、3−メチルヘキシルアミノ、4−メチルヘキシルアミノ、5−メチルヘキシルアミノ、1−プロピルブチルアミノ、4,4−ジメチルペンチルアミノ、オクチルアミノ、1−メチルヘプチルアミノ、2−メチルヘプチルアミノ、3−メチルヘプチルアミノ、4−メチルヘプチルアミノ、5−メチルヘプチルアミノ、6−メチルヘプチルアミノ、1−プロピルペンチルアミノ、2−エチルヘキシアミノル若しくは5,5−ジメチルヘキシルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはイソプロピルアミノ基である。
【0022】
本発明において、「C1−6ジアルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「C1−6アルキル基」が2個置換した基であり、例えば、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジn−プロピルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N,N−ジn−ブチルアミノ、N,N−ジイソブチルアミノ、N,N−ジs−ブチルアミノ、N,N−ジtert−ブチルアミノ、N,N−ジn−ペンチルアミノ、N,N−ジイソペンチルアミノ、N,N−ジ2−メチルブチルアミノ、N,N−ジネオペンチルアミノ、N,N−ジ1−エチルプロピルアミノ、N,N−ジn−ヘキシルアミノ、N,N−ジイソヘキシルアミノ、N,N−ジ4−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ3−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ2−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ1−メチルペンチルアミノ、N,N−ジヘプチルアミノ、N,N−ジオクチルアミノ、N,N−エチルメチルアミノ、N,N−イソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノ基である。
【0023】
本発明において、「C1−6ハロアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル、2,2−ジブロモエチル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。
【0024】
本発明において、「C1−6ヒドロキシアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシメチル基である。
【0025】
本発明において、「C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基」とは、前記「C1−6ヒドロキシアルキル基」にアミノ基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシヘキシルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシエチルアミノ基である。
【0026】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s−ブタンスルホニル、tert−ブタンスルホニル、n−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4−メチルペンタンスルホニル、3−メチルペンタンスルホニル、2−メチルペンタンスルホニル、3,3−ジメチルブタンスルホニル、2,2−ジメチルブタンスルホニル、1,1−ジメチルブタンスルホニル、1,2−ジメチルブタンスルホニル、1,3−ジメチルブタンスルホニル、2,3−ジメチルブタンスルホニル基を挙げることができる。置換基群αのアミノ基の置換基においては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である
本発明において、「C1−6アルコキシ基」とは、前記「C1−6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、ネオペントキシ、n−ヘキシルオキシ、4−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメトキシ基である。
【0027】
本発明において、「C1−6ハロアルコキシ基」とは、前記「C1−6ハロアルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ブロモエトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基である。
【0028】
本発明において、「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(又はアリル)、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル基を挙げることができる。R1及び置換基群αにおいては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、更に好適には2−プロペニル又はエテニル基である。
【0029】
本発明において、「C2−6アルキニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、2−メチル−2−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。
【0030】
本発明において、「C6−10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、R1、R3及び置換基群αにおいては好適にはフェニル基である。
【0031】
本発明において、「C6−10アリールアミノ基」とは、前記「C6−10アリール基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、フェニルアミノ、インデニルアミノ、ナフチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはフェニルアミノ基である。
【0032】
本発明において、「C7−16アラルキル基」とは、上記「C6−10アリール基」が前記「C1−6アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル、6−ナフチルヘキシル基を挙げることができる。R1及びR2においては、好適には、「アルキル基」の炭素数が1乃至4個の「アラルキル基」であり、更に好適にはベンジル基である。
【0033】
本発明において、「C7−16アラルキルオキシ基」とは、上記「C7−16アラルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、ベンジルオキシ、α−ナフチルメチルオキシ、β−ナフチルメチルオキシ、インデニルメチルオキシ、フェナンスレニルメチルオキシ、アントラセニルメチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、1−フェネチルオキシ、2−フェネチルオキシ、1−ナフチルエチルオキシ、2−ナフチルエチルオキシ、1−フェニルプロピルオキシ、2−フェニルプロピルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、1−ナフチルプロピルオキシ、2−ナフチルプロピルオキシ、3−ナフチルプロピルオキシ、1−フェニルブチルオキシ、2−フェニルブチルオキシ、3−フェニルブチルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、1−ナフチルブチルオキシ、2−ナフチルブチルオキシ、3−ナフチルブチルオキシ、4−ナフチルブチルオキシ、1−フェニルペンチルオキシ、2−フェニルペンチルオキシ、3−フェニルペンチルオキシ、4−フェニルペンチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ、1−ナフチルペンチルオキシ、2−ナフチルペンチルオキシ、3−ナフチルペンチルオキシ、4−ナフチルペンチルオキシ、5−ナフチルペンチルオキシ、1−フェニルヘキシルオキシ、2−フェニルヘキシルオキシ、3−フェニルヘキシルオキシ、4−フェニルヘキシルオキシ、5−フェニルヘキシルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ、1−ナフチルヘキシルオキシ、2−ナフチルヘキシルオキシ、3−ナフチルヘキシルオキシ、4−ナフチルヘキシルオキシ、5−ナフチルヘキシルオキシ、6−ナフチルヘキシオキシル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、ベンジルオキシ基である。
【0034】
本発明において、「C9−16アラルケニル基」とは、上記「C6−10アリール基」が前記「C3−6アルケニル基」に結合した基であり、R2及び置換基群αにおいては、好適には、「アルケニル基」の炭素数が2乃至4個の「アラルケニル基」であり、更に好適には、3−フェニル−2−プロペニル、3−フェニル−2−メチル−2−プロペニル、3−フェニル−2−エチル−2−プロペニル、4−フェニル−2−ブテニル基である。
【0035】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む4乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「4乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル基を挙げることができる。R1及び置換基群αにおいて好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル基である。
【0036】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素芳香環アルキル基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む上記「4乃至10員芳香族複素環基」が前記「C1−6アルキル基」に結合した基であり、R2において好適には「アルキル基」の炭素数が1乃至4の「4−10員複素芳香環アルキル基」であり、さらに好適には2−ピリジルメチル基、2−ピリジルエチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、2−キノリルメチル基、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基である。
【0037】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s−ブタンスルホニル、tert−ブタンスルホニル、n−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4−メチルペンタンスルホニル、3−メチルペンタンスルホニル、2−メチルペンタンスルホニル、3,3−ジメチルブタンスルホニル、2,2−ジメチルブタンスルホニル、1,1−ジメチルブタンスルホニル、1,2−ジメチルブタンスルホニル、1,3−ジメチルブタンスルホニル、2,3−ジメチルブタンスルホニル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、更に好適には、メタンスルホニル基である。
【0038】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「C1−6アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、n−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、n−ブタンスルホニルアミノ、イソブタンスルホニルアミノ、s−ブタンスルホニルアミノ、tert−ブタンスルホニルアミノ、n−ペンタンスルホニルアミノ、イソペンタンスルホニルアミノ、2−メチルブタンスルホニルアミノ、ネオペンタンスルホニルアミノ、n−ヘキサンスルホニルアミノ、4−メチルペンタンスルホニルアミノ、3−メチルペンタンスルホニルアミノ、2−メチルペンタンスルホニルアミノ、3,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ、2,2−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,1−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,2−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ、2,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニルアミノ基であり、更に好適には、メタンスルホニルアミノ基である。
【0039】
本発明において、「C6−10アリールスルホニルアミノ基」とは、前記「C6−10アリール基」がスルホニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ベンゼンスルホニルアミノ、α−ナフタレンスルホニルアミノ、β−ナフタレンスルホニルアミノ、2−メチルベンゼンスルホニルアミノ、3−メチルベンゼンスルホニルアミノ、4−メチルベンゼンスルホニルアミノ、2−エチルベンゼンスルホニルアミノ、3−エチルベンゼンスルホニルアミノ、4−エチルベンゼンスルホニルアミノ、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ、3,4,5−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ、2−n−プロピルベンゼンスルホニルアミノ、4−n−プロピルベンゼンスルホニルアミノ、2−イソプロピルベンゼンスルホニルアミノ、4−イソプロピルベンゼンスルホニルアミノ、2−ブチルベンゼンスルホニルアミノ、4−ブチルベンゼンスルホニルアミノ、2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、3−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、4−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、2−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、3−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、2−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、2−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、3−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、4−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、2−(2−クロロエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、3−(2−クロロエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、4−(2−クロロエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、2−(2−ブロモエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、3−(2−ブロモエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、4−(2−ブロモエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、2−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、3−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、4−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、2−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、3−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、4−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、2−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、4−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、2−クロロベンゼンスルホニルアミノ、3−クロロベンゼンスルホニルアミノ、4−クロロベンゼンスルホニルアミノ、2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ、2,6−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、2−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、3−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、4−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、4−シアノベンゼンスルホニルアミノ、4−フェニルベンゼンスルホニルアミノ基を挙げることができる。置換基群αのアミノ基の置換基において、好適にはベンゼンスルホニルアミノ基である。
【0040】
本発明において、「C1−11脂肪族アシルアミノ基」とは、炭素数1乃至10個の脂肪族炭化水素基又は水素原子がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、オクタノイルアミノ、ノニルカルボニルアミノ、デシルカルボニルアミノ、3−メチルノニルカルボニルアミノ、8−メチルノニルカルボニルアミノ、3−エチルオクチルカルボニルアミノ、3,7−ジメチルオクチルカルボニルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、(E)−2−メチル−2−ブテノイルアミノのような不飽和アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換基群αのアミノ基の置換基において、好適にはC1−6脂肪族アシルアミノ基である。
【0041】
本発明において、「C7−11アリールカルボニルアミノ基」とは、前記「C1−10アリール基」がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ベンゾイルアミノ、α−ナフトイルアミノ、β−ナフトイルアミノのようなアリールカルボニルアミノ基、2−ブロモベンゾイルアミノ、4−クロロベンゾイルアミノのようなハロゲン化アリールカルボニルアミノ基、2,4,6−トリメチルベンゾイルアミノ、4−トルオイルアミノのような低級アルキル化アリールカルボニルアミノ基、4−アニソイルアミノのような低級アルコキシ化アリールカルボニルアミノ基、4−ニトロベンゾイルアミノ、2−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロ化アリールカルボニルアミノ基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルアミノのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニルアミノ基、4−フェニルベンゾイルアミノのようなアリール化アリールカルボニルアミノ基等の芳香族アシルアミノ基が挙げられる。置換基群αにおいて、好適にはベンゾイルアミノ基である。
【0042】
本発明において、「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1−6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、4−メチルペントキシカルボニル、3−メチルペントキシカルボニル、2−メチルペントキシカルボニル、3,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,1−ジメチルブトキシカルボニル、1,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,3−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはtert−ブトキシカルボニル又はメトキシカルボニル基であり、更に好適にはtert−ブトキシカルボニル基である。
【0043】
本発明において、「C1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記「C1−6アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、s−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、2−メチルブチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、1−エチルプロピルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、4−メチルペンチルアミノカルボニル、3−メチルペンチルアミノカルボニル、2−メチルペンチルアミノカルボニル、1−メチルペンチルアミノカルボニル、3,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2,2−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,1−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,2−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2−エチルブチルアミノカルボニル、ヘプチルアミノカルボニル、1−メチルヘキシルアミノカルボニル、2−メチルヘキシルアミノカルボニル、3−メチルヘキシルアミノカルボニル、4−メチルヘキシルアミノカルボニル、5−メチルヘキシルアミノカルボニル、1−プロピルブチルアミノカルボニル、4,4−ジメチルペンチルアミノカルボニル、オクチルアミノカルボニル、1−メチルヘプチルアミノカルボニル、2−メチルヘプチルアミノカルボニル、3−メチルヘプチルアミノカルボニル、4−メチルヘプチルアミノカルボニル、5−メチルヘプチルアミノカルボニル、6−メチルヘプチルアミノカルボニル、1−プロピルペンチルアミノカルボニル、2−エチルヘキシアミノカルボニルル若しくは5,5−ジメチルヘキシルアミノカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはイソプロピルアミノカルボニル基である。
【0044】
本発明において、「C6−10アリールアミノカルボニル基」とは、前記「C6−10アリールアミノ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、フェニルアミノカルボニル、インデニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはフェニルアミノカルボニル基である。
【0045】
本発明において、「C7−16アラルキルアミノカルボニル基」とは、上記「C7−16アラルキル基」がアミノ基を介してカルボニル基に結合した基であり、例えば、ベンジルアミノカルボニル、α−ナフチルメチルアミノカルボニル、β−ナフチルメチルアミノカルボニル、インデニルメチルアミノカルボニル、フェナンスレニルメチルアミノカルボニル、アントラセニルメチルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、トリフェニルメチルアミノカルボニル、1−フェネチルアミノカルボニル、2−フェネチルアミノカルボニル、1−ナフチルエチルアミノカルボニル、2−ナフチルエチルアミノカルボニル、1−フェニルプロピルアミノカルボニル、2−フェニルプロピルアミノカルボニル、3−フェニルプロピルアミノカルボニル、1−ナフチルプロピルアミノカルボニル、2−ナフチルプロピルアミノカルボニル、3−ナフチルプロピルアミノカルボニル、1−フェニルブチルアミノカルボニル、2−フェニルブチルアミノカルボニル、3−フェニルブチルアミノカルボニル、4−フェニルブチルアミノカルボニル、1−ナフチルブチルアミノカルボニル、2−ナフチルブチルアミノカルボニル、3−ナフチルブチルアミノカルボニル、4−ナフチルブチルアミノカルボニル、1−フェニルペンチルアミノカルボニル、2−フェニルペンチルアミノカルボニル、3−フェニルペンチルアミノカルボニル、4−フェニルペンチルアミノカルボニル、5−フェニルペンチルアミノカルボニル、1−ナフチルペンチルアミノカルボニル、2−ナフチルペンチルアミノカルボニル、3−ナフチルペンチルアミノカルボニル、4−ナフチルペンチルアミノカルボニル、5−ナフチルペンチルアミノカルボニル、1−フェニルヘキシルアミノカルボニル、2−フェニルヘキシルアミノカルボニル、3−フェニルヘキシルアミノカルボニル、4−フェニルヘキシルアミノカルボニル、5−フェニルヘキシルアミノカルボニル、6−フェニルヘキシルアミノカルボニル、1−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、2−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、3−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、4−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、5−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、6−ナフチルヘキシアミノカルボニルル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、ベンジルアミノカルボニル基である。
【0046】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、置換基群αにおいて、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩;ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩;グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩;酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、最も好適には塩酸塩である。
【0047】
更に、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、カルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【0048】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
【0049】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体のエステルは、例えばC1−6アルキル基(当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基、C1−6アルカノイルオキシが置換したC1−5アルキル基、C1−6アルキルオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、C5−7シクロアルキルオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、C6−10アリールオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、5位に置換分としてC1−6アルキルを有する2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル基を挙げることができる。
【0050】
ここで、C1−6アルキル基としては、好適には炭素数1乃至4個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はエチル基である。
【0051】
C5−7シクロアルキル基とは、5乃至7員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。
【0052】
C6−10アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【0053】
C7−16アラルキル基は、好適にはベンジルである。
【0054】
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、1−(アセトキシ)エチル、プロピオニルオキシメチル、1−(プロピオニルオキシ)エチル、ブチリルオキシメチル、1−(ブチリルオキシ)エチル、イソブチリルオキシメチル、1−(イソブチリルオキシ)エチル、バレリルオキシメチル、1−(バレリルオキシ)エチル、イソバレリルオキシメチル、1−(イソバレリルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、ベンゾイルオキシメチル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、1−(フェノキシカルボニルオキシ)エチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル又は2−トリメチルシリルエチル基である。なお、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、種々の異性体を有する。例えば一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体において、R2部分に幾何異性に基づくシス異性体及びトランス異性体が存在し得る。また、R1、R2及びR3部分に不斉炭素に基づく光学異性体が存在し得る。前記一般式(I)においては、これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。
【0055】
更に本発明は、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物(例えば水和物)を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【0056】
更に本発明において、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物(例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ)もすべて含むものである。
【0057】
また本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルは、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤などの抗糖尿剤、利尿剤などを挙げることができる。
【0058】
上記においてスルホニルウレア剤とは、インシュリンの分泌を促進させる薬剤であれば特に限定はないが、例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド等を挙げることができる。
【0059】
上記においてα−グルコシダーゼ剤とは、消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等を挙げることができる。
【0060】
上記においてアルドース還元酵素阻害剤とは、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病合併症を阻止する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット等を挙げることができる。
【0061】
上記においてビグアナイド剤とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等を挙げることができる。
【0062】
上記において利尿剤とは、尿の排泄量を増加させる薬物であれば特に限定はないが、例えば、アセタゾラミド、アゾセミド、アミロライド、イソソルビト、エタクリン酸、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、メトラゾン、メフルシド、アミロライドを挙げることができる。
上記一般式(I)において、Xは好適にはCHである。
【0063】
R1は、好適にはC1−6アルキル基、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、又はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適にはメチル基、又はフェニル基(該フェニル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、特に好適にはメチル基である。
【0064】
R2は、好適にはC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−7員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適にはC7−16アラルキル基(該アラルキル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適には、ベンジル基(該ベンジル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、特に好適にはベンジル基(該ベンジル基は、メトキシ基又はハロゲン原子で1−5個置換されていてもよい)である。
【0065】
R3は、好適にはC1−6アルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。
【0066】
mは、好適には2である。
【0067】
nは、好適には1である。
【0068】
本発明の、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
【0069】
なお、以下の表1〜表24において「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「nPr」はn−プロピル基を、「iPr」はi−プロピル基を、「nBu」はn−ブチル基を、「tBu」はt−ブチル基を、「iBu」はi−ブチル基を、「nPn」はn−ペンチル基を、「nHex」はn−ヘキシル基を、「cHex」はシクロヘキシル基を、「cPn」はシクロペンチル基を、「cHp」はシクロヘプチル基を、「MeO」はメトキシ基を、「EtO」はエトキシ基を、「Ph」はフェニル基を、「diMe−Ph」はジメチルフェニル基を、「diCl−Ph」はジクロロフェニル基を、「diMeO−Ph」はジメトキシフェニル基を、「Pfp」はペンタフルオロフェニル基を、「styryl」はスチリル基を、「Naph」はナフチル基を、「Pyr」はピリジル基を、「Piperidinyl」はピペリジニル基を、「Quinolyl」はキノリル基を、「Thienyl」はチエニル基を、「cinnamyl」はシンナミル基を、「vinyl」はビニル基を、「Fur」はフリル基を、「Thp」はテトラヒドロピラニル基を、「Thtp」はテトラヒドロチオピラニル基を、「Mor」はモルホリニル基を、「Piz」はピペラジニル基を、「Pyrd」はピロジニル基を、「All」はアリル基を、「SO2」はスルホニル基を、「Boc」はtert−ブトキシカルボニル基をそれぞれ示す。
【0070】
【化5】
【0071】
【表1】
【0072】
【表2】
【0073】
【表3】
【0074】
【表4】
【0075】
【表5】
【0076】
【表6】
【0077】
【表7】
【0078】
【表8】
【0079】
【表9】
【0080】
【表10】
【0081】
【表11】
【0082】
【表12】
【0083】
【化6】
【0084】
【表13】
【0085】
【表14】
【0086】
【表15】
【0087】
【表16】
【0088】
【表17】
【0089】
【表18】
【0090】
【表19】
【0091】
【表20】
【0092】
【表21】
【0093】
【表22】
【0094】
【表23】
【0095】
【表24】
上記表中、好適なものとしては、1−1、1−4、1−7、1−10、1−13、1−14、1−15、1−16、1−19、1−20、1−21、1−24、1−27、1−30、1−33、1−36、1−49、1−50、1−51、1−54、1−66、1−81、1−87、1−90、1−93、1−97、1−98、1−99、1−101、1−102、1−105、1−106、1−107、1−108、1−109、1−110、1−111、1−120、1−124、1−120、1−162、1−165、1−168、1−171、1−174、1−177、1−178、1−181、1−185、1−342、1−350、1−351、1−352、1−353、1−355、1−356、1−357、1−358、1−359、1−360、1−361、1−362、1−363、1−364、1−365、1−366、1−367、1−368、1−369、1−370、1−371、1−376、1−377、1−378、1−379、1−380、1−381、1−382、1−383、1−384、1−385、1−387、2−30又は2−156が挙げられ、更に好適なものとしては、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸、3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが挙げられ、特に好適なものとしては、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【0096】
【発明の実施の形態】
本発明の、下記一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる。
【0097】
【化7】
上記式中及び以下の記載において、X、R1、R2、R3、m及びnは、前述したものと同意義を示す。
【0098】
【化8】
【0099】
【化9】
【0100】
【化10】
上記工程中及び以下の記載において、P1、P4、及びP6は同一又は異なって、C1−6アルキル基(好適には、メチル基又はエチル基)、C7−19アラルキル基(好適には、ベンジル基)のようなエステル残基を示し、P2、P3、及びP5は同一又は異なって、C1−6アルコキシメチル基(好適には、メトキシメチル基)、C7−16アラルキル基(好適には、ベンジル基)のようなフェノールの保護基を示し、P7は、C1−6アルコキシカルボニル基(好適には、t−ブトキシカルボニル基)、C7−16アラルキルオキシカルボニル基(好適には、ベンジルオキシカルボニル基)のようなアミノ基の保護基を示し、L1は、ハロゲン原子(好適には、塩素原子)のような脱離基を示す。
【0101】
本発明の化合物(I)を製造する工程は、以下の2工程からなる。
すなわち、
(1)A工程は、化合物(I)の右側部分である中間体(iv)及び(vi)を製造する工程である。
(2)B工程は、A工程で得られた中間体[(iv)又は(vi)]と、化合物(I)の左側部分となる中間体[(xiii)又は(xvii)]とを縮合し、本発明の化合物(I)を製造する工程であり、所望する化合物(I)に応じてa法、b法を選択できる。
【0102】
以下、各工程につき、説明する。
【0103】
(A工程)
(Aa法)
(第Aa1工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(ii)を製造する工程であり、公知化合物(i)のフェノール性水酸基を塩基存在下、適当な保護基で保護することにより達成される。
【0104】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、最も好適にはジクロロメタン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
【0105】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。更に好適にはアルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、最も好適にはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。
【0106】
使用される試薬としては、通常、フェノール基に保護基を導入する反応に用いるものであれば特に限定はないが、好適にはベンジルブロマイド、ベンジルクロライドのようなアラルキルハライド、メトキシメチルクロライドのようなアルコキシメチルハライドである。
【0107】
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には室温である。
【0108】
反応時間は、0.5乃至96時間であり、好適には1時間乃至24時間である。
【0109】
(第Aa2工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(iii)を製造する工程であり、第Aa1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【0110】
(第Aa3工程)
本工程は、フェノール基の保護基を脱保護した化合物(iv)を製造する工程であり、化合物(iii)の保護基を選択的に脱保護することにより達成される。
【0111】
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【0112】
水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下に常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【0113】
接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコール類、エステル類、脂肪酸類である。
【0114】
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【0115】
圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。
【0116】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至70℃)、5分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0117】
水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【0118】
使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸;三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス50Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【0119】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブ、のようなアルコール類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;水、又は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類又はエーテル類である。
【0120】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常は−10℃乃至100℃(好適には、−5℃乃至60℃)で、5分間乃至48時間(好適には、30分間乃至10時間)である。
【0121】
(第Aa4工程)
本工程は、化合物(iv)のフェノール性水酸基にアルカン酸ユニットを導入し化合物(v)を製造する工程であり、化合物(iv)を、不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アルカン酸エステルと処理することにより達成される。
【0122】
ハロゲン化アルカン酸エステルは、例えばブロモ酢酸エチルエステル、ブロモ酢酸t−ブチルエステル、4−ブロモブチル酸エチルエステル、4−ブロモ吉草酸エチルエステルが好適である。
【0123】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。さらに好適にはアセトンである。
【0124】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、アルカリ金属炭酸塩類、有機塩基類であり、特に好適には炭酸セシウムである。
【0125】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には室温乃至50℃である。
【0126】
反応時間は、1時間乃至48時間であり、好適には2時間乃至24時間である。
【0127】
(第Aa5工程)
本工程は、中間体(vi)を製造する工程であり、ジエステル化合物(v)の片方のエステルを選択的に加水分解し、カルボン酸にすることにより達成される。
【0128】
カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【0129】
カルボン酸の保護基として、低級アルキル基又はアリール基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【0130】
酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。
【0131】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水又はメタノール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【0132】
反応温度は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は10℃乃至50℃であり、好適には、室温である。
【0133】
反応時間は、1時間乃至48時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
【0134】
(Ab法)
本法によっても、化合物(ii)のmが2である化合物が製造できる。
【0135】
(第Ab1工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(viii)を製造する工程であり、第Aa1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【0136】
(第Ab2工程)
本工程は、化合物(ix)を製造する工程であり、化合物(viii)のアルデヒド基にホーナーエモンズ試薬を反応させることにより達成される。
【0137】
使用されるホーナーエモンズ試薬としては、ジエチルホスホン酢酸 エチルエステルのようなジアルキルホスホン酢酸 アルキルエステルである。
【0138】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【0139】
反応に使用される塩基としては、通常ホーナーエモンズ反応に用いる塩基であれば特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。更に好適には無機塩基類であり、最も好適には水素化ナトリウムである。
【0140】
反応温度は室温乃至100℃で行なわれるが、好適には50 ℃乃至80℃である。
【0141】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常6時間乃至48 時間であり、好適には12時間乃至24 時間である。
【0142】
(第Ab3工程)
本工程は、化合物(ix)の2重結合を還元し、化合物(iia)を製造する工程であり、化合物(ix)を、不活性溶媒中、水素雰囲気下で触媒存在下接触還元することにより達成される。
【0143】
使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げることができ、好適には水酸化パラジウム−炭素である。
【0144】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類を挙げることができ、さらに好適には酢酸エチルである。
【0145】
反応温度は、20℃乃至50℃であり、好適には室温である。
【0146】
反応時間は、6時間乃至48時間であり、好適には12時間乃至24時間である。
【0147】
A法の各工程の順序は特に制限なく、(vi)の製造のために、それぞれを組み合わせて行うことができる。例えばAb1工程を最初に行い、Aa2工程、Ab2工程、Ab3工程、Aa3工程、Aa4工程、Aa5工程の順序で行っても製造できる。
【0148】
(B工程)
(Ba法)
(第Ba1工程)
本工程は、化合物(xi)を製造する工程であり、公知化合物(x)に塩基存在下、アルコールR1−OHと求核置換反応を行うことにより達成される。
【0149】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。さらに好適にはN,N−ジメチルホルムアミドである。
【0150】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、無機塩基類であり、特に好適には水素化ナトリウムである。
【0151】
反応温度は、50℃乃至150℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
【0152】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
【0153】
(第Ba2工程)
本工程は、アニリン化合物(xii)を製造する工程であり、化合物(xi)のニトロ基を、不活性溶媒中、触媒存在下、還元することにより達成される。
【0154】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン又はエタノールである。
【0155】
使用される触媒は、通常、ニトロ基をアミノ基に還元する反応において使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、最も好適にはパラジウム−炭素である。
【0156】
反応は必要に応じて水素雰囲気下で行うこともできる。
【0157】
反応温度は、20℃乃至50℃(使用溶媒の沸点)であり、好適には室温である。
【0158】
還元時間は、6時間乃至48時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
【0159】
(第Ba3工程)
本工程は、イミダゾール誘導体化合物(xiii)を製造する工程であり、化合物(xii)を酸存在下環化することにより達成される。
【0160】
なお、化合物(xiii)は、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に記載の方法に準じて製造することもできる。
【0161】
(第Ba4工程)
本工程は、化合物(xiv)を製造する工程であり、化合物(xiii)とA工程で得られた中間体(iv)を縮合剤存在下、縮合することにより達成される。
【0162】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり、さらに好適にはトルエン又はテトラヒドロフランである。
【0163】
使用される縮合剤としては、通常、フェノールとアルコールを縮合して、エーテル結合を形成するために使用する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、アゾジカルボニルジピペリジン−トリブチルホスフィンのようなアゾジカルボニルジアミン−トリアルキルホスフィン類のような縮合剤の存在下に行われる。好適にはアゾジカルボニルジピペリジン−トリブチルホスフィンのようなアゾジカルボニルジアミン−トリアルキルホスフィン類である。
【0164】
反応温度は、−10℃乃至60℃であり、好適には室温である。
【0165】
反応時間は30分間乃至24時間であり、好適には2時間乃至20時間である。
【0166】
(第Ba5工程)
本工程は、フェノール基の保護基を脱保護した化合物(xv)を製造する工程であり、化合物(xiv)を第Aa3工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0167】
(第Ba6工程)
本工程は、R2基を導入し化合物(xii)を製造する工程であり、化合物(xi)を公知化合物であるR2−ハライドを試薬として第Aa1工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0168】
(第Ba7工程)
本工程は、目的化合物(I)を製造する工程であり、化合物(xvi)を第Aa5工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0169】
また、目的化合物(I)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができ、好適には塩酸塩である。
【0170】
(Bb法)
化合物(xvii)は、米国特許登録第5886014号(日本特許登録第3249490号)又は国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に記載の方法に準じて製造することもできる。
【0171】
(第Bb1工程)
本工程は、化合物(xv)を製造する工程であり、不活性溶媒中、アミン化合物(xiv)とカルボン酸化合物(vi)を縮合することにより達成される。
【0172】
反応は、通常のペプチド合成法に準じて行われる。
【0173】
即ち、不活性溶媒中、カルボン酸を活性化剤と反応させ、活性化した後、又は活性化すると同時にアミン化合物と反応させることによって行われる。なお、必要に応じて塩基を加えて行っても良い。
【0174】
使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。
【0175】
使用される活性化剤としては、例えば、1,1’− オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類;N,N’−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類;N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホロアミジッククロライドのようなホスホロアミジッククロライド化合物類;N,N’− ジサクシンイミジルオキザレート(DSO) 、N,N’− ジフタールイミドオキザレート(DPO) 、N,N’−ビス(ノールボルネニルサクシンイミジル)オキザレート(BNO) 、1,1’− ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート(BBTO)、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート(BCTO)、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレート(BTBO)のようなオキザレート化合物類;N−エチル−5− フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5− アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;ジエチルホスホリルサイアナイド(DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)−N−ヒドロキシサクシイミド、N’,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) カルボジイミド−N−ヒドロキシサクシイミド のようなカルボジイミド−N−ヒドロキシサクシイミド類;ジ−2−ピリジルジセレニド−トリフェニルホスフィンのようなジヘテロアリールジセレニド−トリアリールホスフィン類;ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィンのようなジスルフィド−トリアリールホスフィン類;p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類:2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド;ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類; クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド; 1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)のようなホスホン酸環状無水物である。好適には、ジエチルホスホリルサイアナイド(DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類である。
【0176】
反応温度は、活性エステル化反応では、−10℃乃至室温であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に30分間乃至10時間である。
【0177】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。
【0178】
また、本工程は、不活性溶媒中、カルボン酸化合物(vi)をハロゲン化剤で処理し酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドとアミン化合物(xiv)を反応させることによっても達成される。
【0179】
酸ハライドとする反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【0180】
使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。
【0181】
反応温度は、0℃乃至加温下(使用する溶媒の沸点)であり、好適には室温乃至加温下(使用する溶媒の沸点)である。
【0182】
反応時間は、10分乃至24時間であり、好適には1時間乃至5時間である。
【0183】
反応終了後、濃縮、乾燥し、アミン化合物(xiv)との反応に用いる。
【0184】
酸ハライドとアミン化合物(xiv)との反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適にはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
【0185】
酸ハライドとアミン化合物(xiv)との反応では必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【0186】
(第Bb2工程)
本工程は、化合物(xv)を環化し、(xiv)を製造する工程であり、第Ba3工程と同様の条件で行うことにより達成される。
また、目的化合物(I)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができ、好適には塩酸塩である。
【0187】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【0188】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0189】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【0190】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【0191】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【0192】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【0193】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【0194】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0195】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【0196】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%、好ましくは1〜30重量%含まれる量とするのが適当である。
【0197】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して1日、下限として0.001mg(好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg)であり、上限として2.000mg(好ましくは200mg、更に好ましくは20mg)を1回ないし数回投与することができる。
【0198】
【実施例】
次に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0199】
【実施例1】
3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−1)
(1a) 2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1g, 7.24mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.03ml, 17.37mmol)とクロロメチルメチルエーテル(0.66ml, 8.68mmol)を加えて、室温で90分攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.03g, 収率78%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
3.48 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1Hz), 9.74 (1H, s), 11.36 (1H, s).
MS (EI) m/z: 182(M)+
(1b) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル
実施例(1a)で製造した2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド(1.03g, 5.66mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ジエチルホスホン酢酸ジエステル(1.35ml, 6.79mmol)、炭酸セシウム(2.76g, 8.49mmol)を加え、70度で4時間過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(868mg, 収率61%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.34 (3H, t, J=7.3Hz), 3.47 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.3Hz), 5.16 (2H, s), 6.5 (1H, d, J=16.1Hz), 6.52 (1H, br), 6.55 (1H, d, J=2.1Hz), 6.61 (1H,dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.93 (1H, d, J=16.1Hz).
(1c) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1b)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル(868mg, 3.44mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で10分攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、目的化合物(874mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65−2.68 (2H, m), 2.81−2.84 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.3Hz), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.61 (1H, d, J=2.1Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0Hz), 7.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 254(M)+
(1d) 3−(2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(874mg, 3.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム(1.42g, 10.32mmol)、ベンジルブロミド(0.62mmol, 5.16mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.23g,収率100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7Hz), 2.93 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 5.06 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.63 (1H, d, J=2.1Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30−7.44 (5H, m).
MS (EI) m/z: 334(M)+
(1e) 3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1d)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.23g, 3.56mmol)のエタノール(10ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸(100mg)を加えて、60度で3時間過熱攪拌した。反応溶液にトリエチルアミンを加えて、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.09g, 収率100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (2H, d, J=7.7Hz), 2.91 (2H, d, J=7.7Hz), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 4.86 (1H, br), 5.05 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.44 (1H, d, J=2.1Hz), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30−7.43 (5H, m).
MS (EI) m/z: 300(M)+
(1f) 3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1e)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.09g, 3.62mmol)と参考例(1b)で製造した2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(697mg, 3.62mmol)のトルエン(30ml)溶液に、トリブチルホスフィン(1.13ml, 4.53mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.14g, 4.53mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.50g, 収率87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.20 (3H, t, J=7.3Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.91 (2H, t, J=7.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.1Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29−7.43 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.7Hz).
IR (KBr): 1721, 1614, 1507, 1243, 1212, 1172, 1120, 1041, 820 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2233.Anal Calcd for C28H30O5N2: C, 70.87; H, 6.37; O, 5.90. Found: C, 70.81; H, 6.15; N, 5.88.
(1g) 3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(1f)で製造した3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g, 3.152mmol)のエタノール(7ml)とテトラヒドロフラン(7ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6.3ml, 6.30mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸と酢酸エチルを加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物(640mg, 45%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.80−6.84 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.12 (1H, d, J=2.4Hz), 7.06−7.46 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
MS (FAB) m/z: 447(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H27O5N2 (M+H)+: 447.1920. Found: 447.1911.
【0200】
【実施例2】
3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−124)(2a) 3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1e)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.665mmol)、参考例2で製造した3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロパン−1−オール(366mg, 1.665mmol)、トリブチルホスフィン(0.41ml, 2.498mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(629mg, 2.498mmol)及びトルエン(17ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(472mg, 収率56%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(2b) 3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(2a)で製造した3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 エチルエステル(260mg, 0.517mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(169mg, 64%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.25−2.31 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 3.29 (2H, t, J=7.1Hz), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.91 (2H, s), .6.21 (1H, d, J=2.1Hz), 6.35 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 9.0Hz), 7.30−7.40 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=2.1Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0Hz), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 2946, 1717, 1616, 1503, 1258, 1227, 1175, 1154 cm−1MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2231.
【0201】
【実施例3】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−49)
(3a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(812mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(3b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(3a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(812mg, 1.959mmol)、p−トルエンスルホン酸(82mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(721mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(3c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(3b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(721mg, 1.959mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(377mg, 1.959mmol)、トリブチルホスフィン(0.61ml, 2.449mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(617mg, 2.449mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(981mg, 収率93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 542(M+H)+
(3d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(3c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(981mg, 1.815mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.6ml,3.6mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(676mg, 68%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz),7.58−7.64 (2H, m), 7.71−7.75 (1H, m), 7.78−7.82 (2H, m), 12.00 (1H, br).
IR (KBr): 1711, 1611, 1504, 1315, 1296, 1261, 1218, 1170, 1120, 1095 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1785
【0202】
【実施例4】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−51)
(4a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(815mg)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(4b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(4a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(815mg, 1.966mmol)、p−トルエンスルホン酸(81mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(723mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(4c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(4b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(723mg, 1.967mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 1.982mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.459mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(620mg, 2.459mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(934mg, 収率88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(4d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(4c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(934mg, 1.728mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml,3.5mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(526mg, 59%)を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 12.06 (1H, s).
IR (KBr): 1734, 1614, 1506, 1324, 1258, 1215, 1192, 1161, 1120, 1066 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1797
【0203】
【実施例5】
3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−14)
(5a) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−メトキシベンジルブロミド(593mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(705mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(5b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(5a)で製造した3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(705mg, 1.882mmol)、p−トルエンスルホン酸(70mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(583mg, 収率94%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(5c) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(5b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(583mg, 1.765mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(339mg, 1.765mmol)、トリブチルホスフィン(0.55ml, 2.206mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(556mg, 2.206mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(739mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(5d) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(5c)で製造した3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(739mg, 1.466mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3ml, 3mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(599mg, 84%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95 (2H, t, J=7.3Hz), 7.04−7.09 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=1.0Hz), 7.31−7.35 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.0, 7.3Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8Hz), 12.01−12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1729, 1710, 1610, 1591, 1503, 1463, 1439, 1286, 1247, 1218, 1170, 1122, 1208 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2031
【0204】
【実施例6】
3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−16)
(6a) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(0.4ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(625mg, 収率85%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(6b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(6a)で製造した3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(625mg, 1.669mmol)、p−トルエンスルホン酸(63mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(205mg, 収率37%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(6c) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(6b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(205mg, 0.621mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(119mg, 0.621mmol)、トリブチルホスフィン(0.19ml, 0.776mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(196mg, 0.776mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(211mg, 収率67%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(6d) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(6c)で製造した3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(211mg, 0.419mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(0.9ml, 0.9mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(51mg, 24%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.20 (1H, d, J=1.9Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz),7.55 (1H, d, J=8.8Hz), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 1711, 1612, 1513, 1504, 1467, 1288, 1249, 1217, 1171, 1030 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2017
【0205】
【実施例7】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−50)
(7a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(694mg, 収率85%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(7b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(7a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(694mg, 1.675mmol)、p−トルエンスルホン酸(70mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(616mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(7c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(7b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(616mg, 1.675mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(321mg, 1.675mmol)、トリブチルホスフィン(0.52ml, 2.094mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(528mg, 2.094mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(770mg, 収率85%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(7d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(7c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(770mg, 1.419mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.9ml,2.9mmol)、エタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(425mg, 54%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.47 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.1, 9.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d, J=1.9Hz), 7.63−7.71 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1612, 1503, 1332, 1262, 1225, 1177, 1167, 1122, 1040 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1776
【0206】
【実施例8】
3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−15)
(8a) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3−メトキシベンジルブロミド(0.42ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(615mg, 収率84%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(8b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(8a)で製造した3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(615mg, 1.642mmol)、p−トルエンスルホン酸(62mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(542mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(8c) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(8b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(542mg, 1.642mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(316mg, 1.642mmol)、トリブチルホスフィン(0.51ml, 2.053mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(517mg, 2.053mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(688mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(8d) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(8c)で製造した3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(688mg, 1.365mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.8ml, 2.8mmol)、エタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(383mg, 57%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.5, 8.8Hz), 6.87−6.89 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=7.3Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28−7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 12.02−12.11 (1H, br).
IR (KBr): 1720, 1611, 1590, 1502, 1488, 1457, 1297, 1269, 1252, 1219, 1184, 1166, 1159, 1034 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2030
【0207】
【実施例9】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−102)
(9a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.45ml, 2.973mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(754mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 372(M)+
(9b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(9a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(754mg, 1.966mmol)、p−トルエンスルホン酸(75mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(645mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 328(M)+
(9c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(9b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(645mg, 2.026mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 2.026mmol)、トリブチルホスフィン(0.63ml, 2.532mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(638mg, 2.532mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(885mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(9d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(9c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(885mg, 1.761mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml, 3.5mmol)、エタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(8ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(643mg, 77%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.98−2.05 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.7Hz), 2.72−2.77 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 5.31 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.68 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H,d, J=8.3Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16−7.30 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=8.8Hz), 12.05 (1H, s).
IR (KBr): 1707, 1613, 1590, 1505, 1488, 1285, 1259, 1217, 1192, 1171, 1030 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2238
【0208】
【実施例10】
3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−13)
(10a) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−t−ブチルベンジルブロミド(0.54ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(795mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 400(M)+
(10b) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(10a)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(795mg, 1.985mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(707mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 356(M)+
(10c) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(10b)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(707mg, 1.985mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(382mg, 1.985mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.481mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(625mg, 2.481mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(889mg, 収率84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
(10d) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(10c)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(889mg, 1.676mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.4ml, 3.4mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(771mg, 85%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.28 (9H, s), 2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, dd J=2.2, 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3z), 7.15 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.37−7.42 (4H, m), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 2962, 1716, 1613, 1263, 1229, 1171, 1155 cm−1
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H35O5N2 (M+H)+: 503.2546. Found: 503.2581
【0209】
【実施例11】
3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−98)
(11a) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(0.41ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(783mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(11b) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(11a)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(781mg, 1.89mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(697mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(11c) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(11b)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.89mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(363mg, 1.89mmol)、トリブチルホスフィン(0.59ml, 2.363mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(595mg, 2.363mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(944mg, 収率92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(11d) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(11c)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(944mg, 1.737mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml, 3.5mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(883mg, 93%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11−7.16 (2H, m), 7.47−7.49 (2H, m), 3.05−7l.70 (3H, m), 12.05−12.11 (1H, br).
IR (KBr): 2931, 1720, 1612, 1502, 1262, 1225, 1176 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1131
【0210】
【実施例12】
3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−99)
(12a) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,4−ジクロロベンジルブロミド(0.41ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(781mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(12b) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(12a)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(781mg, 1.89mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(697mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(12c) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(12b)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(697mg, 1.89mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(363mg, 1.89mmol)、トリブチルホスフィン(0.59ml, 2.363mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(595mg, 2.363mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(861mg, 収率84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(12d) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(12c)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(861mg, 1.584mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(912mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.44−7.47 (2H, m), 7.64−7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.5Hz), 12.12−12.15 (1H, br).
IR (KBr): 1720, 1612, 1503, 1262, 1224, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1125
【0211】
【実施例13】
3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−97)
(13a) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,4−ジクロロベンジルクロリド(576mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(811mg, 収率99%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(13b) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(13a)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(811mg, 1.962mmol)、p−トルエンスルホン酸(82mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(724mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(13c) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(13b)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(724mg, 1.962mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(377mg, 1.962mmol)、トリブチルホスフィン(0.61ml, 2.452mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(618mg, 2.452mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(860mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(13d) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(13c)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(860mg, 1.583mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(820mg, 95%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2,38 (2H, d, J=7.6Hz), 2.63 (2H, d, J=7.6Hz), 3.90 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.46−7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58−7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0Hz).
IR (KBr): 1696, 1610, 1502, 1437, 1227, 1216, 1196, 1177 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1120
【0212】
【実施例14】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−101)
(14a) 3−(4−メトキシメトキシ−2−フェネチロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−ブロモエチルベンゼン(0.4ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 収率48%)を得た。
MS (EI) m/z: 358(M)+
(14b) 3−(4−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(14a)で製造した3−(4−メトキシメトキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(338mg, 0.943mmol)、p−トルエンスルホン酸(40mg)及びエタノール(10ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(291mg, 98%)を得た。
MS (EI) m/z: 314(M)+
(14c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(14b)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(291mg, 0.925mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(178mg, 0.925mmol)、トリブチルホスフィン(0.29ml, 1.156mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(291mg, 1.156mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(382mg, 収率85%)を得た。
MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
(14d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(14c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(382mg, 0.782mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(311mg, 81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.32 (2H, d, J=7.7Hz), 2.67 (2H, d, J=7.7Hz), 3.05 (2H, d, J=6.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=6.4Hz), 5.6 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.19−7.23 (1H, m), 7.27−7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz), 11.98−12.05 (1H, br).
IR (KBr): 2928, 1720, 1611, 1502, 1262, 1226, 1177 cm−1MS (FAB) m/z: 461(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2 (M+H)+: 461.2076. Found: 461.2079
【0213】
【実施例15】
3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−7)、及び3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−5)の混合物
(15a) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−エチルベンジルブロミドと2−エチルベンジルブロミドの混合物(651mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(621mg, 収率78%)を得た。
MS (EI) m/z: 372(M)+
(15b) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(15a)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(621mg, 1.535mmol)、p−トルエンスルホン酸(62mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(504mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 328(M)+
(15c) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(15b)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(504mg, 1.535mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(295mg, 1.535mmol)、トリブチルホスフィン(0.48ml, 1.919mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(484mg, 1.919mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(732mg, 収率95%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(15d) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩と3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例(15c)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(732mg, 1.456mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.9ml, 2.9mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(558mg, 76%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.15−1.21 (3H, m), 2.40−2.77 (6H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (1.8H, s), 4.00(1.2H, s), 5.11 (1.2H, s), 5.13 (0.8H, s), 5.64 (1.2H, s), 5.66 (0.8H, s), 6.69−6.74 (1H, m), 6.88−6.96 (1H, m), 7.11−7.45 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1723, 1611, 1502, 1262, 1225, 1174 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2215
【0214】
【実施例16】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−111)
(16a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、シンナミル ブロミド(581mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(709mg, 収率97%)を得た。
MS (EI) m/z: 370(M)+
(16b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(16a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(709mg, 1.914mmol)、p−トルエンスルホン酸(71mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(354mg, 57%)を得た。
MS (EI) m/z: 326(M)+
(16c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(16b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(354mg, 1.085mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(209mg, 1.085mmol)、トリブチルホスフィン(0.34ml, 1.356mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(342mg,1.356mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(428mg, 収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
(16d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(16c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(428mg, 0.855mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(353mg, 81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.2Hz), 5.63 (2H, s), 6.50−6.56 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.79 (1H, d, J=16.0Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12−7.15 (2H, m), 7.25−7.29 (1H, m), 7.33−7.37 (2H, m), 7.47−7.49 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1725, 1611, 1592, 1502, 1447, 1261, 1225, 1175 cm−1
MS (FAB) m/z: 473(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H29O5N2 (M+H)+: 473.2076. Found: 473.2084
【0215】
【実施例17】
3−[2−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−66)
(17a) 3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−メトキシカルボニルベンジルクロリド(676mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(745mg, 収率94%)を得た。
MS (EI) m/z: 402(M)+
(17b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(17a)で製造した3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(745mg, 1.851mmol)、p−トルエンスルホン酸(75mg)及びエタノール(19ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(663mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 358(M)+
(17c) 3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(17b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(663mg, 1.851mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(356mg, 1.851mmol)、トリブチルホスフィン(0.58ml, 2.314mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(583mg, 2.314mmol)及びトルエン(19ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(850mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 533(M+H)+
(17d) 3−[2−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(17c)で製造した3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(422mg, 0.792mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 73%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.11−7.15 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=2.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.95 (2H, d, J=8.2Hz).
IR (KBr): 2934, 1704, 1611, 1503, 1262, 1225, 1175 cm−1
MS (FAB) m/z: 491(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H27O7N2 (M+H)+: 491.1818. Found: 491.1830
【0216】
【実施例18】
3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−10)、及び3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−8)の混合物
(18a) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−イソプロピルベンジルクロリドと2−イソプロピルベンジルクロリドの混合物(553mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(574mg, 収率76%)を得た。
MS (EI) m/z: 386(M)+
(18b) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(18a)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(574mg, 1.485mmol)、p−トルエンスルホン酸(57mg)及びエタノール(15ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(508mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 342(M)+
(18c) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(18b)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(508mg, 1.485mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(285mg, 1.485mmol)、トリブチルホスフィン(0.46ml, 1.856mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(468mg, 1.856mmol)及びトルエン(15ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(763mg, 収率99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 517(M+H)+
(18d) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩と3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例(18c)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(763mg, 1.477mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3ml, 3mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(611mg, 79%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.19−1.22 (6H, m), 2.39−2.48 (2H, m), 2.68−2.77 (2H, m), 2.83−2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.98 (2.7H, s), 3.99 (0.3H, s), 5.11 (1.8H, s), 5.13 (0.2H, s), 5.61 (1.8H, s), 5.64 (0.2H, s), 6.68−6.73 (1H, m), 6.88 (0.9H,s), 6.98 (0.1H, s), 7.11−7.48 (7H, m), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 2960, 1712, 1611, 1502, 1262, 1224, 1174, 821 cm−1MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C29H33O5N2 (M+H)+: 489.2389. Found: 489.2409
【0217】
【実施例19】
3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−100)
(19a) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,5−ジメトキシベンジルブロミド(718mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(659mg, 収率83%)を得た。
MS (EI) m/z: 404(M)+
(19b) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(19a)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(659mg, 1.629mmol)、p−トルエンスルホン酸(66mg)及びエタノール(17ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(587mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 360(M)+
(19c) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(19b)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(587mg, 1.629mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(313mg, 1.629mmol)、トリブチルホスフィン(0.51ml, 2.036mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(513mg, 2.036mmol)及びトルエン(17ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(713mg, 収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 535(M+H)+
(19d) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(19c)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(713mg, 1.334mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.7ml, 2.7mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(731mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.74 (6H, s), 3.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=2.1Hz), 6.62 (2H, d, J=2.1Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz),7.68 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1718, 1608, 1596, 1503, 1459, 1430, 1262, 1225, 1204, 1180, 1157 cm−1
MS (FAB) m/z: 507(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O7N2 (M+H)+: 507.2131. Found: 507.2129
【0218】
【実施例20】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−20)
(20a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド(752mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(830mg, 収率98%)を得た。
MS (EI) m/z: 428(M)+
(20b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(20a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(830mg, 1.937mmol)、p−トルエンスルホン酸(83mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(744mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 384(M)+
(20c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(20b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(744mg, 1.937mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(372mg, 1.937mmol)、トリブチルホスフィン(0.6ml, 2.421mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(610mg, 2.421mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.034g, 収率96%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(20d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(20c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.034g, 1.851mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.7ml, 3.7mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(899mg, 88%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.38−7.60 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06−12.09 (1H, br).
IR (KBr): 1715, 1613, 1505, 1262, 1221, 1198, 1171 cm−1
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O6N2F3 (M+H)+: 531.1743. Found: 531.1747.
【0219】
【実施例21】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−54)
(21a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−ビニルベンジルクロリド(0.42ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(728mg, 収率99%)を得た。
MS (EI) m/z: 370(M)+
(21b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(21a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(728mg, 1.965mmol)、p−トルエンスルホン酸(73mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(641mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 326(M)+
(21c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(21b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(641mg, 1.965mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 1.965mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.456mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(619mg,2.456mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(947mg, 収率96%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
(21d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(21c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(947mg, 1.892mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.8ml, 3.8mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(809mg, 85%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.27 (1H, d, J=11.1Hz), 5.60 (2H, s), 5.84 (1H, d, J=17.6Hz), 6.69−6.77 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10−7.13 (2H, m), 7.42−7.49 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 12.10−12.14 (1H, br).
IR (KBr): 1721, 1611, 1502, 1291, 1261, 1223, 1173, 828 cm−1
MS (FAB) m/z: 473(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H29O5N2 (M+H)+: 473.2076. Found: 473.2084.
【0220】
【実施例22】
3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−93)(22a) 4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(20g, 0.14mol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(55ml, 0.319mol)とベンジルブロミド(18.8ml, 0.158mol)を加えて、室温で4日間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(22.3g, 収率68%)を得た。製造した4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(22.3g, 0.0979mol)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(51.2ml,0.147mol)とクロロメチルメチルエーテル(22.3ml, 0.293mol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(26.65g, 収率99%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
3.51 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.33−7.44 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=8.7Hz), 10.33 (1H, s).
MS (EI) m/z: 272(M)+
(22b) 3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル
ジエチルホスホン酢酸ジエステル(21.95g, 0.0979mol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、零度で水素化ナトリウム(60%,3.92g, 0.0979mol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、実施例(22a)で製造した4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(26.65g, 0.0979mol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を加え、70度で4時間過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(32.17g, 収率96%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.33 (3H, t, J=7.3Hz), 3.49 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.3Hz), 5.07 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=16.5Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31−7.47 (6H, m), 7.95 (1H, d, J=16.5Hz).
MS (FAB) m/z: 343(M+H)+
(22c) 3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22b)で製造した3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル(32.17g, 0.094mol)の酢酸エチル(200ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(22.8g, 収率95%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.56 (2H, t, J=8.0Hz), 2.87 (2H, t, J=8.0Hz), 3.47 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.76 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz).
MS (EI) m/z: 254(M)+
(22d) 3−[2−メトキシメトキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22c)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(15.13g, 0.0595mol)と2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(11.44g, 0.0595mol)のトルエン(500ml)溶液に、トリブチルホスフィン(18.5ml, 0.0744mol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.74g, 0.0744mol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製することにより、目的化合物(23.26g, 収率91%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=8.0Hz), 2.87 (2H, t, J=8.0Hz), 3.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.3Hz), 5.17 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz),7.64 (1H, d, J=8.8Hz).
MS (FAB) m/z: 429(M+H)+
(22e) 3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22d)で製造した3−[2−メトキシメトキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(23.36g, 0.0543mol)のエタノール(100ml)溶液に、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(100ml)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、生じた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥させることにより、目的化合物を(18.65g, 収率89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.84 (2H, t, J=6.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 5.23 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8Hz), 8.63(1H, br).
(22f) 3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(431mg,3.123mmol)と4−フェニルベンジルブロミド(386mg, 1.562mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(478mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 551(M+H)+
(22g) 3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(22f)で製造した3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(473mg, 0.868mmol)のエタノール(2ml)とテトラヒドロフラン(2ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml, 1.8mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸と酢酸エチルを加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥させることにより目的化合物(446mg, 93%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.35−7.39 (1H, m), 7.45−7.49 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz), 7.66−7.69 (5H, m).
IR (KBr): 1716, 1612, 1502, 1261, 1223, 1173 cm−1
MS (FAB) m/z: 523(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31O5N2 (M+H)+: 523.2233. Found: 523.2224.
【0221】
【実施例23】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−96)(23a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.123mmol)、4−スチリルベンジルブロミド(427mg, 1.562mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(459mg, 収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 577(M+H)+
(23b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(23a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(459mg, 0.796mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(597mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13−7.16 (2H, m), 7.26−7.29 (3H, m), 7.37−7.40 (2H, m), 7.45−7.50 (3H, m), 7.59−7.69 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=4.7Hz).
IR (KBr): 1715, 1612, 1503, 1261, 1227, 1169, 1153 cm−1
MS (FAB) m/z: 549(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C34H33O5N2 (M+H)+: 549.2389. Found: 549.2392.
【0222】
【実施例24】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−4)
(24a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.123mmol)、4−メチルベンジルブロミド(289mg, 1.562mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(410mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
(24b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(24a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(410mg, 0.839mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(381mg, 92%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.30 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11−7.14 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=7.9Hz), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 2923, 1723, 1611, 1502, 1446, 1291, 1262, 1227, 1171, 1122 cm− 1
MS (FAB) m/z: 461(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2 (M+H)+: 461.2076. Found: 461.2076.
【0223】
【実施例25】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−30)
(25a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(2g, 5.203mmol)、炭酸カリウム(2.157g, 15.608mmol)、4−クロロベンジルクロリド(1.26g, 7.805mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.28g, 収率48%)を得た。
MS (FAB) m/z: 509(M+H)+
(25b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(25a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.28g, 2.515mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(5.1ml, 5.1mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(729mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.09−7.12 (2H, m), 7.14−7.50 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1724, 1611, 1502, 1263, 1228, 1168 cm−1
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H26O5N2Cl (M+H)+: 481.1530. Found: 481.1531.
【0224】
【実施例26】
3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−21)
(26a) 3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ジフルオロメトキシベンジルブロミド(278mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(362mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 541(M+H)+
(26b) 3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(26a)で製造した3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(362mg, 0.67mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(322mg, 91%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 6.92(1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25 (1H, t, J=74.1Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1710, 1613, 1510, 1259, 1222, 1171, 1123, 1030, 820 cm−1
MS (FAB) m/z: 513(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H27O6N2F2 (M+H)+: 513.1837. Found: 513.1834.
【0225】
【実施例27】
3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−33)
(27a) 3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(293mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(395mg, 収率92%)を得た。MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
(27b) 3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(27a)で製造した3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(395mg, 0.714mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 76%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 7.57−7.62 (3H, m), 12.05−12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1724, 1612, 1503, 1290, 1261, 1223, 1171, 1121, 1011 cm−1
MS (FAB) m/z: 524(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2BrNa (M+Na)+: 547.0845. Found: 547.0836.
【0226】
【実施例28】
3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−36)
(28a) 3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ヨードベンジルブロミド(348mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(420mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 601(M+H)+
(28b) 3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(28a)で製造した3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(420mg, 0.699mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(366mg, 87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1Hz), 7.66 (1H, d, J=8.9Hz), 7.73−7.76 (2H, m), 12.04−12.05 (1H, br).
IR (KBr): 1717, 1612, 1503, 1261, 1227, 1171, 1152, 1123, 1023, 1006 cm−1
MS (FAB) m/z: 573(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H26O5N2I (M+H)+: 573.0886. Found: 573.0901.
【0227】
【実施例29】
3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−27)
(29a) 3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−フルオロベンジルブロミド(0.15ml, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(277mg, 収率72%)を得た。
MS (FAB) m/z: 493(M+H)+
(29b) 3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(29a)で製造した3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(277mg, 0.562mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(229mg, 86%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18−7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.48−7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8Hz), 12.00−12.10 (1H, br).
IR (KBr): 1710, 1610, 1511, 1287, 1259, 1222, 1172, 1157, 1122, 1029, 824 cm−1
MS (FAB) m/z: 465(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2FNa (M+Na)+: 487.1645. Found: 487.1649.
【0228】
【実施例30】
3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−24)
(30a) 3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ベンジルオキシベンジルブロミド(273mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(409mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 581(M+H)+
(30b) 3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(30a)で製造した3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(409mg, 0.704mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(340mg, 83%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz),6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00−7.03 (2H, m), 7.07−7.11 (2H, m), 7.31−7.46 (8H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1706, 1612, 1511, 1503, 1454, 1293, 1243, 1225, 1173, 1122, 1024 cm−1
MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C33H33O6N2 (M+H)+: 553.2339. Found: 553.2341.
【0229】
【実施例31】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−90)
(31a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−メチルスルファニルベンジルブロミド(0.18ml, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(374mg, 収率92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 521(M+H)+
(31b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(31a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(374mg, 0.718mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 90%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.47 (3H, s), 2.75 (3H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz),6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.11−7.13 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1725, 1707, 1611, 1502, 1441, 1295, 1261, 1226, 1174, 1123, 1093 cm−1
MS (FAB) m/z: 493(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2S (M+H)+: 493.1797. Found: 493.1826.
【0230】
【実施例32】
3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−87)
(32a) 3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−メタンスルホニルベンジルブロミド(240mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(371mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
(32b) 3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(32a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(371mg, 0.671mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(349mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2H, t, J=7.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8.3Hz),7.96 (2H, d, J=8.3Hz).
IR (KBr): 1613, 1503, 1296, 1262, 1229, 1182, 1147, 1129, 1091 cm−1
MS (FAB) m/z: 525(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O7N2S (M+H)+: 525.1695. Found: 525.1728.
【0231】
【実施例33】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−104)
(33a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−ナフチルベンジルブロミド(270mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(281mg, 収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 525(M+H)+
(33b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(33a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(281mg, 0.536mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(268mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.71 (1H, dd, 2.4, 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d,J=2.4Hz), 7.51−7.55 (2H, m), 7.58−7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.90−7.96 (3H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 1725, 1611, 1502, 1292, 1262, 1225, 1176, 829 cm−1
MS (FAB) m/z: 497(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H29O5N2 (M+H)+: 497.2076. Found: 497.2067.
【0232】
【実施例34】
3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−19)
(34a) 3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−エトキシベンジルクロリド(399mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(401mg, 収率99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 519(M+H)+
(34b) 3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(34a)で製造した3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(401mg, 0.773mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(349mg, 87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, q, J=7.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1713, 1612, 1512, 1503, 1291, 1246, 1229, 1172, 1118, 822 cm−1MS (FAB) m/z: 491(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O6N2 (M+H)+: 491.2182. Found: 491.2205.
【0233】
【実施例35】
3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−81)
(35a) 3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−アセチルアミノベンジルクロリド(215mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(318mg, 収率77%)を得た。
MS (FAB) m/z: 532(M+H)+
(35b) 3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(35a)で製造した3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(318mg, 0.598mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(218mg, 72%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.04 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz),6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56−7.59 (3H, m), 9.99 (1H, s), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 1686, 1609, 1536, 1515, 1504, 1409, 1260, 1218, 1171 cm−1
MS (FAB) m/z: 504(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H30O6N3 (M+H)+: 504.2135. Found: 504.2146.
【0234】
【実施例36】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−185)
(36a) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例3で製造した[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(0.84 g)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.60 g)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.71 g)を無水トルエン(40 ml)に溶かし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.70 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して目的化合物(1.17 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.13 (6H, s), 2.51 (2H, t, J=8.1Hz), 2.83 (2H, t,J=8.1Hz), 3.42 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.08 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.9Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz).
(36b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(36a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.17 g)をエタノール(20 ml)に溶かし、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣(0.98 g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)に溶かし、炭酸カリウム(0.83 g)ついで4−メトキシベンジルクロリド(0.41 ml)を加え、室温で2.5時間、60℃で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して目的化合物(0.93 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 2.06 (6H, s), 2.45 (2H, t, J=7.8Hz), 2.78 (2H, t,J=7.8Hz), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.8Hz), 4.86 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 6.58 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.2Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, s).
(36c) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(36b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.93 g)および水酸化カリウム(0.43 g)をメタノール(20 ml)、水(10 ml)、1,4−ジオキサン(8 ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を水に抽出し、塩酸で酸性にした。得られた懸濁液に酢酸エチルを加え、超音波洗浄した後、沈殿をろ取した。得られた沈殿をエタノール/酢酸エチルから再沈殿して目的化合物(0.8 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.31 (6H, s), 2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.79 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10−7.14 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz).
【0235】
【実施例37】
3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−177)
(37a) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例4で製造した[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(716 mg)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(487 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(580 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.57 ml)、無水トルエン(25 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 2.66 (2H, t, J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 3.53−3.60 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.09−4.15 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=2.2Hz), 6.28 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 6.83 (1H, d, J=2.9Hz), 6.99−7.10 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz).
(37b) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(37a)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.1 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(10 ml)、エタノール(10 ml)、4−メトキシベンジルクロリド(0.29 ml)、水素化ナトリウム(55%,79 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(960 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.14 (6H, d, J=5.9Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, t, J=7.9Hz), 2.84 (2H, t, J=7.9Hz), 3.48−3.56 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 4.93 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=2.2Hz), 6.24 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.27 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.9Hz), 6.85 (2H, d, J=8.1Hz), 6.95−7.06 (4H,m), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(37c) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(37b)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(960 mg)、水酸化カリウム(432 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)、1,4−ジオキサン(5 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(386 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.07 (6H, d, J=6.5Hz), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42−3.47 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=7.3Hz), 6.08 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.12 (1H, d, J=2.2Hz), 6.26 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.1Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz).
【0236】
【実施例38】
3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−168)
(38a) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル参考例5で製造した[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(857 mg)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(675 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(801 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.79 ml)、無水トルエン(35 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08−4.14 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.49 (2H, brs), 6.64−6.67 (1H, m), 6.68 (2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.87 (2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(38b) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(38a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.4 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、エタノール(15 ml)、4−クロロベンジルクロリド(216 mg)、水素化ナトリウム(55%, 49 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行った。ただし、4−クロロベンジル化は室温で行った。目的化合物(457 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 2.50 (2H, t, J=7.7Hz), 2.84 (2H, t, J=7.7Hz), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=7.3Hz), 4.95 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.62−6.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 6.81−6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.02 (1H, d,J=8.1Hz), 7.22−7.31 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz).
(38c) 3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(38b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(200 mg)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶かし、ピリジン(0.146 ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.046 ml)を加え室温で6時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留居した残渣にエタノール(6 ml)、水酸化カリウム(84 mg)、水(3 ml)、1,4−ジオキサン(3 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水を加え、1規定塩酸で酸性にした後、少量の酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取して目的化合物(94 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.76 (2H, t, J=7.7Hz), 2.97 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.52 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 9.66 (1H, s).
【0237】
【実施例39】
3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−162)
実施例(38b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(257 mg)、水酸化カリウム(109 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(104 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.3Hz), 2.77 (2H, t, J=7.3Hz), 3.91 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz),7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11−7.14 (1H, m),7.17 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.51 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz).
【0238】
【実施例40】
3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−171)
(40a) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(38a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.31 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、エタノール(15ml)、4−メトキシベンジルクロリド(0.14 ml)、水素化ナトリウム(55%, 38 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(468 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 2.47 (2H, t, J=7.7Hz), 2.80 (2H, t, J=7.7Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, q, J=7.3Hz), 4.89 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.58 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 6.78−6.83 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8Hz).
(40b) 3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(40a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(234 mg)、メタンスルホニルクロリド(0.031 ml)、ピリジン(0.097 ml)、無水ジクロロメタン(20 ml)、水酸化カリウム(112 mg)、エタノール(10 ml)、水(5 ml)を用いて、実施例(38c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(128 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.41 (2H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, t, J=7.7Hz), 2.94 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.03 (2H ,s), 5.35 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz),6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91−6.99 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, J=8.8Hz), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d,
J=8.8Hz).
【0239】
【実施例41】
3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−165)
実施例(40a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(234 mg)、水酸化カリウム(112 mg)、エタノール(6ml)、水(3 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(174 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, t, J=7.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz).
【0240】
【実施例42】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−181)
(42a) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例3で製造した[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(319 mg)、3−[4−ヒドロキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(272 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.27 ml)、無水トルエン(20 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(402 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 2.17 (6H, s), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 2.89 (2H, t,J=7.7Hz), 3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 5.01 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.64 (1H, brs), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H,d, J=2.2Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1Hz), 7.31−7.86 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(42b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(42a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(401 mg)、水酸化カリウム(183 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(297 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.07 (6H, s), 2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz),6.78 (1H, d, J=2.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8.8Hz), 7.43−7.49 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8Hz).
【0241】
【実施例43】
3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−218)
(43a) 3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
3−[4−ヒドロキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(970 mg)をアセトン(30 ml)に溶かし、ブロモ酢酸 tert−ブチルエステル(0.75 ml)および炭酸セシウム(1.4 g)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して目的化合物(1.6 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.17 (3H, t, J=7.3Hz), 1.44 (9H, s), 2.53 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t,J=7.7Hz), 4.05 (2H, q, J=7.3Hz), 4.42 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 6.49 (1H, d, J=2.9Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, s), 7.31 (2H, s).
(43b) 3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(43a)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800 mg)を1,4−ジオキサン(5 ml)に溶かし、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)を加えて、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に溶かし、(2−アミノ−5−ベンジルオキシフェニル)−メチル− カルバミン酸 tert−ブチルエステル(特開2001−87372)(222 mg)、シアノホスホン酸 ジエチルエステル(0.12 ml)およびトリエチルアミン(0.11 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=2:1)で精製して中間体(300 mg)を得た。この中間体に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチル、エタノール、エーテル、ヘキサンで洗浄して目的化合物(164 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 2.50 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=8.1Hz), 3.88 (3H, s), 3.99 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.81 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=8.8Hz), 7.31−7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=7.3Hz), 7.42−7.43 (1H, m), 7.44−7.49 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.3Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz).(43c) 3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(43b)で製造した3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(164 mg)にエタノール(6 ml)、水(3 ml)、水酸化カリウム(74 mg)、1,4−ジオキサン(4 ml)を加え、室温で6時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を水に抽出し、酢酸を加え酸性とし、生じた沈殿をろ取して目的化合物(134 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.3Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3Hz), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (1H, d, J=2.9Hz), 7.34 (2H, d, J=7.3Hz), 7.39−7.48 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.9Hz), 7.53 (1H, d, J=8.8Hz), 12.03 (1H, brs).
【0242】
【実施例44】
3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−174)
(44a) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(43a)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800 mg)、1,4−ジオキサン(5 ml)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、[2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(特願2001−319631)(350 mg)、シアノホスホン酸 ジエチルエステル(0.17 ml)、トリエチルアミン(0.16 ml)、無水テトラヒドロフラン(20 ml)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を用いて、実施例(43b)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(423 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.50 (2H, t, J=7.3Hz), 2.78 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (1H, q, J=6.0Hz), 3.89 (3H, s), 3.97−4.04 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.43−7.48 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H,d, J=8.8Hz).
(44b) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(44a)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(423 mg)、水酸化カリウム(178 mg)、エタノール(8 ml)、水(4 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(43c)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(193 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.16 (6H, d, J=6.6Hz), 2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.7Hz), 3.56 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.02 (1H, q, J=6.6Hz), 5.15 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.9Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.50 (8H, m), 7.57 (1H, m), 7.77 (1H,d, J=8.8Hz).
【0243】
【実施例45】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号2−30)
(45a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−クロロベンジルクロリド(475mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(406mg, 収率55%)を得た。
MS (EI) m/z: 378(M)+
(45b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(45a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(406mg, 1.072mmol)、p−トルエンスルホン酸(41mg)及びエタノール(10ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(358mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 334(M)+
(45c) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.896mmol)、(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メタノール(173mg, 0.896mmol)、トリブチルホスフィン(0.28ml, 1.12mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(282mg, 1.12mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(371mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 510(M+H)+
(45d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(45c)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(371mg, 0.727mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(319mg, 89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.43−7.49 (4H, m), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1711, 1609, 1592, 1505, 1406, 1288, 1262, 1167, 1026 cm−1
MS (FAB) m/z: 482(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H25O5N3Cl (M+H)+: 482.1483. Found: 482.1493.
【0244】
【実施例46】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号2−156)
(46a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.896mmol)、(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メタノール(229mg, 0.896mmol)、トリブチルホスフィン(0.28ml, 1.12mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(282mg, 1.12mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(358mg, 収率70%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
(46b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(46a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(358mg, 0.626mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(128mg, 34%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.70 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 709 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17−7.24 (3H, m), 7.42−7.49 (6H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1710, 1612, 1591, 1506, 1485, 1410, 1353, 1258, 1194, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H27O5N3Cl (M+H)+: 544.1639. Found: 544.1616.
【0245】
【実施例47】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−107)
(47a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロメチルキノリン(250mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(327mg, 収率80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 526(M+H)+
(47b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(47a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(327mg, 0.622mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(247mg, 72%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.50 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz), 7.15−7.19 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65−7.70 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.82−7.86 (1H, m), 8.04−8.09 (2H, m), 8.53 (1H, d,J=8.8Hz).
IR (KBr): 1723, 1612, 1599, 1503, 1295, 1261, 1225, 1175, 829 cm−1
MS (FAB) m/z: 498(M+H)+
【0246】
【実施例48】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−105)
(48a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、3−(クロロメチル)ピリジン(192mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(248mg, 収率67%)を得た。MS (FAB) m/z: 476(M+H)+
(48b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(48a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(248mg, 0.522mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(181mg, 67%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.39 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, d, J=9.5Hz), 7.96 (1H, dd, J=5.1, 8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=8.0Hz), 8.82−8.84 (1H, m), 8.99 (1H, d, J=1.5Hz).
IR (KBr): 1719, 1612, 1540, 1502, 1443, 1299, 1262, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+
【0247】
【実施例49】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−106)
(49a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−(ブロモメチル)ピリジン(296mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(303mg, 収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 476(M+H)+
(49b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(49a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(303mg, 0.637mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(233mg, 70%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.52 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, d, J=6.6Hz), 8.89 (2H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1723, 1638, 1609, 1503, 1440, 1298, 1261, 1223, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+
【0248】
【実施例50】
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−108)
(50a) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(600mg, 1.562mmol)、炭酸カリウム(647mg, 4.682mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルチオフェン(1g, 5.986mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(711mg, 収率88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
(50b) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(50a)で製造した3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(711mg, 1.381mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.8ml, 2.8mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(623mg, 89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.09−7.12 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1716, 1611, 1502, 1453, 1290, 1261, 1216, 1170, 1121, 1021 cm−1
MS (FAB) m/z: 487(M+H)+
【0249】
【実施例51】
3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−109)
(51a) 3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルピリジン(190mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(453mg, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 510(M+H)+
(51b) 3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(51a)で製造した3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(453mg, 0.888mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 75%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.71 (1H, dd, 2.9, 8.0Hz), 6.87 (1H, d, J=2.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34 (1H, d,J=2.2Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 8.53 (1H, d, J=2.2Hz).
IR (KBr): 1718, 1611, 1591, 1503, 1460, 1290, 1260, 1220, 1173, 1105, 1024, 823 cm−1
MS (FAB) m/z: 482(M+H)+
【0250】
【実施例52】
3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−110)
(52a) 3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、(5−クロロメチルピリジン−2−イル)−メタノール(237mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(444mg,
収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 506(M+H)+
(52b) 3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(52a)で製造した3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(444mg, 0.879mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(270mg, 55%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.51 (2H, t, J=7.3Hz), 2.82 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.33 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz),6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16−7.21 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05 (1H,t, J=8.0Hz).
IR (KBr): 1719, 1626, 1614, 1502, 1440, 1300, 1262, 1225, 1180, 1094 cm−1
MS (FAB) m/z: 478(M+H)+
【0251】
【実施例53】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−120)
(53a) 3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸
実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1g, 3.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,120 mg)を加え、室温で30分攪拌した後、オキセタン−2−オン(0.375ml, 6mmol)を加え3時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えてpHを3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(769mg,収率63%)を得た。
MS (FAB) m/z: 406(M)+
(53b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(760mg, 1.9mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にオキザリルクロリド(0.182ml, 2.1mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さをジクロロメタン(15ml)に溶かし、参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(480mg, 1.9mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を加え一夜攪拌した後、60度で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(400mg,収率40%)を得た。
MS (FAB) m/z: 523(M+H)+
(53c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(53b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(100mg, 0.19mmol)のエタノール(2ml)と1,4−ジオキサン(1ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml, 0.4mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸を加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物(81mg, 87%)を得た。
MS (FAB) m/z: 495(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H28ClO5N2 (M+H)+: 495.1687. Found: 495.1725.
【0252】
【実施例54】
3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−377)
(54a) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(830mg, 2.04mmol)、ジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.196ml, 2.24mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(876mg, 2.04mmol)、ジクロロメタン(10ml)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(480mg, 39%)を得た。
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
(54b) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(54a)で製造した3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(480mg, 0.8mmol)、エタノール(8ml)、1,4−ジオキサン(4ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml, 1.6mmol) を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(360mg, 79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31ClO5N3 (M+H)+: 572.1952. Found: 572.1974.
【0253】
【実施例55】
3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−378)
(55a) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(833mg, 2.05mmol)、ジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.197ml, 2.25mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[2−アミノ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(880mg, 2.05mmol)、ジクロロメタン(10ml)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(370mg, 30%)を得た。
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
(55b) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸2塩酸塩
実施例(55a)で製造した3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(370mg, 0.62mmol)、エタノール(6ml)、1,4−ジオキサン(3ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml, 1.2mmol) を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(210mg, 59%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31ClO5N3 (M+H)+: 572.1952. Found: 572.1985.
【0254】
【実施例56】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−357)
(56a) 酢酸 2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−エチルエステル
2−アセトキシエタノール(1.2ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、90度で20分攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を加え2時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶かし、無水酢酸(2ml)およびピリジン(3ml)を加え、80度で2時間攪拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.4g,収率65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 355(M+H)+
(56b) 酢酸 2−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−エチルエステル
実施例(56a)で製造した酢酸 2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−エチルエステル(2.4g)のエタノール(25ml)溶液に10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で2時間半激しく攪拌した。触媒をセライトろ過して除き、溶媒を減圧下留去して目的化合物(2.1g, 95%)を得た。MS (FAB) m/z: 325(M+H)+
(56c) 3−[4−[[4−(2−アセトキシ−エトキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(56b)で製造した酢酸 2−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−エチルエステル(551mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(800mg)、シアノリン酸ジエチル(0.31ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にトリエチルアミン(0.28ml)を加え、室温で4時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(820mg,収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 698(M)+
(56d) 3−[4−[6−(2−アセトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(56c)で製造した3−[4−[[4−(2−アセトキシ−エトキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(810mg)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して目的化合物(180mg,収率27%)を得た。
MS (FAB) m/z: 581(M+H)+
(56e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(56d)で製造した3−[4−[6−(2−アセトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(180mg)のエタノール(4ml)−1,4−ジオキサン(2ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.61ml)を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、4規定塩酸−1,4−ジオキサンを加えて得られた沈殿をろ取し、乾燥して目的化合物(107mg,収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 511(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H28ClO6N2 (M+H)+: 511.1636. Found: 511.1628.
【0255】
【実施例57】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−359)
(57a) [5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−ジメチルアミノエタノール(1.26ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、80度で3時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.7g,収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 340(M+H)+
(57b) [2−アミノ−5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(57a)で製造した[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.7g)、エタノール(25ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 97%)を得た。
MS (FAB) m/z: 310(M+H)+
(57c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(57b)で製造した[2−アミノ−5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(525mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(800mg)、シアノリン酸ジエチル(0.31ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.28ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(680mg, 58%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 684(M+H)+
(57d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(57c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(670mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 54%)を得た。
MS (FAB) m/z: 566(M+H)+
(57e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸2塩酸塩
実施例(57d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg)、エタノール(8ml)、1,4−ジオキサン(4ml)溶液および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)を用いて、実施例(56e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(100mg, 35%)を得た。
MS (FAB) m/z: 538(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C29H33ClO5N3 (M+H)+: 538.2108. Found: 538.2098.
【0256】
【実施例58】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−361)
(58a) メチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピペリジン−4−オール(1.45g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、90度で3時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.9g,収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 366(M+H)+
(58b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(58a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g)、エタノール(25ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.6g, 98%)を得た。
MS (FAB) m/z: 336(M+H)+
(58c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(58b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(713mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.387ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.353ml)を用いて、実施例(57c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(900mg, 59%)を得た。
MS (FAB) m/z: 710(M+H)+
(58d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(58c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(900mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(750mg, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 592(M+H)+
(58e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(58d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(750mg)のエタノール(12ml)−1,4−ジオキサン(6ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を加え、室温で5時間攪拌した後、60度で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、析出した結晶をろ取し、4規定塩酸−1,4−ジオキサンに溶解させた。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をエタノール−酢酸エチルから再沈殿して、目的化合物(350mg, 49%)を得た。
MS (FAB) m/z: 564(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO5N3 (M+H)+: 564.2265. Found: 564.2269.
【0257】
【実施例59】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−178)
(59a) 3−(2−ベンジルオキシ−4−[[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.1g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.44ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.4ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.5g, 78%)を得た。
【0258】
(59b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(59a)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−[[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(360mg, 33%)を得た。ただし、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1〜1/3)を用いて行った。
【0259】
(59c) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(59b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(360mg)のエタノール(5ml)−1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、1規定塩酸を加えて得られた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して目的化合物(280mg,収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 552(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C33H34O5N3 (M+H)+: 552.2499. Found: 552.2468.
【0260】
【実施例60】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−363)
(60a) 4−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)、水素化ナトリウム(55%,550 mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4.6g, 97%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 452(M+H)+
(60b) 4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60a)で製造した4−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.6g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4g, 93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 421(M)+
(60c) 4−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60b)で製造した4−[4−アミノ−3−( tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.34g)、シアノリン酸ジエチル(0.52ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.47ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4g, 62%)を得た。
【0261】
(60d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(60c)で製造した4−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.4g)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。生じた沈殿をろ取し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下、溶媒を留去して目的化合物(900mg,収率89%)を得た。
【0262】
(60e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg)、メタンスルホニルクロリド(0.064ml)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.115ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/5)を用いて精製することにより、目的化合物(410mg,収率91%)を得た。
MS (FAB) m/z: 656(M+H)+
(60f) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(60e)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(410mg)のエタノール(5ml)−1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)を加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、目的化合物(280mg, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 628(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO7N3S (M+H)+: 628.1885. Found: 628.1896.
【0263】
【実施例61】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−364)
(61a) 4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシメチル]−3−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(218mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にエチルアミン(0.132ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(410mg,収率70%)を得た。
MS (FAB) m/z: 678(M+H)+
(61b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(61a)で製造した4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシメチル]−3−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(410mg)、エタノール(5ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(320mg, 81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 650(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C35H41ClO7N3 (M+H)+: 650.2633. Found: 650.2629.
【0264】
【実施例62】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−360)
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(230mg)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより目的化合物(180mg, 91%)を得た。
MS (FAB) m/z: 550(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H33ClO5N3 (M+H)+: 550.2109. Found: 550.2098.
【0265】
【実施例63】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−370)
(63a) メチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−ピラン−4−オール(0.8ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,370mg)および(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(1.9g, 77%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 353(M+H)+
(63b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(63a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.5g, 75%)を得た。
MS (FAB) m/z: 323(M+H)+
(63c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(63b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.46g)、シアノリン酸ジエチル(0.56ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.52ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(680mg, 58%)を得た。
MS (FAB) m/z: 696(M)+
(63d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(63c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(940mg, 75%)を得た。ただし、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて行った。
MS (FAB) m/z: 579(M+H)+
(63e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(63d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(930mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)溶液および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(3.2ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(610mg, 69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 551(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H32ClO6N2Cl (M+H)+: 551.1949. Found: 551.1951.
【0266】
【実施例64】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−362)
(64a) メチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピペリジン−3−オール(0.99ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.5g, 98%)を得た。
【0267】
(64b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(64a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェノキシ]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 336(M+H)+
(64c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.95g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.34g)、シアノリン酸ジエチル(0.5ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.47ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2g, 99%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 710(M+H)+
(64d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(2g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.36g, 82%)を得た。
【0268】
(64e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(64d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(700mg)のエタノール(15ml)−1,4−ジオキサン(7.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を加え生じた沈殿をろ取し酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を1規定の水酸化ナトリウムに溶かし、酢酸酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取して目的化合物(270mg, 41%)を得た。
MS (FAB) m/z: 564(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO5N3 (M+H)+: 564.2265. Found: 564.2249.
【0269】
【実施例65】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸
塩酸塩(例示化合物番号1−371)
(65a) メチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(990mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(60a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.5g, 97%)を得た。
MS (FAB) m/z: 369(M+H)+
(65b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(65a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、鉄(1.9g)、塩化アンモニウム(触媒量)にエタノール−水(3:1)を加えて、80度で3時間攪拌した。反応混合物を冷却後、不溶物をセライトろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して目的化合物(2g, 87%)を得た。
MS (FAB) m/z: 338(M)+
(65c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(65b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(2.78g)、シアノリン酸ジエチル(1ml)、テトラヒドロフラン(50ml)およびトリエチルアミン(0.98ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3g, 71%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜5/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 712(M)+
(65d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(3g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 595(M+H)+
(65e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(65d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(240mg, 50%)を得た。ただし、洗浄は酢酸エチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z: 567(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H32ClO5N2ClS (M+H)+: 567.1721. Found: 567.1727.
【0270】
【実施例66】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−369)
(66a) メチル−[5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピロリジン−3−オール(1.28ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 98%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 352(M+H)+
(66b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(66a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 322(M+H)+
(66c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(66b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.7g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.03g)、シアノリン酸ジエチル(0.4ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.36ml)を用いて、実施例(64c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 696(M+H)+
(66d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(66c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.3g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(800mg, 74%)を得た。
MS (FAB) m/z: 578(M+H)+
(66e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(66d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(250mg, 33%)を得た。
MS (FAB) m/z: 550(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H33ClO5N3 (M+H)+: 550.2109. Found: 550.2108.
【0271】
【実施例67】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−365)
(67a) メチル−[2−二トロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−ピぺリジン−1−イル−エタノール(0.51ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)、水素化ナトリウム(55%,183mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 98%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+
(67b) [2−アミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(67a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、エタノール(20ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 350(M+H)+
(67c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(67b)で製造した[2−アミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(740mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(998mg)、シアノリン酸ジエチル(0.39ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.353ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(800mg, 52%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチルを用いた。
MS (FAB) m/z: 724(M+H)+
(67d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(67c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(660mg, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 606(M+H)+
(67e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(67d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(660mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(320mg, 61%)を得た。
MS (FAB) m/z: 578(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H36ClO5N3 (M+H)+: 578.2422. Found: 578.2424.
【0272】
【実施例68】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−366)
(68a) メチル−[5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−モルホリン−1−イル−エタノール(0.55ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)、水素化ナトリウム(55%,183mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)を用いて、実施例(66a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 382(M+H)+
(68b) [2−アミノ−5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(68a)で製造したメチル−[5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、エタノール(20ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 352(M+H)+
(68c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(68b)で製造した[2−アミノ−5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(750mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.38ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.35ml)を用いて、実施例(57c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.6g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 726(M+H)+
(68d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(68c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.6g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 608(M+H)+
(68e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(68d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.1g)、エタノール(25ml)、1,4−ジオキサン(13ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(670mg, 64%)を得た。ただし、洗浄は酢酸エチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z: 580(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO6N3 (M+H)+: 580.2214. Found: 580.2212.
【0273】
【実施例69】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−351)
(69a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロメチル−5−メチルチオフェン (1.071g, 7.303mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(303mg, 収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 495(M+H)+
(69b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(69a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(303mg, 0.613mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(259mg, 84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H26O5N2S (M+H)+: 467.1641. Found: 467.1649.
【0274】
【実施例70】
3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−352)
(70a) 3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、4−ブロモ−2−クロロメチルチオフェン(845mg, 3.995mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(483mg, 収率66%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(70b) 3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(70a)で製造した3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(483mg, 0.863mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(435mg, 88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O5N2BrS (M+H)+: 531.0589. Found: 531.0599.
【0275】
【実施例71】
3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−353)
(71a) 3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、5−ブロモ−2−クロロメチルチオフェン(1.082g, 5.117mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(474mg, 収率65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(71b) 3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(71a)で製造した3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(474mg, 0.847mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(427mg, 88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O5N2BrS (M+H)+: 531.0589. Found: 531.0576.
【0276】
【実施例72】
3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−355)
(72a) 3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ブロモ−2−クロロメチルフラン(1.051g, 5.379mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(451mg, 収率64%)を得た。
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
(72b) 3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(72a)で製造した3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(451mg, 0.83mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(343mg, 75%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O6N2Br (M+H)+: 515.0818. Found: 515.0806.
【0277】
【実施例73】
3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−356)
(73a) 3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、5−ブロモ−2−クロロメチルフラン(1.025g, 5.249mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(351mg, 収率50%)を得た。
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
(73b) 3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(73a)で製造した3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(351mg, 0.646mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(301mg, 84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O6N2Br (M+H)+: 515.0818. Found: 515.0799.
【0278】
【実施例74】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−350)
(74a) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 tert−ブチルエステル
実施例(1a)で製造した2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド(4.4g, 24.153mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、ジエチルホスホン酸tert−ブチルエステル(7.62g, 30.191mmol)、炭酸セシウム(11.8g, 36.23mol)を加え、70度で1日過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.6g, 38%)を得た。
MS (EI) m/z: 280(M)+
(74b) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74a)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 tert−ブチルエステル(2.6g, 9.28mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で10分攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、目的化合物(2.62g, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 282(M)+
(74c) 3−(4−メトキシメトキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74b)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.771mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(734mg, 5.312mmol)、1−ブロモメチル−2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゼン(0.4ml, 2.656mmol)を加え、50度で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(918mg,収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 462(M)+
(74d) 3−(4−ヒドロキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74c)で製造した3−(4−メトキシメトキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(918mg, 1.985mmol)のエタノール(20ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸(92mg)を加えて、50度で3時間過熱攪拌した。反応溶液にトリエチルアミンを加えて、濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物(830mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 418(M)+
(74e) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74d)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(830mg, 1.771mmol)と参考例(1b)で製造した2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(340mg, 1.771mmol)のトルエン(20ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.55ml, 2.214mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(558g, 2.214mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(484mg, 収率46%)を得た。
MS (FAB) m/z: 565(M+H)+
(74f) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(74e)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(484mg, 0.817mmol)に、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加えて、室温で1日撹拌した。生じた結晶をろ過後、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥させることにより、目的化合物を(316mg, 収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 537(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H22O5N2F5 (M+H)+: 537.1449. Found: 537.1442.
【0279】
【実施例75】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−367)
(75a) メチル−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−モルホリン−4−イルフェノール(1.501g, 8377mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(335mg, 8.377mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g, 6.981mmol)を加え、100度で1.5時間過熱攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.18g, 収率73%)を得た。
MS (EI) m/z: 429(M)+
(75b) [2−アミノ−5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(75a)で製造したメチル−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.18g, 5.076mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に10%水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ過して除き、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.986g, 収率98%)を得た。
MS (EI) m/z: 399(M)+
(75c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(75b)で製造した[2−アミノ−5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.501mmol)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液に、3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル酢酸エチル(590mg, 1.501mmol)、トリエチルアミン(0.26ml, 1.877mmol)、ジエチルシアノホスホン酸(0.28ml, 1.877mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(805mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 774(M+H)+
(75d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(75c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(805mg, 1.04mmol)を4N塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(343mg, 収率50%)を得た。
MS (FAB) m/z: 656(M+H)+
(75e) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(75d)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(343mg, 0.515mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.1ml, 1.1mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(267mg, 74%)を得た。
MS (FAB) m/z: 628(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C35H35O6N3Cl (M+H)+: 628.2214. Found: 628.2225.
【0280】
【実施例76】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−368)
(76a) 4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−ニトロフェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.136g, 4.081mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)、水素化ナトリウム(180mg, 4.489mmol)、及び(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.28g, 4.489mmol)を用いて、実施例(75a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.894g, 88%)を得た。
MS (EI) m/z: 528(M)+
(76b) 4−[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(76a)で製造した4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−ニトロフェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.894g, 3.583mmol)、酢酸エチル(20ml)、及び10%水酸化パラジウムを用いて、実施例(75b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.751g, 98%)を得た。
MS (EI) m/z: 498(M)+
(76c) 4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−[2−[3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(76b)で製造した4−[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.002mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)溶液、3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル酢酸エチル(472mg, 1.202mmol)、トリエチルアミン(0.21ml, 1.503mmol)、及びジエチルシアノホスホン酸(0.23ml, 1.503mmol)を用いて、実施例(75c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(790mg, 90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 873(M+H)+
(76d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(4−ピペラジン−1−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(76c)で製造した4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−[2−[3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(790mg, 0.904mmol)及び、4N塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)を用いて、実施例(75d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(266mg, 44%)を得た。
MS (FAB) m/z: 655(M+H)+
(76e) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(76d)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(4−ピペラジン−1−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(266mg, 0.4mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(17.6mg, 0.44mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル(27μl, 0.44mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にメタノールを加え、濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)を用いて精製することにより、目的化合物(186mg, 収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 669(M+H)+
(76f) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(76e)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(186mg, 0.278mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(0.56ml, 0.56mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(186mg, 94%)を得た。
MS (FAB) m/z: 641(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C36H38O5N4Cl (M+H)+: 641.2531. Found: 641.2565.
【0281】
【実施例77】
(77a) 3−[2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(例示化合物番号1−387)
実施例(53b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(6.26g, 11.969mmol)のエタノール(20ml)と酢酸エチル(20ml)の混合溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、50度で一晩攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を濃縮し、メタノールから再結晶を行うことで、目的化合物(3.373g, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 399(M+H)+
(77b) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(77a)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(250mg, 0.627mmol)のアセトン(8ml)溶液に、炭酸セシウム(307mg, 0.941mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルチオフェン(0.12ml, 0.941mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)を用いて精製することにより、目的化合物(308mg, 収率93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 529(M+H)+
(77c) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(77b)で製造した3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(308mg, 0.582mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(215mg, 69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H26O5N2ClS (M+H)+: 501.1251. Found: 501.1254.
【0282】
【実施例78】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−376)
(78a) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.47g, 1.2mmol)のジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.17ml, 1.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、(2−アミノ−5−フェノキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.25g, 1.2mmol)、ジクロロメタン(15ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.30g, 44%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1を用いた。
【0283】
(78b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(78a)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.30g, 0.50mmol)、エタノール(5.0ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.21g, 70%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.73 (3H, s), 4.42 (2H, t,J=6.6Hz), 5.11 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31−7.36 (2H, m), 7.43−7.47 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=8.1Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 557(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C32H30O5N2Cl (M+H)+: 557.1844. Found: 557.1824.
【0284】
【実施例79】
3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−358)
(79a) [5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
[5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.4g, 7.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%, 0.64g)を加え、室温で30分攪拌した後、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(1.6ml, 7.4mmol)を加え、60度で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)を用いて精製する事により、目的化合物(2.3g, 収率50%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
0.01 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.31 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.74 (2H, d,
J=5.1Hz), 3.78 (2H, d, J=5.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.9, 9.5Hz), 6.88−6.90 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.3Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.92 (1H, d, J=9.5Hz)
(79b) [2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(79a)で製造した、[5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.3g, 3.7mmol)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素(1.0g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.0g, 91%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.42 (18H, s), 3.14 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=5.1Hz), 3.74 (2H, d, J=5.1Hz), 6.71−6.75 (2H, m), 6.78−6.80 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz)
(79c) 3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.0g, 3.0mmol)のアセトン(30ml)溶液に、炭酸セシウム(1.5g)、ブロモ酢酸tertブチルエステル(0.77ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.5g,100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.91 (2H, t,J=7.7Hz), 4.09 (2H, q, J=7.3Hz), 4.45 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35 (4H, s)
(79d) 3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79c)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.3g, 2.9mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を加え,室温で一夜攪拌した。減圧下濃縮し、トルエンを加えて得られた沈殿をろ取し、乾燥して目的化合物(1.1g, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 393(M+H)+
(79e) 3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79b)で製造した[2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g, 1.7mmol)、実験例(79d)で製造した3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.80g, 2.0mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.30ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.27ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4g, 収率84%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=5/1を用いた。
【0285】
(79f) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79e)で製造した3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.4g, 1.4mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.51g, 収率60%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm
1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 2.92 (2H, t, J=7.3Hz), 3.47 (2H, t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz), 4.03−4.08 (5H,m), 5.16 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05−7.21 (3H, m), 7.37−7.46 (m, 5H), 7.54 (1H, t, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz)
実施例(79g) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(79f)で製造した3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.50g, 0.80mmol)、エタノール(8.5ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)溶液および1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml)を用いて、実施例(56e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.30g, 62%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.7Hz), 3.10 (2H, t, J=5.9Hz), 3.5(2H, t, J=5.9Hz), 3.94 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.29 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=8.1Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz),6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12−7.21 (3H, m), 7.44−7.50 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz),
MS (FAB) m/z: 602(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H33O6N3Cl (M+H)+: 602.2058. Found: 602.2026.
【0286】
【実施例80】
3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−342)
(80a) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.80g, 2.0mmol)のジクロロメタン(20ml)、オキザリルクロリド(0.19ml, 2.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.91g, 2.0mmol)、ジクロロメタン(30ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.33g, 26%)を得た。
【0287】
(80b) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(80a)で製造した3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.33g, 0.50mmol)、エタノール(5.0ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.27g, 77%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.25 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63 (2H, t,J=5.9Hz), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, t, J=6.2Hz), 5.10 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.43−7.48 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=9.5Hz)
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C34H35O5N3Cl (M+H)+: 600.2265. Found: 600.2264.
【0288】
【実施例81】
3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−379)
(81a) [5−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−アミノベンジルアルコール(5.0g, 40mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)、水素化ナトリウム(1.8g, 40mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(12g, 40mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(11g, 73%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 373(M)+
(81b) [5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(81a)で製造した[5−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.0g, 10mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.5g, 15mmol) のエタノール(45ml)、テトラヒドロフラン(45ml)混合溶液にトリエチルアミン(2.2ml, 15mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)を用いて精製する事により、目的化合物(3.6g, 72%)を得た。
MS (FAB) m/z: 474(M+H)+
(81c) [2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
鉄粉(0.56g)、塩化アンモニウム(70mg)のエタノール(15ml)、水(5.0ml)混合溶液を100度で15分攪拌後、実施例(81b)で製造した[5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g)を加え、3時間100度で攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、沈殿物をろ過除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製する事により、目的化合物(0.83g, 89%)を得た。
【0289】
(81d) 3−[4−[2−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.82g, 2.0mmol)、実験例(81c)で製造した[2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.74g, 1.7mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.30ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.28ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.2g, 収率86%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=2/1を用いた。
【0290】
(81e) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(81d)で製造した3−[4−[2−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.2g, 1.4mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.44g, 収率50%)を得た。
【0291】
(81f) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(81e)で製造した3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.43g, 0.70mmol)、エタノール(7.0ml)、1,4−ジオキサン(3.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.12g, 26%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.64 (2H, t, J=5.8Hz), 3.99 (3H, s), 4.44 (2H, t, J=5.8Hz), 5.10 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, brs), 7.23−7.39 (3H, m), 7.41−7.48 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=2.1Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz)
MS (FAB) m/z: 586(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H33O5N3Cl (M+H)+: 586.2109. Found: 586.2118.
【0292】
【実施例82】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−385)
(82a) 3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.1g, 2.7mmol)、実験例(79b)で製造した[2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.3g, 2.2mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.41ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.37ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.6g, 収率76%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
【0293】
(82b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(82a)で製造した3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.6g, 1.6mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(45ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.66g, 収率67%)を得た。
【0294】
(82c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(82b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.66g, 1.0mmol)、エタノール(10ml)、1,4−ジオキサン(5.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.14g, 20%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.3Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3Hz), 3.02 (2H, m), 3.50 (2H, t,J=6.6Hz), 3.72 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=6.6Hz), 4.62 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 5.62 (1H, t, J=5.5Hz), 6.08 (1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.16 (1H, t, J=2.2Hz), 6.28 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.50 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.99 (1H, t, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43−7.48 (4H, m), 7.53 (1H,d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 616(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C34H35O6N3Cl (M+H)+: 616.2215. Found: 616.2217.
【0295】
【実施例83】
3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−380)
(83a) メチル−[2−ニトロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オル(1.1g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(0.52g)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.1g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.8g, 74%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=3/1を用いた。
【0296】
(83b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(83a)で製造したメチル−[2−ニトロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.8g, 7.9mmol)、エタノール(30ml)、および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 96%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=3/1を用いた。
【0297】
(83c) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(83b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.48g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.37g, 42%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/6を用いた。
【0298】
(83d) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(83c)で製造した3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.37g, 0.62mmol)、エタノール(6.0ml)、1,4−ジオキサン(3.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.18g, 46%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.60 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41 (2H, brs), 3.49 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (2H, m), 4.40 (2H, t,J=6.2Hz) 4.63 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.3 (1H,s), 7.43−7.48 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 565(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C31H34O6N2Cl (M+H)+: 565.2105. Found: 565.2118.
【0299】
【実施例84】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−381)
(84a) (5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロペンタノール(1.6ml, 17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)、水素化ナトリウム(0.82g, 17mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5g, 17mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4g, 70%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=25/1〜20/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 337(M+H)+
(84b) (2−アミノ−5−シクロペンチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(84a)で製造した(5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.0g, 12mmol)、エタノール(50ml)、および10%パラジウム−炭素(1.5g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.2g, 86%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
【0300】
(84c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(600mg, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(84b)で製造した(2−アミノ−5−シクロペンチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.46g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.41g, 47%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0301】
(84d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(84c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.40g, 0.69mmol)、エタノール(8.0ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.23g, 54%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.59−1.65 (2H, m), 1.68−1.77 (4H, m), 1.96−2.02 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.60 (2H, t, J=5.8Hz), 3.96 (3H, s), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 4.96 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.5, 2.2Hz), 7.43−7.47 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 549(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C31H34O5N2Cl (M+H)+: 549.2156. Found: 549.2147.
【0302】
【実施例85】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−383)
(85a) (5−シクロヘプチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロヘプタノール(2.1ml, 17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)、水素化ナトリウム(0.82g, 17mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g, 17mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.7g, 60%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=25/1を用いた。
【0303】
(85b) (2−アミノ−5−シクロヘプチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(85a)で製造した(5−シクロヘプチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.7g, 10mmol)、エタノール(50ml)、テトラヒドロフラン(40ml)、および10%パラジウム−炭素(1.0g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.3g, 100%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=5/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 335(M+H)+
(85c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(85b)で製造した(2−アミノ−5−シクロヘプチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.50g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.38g, 42%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1を用いた。
【0304】
(85d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(85c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.38g, 0.63mmol)、エタノール(8.0ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.15g, 40%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.42−1.55 (2H, m), 1.55−1.59 (4H, m), 1.64−1.75 (4H, m), 1.93−2.00 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.27 (2H, t, J=7.6Hz),3.71 (3H, s), 4.39 (2H, t, J=7.6Hz), 4.53 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 7.03−7.06 (2H, m), 7.38−7.48 (5H, m), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 577(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H38O5N2Cl (M+H)+: 577.2470. Found: 577.2460.
【0305】
【実施例86】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−382)
(86a) (5−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロヘキサノール(3.5g, 35mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)、水素化ナトリウム(1.7g)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(10g, 83%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=20/1を用いた。
【0306】
(86b) (2−アミノ−5−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(86a)で製造した(5−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g, 29mmol)、エタノール(90ml)、テトラヒドロフラン(60ml)、および10%パラジウム−炭素(3.6g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(8.8g, 95%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 321(M+H)+
(86c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(86b)で製造した(2−アミノ−5−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.48g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.55g, 62%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0307】
(86d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(86c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.54g, 0.90mmol)、エタノール(9.0ml)、1,4−ジオキサン(4.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.24g, 42%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.28−1.57 (6H, m), 1.72−1.75 (2H, m), 1.94−1.98 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.7Hz), 2.73 (2H, t, J=7.7Hz), 3.58 (2H, brs), 3.95 (3H, s), 4.42 (2H, t, J=5.9Hz), 4.49 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.43−7.47 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 563(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C32H36O5N2Cl (M+H)+: 563.2313. Found: 563.2293.
【0308】
【実施例87】
3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−384)
(87a) (5−アリルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.0g, 10mmol)のアリルアルコール(25ml)溶液に水酸化カリウム(1.2g, 20mmol)を加え、100度で6時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製する事により、目的化合物(3.3g, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 309(M+H)+
(87b) (5−アリルオキシ−2−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(87a)で製造した(5−アリルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g, 3.2mmol)をエチルアルコール(15ml)、水(5.0ml)の混合溶液に溶かし、鉄粉(0.86g, 16mmol)および塩化アンモニウム(0.11g, 2.1mmol)を加え、80度で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加える。鉄粉をセライトろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製する事により、目的化合物(0.87g, 収率98%)を得た。
MS (FAB) m/z: 279(M+H)+
(87c) 3−[4−[2−(6−アリルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシノ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.3g, 3.1mmol)のジクロロメタン(30ml)、オキザリルクロリド(0.54ml, 6.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(87b)で製造した(5−アリルオキシ−2−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.87g, 3.1mmol)、ジクロロメタン(40ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.70g, 41%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0309】
(87d) 3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(87c)で製造した3−[4−[2−(6−アリルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシノ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(0.69g, 1.3mmol)、エタノール(16ml)、1,4−ジオキサン(8.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.32g, 42%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.51 (2H, t, J=5.9Hz), 3.90 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=5.9Hz), 4.67 (2H, d, J=5.1Hz), 5.09 (2H, s), 5.29 (1H, dd, J=10.2, 1.5Hz), 5.46 (1H, m), 6.10 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05−7.08 (2H, m), 7.40−7.48 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 521(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C29H30O5N2Cl (M+H)+: 521.1844. Found: 521.1860.
【0310】
【参考例1】
2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
(1a)(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
米国特許登録第5886014号(日本特許登録第3249490号)に準じて製造した(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (65.17g)のエタノール(250ml)−テトラヒドロフラン(150ml)溶液に10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ過して除き、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶かし、大量のヘキサンを加え、超音波洗浄した。得られた個体をろ取して目的化合物(48.68g, 84.4%)を得た。
MS (FAB) m/z: 241(M+H)+
(1b)2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(46.68g)およびグリコール酸(44.30g)を4N塩酸(300ml)に溶かし、4時間半加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて攪拌した。得られた固体をろ取して目的化合物(25.92g, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 193(M+H)+
【0311】
【参考例2】
3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロパン−1−オール
参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.15g)およびγ−ブチロラクトン(9.7ml)を4規定塩酸(120ml)およびジオキサン(60ml)に溶かし、5時間加熱還流した。減圧下、ジオキサンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルを加え、不溶物をろ取して、目的化合物(11.14g, 80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 221(M+H)+
【0312】
【参考例3】
[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (12.5g)、グリコール酸(6.23g)を4規定塩酸(120ml)に溶かし、3時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチルで洗浄して、目的化合物(6.25g, 77%)を得た。
MS (FAB) m/z: 298(M+H)+
【0313】
【参考例4】
[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
(4a)N−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.18gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む80mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に5.45gの3−アミノフェノールを加え、室温で20分間攪拌した。次いで、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、14.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しずつ加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、3規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物(16.6g、収率92%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)δppm:
1.23及び1.42(計9H, 各s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s ; 重水添加により消失), 6.25( 1H, dd, J=7.6及び2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz ).
(4b)N−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
14.4gのN−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.90gのアセトン、3.00gの酢酸、10.6gのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び200mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。この中間体を200mlのメタノールに溶解し、2.02gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物(12.0g、収率81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)δppm:
1.08( 6H, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40−3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s ; 重水添加により消失), 5.45( 1H, d, J=7.8Hz ; 重水添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1及び1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz )
(4c) [6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
N−[2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル (1.5g)、グリコール酸(921mg)、4規定塩酸(30ml)およびジオキサン(10ml)を用い、参考例2に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(716mg, 57%)を得た。
MS (FAB) m/z: 312(M+H)+
【0314】
【参考例5】
[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、[2−アミノ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3.0g)およびグリコール酸(1.59g)を4規定塩酸(30ml)およびジオキサン(10ml)に溶かし、2時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/酢酸エチル=10:1)で精製して、目的化合物(857mg, 46%)を得た。
MS (FAB) m/z: 270(M+H)+
【0315】
【試験例】
【0316】
【試験例1】
血糖降下作用
雄性KKマウス(日本クレアより購入)は、6週齢で購入後、15週齢まで飼育し高血糖を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料(F2、船橋農場)は自由摂取とした。
【0317】
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、血糖値を測定した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT(A&T社)を用いて測定し、血糖値が350mg/dl程度以上になっている個体を選抜した。実験には一群3−4匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分けした。化合物投与群には、各化合物を0.01%含有するように飼料に混ぜて混餌投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。
【0318】
実験期間(薬物投与期間)は、3日間とした。群分けの日を0日目とし、3日目に体重測定および尾静脈から採血を行い血糖値を測定した。
【0319】
次式より血糖降下率を求めた。
【0320】
【数1】
得られた結果を表25に示す。
【0321】
【表25】
表25より、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を有することが分かった。従って、本発明の化合物は糖尿病治療薬として有用であると考えられる。
【0322】
【試験例2】
ヒト大腸癌細胞COL−2−JCKに対する抗腫瘍効果
本発明の試験例に用いたヒト大腸癌細胞COL−2−JCK(中分化型腺癌)は日本実験動物中央研究所より固形腫瘍株として購入し、これを培養細胞株化したものを使用した。また、細胞の継代維持並びに試験例における実験には10 %の牛胎児血清を含むD−MEM / F−12培養液(GIBCO社)を用いて癌細胞の培養を行なった。
【0323】
試験例は以下の手順に従って行なった。すなわち、内径100mmの細胞培養用シャーレにコンフルエントの状態に生育したCOL−2−JCK細胞をEDTAならびに0.05%トリプシン液を用いてシャーレよりはがし、培養液を用いて100細胞/mlの細胞密度に希釈した。次にこの細胞希釈液を細胞培養用6穴プレートの各ウェルに3mlずつ播種した(300細胞/ウェル)。同時にDMSOに溶解した試験化合物を最終濃度1nM、10nM、100nM、1μMならびに10μMとなるように添加した。この時各ウェルに添加するDMSOの濃度は最終濃度0.1 %になるようにした。また、対照群には0.1% DMSOのみを添加したものをおいた。試験検体添加後の細胞は5% CO2存在下37℃で10日間培養を行なった。培養終了後の細胞は各ウェルを一回ダルベッコ−リン酸緩衝生理食塩水(二価イオン マイナス)にて洗浄し、その後0.02%クリスタルバイオレット含有10%中性ホルマリン液を1 ml添加して5分間放置し、細胞を固定染色した。固定染色後の細胞は水で洗浄した後風乾し、画像解析装置PCA−11(システムサイエンス社)を用いて固定染色された癌細胞由来コロニーの面積の総和(mm2)を算出した。得られた面積値の中で最大値の1/2にあたる面積値をはさむ2点の試験検体濃度より、一次関数として面積値が1/2になる濃度を算出した。この計算から得られた濃度を、各々の試験検体に対するIC50値とし、試験検体の抗腫瘍効果を表す指標として用いた。
【0324】
結果を表26に示す。
【0325】
【表26】
表26より、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を有することが分かった。従って、本発明の化合物は抗癌剤としても有用であると考えられる。
【0326】
【製剤例】
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、60メッシュの篩(メッシュの基準はTyler基準による)を通す。得られる粉末180mgをはかり分け、ゼラチンカプセル(No.3)に充填し、カプセル剤を調製する。
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【0327】
【発明の効果】
本発明の化合物である、新規フェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルは、優れたPPARγ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用を有し、糖尿病、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、インスリン抵抗性、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、妊娠糖尿病、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬及び/又は予防薬(好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である。)として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なフェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルに関する。
【0002】
また、本発明は、優れたPPAR(ペルオキシソーム活性化受容体)γ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用等を有するフェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルに関する。
【0003】
更に本発明は、フェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬及び/又は予防薬(好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である。)に関する。
【0004】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物(好適には人間である。)に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【0005】
【従来の技術】
現在知られている糖尿病、高血糖症治療薬としてはインシュリン、トリブタミド、グリピジド等のスルホニル尿素化合物、インシュリン非依存性糖尿病治療薬としては、チアゾリジンジオン誘導体などがある。
【0006】
しかし、これらの化合物は、活性が不十分、副作用が生じる等の欠点を有する。従って、臨床上、さらに強力で安全なこれら疾病の治療薬及び予防薬が望まれている。
【0007】
一方、本発明のフェニルプロピオン酸誘導体と共通する部分構造(ベンズイミダゾリル基又はイミダゾピリジル基)を有し、血糖降下作用を示す化合物は、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)、米国特許登録第5886014号公報(日本特許登録第3249490号公報)、国際公開第00/61581号公報(特開2000−351779号公報)、特開2001−97954号公報、国際公開第00/59889号公報(特開2001−97955号公報)などに開示されている。しかし、これらの公報に開示されている主な化合物は、カルボキシル基を有さずチアゾリジンジオン骨格が必須であるか、又はカルボキシル基を有していてもα位の置換基が必須である点において、本発明の化合物と異なる。
【0008】
【特許文献1】
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)
【特許文献2】
米国特許第5886014号公報(特許第3249490号公報)
【特許文献3】
国際公開第00/61581号公報(特開2000−351779号公報)
【特許文献4】
特開2001−97954号公報
【特許文献5】
国際公開第00/59889号公報(特開2001−97955号公報)
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び/又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新規フェニルプロピオン酸誘導体が優れたPPARγ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用を有し、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、インスリン抵抗性、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、妊娠糖尿病、癌等を改善することを見出し、本発明を完成した。
【0010】
即ち、本発明は、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全(impaired glucose tolerance:IGT)状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全(insulin resistantnon−IGT:NGT)状態、高血圧症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症、神経障害等)、動脈硬化症、妊娠糖尿病(gestational diabetesmellitus:GDM)、多嚢胞卵巣症候群(polycystic ovary syndrome:PCOS)のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患(例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等)、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、心血管性疾患(例えば虚血性心疾患等)、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷(例えば卒中により惹起される脳損傷等)、自己免疫疾患(例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等)、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬または予防薬として有用な、フェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルを提供する。
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
(1)
下記一般式(I)
【0012】
【化3】
[式中、XはCH又はNを示し、R1はC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル基、C2−6アルケニル基(該アルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R2はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R3は水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、mは1又は2を示し、nは1乃至3の整数を示す。
【0013】
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(2)
上記(1)において、XがCHである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(3)
上記(1)又は(2)において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(4)
上記(1)乃至(3)において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−16アラルキルオキシ基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(5)
上記(1)乃至(4)において、R3がC1−6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(6)
上記(1)において、XがCH又はNであり、R1がC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3が水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、mが1又は2であり、nが1乃至3の整数であり、置換基群αが、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(7)
下記一般式(II)
【0014】
【化4】
[式中、R1はC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキル基、C2−6アルケニル基 (該アルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、R2はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)を示し、nは1乃至3の整数を示す。
【0015】
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(8)
上記(7)において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(9)
上記(7)又は(8)において、R1がメチル基又はフェニル基(該フェニル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(10)
上記(7)乃至(9)において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(11)
上記(7)乃至(10)において、R2がベンジル基(該ベンジル基は同一若しくは異なったハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(12)
上記(7)乃至(11)において、nが1又は2である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(13)
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
(14)
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸、3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである。
本発明において、「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、4−メチルヘプチル、5−メチルヘプチル、6−メチルヘプチル、1−プロピルペンチル、2−エチルヘキシル若しくは5,5−ジメチルヘキシル基を挙げることができる。R1、R3及び置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【0016】
本発明において、「C3−10シクロアルキル基」とは、縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルを挙げることができる。R1及び置換基群αにおいては好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【0017】
本発明において、「C3−10シクロアルキルアミノ基」とは、前記「C3−10シクロアルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、ノルボルニルアミノ、アダマンチルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはシクロヘキシルアミノ基である。
【0018】
本発明において、「C3−10ジシクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「C3−10シクロアルキル基」が2個置換した基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、ジノルボルニルアミノ、ジアダマンチルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはジシクロヘキシルアミノ基である。
【0019】
本発明において、「C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「C3−10シクロアルキル基」及び上記「C1−6アルキル基」が置換した基であり、例えば、N,N−シクロプロピルメチルアミノ、N,N−シクロブチルメチルアミノ、N,N−シクロペンチルメチルアミノ、N,N−シクロヘキシルメチルアミノ、N,N−シクロヘプチルメチルアミノ、N,N−ノルボルニルメチルアミノ、N,N−アダマンチルメチルアミノ、N,N−シクロプロピルエチルアミノ、N,N−シクロブチルエチルアミノ、N,N−シクロペンチルエチルアミノ、N,N−シクロヘキシルエチルアミノ、基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適にはN,N−シクロヘキシルメチルアミノ基である。
【0020】
本発明において、「C1−6アルキルチオ基」とは、前記「C1−6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、t−ブチルチオ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメチルチオ基である。
【0021】
本発明において、「C1−6アルキルアミノ基」とは、前記「C1−6アルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1−エチルプロピルアミノ、n−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4−メチルペンチルアミノ、3−メチルペンチルアミノ、2−メチルペンチルアミノ、1−メチルペンチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、2,2−ジメチルブチルアミノ、1,1−ジメチルブチルアミノ、1,2−ジメチルブチルアミノ、1,3−ジメチルブチルアミノ、2,3−ジメチルブチルアミノ、2−エチルブチルアミノ、ヘプチルアミノ、1−メチルヘキシルアミノ、2−メチルヘキシルアミノ、3−メチルヘキシルアミノ、4−メチルヘキシルアミノ、5−メチルヘキシルアミノ、1−プロピルブチルアミノ、4,4−ジメチルペンチルアミノ、オクチルアミノ、1−メチルヘプチルアミノ、2−メチルヘプチルアミノ、3−メチルヘプチルアミノ、4−メチルヘプチルアミノ、5−メチルヘプチルアミノ、6−メチルヘプチルアミノ、1−プロピルペンチルアミノ、2−エチルヘキシアミノル若しくは5,5−ジメチルヘキシルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはイソプロピルアミノ基である。
【0022】
本発明において、「C1−6ジアルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「C1−6アルキル基」が2個置換した基であり、例えば、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジn−プロピルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N,N−ジn−ブチルアミノ、N,N−ジイソブチルアミノ、N,N−ジs−ブチルアミノ、N,N−ジtert−ブチルアミノ、N,N−ジn−ペンチルアミノ、N,N−ジイソペンチルアミノ、N,N−ジ2−メチルブチルアミノ、N,N−ジネオペンチルアミノ、N,N−ジ1−エチルプロピルアミノ、N,N−ジn−ヘキシルアミノ、N,N−ジイソヘキシルアミノ、N,N−ジ4−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ3−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ2−メチルペンチルアミノ、N,N−ジ1−メチルペンチルアミノ、N,N−ジヘプチルアミノ、N,N−ジオクチルアミノ、N,N−エチルメチルアミノ、N,N−イソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノ基である。
【0023】
本発明において、「C1−6ハロアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル、2,2−ジブロモエチル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。
【0024】
本発明において、「C1−6ヒドロキシアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシメチル基である。
【0025】
本発明において、「C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基」とは、前記「C1−6ヒドロキシアルキル基」にアミノ基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシヘキシルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシエチルアミノ基である。
【0026】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s−ブタンスルホニル、tert−ブタンスルホニル、n−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4−メチルペンタンスルホニル、3−メチルペンタンスルホニル、2−メチルペンタンスルホニル、3,3−ジメチルブタンスルホニル、2,2−ジメチルブタンスルホニル、1,1−ジメチルブタンスルホニル、1,2−ジメチルブタンスルホニル、1,3−ジメチルブタンスルホニル、2,3−ジメチルブタンスルホニル基を挙げることができる。置換基群αのアミノ基の置換基においては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である
本発明において、「C1−6アルコキシ基」とは、前記「C1−6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、ネオペントキシ、n−ヘキシルオキシ、4−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメトキシ基である。
【0027】
本発明において、「C1−6ハロアルコキシ基」とは、前記「C1−6ハロアルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ブロモエトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基である。
【0028】
本発明において、「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(又はアリル)、1−メチル−2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−エチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル基を挙げることができる。R1及び置換基群αにおいては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、更に好適には2−プロペニル又はエテニル基である。
【0029】
本発明において、「C2−6アルキニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−エチル−2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、2−メチル−2−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、2−メチル−2−ペンチニル、3−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。
【0030】
本発明において、「C6−10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、R1、R3及び置換基群αにおいては好適にはフェニル基である。
【0031】
本発明において、「C6−10アリールアミノ基」とは、前記「C6−10アリール基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、フェニルアミノ、インデニルアミノ、ナフチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはフェニルアミノ基である。
【0032】
本発明において、「C7−16アラルキル基」とは、上記「C6−10アリール基」が前記「C1−6アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、1−フェニルペンチル、2−フェニルペンチル、3−フェニルペンチル、4−フェニルペンチル、5−フェニルペンチル、1−ナフチルペンチル、2−ナフチルペンチル、3−ナフチルペンチル、4−ナフチルペンチル、5−ナフチルペンチル、1−フェニルヘキシル、2−フェニルヘキシル、3−フェニルヘキシル、4−フェニルヘキシル、5−フェニルヘキシル、6−フェニルヘキシル、1−ナフチルヘキシル、2−ナフチルヘキシル、3−ナフチルヘキシル、4−ナフチルヘキシル、5−ナフチルヘキシル、6−ナフチルヘキシル基を挙げることができる。R1及びR2においては、好適には、「アルキル基」の炭素数が1乃至4個の「アラルキル基」であり、更に好適にはベンジル基である。
【0033】
本発明において、「C7−16アラルキルオキシ基」とは、上記「C7−16アラルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、ベンジルオキシ、α−ナフチルメチルオキシ、β−ナフチルメチルオキシ、インデニルメチルオキシ、フェナンスレニルメチルオキシ、アントラセニルメチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、1−フェネチルオキシ、2−フェネチルオキシ、1−ナフチルエチルオキシ、2−ナフチルエチルオキシ、1−フェニルプロピルオキシ、2−フェニルプロピルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、1−ナフチルプロピルオキシ、2−ナフチルプロピルオキシ、3−ナフチルプロピルオキシ、1−フェニルブチルオキシ、2−フェニルブチルオキシ、3−フェニルブチルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、1−ナフチルブチルオキシ、2−ナフチルブチルオキシ、3−ナフチルブチルオキシ、4−ナフチルブチルオキシ、1−フェニルペンチルオキシ、2−フェニルペンチルオキシ、3−フェニルペンチルオキシ、4−フェニルペンチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシ、1−ナフチルペンチルオキシ、2−ナフチルペンチルオキシ、3−ナフチルペンチルオキシ、4−ナフチルペンチルオキシ、5−ナフチルペンチルオキシ、1−フェニルヘキシルオキシ、2−フェニルヘキシルオキシ、3−フェニルヘキシルオキシ、4−フェニルヘキシルオキシ、5−フェニルヘキシルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ、1−ナフチルヘキシルオキシ、2−ナフチルヘキシルオキシ、3−ナフチルヘキシルオキシ、4−ナフチルヘキシルオキシ、5−ナフチルヘキシルオキシ、6−ナフチルヘキシオキシル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、ベンジルオキシ基である。
【0034】
本発明において、「C9−16アラルケニル基」とは、上記「C6−10アリール基」が前記「C3−6アルケニル基」に結合した基であり、R2及び置換基群αにおいては、好適には、「アルケニル基」の炭素数が2乃至4個の「アラルケニル基」であり、更に好適には、3−フェニル−2−プロペニル、3−フェニル−2−メチル−2−プロペニル、3−フェニル−2−エチル−2−プロペニル、4−フェニル−2−ブテニル基である。
【0035】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む4乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「4乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル基を挙げることができる。R1及び置換基群αにおいて好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル基である。
【0036】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素芳香環アルキル基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む上記「4乃至10員芳香族複素環基」が前記「C1−6アルキル基」に結合した基であり、R2において好適には「アルキル基」の炭素数が1乃至4の「4−10員複素芳香環アルキル基」であり、さらに好適には2−ピリジルメチル基、2−ピリジルエチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、2−キノリルメチル基、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基である。
【0037】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s−ブタンスルホニル、tert−ブタンスルホニル、n−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4−メチルペンタンスルホニル、3−メチルペンタンスルホニル、2−メチルペンタンスルホニル、3,3−ジメチルブタンスルホニル、2,2−ジメチルブタンスルホニル、1,1−ジメチルブタンスルホニル、1,2−ジメチルブタンスルホニル、1,3−ジメチルブタンスルホニル、2,3−ジメチルブタンスルホニル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、更に好適には、メタンスルホニル基である。
【0038】
本発明において、「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「C1−6アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、n−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、n−ブタンスルホニルアミノ、イソブタンスルホニルアミノ、s−ブタンスルホニルアミノ、tert−ブタンスルホニルアミノ、n−ペンタンスルホニルアミノ、イソペンタンスルホニルアミノ、2−メチルブタンスルホニルアミノ、ネオペンタンスルホニルアミノ、n−ヘキサンスルホニルアミノ、4−メチルペンタンスルホニルアミノ、3−メチルペンタンスルホニルアミノ、2−メチルペンタンスルホニルアミノ、3,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ、2,2−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,1−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,2−ジメチルブタンスルホニルアミノ、1,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ、2,3−ジメチルブタンスルホニルアミノ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニルアミノ基であり、更に好適には、メタンスルホニルアミノ基である。
【0039】
本発明において、「C6−10アリールスルホニルアミノ基」とは、前記「C6−10アリール基」がスルホニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ベンゼンスルホニルアミノ、α−ナフタレンスルホニルアミノ、β−ナフタレンスルホニルアミノ、2−メチルベンゼンスルホニルアミノ、3−メチルベンゼンスルホニルアミノ、4−メチルベンゼンスルホニルアミノ、2−エチルベンゼンスルホニルアミノ、3−エチルベンゼンスルホニルアミノ、4−エチルベンゼンスルホニルアミノ、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ、3,4,5−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ、2−n−プロピルベンゼンスルホニルアミノ、4−n−プロピルベンゼンスルホニルアミノ、2−イソプロピルベンゼンスルホニルアミノ、4−イソプロピルベンゼンスルホニルアミノ、2−ブチルベンゼンスルホニルアミノ、4−ブチルベンゼンスルホニルアミノ、2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−エトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、3−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、4−n−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ、2−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、3−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、4−イソプロポキシベンゼンスルホニルアミノ、2−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、3−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、4−n−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ、2−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、3−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、4−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニルアミノ、2−(2−クロロエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、3−(2−クロロエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、4−(2−クロロエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、2−(2−ブロモエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、3−(2−ブロモエチル) ベンゼンスルホニルアミノ、4−(2−ブロモエチル)ベンゼンスルホニルアミノ、2−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、3−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、4−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、2−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、3−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、4−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ、2−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−カルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−メチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、3−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、4−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニルアミノ、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、4−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、2−クロロベンゼンスルホニルアミノ、3−クロロベンゼンスルホニルアミノ、4−クロロベンゼンスルホニルアミノ、2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、3−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ、2,6−フルオロベンゼンスルホニルアミノ、2−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、3−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、4−ブロモベンゼンスルホニルアミノ、4−シアノベンゼンスルホニルアミノ、4−フェニルベンゼンスルホニルアミノ基を挙げることができる。置換基群αのアミノ基の置換基において、好適にはベンゼンスルホニルアミノ基である。
【0040】
本発明において、「C1−11脂肪族アシルアミノ基」とは、炭素数1乃至10個の脂肪族炭化水素基又は水素原子がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、オクタノイルアミノ、ノニルカルボニルアミノ、デシルカルボニルアミノ、3−メチルノニルカルボニルアミノ、8−メチルノニルカルボニルアミノ、3−エチルオクチルカルボニルアミノ、3,7−ジメチルオクチルカルボニルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、(E)−2−メチル−2−ブテノイルアミノのような不飽和アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換基群αのアミノ基の置換基において、好適にはC1−6脂肪族アシルアミノ基である。
【0041】
本発明において、「C7−11アリールカルボニルアミノ基」とは、前記「C1−10アリール基」がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ベンゾイルアミノ、α−ナフトイルアミノ、β−ナフトイルアミノのようなアリールカルボニルアミノ基、2−ブロモベンゾイルアミノ、4−クロロベンゾイルアミノのようなハロゲン化アリールカルボニルアミノ基、2,4,6−トリメチルベンゾイルアミノ、4−トルオイルアミノのような低級アルキル化アリールカルボニルアミノ基、4−アニソイルアミノのような低級アルコキシ化アリールカルボニルアミノ基、4−ニトロベンゾイルアミノ、2−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロ化アリールカルボニルアミノ基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルアミノのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニルアミノ基、4−フェニルベンゾイルアミノのようなアリール化アリールカルボニルアミノ基等の芳香族アシルアミノ基が挙げられる。置換基群αにおいて、好適にはベンゾイルアミノ基である。
【0042】
本発明において、「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1−6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、4−メチルペントキシカルボニル、3−メチルペントキシカルボニル、2−メチルペントキシカルボニル、3,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,1−ジメチルブトキシカルボニル、1,2−ジメチルブトキシカルボニル、1,3−ジメチルブトキシカルボニル、2,3−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはtert−ブトキシカルボニル又はメトキシカルボニル基であり、更に好適にはtert−ブトキシカルボニル基である。
【0043】
本発明において、「C1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記「C1−6アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、s−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、2−メチルブチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、1−エチルプロピルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、4−メチルペンチルアミノカルボニル、3−メチルペンチルアミノカルボニル、2−メチルペンチルアミノカルボニル、1−メチルペンチルアミノカルボニル、3,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2,2−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,1−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,2−ジメチルブチルアミノカルボニル、1,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2,3−ジメチルブチルアミノカルボニル、2−エチルブチルアミノカルボニル、ヘプチルアミノカルボニル、1−メチルヘキシルアミノカルボニル、2−メチルヘキシルアミノカルボニル、3−メチルヘキシルアミノカルボニル、4−メチルヘキシルアミノカルボニル、5−メチルヘキシルアミノカルボニル、1−プロピルブチルアミノカルボニル、4,4−ジメチルペンチルアミノカルボニル、オクチルアミノカルボニル、1−メチルヘプチルアミノカルボニル、2−メチルヘプチルアミノカルボニル、3−メチルヘプチルアミノカルボニル、4−メチルヘプチルアミノカルボニル、5−メチルヘプチルアミノカルボニル、6−メチルヘプチルアミノカルボニル、1−プロピルペンチルアミノカルボニル、2−エチルヘキシアミノカルボニルル若しくは5,5−ジメチルヘキシルアミノカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはイソプロピルアミノカルボニル基である。
【0044】
本発明において、「C6−10アリールアミノカルボニル基」とは、前記「C6−10アリールアミノ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、フェニルアミノカルボニル、インデニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはフェニルアミノカルボニル基である。
【0045】
本発明において、「C7−16アラルキルアミノカルボニル基」とは、上記「C7−16アラルキル基」がアミノ基を介してカルボニル基に結合した基であり、例えば、ベンジルアミノカルボニル、α−ナフチルメチルアミノカルボニル、β−ナフチルメチルアミノカルボニル、インデニルメチルアミノカルボニル、フェナンスレニルメチルアミノカルボニル、アントラセニルメチルアミノカルボニル、ジフェニルメチルアミノカルボニル、トリフェニルメチルアミノカルボニル、1−フェネチルアミノカルボニル、2−フェネチルアミノカルボニル、1−ナフチルエチルアミノカルボニル、2−ナフチルエチルアミノカルボニル、1−フェニルプロピルアミノカルボニル、2−フェニルプロピルアミノカルボニル、3−フェニルプロピルアミノカルボニル、1−ナフチルプロピルアミノカルボニル、2−ナフチルプロピルアミノカルボニル、3−ナフチルプロピルアミノカルボニル、1−フェニルブチルアミノカルボニル、2−フェニルブチルアミノカルボニル、3−フェニルブチルアミノカルボニル、4−フェニルブチルアミノカルボニル、1−ナフチルブチルアミノカルボニル、2−ナフチルブチルアミノカルボニル、3−ナフチルブチルアミノカルボニル、4−ナフチルブチルアミノカルボニル、1−フェニルペンチルアミノカルボニル、2−フェニルペンチルアミノカルボニル、3−フェニルペンチルアミノカルボニル、4−フェニルペンチルアミノカルボニル、5−フェニルペンチルアミノカルボニル、1−ナフチルペンチルアミノカルボニル、2−ナフチルペンチルアミノカルボニル、3−ナフチルペンチルアミノカルボニル、4−ナフチルペンチルアミノカルボニル、5−ナフチルペンチルアミノカルボニル、1−フェニルヘキシルアミノカルボニル、2−フェニルヘキシルアミノカルボニル、3−フェニルヘキシルアミノカルボニル、4−フェニルヘキシルアミノカルボニル、5−フェニルヘキシルアミノカルボニル、6−フェニルヘキシルアミノカルボニル、1−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、2−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、3−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、4−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、5−ナフチルヘキシルアミノカルボニル、6−ナフチルヘキシアミノカルボニルル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、ベンジルアミノカルボニル基である。
【0046】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、置換基群αにおいて、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩;ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩;グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩;酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、最も好適には塩酸塩である。
【0047】
更に、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、カルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【0048】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
【0049】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体のエステルは、例えばC1−6アルキル基(当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基、C1−6アルカノイルオキシが置換したC1−5アルキル基、C1−6アルキルオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、C5−7シクロアルキルオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、C6−10アリールオキシカルボニルオキシが置換したC1−5アルキル基、5位に置換分としてC1−6アルキルを有する2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル基を挙げることができる。
【0050】
ここで、C1−6アルキル基としては、好適には炭素数1乃至4個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はエチル基である。
【0051】
C5−7シクロアルキル基とは、5乃至7員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。
【0052】
C6−10アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【0053】
C7−16アラルキル基は、好適にはベンジルである。
【0054】
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、1−(アセトキシ)エチル、プロピオニルオキシメチル、1−(プロピオニルオキシ)エチル、ブチリルオキシメチル、1−(ブチリルオキシ)エチル、イソブチリルオキシメチル、1−(イソブチリルオキシ)エチル、バレリルオキシメチル、1−(バレリルオキシ)エチル、イソバレリルオキシメチル、1−(イソバレリルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、ベンゾイルオキシメチル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、1−(フェノキシカルボニルオキシ)エチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル又は2−トリメチルシリルエチル基である。なお、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体は、種々の異性体を有する。例えば一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体において、R2部分に幾何異性に基づくシス異性体及びトランス異性体が存在し得る。また、R1、R2及びR3部分に不斉炭素に基づく光学異性体が存在し得る。前記一般式(I)においては、これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。
【0055】
更に本発明は、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物(例えば水和物)を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【0056】
更に本発明において、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物(例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ)もすべて含むものである。
【0057】
また本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その塩又はエステルは、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤などの抗糖尿剤、利尿剤などを挙げることができる。
【0058】
上記においてスルホニルウレア剤とは、インシュリンの分泌を促進させる薬剤であれば特に限定はないが、例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド等を挙げることができる。
【0059】
上記においてα−グルコシダーゼ剤とは、消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等を挙げることができる。
【0060】
上記においてアルドース還元酵素阻害剤とは、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病合併症を阻止する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット等を挙げることができる。
【0061】
上記においてビグアナイド剤とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等を挙げることができる。
【0062】
上記において利尿剤とは、尿の排泄量を増加させる薬物であれば特に限定はないが、例えば、アセタゾラミド、アゾセミド、アミロライド、イソソルビト、エタクリン酸、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、メトラゾン、メフルシド、アミロライドを挙げることができる。
上記一般式(I)において、Xは好適にはCHである。
【0063】
R1は、好適にはC1−6アルキル基、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、又はC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適にはメチル基、又はフェニル基(該フェニル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、特に好適にはメチル基である。
【0064】
R2は、好適にはC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−7員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適にはC7−16アラルキル基(該アラルキル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、さらに好適には、ベンジル基(該ベンジル基は、置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、特に好適にはベンジル基(該ベンジル基は、メトキシ基又はハロゲン原子で1−5個置換されていてもよい)である。
【0065】
R3は、好適にはC1−6アルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。
【0066】
mは、好適には2である。
【0067】
nは、好適には1である。
【0068】
本発明の、前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
【0069】
なお、以下の表1〜表24において「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「nPr」はn−プロピル基を、「iPr」はi−プロピル基を、「nBu」はn−ブチル基を、「tBu」はt−ブチル基を、「iBu」はi−ブチル基を、「nPn」はn−ペンチル基を、「nHex」はn−ヘキシル基を、「cHex」はシクロヘキシル基を、「cPn」はシクロペンチル基を、「cHp」はシクロヘプチル基を、「MeO」はメトキシ基を、「EtO」はエトキシ基を、「Ph」はフェニル基を、「diMe−Ph」はジメチルフェニル基を、「diCl−Ph」はジクロロフェニル基を、「diMeO−Ph」はジメトキシフェニル基を、「Pfp」はペンタフルオロフェニル基を、「styryl」はスチリル基を、「Naph」はナフチル基を、「Pyr」はピリジル基を、「Piperidinyl」はピペリジニル基を、「Quinolyl」はキノリル基を、「Thienyl」はチエニル基を、「cinnamyl」はシンナミル基を、「vinyl」はビニル基を、「Fur」はフリル基を、「Thp」はテトラヒドロピラニル基を、「Thtp」はテトラヒドロチオピラニル基を、「Mor」はモルホリニル基を、「Piz」はピペラジニル基を、「Pyrd」はピロジニル基を、「All」はアリル基を、「SO2」はスルホニル基を、「Boc」はtert−ブトキシカルボニル基をそれぞれ示す。
【0070】
【化5】
【0071】
【表1】
【0072】
【表2】
【0073】
【表3】
【0074】
【表4】
【0075】
【表5】
【0076】
【表6】
【0077】
【表7】
【0078】
【表8】
【0079】
【表9】
【0080】
【表10】
【0081】
【表11】
【0082】
【表12】
【0083】
【化6】
【0084】
【表13】
【0085】
【表14】
【0086】
【表15】
【0087】
【表16】
【0088】
【表17】
【0089】
【表18】
【0090】
【表19】
【0091】
【表20】
【0092】
【表21】
【0093】
【表22】
【0094】
【表23】
【0095】
【表24】
上記表中、好適なものとしては、1−1、1−4、1−7、1−10、1−13、1−14、1−15、1−16、1−19、1−20、1−21、1−24、1−27、1−30、1−33、1−36、1−49、1−50、1−51、1−54、1−66、1−81、1−87、1−90、1−93、1−97、1−98、1−99、1−101、1−102、1−105、1−106、1−107、1−108、1−109、1−110、1−111、1−120、1−124、1−120、1−162、1−165、1−168、1−171、1−174、1−177、1−178、1−181、1−185、1−342、1−350、1−351、1−352、1−353、1−355、1−356、1−357、1−358、1−359、1−360、1−361、1−362、1−363、1−364、1−365、1−366、1−367、1−368、1−369、1−370、1−371、1−376、1−377、1−378、1−379、1−380、1−381、1−382、1−383、1−384、1−385、1−387、2−30又は2−156が挙げられ、更に好適なものとしては、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸、3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが挙げられ、特に好適なものとしては、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【0096】
【発明の実施の形態】
本発明の、下記一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる。
【0097】
【化7】
上記式中及び以下の記載において、X、R1、R2、R3、m及びnは、前述したものと同意義を示す。
【0098】
【化8】
【0099】
【化9】
【0100】
【化10】
上記工程中及び以下の記載において、P1、P4、及びP6は同一又は異なって、C1−6アルキル基(好適には、メチル基又はエチル基)、C7−19アラルキル基(好適には、ベンジル基)のようなエステル残基を示し、P2、P3、及びP5は同一又は異なって、C1−6アルコキシメチル基(好適には、メトキシメチル基)、C7−16アラルキル基(好適には、ベンジル基)のようなフェノールの保護基を示し、P7は、C1−6アルコキシカルボニル基(好適には、t−ブトキシカルボニル基)、C7−16アラルキルオキシカルボニル基(好適には、ベンジルオキシカルボニル基)のようなアミノ基の保護基を示し、L1は、ハロゲン原子(好適には、塩素原子)のような脱離基を示す。
【0101】
本発明の化合物(I)を製造する工程は、以下の2工程からなる。
すなわち、
(1)A工程は、化合物(I)の右側部分である中間体(iv)及び(vi)を製造する工程である。
(2)B工程は、A工程で得られた中間体[(iv)又は(vi)]と、化合物(I)の左側部分となる中間体[(xiii)又は(xvii)]とを縮合し、本発明の化合物(I)を製造する工程であり、所望する化合物(I)に応じてa法、b法を選択できる。
【0102】
以下、各工程につき、説明する。
【0103】
(A工程)
(Aa法)
(第Aa1工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(ii)を製造する工程であり、公知化合物(i)のフェノール性水酸基を塩基存在下、適当な保護基で保護することにより達成される。
【0104】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、最も好適にはジクロロメタン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
【0105】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。更に好適にはアルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、最も好適にはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。
【0106】
使用される試薬としては、通常、フェノール基に保護基を導入する反応に用いるものであれば特に限定はないが、好適にはベンジルブロマイド、ベンジルクロライドのようなアラルキルハライド、メトキシメチルクロライドのようなアルコキシメチルハライドである。
【0107】
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には室温である。
【0108】
反応時間は、0.5乃至96時間であり、好適には1時間乃至24時間である。
【0109】
(第Aa2工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(iii)を製造する工程であり、第Aa1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【0110】
(第Aa3工程)
本工程は、フェノール基の保護基を脱保護した化合物(iv)を製造する工程であり、化合物(iii)の保護基を選択的に脱保護することにより達成される。
【0111】
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【0112】
水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下に常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【0113】
接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコール類、エステル類、脂肪酸類である。
【0114】
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【0115】
圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。
【0116】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至70℃)、5分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0117】
水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【0118】
使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸;三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス50Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【0119】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブ、のようなアルコール類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;水、又は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類又はエーテル類である。
【0120】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常は−10℃乃至100℃(好適には、−5℃乃至60℃)で、5分間乃至48時間(好適には、30分間乃至10時間)である。
【0121】
(第Aa4工程)
本工程は、化合物(iv)のフェノール性水酸基にアルカン酸ユニットを導入し化合物(v)を製造する工程であり、化合物(iv)を、不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アルカン酸エステルと処理することにより達成される。
【0122】
ハロゲン化アルカン酸エステルは、例えばブロモ酢酸エチルエステル、ブロモ酢酸t−ブチルエステル、4−ブロモブチル酸エチルエステル、4−ブロモ吉草酸エチルエステルが好適である。
【0123】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。さらに好適にはアセトンである。
【0124】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、アルカリ金属炭酸塩類、有機塩基類であり、特に好適には炭酸セシウムである。
【0125】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には室温乃至50℃である。
【0126】
反応時間は、1時間乃至48時間であり、好適には2時間乃至24時間である。
【0127】
(第Aa5工程)
本工程は、中間体(vi)を製造する工程であり、ジエステル化合物(v)の片方のエステルを選択的に加水分解し、カルボン酸にすることにより達成される。
【0128】
カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【0129】
カルボン酸の保護基として、低級アルキル基又はアリール基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【0130】
酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。
【0131】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水又はメタノール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【0132】
反応温度は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は10℃乃至50℃であり、好適には、室温である。
【0133】
反応時間は、1時間乃至48時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
【0134】
(Ab法)
本法によっても、化合物(ii)のmが2である化合物が製造できる。
【0135】
(第Ab1工程)
本工程は、フェノール基が保護された化合物(viii)を製造する工程であり、第Aa1工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【0136】
(第Ab2工程)
本工程は、化合物(ix)を製造する工程であり、化合物(viii)のアルデヒド基にホーナーエモンズ試薬を反応させることにより達成される。
【0137】
使用されるホーナーエモンズ試薬としては、ジエチルホスホン酢酸 エチルエステルのようなジアルキルホスホン酢酸 アルキルエステルである。
【0138】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【0139】
反応に使用される塩基としては、通常ホーナーエモンズ反応に用いる塩基であれば特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。更に好適には無機塩基類であり、最も好適には水素化ナトリウムである。
【0140】
反応温度は室温乃至100℃で行なわれるが、好適には50 ℃乃至80℃である。
【0141】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常6時間乃至48 時間であり、好適には12時間乃至24 時間である。
【0142】
(第Ab3工程)
本工程は、化合物(ix)の2重結合を還元し、化合物(iia)を製造する工程であり、化合物(ix)を、不活性溶媒中、水素雰囲気下で触媒存在下接触還元することにより達成される。
【0143】
使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げることができ、好適には水酸化パラジウム−炭素である。
【0144】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類を挙げることができ、さらに好適には酢酸エチルである。
【0145】
反応温度は、20℃乃至50℃であり、好適には室温である。
【0146】
反応時間は、6時間乃至48時間であり、好適には12時間乃至24時間である。
【0147】
A法の各工程の順序は特に制限なく、(vi)の製造のために、それぞれを組み合わせて行うことができる。例えばAb1工程を最初に行い、Aa2工程、Ab2工程、Ab3工程、Aa3工程、Aa4工程、Aa5工程の順序で行っても製造できる。
【0148】
(B工程)
(Ba法)
(第Ba1工程)
本工程は、化合物(xi)を製造する工程であり、公知化合物(x)に塩基存在下、アルコールR1−OHと求核置換反応を行うことにより達成される。
【0149】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。さらに好適にはN,N−ジメチルホルムアミドである。
【0150】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基類、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、無機塩基類であり、特に好適には水素化ナトリウムである。
【0151】
反応温度は、50℃乃至150℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
【0152】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
【0153】
(第Ba2工程)
本工程は、アニリン化合物(xii)を製造する工程であり、化合物(xi)のニトロ基を、不活性溶媒中、触媒存在下、還元することにより達成される。
【0154】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン又はエタノールである。
【0155】
使用される触媒は、通常、ニトロ基をアミノ基に還元する反応において使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、最も好適にはパラジウム−炭素である。
【0156】
反応は必要に応じて水素雰囲気下で行うこともできる。
【0157】
反応温度は、20℃乃至50℃(使用溶媒の沸点)であり、好適には室温である。
【0158】
還元時間は、6時間乃至48時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
【0159】
(第Ba3工程)
本工程は、イミダゾール誘導体化合物(xiii)を製造する工程であり、化合物(xii)を酸存在下環化することにより達成される。
【0160】
なお、化合物(xiii)は、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に記載の方法に準じて製造することもできる。
【0161】
(第Ba4工程)
本工程は、化合物(xiv)を製造する工程であり、化合物(xiii)とA工程で得られた中間体(iv)を縮合剤存在下、縮合することにより達成される。
【0162】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり、さらに好適にはトルエン又はテトラヒドロフランである。
【0163】
使用される縮合剤としては、通常、フェノールとアルコールを縮合して、エーテル結合を形成するために使用する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、アゾジカルボニルジピペリジン−トリブチルホスフィンのようなアゾジカルボニルジアミン−トリアルキルホスフィン類のような縮合剤の存在下に行われる。好適にはアゾジカルボニルジピペリジン−トリブチルホスフィンのようなアゾジカルボニルジアミン−トリアルキルホスフィン類である。
【0164】
反応温度は、−10℃乃至60℃であり、好適には室温である。
【0165】
反応時間は30分間乃至24時間であり、好適には2時間乃至20時間である。
【0166】
(第Ba5工程)
本工程は、フェノール基の保護基を脱保護した化合物(xv)を製造する工程であり、化合物(xiv)を第Aa3工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0167】
(第Ba6工程)
本工程は、R2基を導入し化合物(xii)を製造する工程であり、化合物(xi)を公知化合物であるR2−ハライドを試薬として第Aa1工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0168】
(第Ba7工程)
本工程は、目的化合物(I)を製造する工程であり、化合物(xvi)を第Aa5工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【0169】
また、目的化合物(I)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができ、好適には塩酸塩である。
【0170】
(Bb法)
化合物(xvii)は、米国特許登録第5886014号(日本特許登録第3249490号)又は国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に記載の方法に準じて製造することもできる。
【0171】
(第Bb1工程)
本工程は、化合物(xv)を製造する工程であり、不活性溶媒中、アミン化合物(xiv)とカルボン酸化合物(vi)を縮合することにより達成される。
【0172】
反応は、通常のペプチド合成法に準じて行われる。
【0173】
即ち、不活性溶媒中、カルボン酸を活性化剤と反応させ、活性化した後、又は活性化すると同時にアミン化合物と反応させることによって行われる。なお、必要に応じて塩基を加えて行っても良い。
【0174】
使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。
【0175】
使用される活性化剤としては、例えば、1,1’− オキザリルジイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類;N,N’−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類;N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホロアミジッククロライドのようなホスホロアミジッククロライド化合物類;N,N’− ジサクシンイミジルオキザレート(DSO) 、N,N’− ジフタールイミドオキザレート(DPO) 、N,N’−ビス(ノールボルネニルサクシンイミジル)オキザレート(BNO) 、1,1’− ビス(ベンゾトリアゾリル)オキザレート(BBTO)、1,1’−ビス(6−クロロベンゾトリアゾリル)オキザレート(BCTO)、1,1’−ビス(6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル)オキザレート(BTBO)のようなオキザレート化合物類;N−エチル−5− フェニルイソオキサゾリウム−3’−スルホナートのようなN−低級アルキル−5− アリールイソオキサゾリウム−3’−スルホナート類;ジエチルホスホリルサイアナイド(DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)−N−ヒドロキシサクシイミド、N’,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) カルボジイミド−N−ヒドロキシサクシイミド のようなカルボジイミド−N−ヒドロキシサクシイミド類;ジ−2−ピリジルジセレニド−トリフェニルホスフィンのようなジヘテロアリールジセレニド−トリアリールホスフィン類;ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィンのようなジスルフィド−トリアリールホスフィン類;p−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類:2−クロル−1−メチルピリジニウム ヨーダイドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド;ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類; クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド; 1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)のようなホスホン酸環状無水物である。好適には、ジエチルホスホリルサイアナイド(DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類である。
【0176】
反応温度は、活性エステル化反応では、−10℃乃至室温であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に30分間乃至10時間である。
【0177】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適には、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。
【0178】
また、本工程は、不活性溶媒中、カルボン酸化合物(vi)をハロゲン化剤で処理し酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドとアミン化合物(xiv)を反応させることによっても達成される。
【0179】
酸ハライドとする反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【0180】
使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。
【0181】
反応温度は、0℃乃至加温下(使用する溶媒の沸点)であり、好適には室温乃至加温下(使用する溶媒の沸点)である。
【0182】
反応時間は、10分乃至24時間であり、好適には1時間乃至5時間である。
【0183】
反応終了後、濃縮、乾燥し、アミン化合物(xiv)との反応に用いる。
【0184】
酸ハライドとアミン化合物(xiv)との反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適にはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
【0185】
酸ハライドとアミン化合物(xiv)との反応では必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【0186】
(第Bb2工程)
本工程は、化合物(xv)を環化し、(xiv)を製造する工程であり、第Ba3工程と同様の条件で行うことにより達成される。
また、目的化合物(I)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができ、好適には塩酸塩である。
【0187】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【0188】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0189】
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルプロピオン酸誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【0190】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【0191】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【0192】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【0193】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【0194】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0195】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【0196】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%、好ましくは1〜30重量%含まれる量とするのが適当である。
【0197】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して1日、下限として0.001mg(好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg)であり、上限として2.000mg(好ましくは200mg、更に好ましくは20mg)を1回ないし数回投与することができる。
【0198】
【実施例】
次に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0199】
【実施例1】
3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−1)
(1a) 2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1g, 7.24mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.03ml, 17.37mmol)とクロロメチルメチルエーテル(0.66ml, 8.68mmol)を加えて、室温で90分攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.03g, 収率78%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
3.48 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1Hz), 9.74 (1H, s), 11.36 (1H, s).
MS (EI) m/z: 182(M)+
(1b) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル
実施例(1a)で製造した2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド(1.03g, 5.66mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ジエチルホスホン酢酸ジエステル(1.35ml, 6.79mmol)、炭酸セシウム(2.76g, 8.49mmol)を加え、70度で4時間過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(868mg, 収率61%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.34 (3H, t, J=7.3Hz), 3.47 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.3Hz), 5.16 (2H, s), 6.5 (1H, d, J=16.1Hz), 6.52 (1H, br), 6.55 (1H, d, J=2.1Hz), 6.61 (1H,dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.93 (1H, d, J=16.1Hz).
(1c) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1b)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル(868mg, 3.44mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で10分攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、目的化合物(874mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65−2.68 (2H, m), 2.81−2.84 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.3Hz), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.61 (1H, d, J=2.1Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0Hz), 7.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 254(M)+
(1d) 3−(2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(874mg, 3.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム(1.42g, 10.32mmol)、ベンジルブロミド(0.62mmol, 5.16mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.23g,収率100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7Hz), 2.93 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 5.06 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.63 (1H, d, J=2.1Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30−7.44 (5H, m).
MS (EI) m/z: 334(M)+
(1e) 3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1d)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.23g, 3.56mmol)のエタノール(10ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸(100mg)を加えて、60度で3時間過熱攪拌した。反応溶液にトリエチルアミンを加えて、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.09g, 収率100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (2H, d, J=7.7Hz), 2.91 (2H, d, J=7.7Hz), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 4.86 (1H, br), 5.05 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.44 (1H, d, J=2.1Hz), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30−7.43 (5H, m).
MS (EI) m/z: 300(M)+
(1f) 3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1e)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.09g, 3.62mmol)と参考例(1b)で製造した2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(697mg, 3.62mmol)のトルエン(30ml)溶液に、トリブチルホスフィン(1.13ml, 4.53mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.14g, 4.53mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.50g, 収率87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.20 (3H, t, J=7.3Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.91 (2H, t, J=7.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 6.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.1Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29−7.43 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.7Hz).
IR (KBr): 1721, 1614, 1507, 1243, 1212, 1172, 1120, 1041, 820 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2233.Anal Calcd for C28H30O5N2: C, 70.87; H, 6.37; O, 5.90. Found: C, 70.81; H, 6.15; N, 5.88.
(1g) 3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(1f)で製造した3−[2−ベンジルオキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g, 3.152mmol)のエタノール(7ml)とテトラヒドロフラン(7ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6.3ml, 6.30mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸と酢酸エチルを加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物(640mg, 45%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.80−6.84 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.12 (1H, d, J=2.4Hz), 7.06−7.46 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
MS (FAB) m/z: 447(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H27O5N2 (M+H)+: 447.1920. Found: 447.1911.
【0200】
【実施例2】
3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−124)(2a) 3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1e)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.665mmol)、参考例2で製造した3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロパン−1−オール(366mg, 1.665mmol)、トリブチルホスフィン(0.41ml, 2.498mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(629mg, 2.498mmol)及びトルエン(17ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(472mg, 収率56%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(2b) 3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(2a)で製造した3−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 エチルエステル(260mg, 0.517mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(169mg, 64%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.25−2.31 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 3.29 (2H, t, J=7.1Hz), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.91 (2H, s), .6.21 (1H, d, J=2.1Hz), 6.35 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 9.0Hz), 7.30−7.40 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=2.1Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0Hz), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 2946, 1717, 1616, 1503, 1258, 1227, 1175, 1154 cm−1MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2231.
【0201】
【実施例3】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−49)
(3a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(812mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(3b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(3a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(812mg, 1.959mmol)、p−トルエンスルホン酸(82mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(721mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(3c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(3b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(721mg, 1.959mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(377mg, 1.959mmol)、トリブチルホスフィン(0.61ml, 2.449mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(617mg, 2.449mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(981mg, 収率93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 542(M+H)+
(3d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(3c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(981mg, 1.815mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.6ml,3.6mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(676mg, 68%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz),7.58−7.64 (2H, m), 7.71−7.75 (1H, m), 7.78−7.82 (2H, m), 12.00 (1H, br).
IR (KBr): 1711, 1611, 1504, 1315, 1296, 1261, 1218, 1170, 1120, 1095 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1785
【0202】
【実施例4】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−51)
(4a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(815mg)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(4b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(4a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(815mg, 1.966mmol)、p−トルエンスルホン酸(81mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(723mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(4c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(4b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(723mg, 1.967mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 1.982mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.459mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(620mg, 2.459mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(934mg, 収率88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(4d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(4c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(934mg, 1.728mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml,3.5mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(526mg, 59%)を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 12.06 (1H, s).
IR (KBr): 1734, 1614, 1506, 1324, 1258, 1215, 1192, 1161, 1120, 1066 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1797
【0203】
【実施例5】
3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−14)
(5a) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−メトキシベンジルブロミド(593mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(705mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(5b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(5a)で製造した3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(705mg, 1.882mmol)、p−トルエンスルホン酸(70mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(583mg, 収率94%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(5c) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(5b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(583mg, 1.765mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(339mg, 1.765mmol)、トリブチルホスフィン(0.55ml, 2.206mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(556mg, 2.206mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(739mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(5d) 3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(5c)で製造した3−[2−(2−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(739mg, 1.466mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3ml, 3mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(599mg, 84%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95 (2H, t, J=7.3Hz), 7.04−7.09 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=1.0Hz), 7.31−7.35 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.0, 7.3Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8Hz), 12.01−12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1729, 1710, 1610, 1591, 1503, 1463, 1439, 1286, 1247, 1218, 1170, 1122, 1208 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2031
【0204】
【実施例6】
3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−16)
(6a) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(0.4ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(625mg, 収率85%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(6b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(6a)で製造した3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(625mg, 1.669mmol)、p−トルエンスルホン酸(63mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(205mg, 収率37%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(6c) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(6b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(205mg, 0.621mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(119mg, 0.621mmol)、トリブチルホスフィン(0.19ml, 0.776mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(196mg, 0.776mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(211mg, 収率67%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(6d) 3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(6c)で製造した3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(211mg, 0.419mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(0.9ml, 0.9mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(51mg, 24%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 7.20 (1H, d, J=1.9Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz),7.55 (1H, d, J=8.8Hz), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 1711, 1612, 1513, 1504, 1467, 1288, 1249, 1217, 1171, 1030 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2017
【0205】
【実施例7】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−50)
(7a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3−トリフルオロメチルベンジルブロミド(705mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(694mg, 収率85%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(7b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(7a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(694mg, 1.675mmol)、p−トルエンスルホン酸(70mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(616mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(7c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(7b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(616mg, 1.675mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(321mg, 1.675mmol)、トリブチルホスフィン(0.52ml, 2.094mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(528mg, 2.094mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(770mg, 収率85%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(7d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(7c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(770mg, 1.419mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.9ml,2.9mmol)、エタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(425mg, 54%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.47 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.1, 9.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d, J=1.9Hz), 7.63−7.71 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1612, 1503, 1332, 1262, 1225, 1177, 1167, 1122, 1040 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O5N2F3 (M+H)+: 515.1794. Found: 515.1776
【0206】
【実施例8】
3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−15)
(8a) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3−メトキシベンジルブロミド(0.42ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(615mg, 収率84%)を得た。
MS (EI) m/z: 374(M)+
(8b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(8a)で製造した3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(615mg, 1.642mmol)、p−トルエンスルホン酸(62mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(542mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 330(M)+
(8c) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(8b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(542mg, 1.642mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(316mg, 1.642mmol)、トリブチルホスフィン(0.51ml, 2.053mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(517mg, 2.053mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(688mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 505(M+H)+
(8d) 3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(8c)で製造した3−[2−(3−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(688mg, 1.365mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.8ml, 2.8mmol)、エタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(383mg, 57%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.5, 8.8Hz), 6.87−6.89 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=7.3Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28−7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8Hz), 12.02−12.11 (1H, br).
IR (KBr): 1720, 1611, 1590, 1502, 1488, 1457, 1297, 1269, 1252, 1219, 1184, 1166, 1159, 1034 cm−1
MS (FAB) m/z: 477(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O6N2 (M+H)+: 477.2026. Found: 477.2030
【0207】
【実施例9】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−102)
(9a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.45ml, 2.973mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(754mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 372(M)+
(9b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(9a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(754mg, 1.966mmol)、p−トルエンスルホン酸(75mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(645mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 328(M)+
(9c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(9b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(645mg, 2.026mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 2.026mmol)、トリブチルホスフィン(0.63ml, 2.532mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(638mg, 2.532mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(885mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(9d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(9c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルプロポキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(885mg, 1.761mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml, 3.5mmol)、エタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(8ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(643mg, 77%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.98−2.05 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.7Hz), 2.72−2.77 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 5.31 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.3, 8.3Hz), 6.68 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H,d, J=8.3Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16−7.30 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=8.8Hz), 12.05 (1H, s).
IR (KBr): 1707, 1613, 1590, 1505, 1488, 1285, 1259, 1217, 1192, 1171, 1030 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2238
【0208】
【実施例10】
3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−13)
(10a) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−t−ブチルベンジルブロミド(0.54ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(795mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 400(M)+
(10b) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(10a)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(795mg, 1.985mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(707mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 356(M)+
(10c) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(10b)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(707mg, 1.985mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(382mg, 1.985mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.481mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(625mg, 2.481mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(889mg, 収率84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
(10d) 3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(10c)で製造した3−[2−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(889mg, 1.676mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.4ml, 3.4mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(771mg, 85%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.28 (9H, s), 2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, dd J=2.2, 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3z), 7.15 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.37−7.42 (4H, m), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 2962, 1716, 1613, 1263, 1229, 1171, 1155 cm−1
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H35O5N2 (M+H)+: 503.2546. Found: 503.2581
【0209】
【実施例11】
3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−98)
(11a) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2,4−ジクロロベンジルクロリド(0.41ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(783mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(11b) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(11a)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(781mg, 1.89mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(697mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(11c) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(11b)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.89mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(363mg, 1.89mmol)、トリブチルホスフィン(0.59ml, 2.363mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(595mg, 2.363mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(944mg, 収率92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(11d) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(11c)で製造した3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(944mg, 1.737mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.5ml, 3.5mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(883mg, 93%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11−7.16 (2H, m), 7.47−7.49 (2H, m), 3.05−7l.70 (3H, m), 12.05−12.11 (1H, br).
IR (KBr): 2931, 1720, 1612, 1502, 1262, 1225, 1176 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1131
【0210】
【実施例12】
3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−99)
(12a) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,4−ジクロロベンジルブロミド(0.41ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(781mg, 収率96%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(12b) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(12a)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(781mg, 1.89mmol)、p−トルエンスルホン酸(80mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(697mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(12c) 3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(12b)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(697mg, 1.89mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(363mg, 1.89mmol)、トリブチルホスフィン(0.59ml, 2.363mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(595mg, 2.363mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(861mg, 収率84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(12d) 3−[2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(12c)で製造した3−[2−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(861mg, 1.584mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(912mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.44−7.47 (2H, m), 7.64−7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.5Hz), 12.12−12.15 (1H, br).
IR (KBr): 1720, 1612, 1503, 1262, 1224, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1125
【0211】
【実施例13】
3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−97)
(13a) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,4−ジクロロベンジルクロリド(576mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(811mg, 収率99%)を得た。
MS (EI) m/z: 412(M)+
(13b) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(13a)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(811mg, 1.962mmol)、p−トルエンスルホン酸(82mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(724mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 368(M)+
(13c) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(13b)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(724mg, 1.962mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(377mg, 1.962mmol)、トリブチルホスフィン(0.61ml, 2.452mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(618mg, 2.452mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(860mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 543(M+H)+
(13d) 3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(13c)で製造した3−[2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(860mg, 1.583mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(820mg, 95%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2,38 (2H, d, J=7.6Hz), 2.63 (2H, d, J=7.6Hz), 3.90 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.46−7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58−7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0Hz).
IR (KBr): 1696, 1610, 1502, 1437, 1227, 1216, 1196, 1177 cm−1
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2Cl (M+H)+: 515.1141. Found: 515.1120
【0212】
【実施例14】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−101)
(14a) 3−(4−メトキシメトキシ−2−フェネチロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、2−ブロモエチルベンゼン(0.4ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 収率48%)を得た。
MS (EI) m/z: 358(M)+
(14b) 3−(4−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(14a)で製造した3−(4−メトキシメトキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(338mg, 0.943mmol)、p−トルエンスルホン酸(40mg)及びエタノール(10ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(291mg, 98%)を得た。
MS (EI) m/z: 314(M)+
(14c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(14b)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(291mg, 0.925mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(178mg, 0.925mmol)、トリブチルホスフィン(0.29ml, 1.156mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(291mg, 1.156mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(382mg, 収率85%)を得た。
MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
(14d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(14c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フェニルエトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(382mg, 0.782mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(311mg, 81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.32 (2H, d, J=7.7Hz), 2.67 (2H, d, J=7.7Hz), 3.05 (2H, d, J=6.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=6.4Hz), 5.6 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.19−7.23 (1H, m), 7.27−7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz), 11.98−12.05 (1H, br).
IR (KBr): 2928, 1720, 1611, 1502, 1262, 1226, 1177 cm−1MS (FAB) m/z: 461(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2 (M+H)+: 461.2076. Found: 461.2079
【0213】
【実施例15】
3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−7)、及び3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−5)の混合物
(15a) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−エチルベンジルブロミドと2−エチルベンジルブロミドの混合物(651mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(621mg, 収率78%)を得た。
MS (EI) m/z: 372(M)+
(15b) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(15a)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(621mg, 1.535mmol)、p−トルエンスルホン酸(62mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(504mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 328(M)+
(15c) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(15b)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシフェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(504mg, 1.535mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(295mg, 1.535mmol)、トリブチルホスフィン(0.48ml, 1.919mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(484mg, 1.919mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(732mg, 収率95%)を得た。
MS (FAB) m/z: 503(M+H)+
(15d) 3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩と3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例(15c)で製造した3−[2−(4−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−エチルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(732mg, 1.456mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.9ml, 2.9mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(558mg, 76%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.15−1.21 (3H, m), 2.40−2.77 (6H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (1.8H, s), 4.00(1.2H, s), 5.11 (1.2H, s), 5.13 (0.8H, s), 5.64 (1.2H, s), 5.66 (0.8H, s), 6.69−6.74 (1H, m), 6.88−6.96 (1H, m), 7.11−7.45 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1723, 1611, 1502, 1262, 1225, 1174 cm−1
MS (FAB) m/z: 475(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O5N2 (M+H)+: 475.2233. Found: 475.2215
【0214】
【実施例16】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−111)
(16a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、シンナミル ブロミド(581mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(709mg, 収率97%)を得た。
MS (EI) m/z: 370(M)+
(16b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(16a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(709mg, 1.914mmol)、p−トルエンスルホン酸(71mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(354mg, 57%)を得た。
MS (EI) m/z: 326(M)+
(16c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(16b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(354mg, 1.085mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(209mg, 1.085mmol)、トリブチルホスフィン(0.34ml, 1.356mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(342mg,1.356mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(428mg, 収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
(16d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(16c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(3−フェニルアリロキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(428mg, 0.855mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(353mg, 81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.2Hz), 5.63 (2H, s), 6.50−6.56 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.79 (1H, d, J=16.0Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12−7.15 (2H, m), 7.25−7.29 (1H, m), 7.33−7.37 (2H, m), 7.47−7.49 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1725, 1611, 1592, 1502, 1447, 1261, 1225, 1175 cm−1
MS (FAB) m/z: 473(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H29O5N2 (M+H)+: 473.2076. Found: 473.2084
【0215】
【実施例17】
3−[2−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−66)
(17a) 3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−メトキシカルボニルベンジルクロリド(676mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(745mg, 収率94%)を得た。
MS (EI) m/z: 402(M)+
(17b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(17a)で製造した3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(745mg, 1.851mmol)、p−トルエンスルホン酸(75mg)及びエタノール(19ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(663mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 358(M)+
(17c) 3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(17b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(663mg, 1.851mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(356mg, 1.851mmol)、トリブチルホスフィン(0.58ml, 2.314mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(583mg, 2.314mmol)及びトルエン(19ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(850mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 533(M+H)+
(17d) 3−[2−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(17c)で製造した3−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(422mg, 0.792mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.2ml, 3.2mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 73%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.11−7.15 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=2.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.95 (2H, d, J=8.2Hz).
IR (KBr): 2934, 1704, 1611, 1503, 1262, 1225, 1175 cm−1
MS (FAB) m/z: 491(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H27O7N2 (M+H)+: 491.1818. Found: 491.1830
【0216】
【実施例18】
3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−10)、及び3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−8)の混合物
(18a) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−イソプロピルベンジルクロリドと2−イソプロピルベンジルクロリドの混合物(553mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(574mg, 収率76%)を得た。
MS (EI) m/z: 386(M)+
(18b) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(18a)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(574mg, 1.485mmol)、p−トルエンスルホン酸(57mg)及びエタノール(15ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(508mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 342(M)+
(18c) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物
実施例(18b)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(508mg, 1.485mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(285mg, 1.485mmol)、トリブチルホスフィン(0.46ml, 1.856mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(468mg, 1.856mmol)及びトルエン(15ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(763mg, 収率99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 517(M+H)+
(18d) 3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩と3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩の混合物
実施例(18c)で製造した3−[2−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルと3−[2−(2−イソプロピルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルの混合物(763mg, 1.477mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3ml, 3mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(611mg, 79%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.19−1.22 (6H, m), 2.39−2.48 (2H, m), 2.68−2.77 (2H, m), 2.83−2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.98 (2.7H, s), 3.99 (0.3H, s), 5.11 (1.8H, s), 5.13 (0.2H, s), 5.61 (1.8H, s), 5.64 (0.2H, s), 6.68−6.73 (1H, m), 6.88 (0.9H,s), 6.98 (0.1H, s), 7.11−7.48 (7H, m), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 2960, 1712, 1611, 1502, 1262, 1224, 1174, 821 cm−1MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C29H33O5N2 (M+H)+: 489.2389. Found: 489.2409
【0217】
【実施例19】
3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−100)
(19a) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、3,5−ジメトキシベンジルブロミド(718mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(659mg, 収率83%)を得た。
MS (EI) m/z: 404(M)+
(19b) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(19a)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(659mg, 1.629mmol)、p−トルエンスルホン酸(66mg)及びエタノール(17ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(587mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 360(M)+
(19c) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(19b)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(587mg, 1.629mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(313mg, 1.629mmol)、トリブチルホスフィン(0.51ml, 2.036mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(513mg, 2.036mmol)及びトルエン(17ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(713mg, 収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 535(M+H)+
(19d) 3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(19c)で製造した3−[2−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(713mg, 1.334mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.7ml, 2.7mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(731mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.74 (6H, s), 3.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=2.1Hz), 6.62 (2H, d, J=2.1Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz),7.68 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1718, 1608, 1596, 1503, 1459, 1430, 1262, 1225, 1204, 1180, 1157 cm−1
MS (FAB) m/z: 507(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O7N2 (M+H)+: 507.2131. Found: 507.2129
【0218】
【実施例20】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−20)
(20a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド(752mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(830mg, 収率98%)を得た。
MS (EI) m/z: 428(M)+
(20b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(20a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(830mg, 1.937mmol)、p−トルエンスルホン酸(83mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(744mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 384(M)+
(20c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(20b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(744mg, 1.937mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(372mg, 1.937mmol)、トリブチルホスフィン(0.6ml, 2.421mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(610mg, 2.421mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.034g, 収率96%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(20d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(20c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.034g, 1.851mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.7ml, 3.7mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(899mg, 88%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.38−7.60 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06−12.09 (1H, br).
IR (KBr): 1715, 1613, 1505, 1262, 1221, 1198, 1171 cm−1
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H26O6N2F3 (M+H)+: 531.1743. Found: 531.1747.
【0219】
【実施例21】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−54)
(21a) 3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−ビニルベンジルクロリド(0.42ml, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(728mg, 収率99%)を得た。
MS (EI) m/z: 370(M)+
(21b) 3−[4−ヒドロキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(21a)で製造した3−[4−メトキシメトキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(728mg, 1.965mmol)、p−トルエンスルホン酸(73mg)及びエタノール(20ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(641mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 326(M)+
(21c) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(21b)で製造した3−[4−ヒドロキシ−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(641mg, 1.965mmol)、2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(378mg, 1.965mmol)、トリブチルホスフィン(0.62ml, 2.456mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(619mg,2.456mmol)及びトルエン(20ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(947mg, 収率96%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
(21d) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(21c)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−ビニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(947mg, 1.892mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(3.8ml, 3.8mmol)、エタノール(4ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(809mg, 85%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.27 (1H, d, J=11.1Hz), 5.60 (2H, s), 5.84 (1H, d, J=17.6Hz), 6.69−6.77 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10−7.13 (2H, m), 7.42−7.49 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 12.10−12.14 (1H, br).
IR (KBr): 1721, 1611, 1502, 1291, 1261, 1223, 1173, 828 cm−1
MS (FAB) m/z: 473(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H29O5N2 (M+H)+: 473.2076. Found: 473.2084.
【0220】
【実施例22】
3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−93)(22a) 4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(20g, 0.14mol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(55ml, 0.319mol)とベンジルブロミド(18.8ml, 0.158mol)を加えて、室温で4日間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(22.3g, 収率68%)を得た。製造した4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(22.3g, 0.0979mol)のジクロロメタン(150ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(51.2ml,0.147mol)とクロロメチルメチルエーテル(22.3ml, 0.293mol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(26.65g, 収率99%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
3.51 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.33−7.44 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=8.7Hz), 10.33 (1H, s).
MS (EI) m/z: 272(M)+
(22b) 3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル
ジエチルホスホン酢酸ジエステル(21.95g, 0.0979mol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、零度で水素化ナトリウム(60%,3.92g, 0.0979mol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、実施例(22a)で製造した4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(26.65g, 0.0979mol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を加え、70度で4時間過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(32.17g, 収率96%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.33 (3H, t, J=7.3Hz), 3.49 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.3Hz), 5.07 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=16.5Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31−7.47 (6H, m), 7.95 (1H, d, J=16.5Hz).
MS (FAB) m/z: 343(M+H)+
(22c) 3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22b)で製造した3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 エチルエステル(32.17g, 0.094mol)の酢酸エチル(200ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(22.8g, 収率95%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.56 (2H, t, J=8.0Hz), 2.87 (2H, t, J=8.0Hz), 3.47 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.76 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz).
MS (EI) m/z: 254(M)+
(22d) 3−[2−メトキシメトキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22c)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(15.13g, 0.0595mol)と2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(11.44g, 0.0595mol)のトルエン(500ml)溶液に、トリブチルホスフィン(18.5ml, 0.0744mol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(18.74g, 0.0744mol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製することにより、目的化合物(23.26g, 収率91%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=8.0Hz), 2.87 (2H, t, J=8.0Hz), 3.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.3Hz), 5.17 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz),7.64 (1H, d, J=8.8Hz).
MS (FAB) m/z: 429(M+H)+
(22e) 3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22d)で製造した3−[2−メトキシメトキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(23.36g, 0.0543mol)のエタノール(100ml)溶液に、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(100ml)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、生じた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥させることにより、目的化合物を(18.65g, 収率89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.84 (2H, t, J=6.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 5.23 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8Hz), 8.63(1H, br).
(22f) 3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(431mg,3.123mmol)と4−フェニルベンジルブロミド(386mg, 1.562mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(478mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 551(M+H)+
(22g) 3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(22f)で製造した3−[2−(ビフェニル−4イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(473mg, 0.868mmol)のエタノール(2ml)とテトラヒドロフラン(2ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml, 1.8mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸と酢酸エチルを加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥させることにより目的化合物(446mg, 93%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.35−7.39 (1H, m), 7.45−7.49 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz), 7.66−7.69 (5H, m).
IR (KBr): 1716, 1612, 1502, 1261, 1223, 1173 cm−1
MS (FAB) m/z: 523(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31O5N2 (M+H)+: 523.2233. Found: 523.2224.
【0221】
【実施例23】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−96)(23a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.123mmol)、4−スチリルベンジルブロミド(427mg, 1.562mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(459mg, 収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 577(M+H)+
(23b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(23a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−スチリルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(459mg, 0.796mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(597mg, 100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.13−7.16 (2H, m), 7.26−7.29 (3H, m), 7.37−7.40 (2H, m), 7.45−7.50 (3H, m), 7.59−7.69 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=4.7Hz).
IR (KBr): 1715, 1612, 1503, 1261, 1227, 1169, 1153 cm−1
MS (FAB) m/z: 549(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C34H33O5N2 (M+H)+: 549.2389. Found: 549.2392.
【0222】
【実施例24】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−4)
(24a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg, 1.041mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.123mmol)、4−メチルベンジルブロミド(289mg, 1.562mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(410mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 489(M+H)+
(24b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(24a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(410mg, 0.839mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(381mg, 92%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.30 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz),6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11−7.14 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=7.9Hz), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 2923, 1723, 1611, 1502, 1446, 1291, 1262, 1227, 1171, 1122 cm− 1
MS (FAB) m/z: 461(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2 (M+H)+: 461.2076. Found: 461.2076.
【0223】
【実施例25】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−30)
(25a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(2g, 5.203mmol)、炭酸カリウム(2.157g, 15.608mmol)、4−クロロベンジルクロリド(1.26g, 7.805mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.28g, 収率48%)を得た。
MS (FAB) m/z: 509(M+H)+
(25b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(25a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.28g, 2.515mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(5.1ml, 5.1mmol)、エタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(729mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.09−7.12 (2H, m), 7.14−7.50 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1724, 1611, 1502, 1263, 1228, 1168 cm−1
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H26O5N2Cl (M+H)+: 481.1530. Found: 481.1531.
【0224】
【実施例26】
3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−21)
(26a) 3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ジフルオロメトキシベンジルブロミド(278mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(362mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 541(M+H)+
(26b) 3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(26a)で製造した3−[2−(4−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(362mg, 0.67mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(322mg, 91%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 6.92(1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25 (1H, t, J=74.1Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1710, 1613, 1510, 1259, 1222, 1171, 1123, 1030, 820 cm−1
MS (FAB) m/z: 513(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H27O6N2F2 (M+H)+: 513.1837. Found: 513.1834.
【0225】
【実施例27】
3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−33)
(27a) 3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(293mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(395mg, 収率92%)を得た。MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
(27b) 3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(27a)で製造した3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(395mg, 0.714mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 76%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 7.57−7.62 (3H, m), 12.05−12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1724, 1612, 1503, 1290, 1261, 1223, 1171, 1121, 1011 cm−1
MS (FAB) m/z: 524(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2BrNa (M+Na)+: 547.0845. Found: 547.0836.
【0226】
【実施例28】
3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−36)
(28a) 3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ヨードベンジルブロミド(348mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(420mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 601(M+H)+
(28b) 3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(28a)で製造した3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(420mg, 0.699mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(366mg, 87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.1, 8.9Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.27 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1Hz), 7.66 (1H, d, J=8.9Hz), 7.73−7.76 (2H, m), 12.04−12.05 (1H, br).
IR (KBr): 1717, 1612, 1503, 1261, 1227, 1171, 1152, 1123, 1023, 1006 cm−1
MS (FAB) m/z: 573(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H26O5N2I (M+H)+: 573.0886. Found: 573.0901.
【0227】
【実施例29】
3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−27)
(29a) 3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−フルオロベンジルブロミド(0.15ml, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(277mg, 収率72%)を得た。
MS (FAB) m/z: 493(M+H)+
(29b) 3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(29a)で製造した3−[2−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(277mg, 0.562mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(229mg, 86%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18−7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.48−7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8Hz), 12.00−12.10 (1H, br).
IR (KBr): 1710, 1610, 1511, 1287, 1259, 1222, 1172, 1157, 1122, 1029, 824 cm−1
MS (FAB) m/z: 465(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H25O5N2FNa (M+Na)+: 487.1645. Found: 487.1649.
【0228】
【実施例30】
3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−24)
(30a) 3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ベンジルオキシベンジルブロミド(273mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(409mg, 収率90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 581(M+H)+
(30b) 3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(30a)で製造した3−[2−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(409mg, 0.704mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(340mg, 83%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz),6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00−7.03 (2H, m), 7.07−7.11 (2H, m), 7.31−7.46 (8H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1706, 1612, 1511, 1503, 1454, 1293, 1243, 1225, 1173, 1122, 1024 cm−1
MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C33H33O6N2 (M+H)+: 553.2339. Found: 553.2341.
【0229】
【実施例31】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−90)
(31a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−メチルスルファニルベンジルブロミド(0.18ml, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(374mg, 収率92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 521(M+H)+
(31b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(31a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(374mg, 0.718mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 90%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.47 (3H, s), 2.75 (3H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz),6.86 (1H, d, J=2.4Hz), 7.11−7.13 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1725, 1707, 1611, 1502, 1441, 1295, 1261, 1226, 1174, 1123, 1093 cm−1
MS (FAB) m/z: 493(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O5N2S (M+H)+: 493.1797. Found: 493.1826.
【0230】
【実施例32】
3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−87)
(32a) 3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−メタンスルホニルベンジルブロミド(240mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(371mg, 収率86%)を得た。
MS (FAB) m/z: 553(M+H)+
(32b) 3−[2−(4−メタンスルホニルベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(32a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルスルファニルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(371mg, 0.671mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.4ml, 1.4mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(349mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.48 (2H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2H, t, J=7.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8.3Hz),7.96 (2H, d, J=8.3Hz).
IR (KBr): 1613, 1503, 1296, 1262, 1229, 1182, 1147, 1129, 1091 cm−1
MS (FAB) m/z: 525(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H29O7N2S (M+H)+: 525.1695. Found: 525.1728.
【0231】
【実施例33】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−104)
(33a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−ナフチルベンジルブロミド(270mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(281mg, 収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 525(M+H)+
(33b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(33a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(281mg, 0.536mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(268mg, 94%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, t, J=7.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.71 (1H, dd, 2.4, 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d,J=2.4Hz), 7.51−7.55 (2H, m), 7.58−7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.9Hz), 7.90−7.96 (3H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 1725, 1611, 1502, 1292, 1262, 1225, 1176, 829 cm−1
MS (FAB) m/z: 497(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H29O5N2 (M+H)+: 497.2076. Found: 497.2067.
【0232】
【実施例34】
3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−19)
(34a) 3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−エトキシベンジルクロリド(399mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(401mg, 収率99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 519(M+H)+
(34b) 3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(34a)で製造した3−[2−(4−エトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(401mg, 0.773mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.6ml, 1.6mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(349mg, 87%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, q, J=7.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 12.06 (1H, br).
IR (KBr): 1713, 1612, 1512, 1503, 1291, 1246, 1229, 1172, 1118, 822 cm−1MS (FAB) m/z: 491(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H31O6N2 (M+H)+: 491.2182. Found: 491.2205.
【0233】
【実施例35】
3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−81)
(35a) 3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−アセチルアミノベンジルクロリド(215mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(318mg, 収率77%)を得た。
MS (FAB) m/z: 532(M+H)+
(35b) 3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(35a)で製造した3−[2−(4−アセチルアミノベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(318mg, 0.598mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(218mg, 72%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.04 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz),6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56−7.59 (3H, m), 9.99 (1H, s), 12.04 (1H, br).
IR (KBr): 1686, 1609, 1536, 1515, 1504, 1409, 1260, 1218, 1171 cm−1
MS (FAB) m/z: 504(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C28H30O6N3 (M+H)+: 504.2135. Found: 504.2146.
【0234】
【実施例36】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−185)
(36a) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例3で製造した[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(0.84 g)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.60 g)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.71 g)を無水トルエン(40 ml)に溶かし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.70 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して目的化合物(1.17 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.13 (6H, s), 2.51 (2H, t, J=8.1Hz), 2.83 (2H, t,J=8.1Hz), 3.42 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.08 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.9Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz).
(36b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(36a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.17 g)をエタノール(20 ml)に溶かし、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣(0.98 g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)に溶かし、炭酸カリウム(0.83 g)ついで4−メトキシベンジルクロリド(0.41 ml)を加え、室温で2.5時間、60℃で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して目的化合物(0.93 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 2.06 (6H, s), 2.45 (2H, t, J=7.8Hz), 2.78 (2H, t,J=7.8Hz), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.8Hz), 4.86 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.56 (1H, d, J=2.2Hz), 6.58 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.2Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, s).
(36c) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(36b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.93 g)および水酸化カリウム(0.43 g)をメタノール(20 ml)、水(10 ml)、1,4−ジオキサン(8 ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を水に抽出し、塩酸で酸性にした。得られた懸濁液に酢酸エチルを加え、超音波洗浄した後、沈殿をろ取した。得られた沈殿をエタノール/酢酸エチルから再沈殿して目的化合物(0.8 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.31 (6H, s), 2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz),6.79 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10−7.14 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz).
【0235】
【実施例37】
3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−177)
(37a) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例4で製造した[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(716 mg)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(487 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(580 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.57 ml)、無水トルエン(25 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 2.66 (2H, t, J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 3.53−3.60 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.09−4.15 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=2.2Hz), 6.28 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 6.83 (1H, d, J=2.9Hz), 6.99−7.10 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz).
(37b) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(37a)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.1 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(10 ml)、エタノール(10 ml)、4−メトキシベンジルクロリド(0.29 ml)、水素化ナトリウム(55%,79 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(960 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.14 (6H, d, J=5.9Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, t, J=7.9Hz), 2.84 (2H, t, J=7.9Hz), 3.48−3.56 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 4.93 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=2.2Hz), 6.24 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.27 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.9Hz), 6.85 (2H, d, J=8.1Hz), 6.95−7.06 (4H,m), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(37c) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(37b)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(960 mg)、水酸化カリウム(432 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)、1,4−ジオキサン(5 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(386 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.07 (6H, d, J=6.5Hz), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42−3.47 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=7.3Hz), 6.08 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.12 (1H, d, J=2.2Hz), 6.26 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.1Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz).
【0236】
【実施例38】
3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−168)
(38a) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル参考例5で製造した[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(857 mg)、3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(675 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(801 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.79 ml)、無水トルエン(35 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08−4.14 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.49 (2H, brs), 6.64−6.67 (1H, m), 6.68 (2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.87 (2H, dd, J=2.2, 6.6Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(38b) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(38a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.4 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、エタノール(15 ml)、4−クロロベンジルクロリド(216 mg)、水素化ナトリウム(55%, 49 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行った。ただし、4−クロロベンジル化は室温で行った。目的化合物(457 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 2.50 (2H, t, J=7.7Hz), 2.84 (2H, t, J=7.7Hz), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=7.3Hz), 4.95 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.62−6.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 6.81−6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.02 (1H, d,J=8.1Hz), 7.22−7.31 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz).
(38c) 3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(38b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(200 mg)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶かし、ピリジン(0.146 ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.046 ml)を加え室温で6時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留居した残渣にエタノール(6 ml)、水酸化カリウム(84 mg)、水(3 ml)、1,4−ジオキサン(3 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水を加え、1規定塩酸で酸性にした後、少量の酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取して目的化合物(94 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.76 (2H, t, J=7.7Hz), 2.97 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.52 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 9.66 (1H, s).
【0237】
【実施例39】
3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−162)
実施例(38b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(257 mg)、水酸化カリウム(109 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(104 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.3Hz), 2.77 (2H, t, J=7.3Hz), 3.91 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz),7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11−7.14 (1H, m),7.17 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.51 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz).
【0238】
【実施例40】
3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−171)
(40a) 3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(38a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.31 g)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、エタノール(15ml)、4−メトキシベンジルクロリド(0.14 ml)、水素化ナトリウム(55%, 38 mg)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)を用いて、実施例(36b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(468 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 2.47 (2H, t, J=7.7Hz), 2.80 (2H, t, J=7.7Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, q, J=7.3Hz), 4.89 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.58 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 6.78−6.83 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8Hz).
(40b) 3−[4−[6−(4−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(40a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(234 mg)、メタンスルホニルクロリド(0.031 ml)、ピリジン(0.097 ml)、無水ジクロロメタン(20 ml)、水酸化カリウム(112 mg)、エタノール(10 ml)、水(5 ml)を用いて、実施例(38c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(128 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.41 (2H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, t, J=7.7Hz), 2.94 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.03 (2H ,s), 5.35 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz),6.81 (1H, d, J=2.2Hz), 6.91−6.99 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, J=8.8Hz), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d,
J=8.8Hz).
【0239】
【実施例41】
3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−165)
実施例(40a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(234 mg)、水酸化カリウム(112 mg)、エタノール(6ml)、水(3 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(174 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, t, J=7.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=2.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz).
【0240】
【実施例42】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−181)
(42a) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
参考例3で製造した[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール(319 mg)、3−[4−ヒドロキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300 mg)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(272 mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.27 ml)、無水トルエン(20 ml)を用いて、実施例(36a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(402 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 2.17 (6H, s), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 2.89 (2H, t,J=7.7Hz), 3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 5.01 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.64 (1H, brs), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H,d, J=2.2Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1Hz), 7.31−7.86 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz).
(42b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(42a)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(401 mg)、水酸化カリウム(183 mg)、エタノール(10 ml)、水 (5 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(36c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(297 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.07 (6H, s), 2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz),6.78 (1H, d, J=2.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8.8Hz), 7.43−7.49 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8Hz).
【0241】
【実施例43】
3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−218)
(43a) 3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
3−[4−ヒドロキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(970 mg)をアセトン(30 ml)に溶かし、ブロモ酢酸 tert−ブチルエステル(0.75 ml)および炭酸セシウム(1.4 g)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して目的化合物(1.6 g)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.17 (3H, t, J=7.3Hz), 1.44 (9H, s), 2.53 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t,J=7.7Hz), 4.05 (2H, q, J=7.3Hz), 4.42 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 6.49 (1H, d, J=2.9Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, s), 7.31 (2H, s).
(43b) 3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(43a)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800 mg)を1,4−ジオキサン(5 ml)に溶かし、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)を加えて、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に溶かし、(2−アミノ−5−ベンジルオキシフェニル)−メチル− カルバミン酸 tert−ブチルエステル(特開2001−87372)(222 mg)、シアノホスホン酸 ジエチルエステル(0.12 ml)およびトリエチルアミン(0.11 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルに抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=2:1)で精製して中間体(300 mg)を得た。この中間体に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を加え、室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチル、エタノール、エーテル、ヘキサンで洗浄して目的化合物(164 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 2.50 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=8.1Hz), 3.88 (3H, s), 3.99 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.81 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=8.8Hz), 7.31−7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=7.3Hz), 7.42−7.43 (1H, m), 7.44−7.49 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.3Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz).(43c) 3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(43b)で製造した3−[4−(6−ベンジルオキシ−1−メチル1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(164 mg)にエタノール(6 ml)、水(3 ml)、水酸化カリウム(74 mg)、1,4−ジオキサン(4 ml)を加え、室温で6時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した残渣を水に抽出し、酢酸を加え酸性とし、生じた沈殿をろ取して目的化合物(134 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.3Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3Hz), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (1H, d, J=2.9Hz), 7.34 (2H, d, J=7.3Hz), 7.39−7.48 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.9Hz), 7.53 (1H, d, J=8.8Hz), 12.03 (1H, brs).
【0242】
【実施例44】
3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−174)
(44a) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(43a)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800 mg)、1,4−ジオキサン(5 ml)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15 ml)、[2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(特願2001−319631)(350 mg)、シアノホスホン酸 ジエチルエステル(0.17 ml)、トリエチルアミン(0.16 ml)、無水テトラヒドロフラン(20 ml)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20 ml)を用いて、実施例(43b)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(423 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.50 (2H, t, J=7.3Hz), 2.78 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (1H, q, J=6.0Hz), 3.89 (3H, s), 3.97−4.04 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.43−7.48 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H,d, J=8.8Hz).
(44b) 3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例(44a)で製造した3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(423 mg)、水酸化カリウム(178 mg)、エタノール(8 ml)、水(4 ml)、1,4−ジオキサン(4 ml)を用いて、実施例(43c)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(193 mg)を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3) : δ ppm
1.16 (6H, d, J=6.6Hz), 2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.7Hz), 3.56 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.02 (1H, q, J=6.6Hz), 5.15 (2H, s), 5.55 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.9Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.44−7.50 (8H, m), 7.57 (1H, m), 7.77 (1H,d, J=8.8Hz).
【0243】
【実施例45】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号2−30)
(45a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.966mmol)、炭酸カリウム(815mg, 5.889mmol)、4−クロロベンジルクロリド(475mg, 2.949mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を用いて、実施例(1d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(406mg, 収率55%)を得た。
MS (EI) m/z: 378(M)+
(45b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(45a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−メトキシメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(406mg, 1.072mmol)、p−トルエンスルホン酸(41mg)及びエタノール(10ml)を用いて、実施例(1e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(358mg, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 334(M)+
(45c) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.896mmol)、(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メタノール(173mg, 0.896mmol)、トリブチルホスフィン(0.28ml, 1.12mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(282mg, 1.12mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(371mg, 収率81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 510(M+H)+
(45d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(45c)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(5−メトキシ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(371mg, 0.727mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.5ml, 1.5mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(319mg, 89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.43−7.49 (4H, m), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1711, 1609, 1592, 1505, 1406, 1288, 1262, 1167, 1026 cm−1
MS (FAB) m/z: 482(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H25O5N3Cl (M+H)+: 482.1483. Found: 482.1493.
【0244】
【実施例46】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号2−156)
(46a) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.896mmol)、(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メタノール(229mg, 0.896mmol)、トリブチルホスフィン(0.28ml, 1.12mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(282mg, 1.12mmol)及びトルエン(10ml)を用いて、実施例(1f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(358mg, 収率70%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
(46b) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(46a)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(358mg, 0.626mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(1g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(128mg, 34%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.6Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 3.70 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 709 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17−7.24 (3H, m), 7.42−7.49 (6H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1710, 1612, 1591, 1506, 1485, 1410, 1353, 1258, 1194, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H27O5N3Cl (M+H)+: 544.1639. Found: 544.1616.
【0245】
【実施例47】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−107)
(47a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロメチルキノリン(250mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(327mg, 収率80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 526(M+H)+
(47b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(47a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(327mg, 0.622mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(247mg, 72%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.50 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz), 7.15−7.19 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65−7.70 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.82−7.86 (1H, m), 8.04−8.09 (2H, m), 8.53 (1H, d,J=8.8Hz).
IR (KBr): 1723, 1612, 1599, 1503, 1295, 1261, 1225, 1175, 829 cm−1
MS (FAB) m/z: 498(M+H)+
【0246】
【実施例48】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−105)
(48a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、3−(クロロメチル)ピリジン(192mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(248mg, 収率67%)を得た。MS (FAB) m/z: 476(M+H)+
(48b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(48a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(248mg, 0.522mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1ml, 1mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(181mg, 67%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.39 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, d, J=9.5Hz), 7.96 (1H, dd, J=5.1, 8.0Hz), 8.51 (1H, d, J=8.0Hz), 8.82−8.84 (1H, m), 8.99 (1H, d, J=1.5Hz).
IR (KBr): 1719, 1612, 1540, 1502, 1443, 1299, 1262, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+
【0247】
【実施例49】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−106)
(49a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−(ブロモメチル)ピリジン(296mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(303mg, 収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 476(M+H)+
(49b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(49a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(ピリジン4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(303mg, 0.637mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(233mg, 70%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.52 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, d, J=6.6Hz), 8.89 (2H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1723, 1638, 1609, 1503, 1440, 1298, 1261, 1223, 1178 cm−1
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+
【0248】
【実施例50】
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−108)
(50a) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(600mg, 1.562mmol)、炭酸カリウム(647mg, 4.682mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルチオフェン(1g, 5.986mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(711mg, 収率88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
(50b) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(50a)で製造した3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(711mg, 1.381mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(2.8ml, 2.8mmol)、エタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(623mg, 89%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.09−7.12 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 1716, 1611, 1502, 1453, 1290, 1261, 1216, 1170, 1121, 1021 cm−1
MS (FAB) m/z: 487(M+H)+
【0249】
【実施例51】
3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−109)
(51a) 3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルピリジン(190mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(453mg, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 510(M+H)+
(51b) 3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(51a)で製造した3−[2−(6−クロロピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(453mg, 0.888mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(338mg, 75%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.44 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.71 (1H, dd, 2.9, 8.0Hz), 6.87 (1H, d, J=2.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34 (1H, d,J=2.2Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 8.53 (1H, d, J=2.2Hz).
IR (KBr): 1718, 1611, 1591, 1503, 1460, 1290, 1260, 1220, 1173, 1105, 1024, 823 cm−1
MS (FAB) m/z: 482(M+H)+
【0250】
【実施例52】
3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−110)
(52a) 3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、(5−クロロメチルピリジン−2−イル)−メタノール(237mg, 1.17mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(444mg,
収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 506(M+H)+
(52b) 3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(52a)で製造した3−[2−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(444mg, 0.879mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(270mg, 55%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.51 (2H, t, J=7.3Hz), 2.82 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.33 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz),6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16−7.21 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05 (1H,t, J=8.0Hz).
IR (KBr): 1719, 1626, 1614, 1502, 1440, 1300, 1262, 1225, 1180, 1094 cm−1
MS (FAB) m/z: 478(M+H)+
【0251】
【実施例53】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−120)
(53a) 3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸
実施例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1g, 3.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,120 mg)を加え、室温で30分攪拌した後、オキセタン−2−オン(0.375ml, 6mmol)を加え3時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えてpHを3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(769mg,収率63%)を得た。
MS (FAB) m/z: 406(M)+
(53b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(760mg, 1.9mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にオキザリルクロリド(0.182ml, 2.1mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さをジクロロメタン(15ml)に溶かし、参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(480mg, 1.9mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を加え一夜攪拌した後、60度で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(400mg,収率40%)を得た。
MS (FAB) m/z: 523(M+H)+
(53c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(53b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(100mg, 0.19mmol)のエタノール(2ml)と1,4−ジオキサン(1ml)の混合溶液に、1規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml, 0.4mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮後、1規定の塩酸を加えて攪拌した。生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄。減圧下乾燥させることにより目的化合物(81mg, 87%)を得た。
MS (FAB) m/z: 495(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H28ClO5N2 (M+H)+: 495.1687. Found: 495.1725.
【0252】
【実施例54】
3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−377)
(54a) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(830mg, 2.04mmol)、ジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.196ml, 2.24mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(876mg, 2.04mmol)、ジクロロメタン(10ml)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(480mg, 39%)を得た。
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
(54b) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(54a)で製造した3−[4−[2−[6−(3−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(480mg, 0.8mmol)、エタノール(8ml)、1,4−ジオキサン(4ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml, 1.6mmol) を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(360mg, 79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31ClO5N3 (M+H)+: 572.1952. Found: 572.1974.
【0253】
【実施例55】
3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−378)
(55a) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(833mg, 2.05mmol)、ジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.197ml, 2.25mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[2−アミノ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(880mg, 2.05mmol)、ジクロロメタン(10ml)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(370mg, 30%)を得た。
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
(55b) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸2塩酸塩
実施例(55a)で製造した3−[4−[2−[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(370mg, 0.62mmol)、エタノール(6ml)、1,4−ジオキサン(3ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml, 1.2mmol) を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(210mg, 59%)を得た。
MS (FAB) m/z: 572(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H31ClO5N3 (M+H)+: 572.1952. Found: 572.1985.
【0254】
【実施例56】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−357)
(56a) 酢酸 2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−エチルエステル
2−アセトキシエタノール(1.2ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、90度で20分攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を加え2時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶かし、無水酢酸(2ml)およびピリジン(3ml)を加え、80度で2時間攪拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.4g,収率65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 355(M+H)+
(56b) 酢酸 2−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−エチルエステル
実施例(56a)で製造した酢酸 2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−エチルエステル(2.4g)のエタノール(25ml)溶液に10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で2時間半激しく攪拌した。触媒をセライトろ過して除き、溶媒を減圧下留去して目的化合物(2.1g, 95%)を得た。MS (FAB) m/z: 325(M+H)+
(56c) 3−[4−[[4−(2−アセトキシ−エトキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(56b)で製造した酢酸 2−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−エチルエステル(551mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(800mg)、シアノリン酸ジエチル(0.31ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にトリエチルアミン(0.28ml)を加え、室温で4時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(820mg,収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 698(M)+
(56d) 3−[4−[6−(2−アセトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(56c)で製造した3−[4−[[4−(2−アセトキシ−エトキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(810mg)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して目的化合物(180mg,収率27%)を得た。
MS (FAB) m/z: 581(M+H)+
(56e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(56d)で製造した3−[4−[6−(2−アセトキシ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(180mg)のエタノール(4ml)−1,4−ジオキサン(2ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.61ml)を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、4規定塩酸−1,4−ジオキサンを加えて得られた沈殿をろ取し、乾燥して目的化合物(107mg,収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 511(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C27H28ClO6N2 (M+H)+: 511.1636. Found: 511.1628.
【0255】
【実施例57】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−359)
(57a) [5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−ジメチルアミノエタノール(1.26ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、80度で3時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.7g,収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 340(M+H)+
(57b) [2−アミノ−5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(57a)で製造した[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.7g)、エタノール(25ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 97%)を得た。
MS (FAB) m/z: 310(M+H)+
(57c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(57b)で製造した[2−アミノ−5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(525mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(800mg)、シアノリン酸ジエチル(0.31ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.28ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(680mg, 58%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 684(M+H)+
(57d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(57c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(670mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(300mg, 54%)を得た。
MS (FAB) m/z: 566(M+H)+
(57e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸2塩酸塩
実施例(57d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg)、エタノール(8ml)、1,4−ジオキサン(4ml)溶液および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)を用いて、実施例(56e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(100mg, 35%)を得た。
MS (FAB) m/z: 538(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C29H33ClO5N3 (M+H)+: 538.2108. Found: 538.2098.
【0256】
【実施例58】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−361)
(58a) メチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピペリジン−4−オール(1.45g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,550 mg)を加え30分攪拌した。反応混合物に(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を加え、90度で3時間半攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.9g,収率76%)を得た。
MS (FAB) m/z: 366(M+H)+
(58b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(58a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g)、エタノール(25ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.6g, 98%)を得た。
MS (FAB) m/z: 336(M+H)+
(58c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(58b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(713mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.387ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.353ml)を用いて、実施例(57c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(900mg, 59%)を得た。
MS (FAB) m/z: 710(M+H)+
(58d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(58c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(900mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(750mg, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 592(M+H)+
(58e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(58d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(750mg)のエタノール(12ml)−1,4−ジオキサン(6ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を加え、室温で5時間攪拌した後、60度で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、析出した結晶をろ取し、4規定塩酸−1,4−ジオキサンに溶解させた。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をエタノール−酢酸エチルから再沈殿して、目的化合物(350mg, 49%)を得た。
MS (FAB) m/z: 564(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO5N3 (M+H)+: 564.2265. Found: 564.2269.
【0257】
【実施例59】
3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−178)
(59a) 3−(2−ベンジルオキシ−4−[[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.1g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.44ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.4ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.5g, 78%)を得た。
【0258】
(59b) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(59a)で製造した3−(2−ベンジルオキシ−4−[[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(360mg, 33%)を得た。ただし、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1〜1/3)を用いて行った。
【0259】
(59c) 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(59b)で製造した3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−ベンジルオキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(360mg)のエタノール(5ml)−1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、1規定塩酸を加えて得られた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して目的化合物(280mg,収率82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 552(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C33H34O5N3 (M+H)+: 552.2499. Found: 552.2468.
【0260】
【実施例60】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−363)
(60a) 4−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)、水素化ナトリウム(55%,550 mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4.6g, 97%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 452(M+H)+
(60b) 4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60a)で製造した4−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−二トロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.6g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4g, 93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 421(M)+
(60c) 4−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60b)で製造した4−[4−アミノ−3−( tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.34g)、シアノリン酸ジエチル(0.52ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.47ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4g, 62%)を得た。
【0261】
(60d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(60c)で製造した4−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.4g)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)に溶かし、室温で一夜攪拌した。生じた沈殿をろ取し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下、溶媒を留去して目的化合物(900mg,収率89%)を得た。
【0262】
(60e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(400mg)、メタンスルホニルクロリド(0.064ml)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.115ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/5)を用いて精製することにより、目的化合物(410mg,収率91%)を得た。
MS (FAB) m/z: 656(M+H)+
(60f) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(60e)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(410mg)のエタノール(5ml)−1,4−ジオキサン(2.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)を加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、目的化合物(280mg, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 628(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO7N3S (M+H)+: 628.1885. Found: 628.1896.
【0263】
【実施例61】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−364)
(61a) 4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシメチル]−3−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(218mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にエチルアミン(0.132ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(410mg,収率70%)を得た。
MS (FAB) m/z: 678(M+H)+
(61b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(61a)で製造した4−[2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシメチル]−3−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(410mg)、エタノール(5ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(320mg, 81%)を得た。
MS (FAB) m/z: 650(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C35H41ClO7N3 (M+H)+: 650.2633. Found: 650.2629.
【0264】
【実施例62】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−360)
実施例(60d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(230mg)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより目的化合物(180mg, 91%)を得た。
MS (FAB) m/z: 550(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H33ClO5N3 (M+H)+: 550.2109. Found: 550.2098.
【0265】
【実施例63】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−370)
(63a) メチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−ピラン−4−オール(0.8ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,370mg)および(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより目的化合物(1.9g, 77%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 353(M+H)+
(63b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(63a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.5g, 75%)を得た。
MS (FAB) m/z: 323(M+H)+
(63c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(63b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.46g)、シアノリン酸ジエチル(0.56ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.52ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(680mg, 58%)を得た。
MS (FAB) m/z: 696(M)+
(63d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(63c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.5g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(940mg, 75%)を得た。ただし、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて行った。
MS (FAB) m/z: 579(M+H)+
(63e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(63d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−(6−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(930mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)溶液および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(3.2ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(610mg, 69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 551(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H32ClO6N2Cl (M+H)+: 551.1949. Found: 551.1951.
【0266】
【実施例64】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−362)
(64a) メチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピペリジン−3−オール(0.99ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.5g, 98%)を得た。
【0267】
(64b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(64a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェノキシ]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 336(M+H)+
(64c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.95g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.34g)、シアノリン酸ジエチル(0.5ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.47ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2g, 99%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 710(M+H)+
(64d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(2g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.36g, 82%)を得た。
【0268】
(64e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(64d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(700mg)のエタノール(15ml)−1,4−ジオキサン(7.5ml)溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、1規定塩酸を加え生じた沈殿をろ取し酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を1規定の水酸化ナトリウムに溶かし、酢酸酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、1規定塩酸を加えて生じた沈殿をろ取して目的化合物(270mg, 41%)を得た。
MS (FAB) m/z: 564(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO5N3 (M+H)+: 564.2265. Found: 564.2249.
【0269】
【実施例65】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸
塩酸塩(例示化合物番号1−371)
(65a) メチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(990mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(60a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.5g, 97%)を得た。
MS (FAB) m/z: 369(M+H)+
(65b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(65a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、鉄(1.9g)、塩化アンモニウム(触媒量)にエタノール−水(3:1)を加えて、80度で3時間攪拌した。反応混合物を冷却後、不溶物をセライトろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して目的化合物(2g, 87%)を得た。
MS (FAB) m/z: 338(M)+
(65c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(65b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(2.78g)、シアノリン酸ジエチル(1ml)、テトラヒドロフラン(50ml)およびトリエチルアミン(0.98ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3g, 71%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=10/1〜5/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 712(M)+
(65d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(64c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(3g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 92%)を得た。
MS (FAB) m/z: 595(M+H)+
(65e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(65d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を用いて、実施例(60f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(240mg, 50%)を得た。ただし、洗浄は酢酸エチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z: 567(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H32ClO5N2ClS (M+H)+: 567.1721. Found: 567.1727.
【0270】
【実施例66】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−369)
(66a) メチル−[5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
1−メチル−ピロリジン−3−オール(1.28ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(55%,365mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 98%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 352(M+H)+
(66b) [2−アミノ−5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(66a)で製造したメチル−[5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.5g)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.3g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 322(M+H)+
(66c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(66b)で製造した[2−アミノ−5−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.7g)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.03g)、シアノリン酸ジエチル(0.4ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.36ml)を用いて、実施例(64c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 696(M+H)+
(66d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(66c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.3g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(800mg, 74%)を得た。
MS (FAB) m/z: 578(M+H)+
(66e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(66d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(250mg, 33%)を得た。
MS (FAB) m/z: 550(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C30H33ClO5N3 (M+H)+: 550.2109. Found: 550.2108.
【0271】
【実施例67】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−365)
(67a) メチル−[2−二トロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−ピぺリジン−1−イル−エタノール(0.51ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)、水素化ナトリウム(55%,183mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 98%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=3/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+
(67b) [2−アミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(67a)で製造したメチル−[2−二トロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、エタノール(20ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 350(M+H)+
(67c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(67b)で製造した[2−アミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(740mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(998mg)、シアノリン酸ジエチル(0.39ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.353ml)を用いて、実施例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(800mg, 52%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチルを用いた。
MS (FAB) m/z: 724(M+H)+
(67d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(67c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(800mg)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(660mg, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 606(M+H)+
(67e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(67d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(660mg)、エタノール(15ml)、1,4−ジオキサン(7.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(320mg, 61%)を得た。
MS (FAB) m/z: 578(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C32H36ClO5N3 (M+H)+: 578.2422. Found: 578.2424.
【0272】
【実施例68】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−366)
(68a) メチル−[5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−モルホリン−1−イル−エタノール(0.55ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)、水素化ナトリウム(55%,183mg)、(5−クロロ−2−二トロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1g)を用いて、実施例(66a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 382(M+H)+
(68b) [2−アミノ−5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(68a)で製造したメチル−[5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−2−二トロ−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.2g)、エタノール(20ml)および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 99%)を得た。
MS (FAB) m/z: 352(M+H)+
(68c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(68b)で製造した[2−アミノ−5−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(750mg)、実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1g)、シアノリン酸ジエチル(0.38ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびトリエチルアミン(0.35ml)を用いて、実施例(57c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.6g, 100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 726(M+H)+
(68d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(68c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.6g)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.1g, 82%)を得た。
MS (FAB) m/z: 608(M+H)+
(68e) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(68d)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−1−イル−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.1g)、エタノール(25ml)、1,4−ジオキサン(13ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を用いて、実施例(59c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(670mg, 64%)を得た。ただし、洗浄は酢酸エチルおよびエタノールを用いて行った。
MS (FAB) m/z: 580(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C31H35ClO6N3 (M+H)+: 580.2214. Found: 580.2212.
【0273】
【実施例69】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−351)
(69a) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、2−クロロメチル−5−メチルチオフェン (1.071g, 7.303mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(303mg, 収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 495(M+H)+
(69b) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(69a)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(5−メチルチオフェン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(303mg, 0.613mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(259mg, 84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H26O5N2S (M+H)+: 467.1641. Found: 467.1649.
【0274】
【実施例70】
3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−352)
(70a) 3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、4−ブロモ−2−クロロメチルチオフェン(845mg, 3.995mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(483mg, 収率66%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(70b) 3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(70a)で製造した3−[2−(4−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(483mg, 0.863mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.8ml, 1.8mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(435mg, 88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O5N2BrS (M+H)+: 531.0589. Found: 531.0599.
【0275】
【実施例71】
3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−353)
(71a) 3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、5−ブロモ−2−クロロメチルチオフェン(1.082g, 5.117mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(474mg, 収率65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 559(M+H)+
(71b) 3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(71a)で製造した3−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(474mg, 0.847mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(427mg, 88%)を得た。
MS (FAB) m/z: 531(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O5N2BrS (M+H)+: 531.0589. Found: 531.0576.
【0276】
【実施例72】
3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−355)
(72a) 3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(300mg, 0.78mmol)、炭酸カリウム(324mg, 2.341mmol)、4−ブロモ−2−クロロメチルフラン(1.051g, 5.379mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(451mg, 収率64%)を得た。
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
(72b) 3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(72a)で製造した3−[2−(4−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(451mg, 0.83mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.7ml, 1.7mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(343mg, 75%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O6N2Br (M+H)+: 515.0818. Found: 515.0806.
【0277】
【実施例73】
3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−356)
(73a) 3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(22e)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(500mg, 1.3mmol)、炭酸カリウム(539mg, 3.902mmol)、5−ブロモ−2−クロロメチルフラン(1.025g, 5.249mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を用いて、実施例(22f)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(351mg, 収率50%)を得た。
MS (FAB) m/z: 544(M+H)+
(73b) 3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(73a)で製造した3−[2−(5−ブロモフラン−2−イルメトキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(351mg, 0.646mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.3ml, 1.3mmol)、エタノール(2ml)及びテトラヒドロフラン(2ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(301mg, 84%)を得た。
MS (FAB) m/z: 515(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C24H24O6N2Br (M+H)+: 515.0818. Found: 515.0799.
【0278】
【実施例74】
3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−350)
(74a) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 tert−ブチルエステル
実施例(1a)で製造した2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド(4.4g, 24.153mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、ジエチルホスホン酸tert−ブチルエステル(7.62g, 30.191mmol)、炭酸セシウム(11.8g, 36.23mol)を加え、70度で1日過熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.6g, 38%)を得た。
MS (EI) m/z: 280(M)+
(74b) 3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74a)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)アクリル酸 tert−ブチルエステル(2.6g, 9.28mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、室温で10分攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、目的化合物(2.62g, 100%)を得た。
MS (EI) m/z: 282(M)+
(74c) 3−(4−メトキシメトキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74b)で製造した3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.771mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(734mg, 5.312mmol)、1−ブロモメチル−2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゼン(0.4ml, 2.656mmol)を加え、50度で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製することにより、目的化合物(918mg,収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 462(M)+
(74d) 3−(4−ヒドロキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74c)で製造した3−(4−メトキシメトキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(918mg, 1.985mmol)のエタノール(20ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸(92mg)を加えて、50度で3時間過熱攪拌した。反応溶液にトリエチルアミンを加えて、濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物(830mg, 収率100%)を得た。
MS (EI) m/z: 418(M)+
(74e) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
実施例(74d)で製造した3−(4−ヒドロキシ−2−ペンタフルオロフェニルメトキシフェニル)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(830mg, 1.771mmol)と参考例(1b)で製造した2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(340mg, 1.771mmol)のトルエン(20ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.55ml, 2.214mmol)と1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(558g, 2.214mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(484mg, 収率46%)を得た。
MS (FAB) m/z: 565(M+H)+
(74f) 3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(74e)で製造した3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ペンタフルオロフェニルメトキシ−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(484mg, 0.817mmol)に、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加えて、室温で1日撹拌した。生じた結晶をろ過後、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥させることにより、目的化合物を(316mg, 収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 537(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C26H22O5N2F5 (M+H)+: 537.1449. Found: 537.1442.
【0279】
【実施例75】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−367)
(75a) メチル−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−モルホリン−4−イルフェノール(1.501g, 8377mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(335mg, 8.377mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2g, 6.981mmol)を加え、100度で1.5時間過熱攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製することにより、目的化合物(2.18g, 収率73%)を得た。
MS (EI) m/z: 429(M)+
(75b) [2−アミノ−5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(75a)で製造したメチル−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.18g, 5.076mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に10%水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ過して除き、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.986g, 収率98%)を得た。
MS (EI) m/z: 399(M)+
(75c) 3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(75b)で製造した[2−アミノ−5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.501mmol)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液に、3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル酢酸エチル(590mg, 1.501mmol)、トリエチルアミン(0.26ml, 1.877mmol)、ジエチルシアノホスホン酸(0.28ml, 1.877mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製することにより、目的化合物(805mg, 収率83%)を得た。
MS (FAB) m/z: 774(M+H)+
(75d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(75c)で製造した3−[4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(805mg, 1.04mmol)を4N塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)を用いて精製することにより、目的化合物(343mg, 収率50%)を得た。
MS (FAB) m/z: 656(M+H)+
(75e) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(75d)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(343mg, 0.515mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.1ml, 1.1mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(267mg, 74%)を得た。
MS (FAB) m/z: 628(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C35H35O6N3Cl (M+H)+: 628.2214. Found: 628.2225.
【0280】
【実施例76】
3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−368)
(76a) 4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−ニトロフェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.136g, 4.081mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)、水素化ナトリウム(180mg, 4.489mmol)、及び(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.28g, 4.489mmol)を用いて、実施例(75a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.894g, 88%)を得た。
MS (EI) m/z: 528(M)+
(76b) 4−[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(76a)で製造した4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−ニトロフェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.894g, 3.583mmol)、酢酸エチル(20ml)、及び10%水酸化パラジウムを用いて、実施例(75b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.751g, 98%)を得た。
MS (EI) m/z: 498(M)+
(76c) 4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−[2−[3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例(76b)で製造した4−[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg, 1.002mmol)、テトラヒドロフラン(10ml)溶液、3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル酢酸エチル(472mg, 1.202mmol)、トリエチルアミン(0.21ml, 1.503mmol)、及びジエチルシアノホスホン酸(0.23ml, 1.503mmol)を用いて、実施例(75c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(790mg, 90%)を得た。
MS (FAB) m/z: 873(M+H)+
(76d) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(4−ピペラジン−1−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例(76c)で製造した4−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−4−[2−[3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−アセチルアミノ]−フェノキシ]−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(790mg, 0.904mmol)及び、4N塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10ml)を用いて、実施例(75d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(266mg, 44%)を得た。
MS (FAB) m/z: 655(M+H)+
(76e) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(76d)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(4−ピペラジン−1−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(266mg, 0.4mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(17.6mg, 0.44mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル(27μl, 0.44mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にメタノールを加え、濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)を用いて精製することにより、目的化合物(186mg, 収率69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 669(M+H)+
(76f) 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(76e)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(186mg, 0.278mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(0.56ml, 0.56mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(186mg, 94%)を得た。
MS (FAB) m/z: 641(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C36H38O5N4Cl (M+H)+: 641.2531. Found: 641.2565.
【0281】
【実施例77】
(77a) 3−[2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(例示化合物番号1−387)
実施例(53b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(6.26g, 11.969mmol)のエタノール(20ml)と酢酸エチル(20ml)の混合溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、50度で一晩攪拌した。触媒をセライトを用いてろ過後、ろ液を濃縮し、メタノールから再結晶を行うことで、目的化合物(3.373g, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 399(M+H)+
(77b) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(77a)で製造した3−[2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(250mg, 0.627mmol)のアセトン(8ml)溶液に、炭酸セシウム(307mg, 0.941mmol)、2−クロロ−5−クロロメチルチオフェン(0.12ml, 0.941mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)を用いて精製することにより、目的化合物(308mg, 収率93%)を得た。
MS (FAB) m/z: 529(M+H)+
(77c) 3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(77b)で製造した3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イルメトキシ)−4−[2−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(308mg, 0.582mmol)、1規定の水酸化ナトリウム(1.2ml, 1.2mmol)、エタノール(1ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)を用いて、実施例(22g)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(215mg, 69%)を得た。
MS (FAB) m/z: 501(M+H)+
HR−MS (FAB) m/z: Calcd for C25H26O5N2ClS (M+H)+: 501.1251. Found: 501.1254.
【0282】
【実施例78】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−376)
(78a) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.47g, 1.2mmol)のジクロロメタン(10ml)、オキザリルクロリド(0.17ml, 1.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、(2−アミノ−5−フェノキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.25g, 1.2mmol)、ジクロロメタン(15ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.30g, 44%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1を用いた。
【0283】
(78b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(78a)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.30g, 0.50mmol)、エタノール(5.0ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.21g, 70%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.73 (3H, s), 4.42 (2H, t,J=6.6Hz), 5.11 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31−7.36 (2H, m), 7.43−7.47 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=8.1Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 557(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C32H30O5N2Cl (M+H)+: 557.1844. Found: 557.1824.
【0284】
【実施例79】
3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−358)
(79a) [5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
[5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.4g, 7.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%, 0.64g)を加え、室温で30分攪拌した後、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(1.6ml, 7.4mmol)を加え、60度で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)を用いて精製する事により、目的化合物(2.3g, 収率50%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
0.01 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.31 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.74 (2H, d,
J=5.1Hz), 3.78 (2H, d, J=5.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.9, 9.5Hz), 6.88−6.90 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.3Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.92 (1H, d, J=9.5Hz)
(79b) [2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(79a)で製造した、[5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.3g, 3.7mmol)、エタノール(30ml)および10%パラジウム−炭素(1.0g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.0g, 91%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.42 (18H, s), 3.14 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=5.1Hz), 3.74 (2H, d, J=5.1Hz), 6.71−6.75 (2H, m), 6.78−6.80 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz)
(79c) 3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(45b)で製造した3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.0g, 3.0mmol)のアセトン(30ml)溶液に、炭酸セシウム(1.5g)、ブロモ酢酸tertブチルエステル(0.77ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を用いて精製することにより、目的化合物(1.5g,100%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.91 (2H, t,J=7.7Hz), 4.09 (2H, q, J=7.3Hz), 4.45 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35 (4H, s)
(79d) 3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79c)で製造した3−[4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.3g, 2.9mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に4規定塩酸−1,4−ジオキサン(30ml)を加え,室温で一夜攪拌した。減圧下濃縮し、トルエンを加えて得られた沈殿をろ取し、乾燥して目的化合物(1.1g, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 393(M+H)+
(79e) 3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79b)で製造した[2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g, 1.7mmol)、実験例(79d)で製造した3−[4−カルボキシメトキシ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.80g, 2.0mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.30ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびトリエチルアミン(0.27ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.4g, 収率84%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=5/1を用いた。
【0285】
(79f) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(79e)で製造した3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−メトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.4g, 1.4mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.51g, 収率60%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm
1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 2.92 (2H, t, J=7.3Hz), 3.47 (2H, t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz), 4.03−4.08 (5H,m), 5.16 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05−7.21 (3H, m), 7.37−7.46 (m, 5H), 7.54 (1H, t, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz)
実施例(79g) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(79f)で製造した3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.50g, 0.80mmol)、エタノール(8.5ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)溶液および1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml)を用いて、実施例(56e)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.30g, 62%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.46 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.7Hz), 3.10 (2H, t, J=5.9Hz), 3.5(2H, t, J=5.9Hz), 3.94 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.29 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=8.1Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz),6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12−7.21 (3H, m), 7.44−7.50 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz),
MS (FAB) m/z: 602(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H33O6N3Cl (M+H)+: 602.2058. Found: 602.2026.
【0286】
【実施例80】
3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−342)
(80a) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.80g, 2.0mmol)のジクロロメタン(20ml)、オキザリルクロリド(0.19ml, 2.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.91g, 2.0mmol)、ジクロロメタン(30ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.33g, 26%)を得た。
【0287】
(80b) 3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(80a)で製造した3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.33g, 0.50mmol)、エタノール(5.0ml)、1,4−ジオキサン(2.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.27g, 77%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.25 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63 (2H, t,J=5.9Hz), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, t, J=6.2Hz), 5.10 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.43−7.48 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=9.5Hz)
MS (FAB) m/z: 600(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C34H35O5N3Cl (M+H)+: 600.2265. Found: 600.2264.
【0288】
【実施例81】
3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩(例示化合物番号1−379)
(81a) [5−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−アミノベンジルアルコール(5.0g, 40mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)、水素化ナトリウム(1.8g, 40mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(12g, 40mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(11g, 73%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 373(M)+
(81b) [5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(81a)で製造した[5−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.0g, 10mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.5g, 15mmol) のエタノール(45ml)、テトラヒドロフラン(45ml)混合溶液にトリエチルアミン(2.2ml, 15mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)を用いて精製する事により、目的化合物(3.6g, 72%)を得た。
MS (FAB) m/z: 474(M+H)+
(81c) [2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
鉄粉(0.56g)、塩化アンモニウム(70mg)のエタノール(15ml)、水(5.0ml)混合溶液を100度で15分攪拌後、実施例(81b)で製造した[5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g)を加え、3時間100度で攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、沈殿物をろ過除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)を用いて精製する事により、目的化合物(0.83g, 89%)を得た。
【0289】
(81d) 3−[4−[2−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.82g, 2.0mmol)、実験例(81c)で製造した[2−アミノ−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.74g, 1.7mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.30ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.28ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.2g, 収率86%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=2/1を用いた。
【0290】
(81e) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(81d)で製造した3−[4−[2−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.2g, 1.4mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.44g, 収率50%)を得た。
【0291】
(81f) 3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 2塩酸塩
実施例(81e)で製造した3−[4−[2−[6−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.43g, 0.70mmol)、エタノール(7.0ml)、1,4−ジオキサン(3.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.12g, 26%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.64 (2H, t, J=5.8Hz), 3.99 (3H, s), 4.44 (2H, t, J=5.8Hz), 5.10 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, brs), 7.23−7.39 (3H, m), 7.41−7.48 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=2.1Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz)
MS (FAB) m/z: 586(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H33O5N3Cl (M+H)+: 586.2109. Found: 586.2118.
【0292】
【実施例82】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−385)
(82a) 3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.1g, 2.7mmol)、実験例(79b)で製造した[2−アミノ−5−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.3g, 2.2mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.41ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびトリエチルアミン(0.37ml)を用いて、実験例(56c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(1.6g, 収率76%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
【0293】
(82b) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実験例(82a)で製造した3−[4−[2−[4−(3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ]−フェノキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェニルカルバモイル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(1.6g, 1.6mmol)および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(45ml)を用いて、実施例(56d)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.66g, 収率67%)を得た。
【0294】
(82c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(82b)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−[6−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.66g, 1.0mmol)、エタノール(10ml)、1,4−ジオキサン(5.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.14g, 20%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.43 (2H, t, J=7.3Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3Hz), 3.02 (2H, m), 3.50 (2H, t,J=6.6Hz), 3.72 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=6.6Hz), 4.62 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 5.62 (1H, t, J=5.5Hz), 6.08 (1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.16 (1H, t, J=2.2Hz), 6.28 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.50 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.99 (1H, t, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43−7.48 (4H, m), 7.53 (1H,d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 616(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C34H35O6N3Cl (M+H)+: 616.2215. Found: 616.2217.
【0295】
【実施例83】
3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−380)
(83a) メチル−[2−ニトロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オル(1.1g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)、水素化ナトリウム(0.52g)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.1g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.8g, 74%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=3/1を用いた。
【0296】
(83b) [2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(83a)で製造したメチル−[2−ニトロ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.8g, 7.9mmol)、エタノール(30ml)、および10%パラジウム−炭素を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(2.4g, 96%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=3/1を用いた。
【0297】
(83c) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(83b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.48g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.37g, 42%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/6を用いた。
【0298】
(83d) 3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(83c)で製造した3−(2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−[1−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル(0.37g, 0.62mmol)、エタノール(6.0ml)、1,4−ジオキサン(3.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.18g, 46%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.60 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41 (2H, brs), 3.49 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (2H, m), 4.40 (2H, t,J=6.2Hz) 4.63 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1Hz), 7.3 (1H,s), 7.43−7.48 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 565(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C31H34O6N2Cl (M+H)+: 565.2105. Found: 565.2118.
【0299】
【実施例84】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−381)
(84a) (5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロペンタノール(1.6ml, 17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)、水素化ナトリウム(0.82g, 17mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5g, 17mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(4g, 70%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=25/1〜20/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 337(M+H)+
(84b) (2−アミノ−5−シクロペンチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(84a)で製造した(5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.0g, 12mmol)、エタノール(50ml)、および10%パラジウム−炭素(1.5g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.2g, 86%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
【0300】
(84c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(600mg, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(84b)で製造した(2−アミノ−5−シクロペンチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.46g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.41g, 47%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0301】
(84d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(84c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.40g, 0.69mmol)、エタノール(8.0ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.23g, 54%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.59−1.65 (2H, m), 1.68−1.77 (4H, m), 1.96−2.02 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.60 (2H, t, J=5.8Hz), 3.96 (3H, s), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 4.96 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.5, 2.2Hz), 7.43−7.47 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 549(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C31H34O5N2Cl (M+H)+: 549.2156. Found: 549.2147.
【0302】
【実施例85】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸(例示化合物番号1−383)
(85a) (5−シクロヘプチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロヘプタノール(2.1ml, 17mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)、水素化ナトリウム(0.82g, 17mmol)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g, 17mmol)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.7g, 60%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=25/1を用いた。
【0303】
(85b) (2−アミノ−5−シクロヘプチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(85a)で製造した(5−シクロヘプチルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.7g, 10mmol)、エタノール(50ml)、テトラヒドロフラン(40ml)、および10%パラジウム−炭素(1.0g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(3.3g, 100%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=5/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 335(M+H)+
(85c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(85b)で製造した(2−アミノ−5−シクロヘプチルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.50g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.38g, 42%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/1を用いた。
【0304】
(85d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(85c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘプチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.38g, 0.63mmol)、エタノール(8.0ml)、1,4−ジオキサン(4.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.15g, 40%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.42−1.55 (2H, m), 1.55−1.59 (4H, m), 1.64−1.75 (4H, m), 1.93−2.00 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.7Hz), 2.74 (2H, t, J=7.7Hz), 3.27 (2H, t, J=7.6Hz),3.71 (3H, s), 4.39 (2H, t, J=7.6Hz), 4.53 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 7.03−7.06 (2H, m), 7.38−7.48 (5H, m), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 577(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C33H38O5N2Cl (M+H)+: 577.2470. Found: 577.2460.
【0305】
【実施例86】
3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−382)
(86a) (5−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロヘキサノール(3.5g, 35mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)、水素化ナトリウム(1.7g)、(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g)を用いて、実施例(58a)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(10g, 83%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=20/1を用いた。
【0306】
(86b) (2−アミノ−5−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(86a)で製造した(5−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g, 29mmol)、エタノール(90ml)、テトラヒドロフラン(60ml)、および10%パラジウム−炭素(3.6g)を用いて、実施例(56b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(8.8g, 95%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=4/1を用いた。
MS (FAB) m/z: 321(M+H)+
(86c) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(0.60g, 1.5mmol)のジクロロメタン(15ml)、オキザリルクロリド(0.14ml, 1.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(86b)で製造した(2−アミノ−5−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.48g, 1.5mmol)、ジクロロメタン(20ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.55g, 62%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0307】
(86d) 3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩
実施例(86c)で製造した3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロヘキシルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル(0.54g, 0.90mmol)、エタノール(9.0ml)、1,4−ジオキサン(4.5ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.24g, 42%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
1.28−1.57 (6H, m), 1.72−1.75 (2H, m), 1.94−1.98 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.7Hz), 2.73 (2H, t, J=7.7Hz), 3.58 (2H, brs), 3.95 (3H, s), 4.42 (2H, t, J=5.9Hz), 4.49 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.43−7.47 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 563(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C32H36O5N2Cl (M+H)+: 563.2313. Found: 563.2293.
【0308】
【実施例87】
3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩(例示化合物番号1−384)
(87a) (5−アリルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.0g, 10mmol)のアリルアルコール(25ml)溶液に水酸化カリウム(1.2g, 20mmol)を加え、100度で6時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)を用いて精製する事により、目的化合物(3.3g, 収率100%)を得た。
MS (FAB) m/z: 309(M+H)+
(87b) (5−アリルオキシ−2−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(87a)で製造した(5−アリルオキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g, 3.2mmol)をエチルアルコール(15ml)、水(5.0ml)の混合溶液に溶かし、鉄粉(0.86g, 16mmol)および塩化アンモニウム(0.11g, 2.1mmol)を加え、80度で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加える。鉄粉をセライトろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製する事により、目的化合物(0.87g, 収率98%)を得た。
MS (FAB) m/z: 279(M+H)+
(87c) 3−[4−[2−(6−アリルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシノ−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステル
実施例(53a)で製造した3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2−エトキシカルボニルエチル)−フェノキシ]−プロピオン酸(1.3g, 3.1mmol)のジクロロメタン(30ml)、オキザリルクロリド(0.54ml, 6.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)、実施例(87b)で製造した(5−アリルオキシ−2−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.87g, 3.1mmol)、ジクロロメタン(40ml)、および4規定塩酸−1,4−ジオキサン(40ml)を用いて、実施例(53b)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.70g, 41%)を得た。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチル=1/2を用いた。
【0309】
(87d) 3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸 塩酸塩実施例(87c)で製造した3−[4−[2−(6−アリルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−2−(4−クロロ−フェノキシノ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(0.69g, 1.3mmol)、エタノール(16ml)、1,4−ジオキサン(8.0ml)および1規定の水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を用いて、実施例(53c)に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(0.32g, 42%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ ppm
2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.51 (2H, t, J=5.9Hz), 3.90 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=5.9Hz), 4.67 (2H, d, J=5.1Hz), 5.09 (2H, s), 5.29 (1H, dd, J=10.2, 1.5Hz), 5.46 (1H, m), 6.10 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05−7.08 (2H, m), 7.40−7.48 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 12.0 (1H, brs),
MS (FAB) m/z: 521(M+H)+
HR−MS (ESI) m/z: Calcd for C29H30O5N2Cl (M+H)+: 521.1844. Found: 521.1860.
【0310】
【参考例1】
2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
(1a)(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
米国特許登録第5886014号(日本特許登録第3249490号)に準じて製造した(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (65.17g)のエタノール(250ml)−テトラヒドロフラン(150ml)溶液に10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ過して除き、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶かし、大量のヘキサンを加え、超音波洗浄した。得られた個体をろ取して目的化合物(48.68g, 84.4%)を得た。
MS (FAB) m/z: 241(M+H)+
(1b)2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(46.68g)およびグリコール酸(44.30g)を4N塩酸(300ml)に溶かし、4時間半加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて攪拌した。得られた固体をろ取して目的化合物(25.92g, 71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 193(M+H)+
【0311】
【参考例2】
3−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−プロパン−1−オール
参考例(1a)で製造した(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.15g)およびγ−ブチロラクトン(9.7ml)を4規定塩酸(120ml)およびジオキサン(60ml)に溶かし、5時間加熱還流した。減圧下、ジオキサンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルを加え、不溶物をろ取して、目的化合物(11.14g, 80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 221(M+H)+
【0312】
【参考例3】
[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、[4−[4−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−2,6−ジメチル−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (12.5g)、グリコール酸(6.23g)を4規定塩酸(120ml)に溶かし、3時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチルで洗浄して、目的化合物(6.25g, 77%)を得た。
MS (FAB) m/z: 298(M+H)+
【0313】
【参考例4】
[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
(4a)N−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.18gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む80mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に5.45gの3−アミノフェノールを加え、室温で20分間攪拌した。次いで、国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、14.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しずつ加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、3規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物(16.6g、収率92%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)δppm:
1.23及び1.42(計9H, 各s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s ; 重水添加により消失), 6.25( 1H, dd, J=7.6及び2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz ).
(4b)N−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
14.4gのN−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.90gのアセトン、3.00gの酢酸、10.6gのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び200mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。この中間体を200mlのメタノールに溶解し、2.02gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物(12.0g、収率81%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)δppm:
1.08( 6H, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40−3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s ; 重水添加により消失), 5.45( 1H, d, J=7.8Hz ; 重水添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1及び1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz )
(4c) [6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
N−[2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル (1.5g)、グリコール酸(921mg)、4規定塩酸(30ml)およびジオキサン(10ml)を用い、参考例2に準じて反応及び後処理を行うことにより、目的化合物(716mg, 57%)を得た。
MS (FAB) m/z: 312(M+H)+
【0314】
【参考例5】
[6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−メタノール
国際公開第99/18081号公報(特開平11−193276号公報)に準じて製造した、[2−アミノ−5−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (3.0g)およびグリコール酸(1.59g)を4規定塩酸(30ml)およびジオキサン(10ml)に溶かし、2時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/酢酸エチル=10:1)で精製して、目的化合物(857mg, 46%)を得た。
MS (FAB) m/z: 270(M+H)+
【0315】
【試験例】
【0316】
【試験例1】
血糖降下作用
雄性KKマウス(日本クレアより購入)は、6週齢で購入後、15週齢まで飼育し高血糖を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料(F2、船橋農場)は自由摂取とした。
【0317】
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、血糖値を測定した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT(A&T社)を用いて測定し、血糖値が350mg/dl程度以上になっている個体を選抜した。実験には一群3−4匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分けした。化合物投与群には、各化合物を0.01%含有するように飼料に混ぜて混餌投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。
【0318】
実験期間(薬物投与期間)は、3日間とした。群分けの日を0日目とし、3日目に体重測定および尾静脈から採血を行い血糖値を測定した。
【0319】
次式より血糖降下率を求めた。
【0320】
【数1】
得られた結果を表25に示す。
【0321】
【表25】
表25より、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を有することが分かった。従って、本発明の化合物は糖尿病治療薬として有用であると考えられる。
【0322】
【試験例2】
ヒト大腸癌細胞COL−2−JCKに対する抗腫瘍効果
本発明の試験例に用いたヒト大腸癌細胞COL−2−JCK(中分化型腺癌)は日本実験動物中央研究所より固形腫瘍株として購入し、これを培養細胞株化したものを使用した。また、細胞の継代維持並びに試験例における実験には10 %の牛胎児血清を含むD−MEM / F−12培養液(GIBCO社)を用いて癌細胞の培養を行なった。
【0323】
試験例は以下の手順に従って行なった。すなわち、内径100mmの細胞培養用シャーレにコンフルエントの状態に生育したCOL−2−JCK細胞をEDTAならびに0.05%トリプシン液を用いてシャーレよりはがし、培養液を用いて100細胞/mlの細胞密度に希釈した。次にこの細胞希釈液を細胞培養用6穴プレートの各ウェルに3mlずつ播種した(300細胞/ウェル)。同時にDMSOに溶解した試験化合物を最終濃度1nM、10nM、100nM、1μMならびに10μMとなるように添加した。この時各ウェルに添加するDMSOの濃度は最終濃度0.1 %になるようにした。また、対照群には0.1% DMSOのみを添加したものをおいた。試験検体添加後の細胞は5% CO2存在下37℃で10日間培養を行なった。培養終了後の細胞は各ウェルを一回ダルベッコ−リン酸緩衝生理食塩水(二価イオン マイナス)にて洗浄し、その後0.02%クリスタルバイオレット含有10%中性ホルマリン液を1 ml添加して5分間放置し、細胞を固定染色した。固定染色後の細胞は水で洗浄した後風乾し、画像解析装置PCA−11(システムサイエンス社)を用いて固定染色された癌細胞由来コロニーの面積の総和(mm2)を算出した。得られた面積値の中で最大値の1/2にあたる面積値をはさむ2点の試験検体濃度より、一次関数として面積値が1/2になる濃度を算出した。この計算から得られた濃度を、各々の試験検体に対するIC50値とし、試験検体の抗腫瘍効果を表す指標として用いた。
【0324】
結果を表26に示す。
【0325】
【表26】
表26より、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を有することが分かった。従って、本発明の化合物は抗癌剤としても有用であると考えられる。
【0326】
【製剤例】
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、60メッシュの篩(メッシュの基準はTyler基準による)を通す。得られる粉末180mgをはかり分け、ゼラチンカプセル(No.3)に充填し、カプセル剤を調製する。
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【0327】
【発明の効果】
本発明の化合物である、新規フェニルプロピオン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容されるエステルは、優れたPPARγ活性化作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、癌細胞増殖抑制作用を有し、糖尿病、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、インスリン抵抗性、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、妊娠糖尿病、癌(例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌)、白血病、肉腫(例えば、脂肪肉腫)等の治療薬及び/又は予防薬(好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である。)として有用である。
Claims (14)
- 下記一般式(I)
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 - 請求項1において、XがCHである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項1又は2において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項1乃至3において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−16アラルキルオキシ基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい) である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項1乃至4において、R3がC1−6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項1において、XがCH又はNであり、R1がC1−6アルキル基(該アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基(該複素環基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)、C9−16アラルケニル基(該アラルケニル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む5−10員複素芳香環アルキル基(該複素芳香環アルキル基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3が水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は置換基群αから選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい)であり、mが1又は2であり、nが1乃至3の整数であり、置換基群αが、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 下記一般式(II)
(置換基群α)
C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシ基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C1−6ヒドロキシアルキルアミノ基、C3−10シクロアルキルアミノ基、C1−6アルキルC3−10シクロアルキルアミノ基、C3−10ジシクロアルキルアミノ基、C6−10アリールアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C6−10アリールスルホニルアミノ基、C1−11脂肪族アシルアミノ基、C7−11アリールカルボニルアミノ基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C6−10アリールアミノカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C7−16アラルキルアミノカルボニル基、C7−16アラルキルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1−3個のヘテロ原子を含む4−10員複素環基、C6−10アリール基、C9−16アラルケニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。 - 請求項7において、R1がC1−6アルキル基又はC6−10アリール基(該アリール基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項7又は8において、R1がメチル基又はフェニル基(該フェニル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基又はC1−6アルキルスルホニルアミノ基で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項7乃至9において、R2がC7−16アラルキル基(該アラルキル基は同一若しくは異なった、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、又はハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項7乃至10において、R2がベンジル基(該ベンジル基は同一若しくは異なったハロゲン原子で1−3個置換されていてもよい)である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 請求項7乃至11において、nが1又は2である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ヨードベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[6−(3−イソプロピル−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
- 3−[2−(4−クロロベンジルオキシ)−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル−プロピオン酸、3−[4−[2−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、3−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−[2−(6−シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル]−プロピオン酸、3−[4−[2−(6−アリルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−エトキシ]−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
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---|---|---|---|---|
WO2006049304A1 (ja) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd | アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体 |
US7932394B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-04-26 | Msd K.K. | Aryloxy-substituted benzimidazole derivatives |
WO2008126732A1 (ja) | 2007-04-05 | 2008-10-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 |
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