CN113004188B - 一种吲哚衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种吲哚衍生物及制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及一种如通式I所示的吲哚衍生物。本发明还涉及该化合物的制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物在制备抗痛风药物中的应用。

Description

一种吲哚衍生物及制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，主要以原型经由肾脏排泄。当黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸过多或因机体原因导致尿酸排泄减少时，血清尿酸水平将升高，总体水平超过0.42mmol/L即被称为高尿酸血症。长期高尿酸血症是诱发痛风、心血管疾病、慢性肾病和II型糖尿病的重要因素。黄嘌呤氧化酶是催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步氧化为尿酸的限速酶，对其抑制可以减少体内尿酸的生成。体内尿酸在肾小球自由滤过，且超过90％尿酸会被重新收回血液，仅有低于10％的尿酸被排出体外，该重吸收过程主要由有机阴离子转运体1(URAT1)介导，对其抑制可以促进体内尿酸的排泄。因此，黄嘌呤氧化酶和URAT1是降尿酸的主要靶点。目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要是别嘌醇和非布司他，自上市以来别嘌呤醇一直是降尿酸的首选药物。然而，别嘌呤醇具有许多严重的副作用。目前已上市的URAT1抑制剂主要是苯溴马隆和雷西纳德。然而，由于严重的肝毒性，苯溴马隆在部分国家已经撤市。此外，雷西纳德具有心血管毒性并且可以造成肝肾损伤。截止目前，尚未有黄嘌呤氧化酶和URAT1双靶点抑制剂上市，因此研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶、URAT1抑制剂及其双靶点抑制剂具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其药学上可接受的盐，同时还提供该衍生物的制备方法和其在制备抗痛风药物中的应用。
一种如通式I所示的吲哚衍生物，或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；
所述通式I为：
Figure BDA0002978004500000021
其中：
R1为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；
R2为H或氰基；
n为0或1；
X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙基、苯环、吡啶环、吡咯环、N-甲基吡咯环、噻唑环、苯乙基、
Figure BDA0002978004500000022
当X为苯环、吡啶环、吡咯环或N-甲基吡咯环时，-COOH位于邻位，当X为噻唑环时，-COOH位于邻位或间位。
进一步的，本发明提供的一种吲哚衍生物，或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；所述的衍生物为下述化合物1～48中的任一个；
Figure BDA0002978004500000023
Figure BDA0002978004500000031
本发明还提供了一种中间体化合物，用于制备所述的吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；该中间体的结构如通式II所示：
Figure BDA0002978004500000032
其中：
R1为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；
R2为H或氰基；
n为0或1；
X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙基、苯环、吡啶环、吡咯环、N-甲基吡咯环、噻唑环、苯乙基、
Figure BDA0002978004500000041
当X为苯环、吡啶环、吡咯环或N-甲基吡咯环时，-COOH位于邻位，当X为噻唑环时，-COOH位于邻位或间位；
R3为甲基或乙基。
进一步的，所述中间体化合物为下述化合物1C～48D中的任一个：
Figure BDA0002978004500000042
Figure BDA0002978004500000051
所述的异构体包括但不限于：同分异构体。
所述的衍生物在药学上可接受的盐，是指本发明所述衍生物的有机盐和无机盐包括，但并不限于：钠盐、钾盐、氨盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐。
所述的衍生物的溶剂化物，是指一个或多个溶剂分子与本发明所述化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮。
所述的多晶型，是指该化合物可以是单一晶型、两种晶型或两种晶型以上的混合晶型。
本发明还提供了上述1～48个化合物的制备方法，包括：
路线一：制备化合物1～17,19～36,40～41
以相应的吲哚-3-羧酸为起始原料，与相应的胺缩合，得到相应的中间体A，该中间体A包括通式II所示的中间体化合物1C；
得到的中间体1C经LiOH水解得到化合物1；
得到的中间体A(包括中间体1C)与相应的烃化试剂反应，得到相应的通式II所示中间体化合物2D～17D,19D～36D,40D～41D；再经LiOH水解得到相应的化合物2～17,19～36,40～41；
Figure BDA0002978004500000052
路线二：制备化合物18
以化合物1为起始原料，与苯甲酰氯反应得到化合物18；
Figure BDA0002978004500000061
路线三：制备化合物37,42,44～48
以吲哚-3-甲酸甲酯为起始原料，经烃化、水解，再与相应的胺发生酸胺缩合反应得到通式II所示的中间体化合物37D,42D,44D～48D；得到的中间体化合物37D,42D,44D～48D经LiOH水解得到相应的化合物37,42,44～48；
Figure BDA0002978004500000062
路线四：制备化合物38,43
以5-氰基吲哚为起始原料，经烃化、Vilsmeier反应、Pinnick氧化，再与相应的胺发生酸胺缩合得到通式II所示中间体化合物38D,43D；所得中间体化合物在经LiOH水解得到相应的化合物38,43；
Figure BDA0002978004500000071
路线五：制备化合物39
以中间体化合物37D为起始原料，经碘甲烷烃化得中间体化合物39D，在经水解得到化合物39；
Figure BDA0002978004500000072
本发明提供了一种药物组合物，其包含所述的吲哚衍生物或其在药学上可接受的盐，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、药用的溶剂合物中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合。
所述药物组合物的给药途径包括：口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药，优选通过口服途径给药。具体为，只要其有效地将活性药物传送到所需的活性部位，如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏途径给药。所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸。所述药物组合物中具有抑制黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1活性的化合物的重量百分比为0.5-20％，优选0.5-10％。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th Ed.,1995中描述。具体为，该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。
所述的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁(magnesium sterate)、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种。制剂中还可以包括润湿剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
所述药物组合物可以是无菌的，并且如果有需要可以与辅料、乳化剂、缓冲剂和/或着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
本发明提供了一种治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病药物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)抑制活性的吲哚衍生物或其在药学上可接受的盐。
人体内嘌呤类核苷酸经代谢生成次黄嘌呤，次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶代谢最终生成尿酸，黄嘌呤氧化酶是尿酸生成过程中的限速酶，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性会减少尿酸的产生。本发明的化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性减少尿酸的生成，达到治疗高尿酸血症和痛风的效果。
人体内产生的尿酸超过80％通过肾脏排泄，尿酸在肾小球自由滤过进入肾小管，肾小管上皮细胞中的有机阴离子转运体将进入肾小管的超过90％的尿酸重吸收回血液，该重吸收过程主要由有机阴离子转运体1(URAT1)介导。本发明化合物通过抑制有机阴离子转运体1(URAT1)活性，抑制尿酸重吸收过程，从而降低体内尿酸，达到治疗高尿酸血症和痛风的效果。
部分化合物同时具有黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)抑制活性，因此可以同时减少体内尿酸的生成，并促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸的目的。
本发明的有益效果：
本发明提供了全新结构的具有黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)抑制活性的吲哚衍生物，降低毒性，为开发新型有黄嘌呤氧化酶和机阴离子转运体1(URAT1)抑制剂提供了新产品，为高尿酸血症和痛风的治疗提供了新的治疗思路，同时为制备该类化合物提供了制备方法具有一定指导意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
2-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸(化合物1)的制备过程，包括：
向反应瓶中依次加入3-吲哚甲酸(50.00g,0.31mol)，二氯甲烷300mL，氯化亚砜70mL，DMF3mL，升温至回流，搅拌1h。减压蒸干反应液，加入100mL二氯甲烷再次蒸干，蒸除残余氯化亚砜。加入300mL二氯甲烷，制成酰氯混悬液备用。另取2000mL三颈瓶，加入邻氨基苯甲酸甲酯(42.63g,0.28mol)，三乙胺(32g,0.31mol)，二氯甲烷500mL冰水浴下搅拌。将酰氯混悬液滴入反应液，滴毕搅拌30min，转至室温反应过夜。TLC监测，反应结束，减压蒸去溶剂，先后加入1M碳酸钠溶液和1M盐酸打浆，抽滤，干燥得到42.14g白色固体2-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体化合物1C)，收率50.76％。
于100ml茄形瓶中加入中间体化合物1C(1.5g,5mmol)，一水合氢氧化锂(0.64g,15mmol)，四氢呋喃15mL，水10mL，室温搅拌10min，升温至50℃反应过夜，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃真空干燥，得白色固体化合物1，经无水甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶得精制品，收率87.7％。
制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
1C：M.p.174.4-176.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),11.34(s,1H),8.69(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.28–8.21(m,1H),8.09(s,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.28–7.19(m,2H),7.18–7.13(m,1H),3.91(s,3H)；ESI-MS(m/z):293.18[M-H]-.
化合物1：M.p.238.6-241.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),11.90(s,1H),11.83(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.13–7.94(m,2H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dt,J＝31.0,7.9Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z279.0767[M-H]-.
实施例2
2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸(化合物2)的制备过程，包括：
以3-吲哚甲酸为起始原料，采用实施例1的方式制备得到中间体化合物1C；
于100ml单口瓶中加入中间体化合物1C(2g,6.8mmol)，无水碳酸钾(1.23g,13.6mmol)，碘化钾(0.11g,0.68mmol)和DMF25mL，室温搅拌0.5h，向其中滴加溴代异戊烷(0.94g,8.2mmol)，升温至60℃反应，TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，将滤液倒入50mL水中，加入乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(10mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到2-(1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体化合物2D)。用甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶，得到白色固体精制品，收率86.8％。
以中间体化合物2D为原料，以一水合氢氧化锂为碱，采用实施例1方法制备得到化合物2，产率83.5％。
制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
2D：M.p.100.1-103.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.61(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.26–8.19(m,1H),8.13(s,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.70–7.57(m,2H),7.32–7.21(m,2H),7.21–7.12(m,1H),4.31(t,J＝7.4Hz,2H),3.90(s,3H),1.71(q,J＝7.1Hz,2H),1.58(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H).
化合物2：M.p.186.0-187.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),11.80(s,1H),8.76(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.13–8.00(m,2H),7.70–7.57(m,2H),7.34–7.20(m,2H),7.19–7.11(m,1H),4.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.71(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z 349.1565[M-H]-.
实施例3
2-[1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物23)：
以3-吲哚甲酸为起始原料，采用实施例1的方式制备得到中间体化合物1C；
于100ml单口瓶中依次加入中间体化合物1C(2g,6.8mmol)，无水碳酸钾(1.97g,14.3mmol)，2-溴吡啶(1.40g,8.8mmol)，反式-1,2-环己二胺(0.15g,1.4mmol)，碘化亚铜(0.06g,0.3mmol)和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下升温至110℃反应10h。TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，加入饱和氯化钠，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(10mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体。将所得固体用甲醇和四氢呋喃(1:1)重结晶，得到1.85g中间体2-[1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(中间体化合物23D)，收率73.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.71(s,1H),8.71–8.67(m,1H),8.49(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.33–8.23(m,2H),8.16–8.10(m,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.52–7.45(m,1H),7.43–7.32(m,2H),7.25–7.20(m,1H),3.89(s,3H)；ESI-MS m/z 372.1000[M+H]+.
以23D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率87.6％。M.p.213.1-214.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.68(s,1H),8.68(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.63–8.58(m,1H),8.54(s,1H),8.40(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.44–7.27(m,4H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H)；ESI-HRMS calcd.for C21H14N3O3[M-H]-356.1041,found 356.1059.
实施例4
3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]异烟酸(化合物27)的制备过程，包括：
100mL茄形瓶中依次加入1H-吲哚-3-甲酸(1.50g,9.30mmol)、3-氨基异烟酸甲酯(1.18g,7.76mmol)、二环己基碳二亚胺(1.92g,9.30mmol)和DMF 20mL。升温至60℃，搅拌过夜。TLC监测反应结束，停止反应冷却至室温，抽滤，滤饼加乙酸乙酯洗涤。滤液加饱和氯化钠30mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠(10mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，经柱色谱纯化得到中间体化合物A(3-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)异烟酸甲酯)，收率44.5％。
于100ml单口瓶中加入3-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)异烟酸甲酯(2g,6.8mmol)，无水碳酸钾(1.23g,13.6mmol)，碘化钾(0.11g,0.68mmol)和DMF20mL，室温搅拌0.5h，向其中加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.3g,8.2mmol)，升温至65℃反应，TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，将滤液倒入100mL水中，加入乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(10mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]异烟酸甲酯(中间体化合物27D)。用甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶，得到白色固体精制品，收率60.6％。
于100ml茄形瓶中加入中间体化合物27D(1.5g,3.9mmol)，一水合氢氧化锂(0.81g,19.4mmol)，四氢呋喃10mL，水10mL，室温搅拌10min，升温至60℃反应过夜，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃鼓风干燥，得化合物27，经无水甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶得精制品，收率72.1％。
制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
A(3-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)异烟酸甲酯)：M.p.269.5-270.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),10.64(s,1H),9.53(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(p,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H)；ESI-MS m/z 296.16[M+H]+.
27D：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.48(s,1H),8.57–8.53(m,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.22–8.18(m,1H),7.82–7.74(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.35–7.20(m,4H),5.67(s,2H),3.87(s,3H)；ESI-MS m/z 387.1[M+H]+.
化合物27：M.p.266.4-268.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),9.81(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.27–8.20(m,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),7.61–7.53(m,1H),7.35–7.19(m,4H),5.66(s,2H).ESI-HRMS calcd.for C21H15N4O3[M-H]-371.1150,found 371.1145.
实施例5
2-{2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基}苯甲酸(化合物34)的制备过程，包括：
于100mL茄形瓶中先后加入2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2.00g,11.42mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(1.73g,11.42mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.63g,13.7mmol)、1-羟基苯并三氮唑(1.85g,13.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.90g,45.68mmol)和二氯甲烷50mL，室温搅拌10h。TLC监测反应结束，减压蒸除有机溶剂，加入饱和氯化钠，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相依次用1M稀盐酸(10mL×2)、饱和碳酸氢钠(10mL×2)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，经柱色谱纯化得到中间体化合物A(2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯)，收率43.6％。
于100ml单口瓶中加入2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯(1.00g,3.2mmol)，无水碳酸钾(0.90g,6.5mmol)，碘化钾(0.05g,0.32mmol)和DMF5mL，室温搅拌0.5h，向其中加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(0.62g,3.8mmol)，升温至65℃反应，TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，将滤液倒入20mL水中，加入乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到2-{2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酰氨基}苯甲酸甲酯(中间体化合物34D)。用甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶，得到白色固体精制品，收率49.9％。
于50mL茄形瓶中加入中间体化合物34D(0.50g,1.3mmol)，一水合氢氧化锂(0.26g,6.3mmol)，四氢呋喃10mL，水10mL，室温搅拌10min，升温至40℃反应过夜，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃鼓风干燥，得化合物34，经无水甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶得精制品，收率68.3％。
对上述制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
A(2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.59(s,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝5.3,2.8Hz,2H),7.17–7.05(m,2H),7.04–6.95(m,1H),3.85(s,2H),3.66(s,3H).
34D：M.p.106.6-107.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.69(tt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62–7.52(m,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(dd,J＝7.4,5.2Hz,1H),7.19–6.98(m,4H),5.52(s,2H),3.87(s,2H),3.63(d,J＝1.5Hz,3H).ESI-MS m/z 400.2[M+H]+.
化合物34：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.22(s,1H),8.63–8.57(m,2H),7.93(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.73(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61–7.53(m,3H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.13–7.06(m,3H),7.05–6.99(m,1H),5.53(s,2H),3.88(s,2H).
实施例6
3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸(化合物37)的制备过程，包括：
于100mL茄形瓶中加入吲哚-3-甲酸甲酯(20.00g,0.114mol)，无水碳酸钾(31.6g,0.23mol)，碘化钾(1.66g,0.01mol)和DMF200mL，室温搅拌0.5h，向其中加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(24.3g,0.15mol)，升温至65℃反应，TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，将滤液倒入500mL水中，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(中间体37A)，未经纯化直接用于下一步反应，粗产品收率88.6％。
于500mL茄形瓶中加入中间体37A(25.0g,0.094mol)，氢氧化钠(18.8g,0.47mol)，四氢呋喃150mL，水150mL，室温搅拌10min，升温至66℃反应24h，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃鼓风干燥，得1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(中间体37B)，未经纯化直接用于下一步反应，粗产品收率93.2％。
向反应瓶中依次加入中间体37B(3.00g,11.9mmol)，二氯甲烷30mL，氯化亚砜3mL，DMF0.5mL，升温至回流，搅拌1h。减压蒸干反应液，加入30mL二氯甲烷再次蒸干，蒸除残余氯化亚砜。加入30mL二氯甲烷，制成酰氯混悬液备用。另取100mL三颈瓶，加入3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.41g,9.15mmol)，三乙胺(1.39g,13.7mol)，二氯甲烷30mL冰水浴下搅拌。将酰氯混悬液滴入反应液，滴毕搅拌30min，转至室温反应过夜。TLC监测，反应结束，减压蒸去溶剂，先后加入1M碳酸钠溶液和1M盐酸打浆，抽滤，干燥得到3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体化合物37D)，收率53.8％。
于100mL茄形瓶中加入中间体化合物37D(1.50g,3.86mmol)，一水合氢氧化锂(0.81g,19.3mmol)，四氢呋喃15mL，水15mL，室温搅拌10min，升温至50℃反应过夜，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃鼓风干燥，得化合物34，经柱色谱纯化得精制品，收率69.6％。
制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
37D：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),9.73(s,1H),8.55–8.51(m,1H),8.23(s,1H),8.21–8.17(m,1H),7.76(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.23(td,J＝7.2,6.2,3.1Hz,3H),7.00–6.92(m,2H),5.65(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS m/z 389.3[M+H]+.
化合物37：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.52(s,1H),9.98(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.23(s,2H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.35–7.16(m,4H),7.04–6.86(m,2H),5.65(s,2H).
实施例7
3-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸(化合物38)的制备过程，包括：
于1000mL茄形瓶中加入5-氰基吲哚(20.00g,0.141mol)，无水碳酸钾(39.0g,0.282mol)，碘化钾(2.32g,0.014mol)和DMF200mL，室温搅拌0.5h，向其中加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(30.1g,0.18mol)，升温至65℃反应，TLC监测反应完全后，冷却反应液至室温，将滤液倒入500mL水中，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(5mL×3)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-腈(中间体38A)，未经纯化直接用于下一步反应，粗产品收率93.6％。
于1000mL茄形瓶中加入中间体38A(30.00g,0.141mol)和DMF300mL，冰浴下搅拌，向其中滴加POCl3，滴毕冰浴下继续搅拌2h，TLC监测反应完全后，滴加氢氧化钠溶液至pH9-10，继续搅拌30min。抽滤得3-甲酰基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-腈(中间体38B)，未经纯化直接用于下一步反应，收率90.7％。
于1000mL三颈瓶中加入中间体38B(10.0g,0.038mol)，DMF100mL，DMSO 80mL，冰浴下搅拌，滴加亚氯酸钠(27.49g,0.304mol)和磷酸二氢钠二水合物(47.42g,0.304mol)的混合溶液，滴毕搅拌30min，转至室温反应过夜。TLC监测反应结束，滴加稀盐酸至pH4-5，抽滤得5-氰基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸(中间体38C)，未经纯化直接用于下一步反应，收率78.6％。
向反应瓶中依次加入中间体38C(3.00g,10.8mmol)，二氯甲烷30mL，氯化亚砜3mL，DMF0.5mL，升温至回流，搅拌1h。减压蒸干反应液，加入30mL二氯甲烷再次蒸干，蒸除残余氯化亚砜。加入30mL二氯甲烷，制成酰氯混悬液备用。另取100mL三颈瓶，加入3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.28g,8.31mmol)，三乙胺(1.26g,12.5mol)，二氯甲烷30mL冰水浴下搅拌。将酰氯混悬液滴入反应液，滴毕搅拌30min，转至室温反应过夜。TLC监测，反应结束，减压蒸去溶剂，先后加入1M碳酸钠溶液和1M盐酸打浆，抽滤，干燥得到3-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体化合物38D)，收率53.8％。
于100mL茄形瓶中加入中间体化合物38D(1.00g,2.4mmol)，一水合氢氧化锂(0.51g,12.1mmol)，四氢呋喃10mL，水10mL，室温搅拌10min，升温至50℃反应过夜，TLC监测反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，所得溶液中加入1M盐酸调pH至3-4，室温搅拌1h，抽滤，50℃鼓风干燥，得化合物38，经无水甲醇和四氢呋喃(v:v＝1:1)重结晶得精制品，收率49.3％。
制备过程中得到的中间体化合物和产物进行检测，数据如下：
38D：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.76(s,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.53–8.48(m,1H),8.43(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(t,J＝3.1Hz,1H),6.91(t,J＝2.6Hz,1H),5.73(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS m/z 414.1[M+H]+.
化合物38：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),11.59(s,1H),10.02(s,1H),8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(dt,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.43(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.63(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.00–6.90(m,2H),5.73(s,2H)；ESI-MS m/z384.35[M-H]-
实施例8
1-甲基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸(化合物39)的制备过程，具体包括：
于25mL茄形瓶中先后加入3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体化合物37D)(0.32g,0.82mmol)、碳酸钾(0.34g,2.47mmol)、碘甲烷(0.175g,1.24mmol)和DMF 5mL，室温下搅拌3h。TLC监测反应结束，将反应液倒入20mL饱和氯化钠中，加入乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(10mL×2)、饱和氯化钠(10mL×2)洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得1-甲基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体化合物39D)，未经纯化直接用于下一步反应，收率93.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.27–8.13(m,2H),7.76(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.26–7.18(m,3H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.64(s,2H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,2H)；ESI-MS m/z 403.2[M+H]+.
以中间体化合物39D为原料，采用实施例1中化合物1的制备方法，制备得到化合物39，产率69.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),10.86(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.31–8.20(m,2H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(dd,J＝6.2,3.2Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.22–7.13(m,3H),6.86(s,2H),5.63(s,2H),3.82(s,3H)；ESI-HRMScalcd.for C21H17N4O3[M-H]-373.1306,found 373.1301.
采用上述实施例1～8中的相应的制备方法，制备得到以下中间体化合物及产物：
2-[1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(3D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率86.8％。mp:124.5-127.1℃。
2-[1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(4D)：制备方法同2D，产物为浅黄色固体，收率84.3％。mp:192.4-195.5℃。
2-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(5D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率88.2％。mp:110.3-114.3℃。
2-(1-苄基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(6D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率90％。mp:124.1-126.7℃。
2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(7D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率86.7％。mp:180.2-182.4℃。
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(8D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率80.8％。mp:164.5-168.0℃.
2-[1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(9D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率82.5％。mp:185.4-189.3℃。
2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(10D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率85.0％。mp:126.7-130.5℃。
2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(11D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率86.4％。mp:123.1-127.7℃。
2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(12D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率82.1％。mp:152.1-155.6℃。
2-[1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(13D)：制备方法同2D，产物为浅黄色固体，收率80.3％。mp:187.0-190.1℃。
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(14D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率80.1％。mp:148.4-151.0℃。
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(15D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率81.1％。mp:155.8-157.0℃.
2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(16D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率89.3％。mp:140.1-143.6℃。
2-[1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(17D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率56.3％。M.p.130.6-132.4℃。
2-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(19D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率75.6％。M.p.144.5-146.8℃。
2-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(20D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率83.2％。M.p.162.9-164.4℃。
2-[1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(21D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率87.4％。M.p.177.9-179.1℃。
2-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(22D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率83.2％。M.p.151.7-153.2℃。
2-[1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(24D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率82.3％。M.p.175.5-177.5℃。
2-[1-(5-氟吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(25D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率67.3％。
2-[1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(26D)：制备方法同2D，产物为白色固体，收率64.6％。M.p.175.1-175.7℃。
2-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)2-甲基丙酸甲酯(28D)：以中间体A(2-甲基-2-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}丙酸甲酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为无色油状物，收率88.2％。ESI-MS m/z 460.32[M+H]+.
2-({2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)-2-甲基丙酸甲酯(29D)：以中间体A(2-甲基-2-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}丙酸甲酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为黄色油状物，收率98.2％。ESI-MS m/z 477.1[M+H]+.
2-[(2-{1-[2-(2-吗啉代乙基)]-1H-吲哚-3-甲酰胺基}苯基)硫基]2-甲基丙酸甲酯(30D)：以中间体A(2-甲基-2-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}丙酸甲酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为无色油状物，收率91.0％。ESI-MS m/z482.37[M+H]+.
1-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸乙酯(31D)：以中间体A(1-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}环丁烷-1-甲酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为黄色油状物，收率94.5％。ESI-MS m/z486.1[M+H]+.
1-({2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸乙酯(32D)：以中间体A(1-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}环丁烷-1-甲酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为黄色油状物，收率93.8％。ESI-MS m/z503.1[M+H]+.
1-({2-[1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸乙酯(33D)：以中间体A(1-{[2-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)苯基]硫基}环丁烷-1-甲酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为黄色油状物，收率92.6％。ESI-MS m/z508.2[M+H]+.
2-{2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}乙酸甲酯(35D)：以中间体A(2-[2-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯基]乙酸甲酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为黄色油状物，收率69.5％。ESI-MS m/z 400.2[M+H]+.
2-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)乙酸乙酯(36D)：以中间体A(2-{[2-(1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯基]硫代}乙酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为无色油状物，收率64.8％。ESI-MS m/z 446.27[M+H]+.
5-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-4-甲酸乙酯(40D)：以中间体A(5-(1H-吲哚-3-羧酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为白色固体，收率98.1％。ESI-MS m/z 407.1[M+H]+.
5-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-4-甲酸乙酯(41D)：以中间体A(5-(5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯)和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，制备方法同2D，产物为白色固体，收率48.6％。ESI-MS m/z 432.1[M+H]+.
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-5-甲酸乙酯(42D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率46.1％。ESI-MS m/z 407.1[M+H]+.
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-5-甲酸乙酯(43D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸和2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率43.1％。ESI-MS m/z 432.1[M+H]+.
[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]甘氨酸甲酯(44D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和甘氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率66.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.50(m,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.16–8.12(m,1H),7.76(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.22(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.16(pd,J＝7.1,1.4Hz,2H),5.57(s,2H),4.00(d,J＝5.9Hz,2H),3.66(s,3H)；ESI-MS m/z324.1[M+H]+.
3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]丙酸乙酯(45D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率81.6％。ESI-MS m/z 352.2[M+H]+.
[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-L-丙氨酸甲酯(46D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和L-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率79.6％。ESI-MS m/z 338.1[M+H]+.
2-甲基-2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]丙酸甲酯(47D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率69.7％。ESI-MS m/z 352.1[M+H]+.
1-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]环丙烷-1-甲酸乙酯(48D)：以1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸和1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯为原料，制备方法同1C，产物为白色固体，收率76.1％。ESI-MS m/z 364.2[M+H]+.
2-[1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物3)：以3D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率83.2％。M.p.184.4-188.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.84(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.33–8.22(m,1H),8.11–7.99(m,2H),7.72–7.56(m,2H),7.34–7.20(m,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.14(d,J＝7.1Hz,2H),1.82(m,J＝10.9,7.4,3.8Hz,1H),1.72–1.47(m,5H),1.15(h,J＝9.4,8.8Hz,3H),1.08–0.94(m,2H)；HRMS(ESI):m/z 392.1580[M-H]-.
2-[1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物4)：以4D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率83.8％。M.p.166.5-170.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(m,J＝8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.38–7.24(m,2H),7.16(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.81(t,J＝7.3Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,4H),3.45(t,J＝7.3Hz,2H),3.20(s,4H)；HRMS(ESI):m/z 392.1580[M-H]-.
2-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸(化合物5)：以5D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率87.3％。M.p.208.0-213.2℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),11.84(s,1H),8.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.38–8.22(m,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,2H),7.79–7.50(m,2H),7.39–7.06(m,3H),6.08(ddt,J＝16.2,10.7,5.6Hz,1H),5.34–5.09(m,2H),4.97(d,J＝5.6Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z 319.1097[M-H]-.
2-(1-苄基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸(化合物6)：以6D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率85.5％。M.p.231.6-234.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),11.82(s,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝10.5Hz,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.74–7.48(m,2H),7.43–7.20(m,7H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.57(s,2H)；HRMS(ESI):m/z369.1232[M-H]-.
2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物7)：以7D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率88.7％。M.p.232.3-234.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),11.81(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,2H),8.05(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.42–7.32(m,2H),7.29–7.10(m,5H),5.56(s,2H)；HRMS(ESI):m/z387.1150[M-H]-.
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物8)：以8D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率82.7％。M.p.227.8-230.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),11.88(s,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝3.9Hz,2H),8.05(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.47–7.37(m,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(qd,J＝7.4,3.7Hz,2H),7.19–7.10(m,1H),5.58(s,2H)；HRMS(ESI):m/z 403.0810[M-H]-.
2-[1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物9)：以9D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率88.8％。M.p.217.7-220.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),11.82(s,1H),8.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,2H),8.05(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(m,J＝8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.31–7.20(m,4H),7.19–7.11(m,1H),5.57(s,2H)；HRMS(ESI):m/z 447.0298[M-H]-.
2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物10)：以10D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率88.4％。M.p.236.4-238.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),11.82(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.33–8.19(m,2H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.72–7.54(m,2H),7.28–7.18(m,4H),7.15(td,J＝7.2,1.3Hz,3H),5.51(s,2H),2.25(s,3H)；HRMS(ESI):m/z 383.1360[M-H]-.
2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物11)：以11D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率81.0％。M.p.219.2-220℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.82(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.31–8.17(m,2H),8.05(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,6.4Hz,2H),7.35–7.19(m,4H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),5.48(s,2H),3.71(s,3H)；HRMS(ESI):m/z 399.1337[M-H]-.
2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物12)：以12D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率87.5％。M.p.200.0-202.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.84(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.30–8.21(m,2H),8.05(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.24(td,J＝7.4,6.8,1.7Hz,4H),7.15(m,J＝8.2,7.3,1.2Hz,1H),5.52(s,2H),1.23(s,9H)；HRMS(ESI):m/z425.1833[M-H]-.
2-[1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物13)：以13D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率82.3％。M.p.245.7-249.7℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86(s,1H),12.17(s,1H),9.11–8.90(m,3H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.75(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.41–8.30(m,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67(td,J＝8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.53–7.33(m,3H),7.25–7.14(m,1H)；HRMS(ESI):m/z 357.0973[M-H]-.
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物14)：以14D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率88.4％。M.p.239.8-243.2℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),11.85(s,1H),8.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.59–8.51(m,1H),8.26(d,J＝10.9Hz,2H),8.05(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),7.61–7.52(m,1H),7.36–7.20(m,4H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.66(s,2H)；HRMS(ESI):m/z370.1157[M-H]-.
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物15)：以15D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率85.2％。M.p.224.3-226.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),11.85(s,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.44–7.33(m,1H),7.26(dq,J＝10.3,5.4,3.5Hz,4H),7.16(q,J＝8.0Hz,2H),5.63(s,2H)；HRMS(ESI):m/z387.1129[M-H]-.
2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物16)：以16D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率86.6％。M.p.211.4-214.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.84(s,1H),8.81–8.73(m,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.70–7.56(m,2H),7.39(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.26(tt,J＝7.2,5.5Hz,2H),7.21–7.05(m,4H),5.61(s,2H)；HRMS(ESI):m/z 387.1164[M-H]-.
2-[1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物17)：以17D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率83.2％。M.p.194.4-196.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),11.86(s,1H),8.78(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.75(d,J＝1.3Hz,1H),8.63–8.58(m,2H),8.30–8.25(m,2H),8.07(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.30–7.21(m,2H),7.20–7.13(m,1H),5.77(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C21H15N4O3[M-H]-371.1150,found371.1174.
2-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)苯甲酸(化合物18)：以化合物1和苯甲酸为原料，制备方法同中间体1C，产物为白色固体，产率46.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,1H),8.39–8.31(m,1H),8.13(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.97–7.93(m,1H),7.91–7.86(m,2H),7.80–7.76(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.60(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57–7.52(m,2H)；ESI-HRMS calcd.for C23H15N2O4[M-H]-383.1037,found 383.1017.
2-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物19)：以19D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率85.3％。M.p.125.6-127.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.75(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.28–8.24(m,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.72–7.60(m,3H),7.38–7.34(m,1H),7.31–7.21(m,2H),7.19–7.11(m,1H),5.64(s,2H)；ESI-HRMScalcd.for C22H16N3O3[M-H]-370.1197,found 370.1220.
2-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物20)：以20D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率82.4％。M.p.235.4-236.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),11.87(s,1H),8.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,2H),8.28(s,2H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝6.2,3.2Hz,1H),7.26(dd,J＝6.2,3.1Hz,2H),7.28–7.13(m,3H),5.67(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C22H16N3O3[M-H]-370.1197,found370.1225.
2-[1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物21)：以21D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率87.2％。M.p.206.3-207.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H),11.86(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.29–8.23(m,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.66–7.61(m,1H),7.26(pd,J＝7.1,1.3Hz,2H),7.15(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.69(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C20H14N3O3S[M-H]-376.0761,found 376.0793.
2-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物22)：以22D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率89.6％。M.p.196.5-197.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.77(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.30–8.24(m,1H),8.22(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.46(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.34–7.21(m,3H),7.15(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.78(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C21H15N2O3S[M-H]-375.0809,found 375.0833.
2-[1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物24)：以24D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率87.6％。M.p.199.6-201.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),11.86(s,1H),8.84–8.73(m,3H),8.32–8.25(m,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.50–7.40(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.19–7.12(m,1H),5.80(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C21H15N4O3[M-H]-371.1150,found371.1178.
2-[1-(5-氟吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物25)
以25D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率77.8％。M.p.143.6-145.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),11.85(s,1H),8.77(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),8.54(d,J＝3.0Hz,1H),8.31–8.21(m,2H),8.06(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.72(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.42(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.15(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.67(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C22H15FN3O3[M-H]-388.1103,found 388.1127.
2-[1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯甲酸(化合物26)
以26D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率72.6％。M.p.210.9-212.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),11.87(s,1H),9.19(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.77(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.30–8.26(m,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.73–7.53(m,4H),7.29–7.22(m,2H),7.16(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.91(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C21H15N4O3[M-H]-371.1150,found 371.1173.
2-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)2-甲基丙酸(化合物28)
以28D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率72.6％。M.p.183.0-183.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.47(s,1H),8.58–8.52(m,1H),8.43(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.31–8.28(m,1H),7.76(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.27–7.21(m,3H),7.12(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.65(s,2H),1.45(s,6H)；ESI-HRMS calcd.for C25H22N3O3S[M-H]-444.1387,found 444.1424.
2-({2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)-2-甲基丙酸(化合物29)
以29D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率71.8％。M.p.207.2-209.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),9.46(s,1H),8.44(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.29(q,J＝4.1,3.2Hz,2H),7.64–7.54(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.43–7.37(m,2H),7.28–7.23(m,2H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),7.12(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.55(s,2H),1.45(s,6H)；ESI-HRMS calcd.for C26H22FN2O3S[M-H]-461.1341,found 461.1365.
2-[(2-{1-[2-(2-吗啉代乙基)]-1H-吲哚-3-甲酰胺基}苯基)硫基]2-甲基丙酸(化合物30)
以30D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率68.7％。M.p.187.7-188.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.44(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.31–8.25(m,1H),8.20(s,1H),7.66–7.61(m,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.33–7.20(m,2H),7.11(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.40(t,J＝6.2Hz,2H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.47(t,J＝4.5Hz,4H),1.46(s,6H)；ESI-HRMS calcd.forC25H28N3O4S[M-H]-466.1806,found 466.1837.
1-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸(化合物31)
以31D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率％。M.p.199.3-200.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),9.48(s,1H),8.62–8.49(m,1H),8.35(s,1H),8.26(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.46–7.37(m,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.27–7.19(m,3H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.62–2.52(m,2H),2.22–2.10(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.85–1.73(m,1H)；ESI-HRMS calcd.for C26H22N3O3S[M-H]-456.1387,found 456.1427.
1-({2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸(化合物32)
以32D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率75.8％。M.p.189.9-192.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.46(s,1H),8.32(s,1H),8.28–8.23(m,1H),8.18(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),7.27–7.11(m,5H),5.54(s,2H),2.62–2.52(m,2H),2.22–2.12(m,2H),2.09–1.95(m,1H),1.86–1.73(m,1H)；ESI-HRMS calcd.for C27H22FN2O3S[M-H]-473.1341,found473.1362.
1-({2-[1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)环丁烷-1-甲酸(化合物33)
以33D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率67.1％。M.p.93.2-96.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.41(s,1H),8.30–8.19(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(t,J＝4.5Hz,4H),2.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.62–2.52(m,6H),2.18(td,J＝12.4,10.7,5.7Hz,2H),2.11–1.99(m,1H),1.89–1.75(m,1H)；ESI-HRMS calcd.for C26H28N3O4S[M-H]-478.1806,found 478.1823.
2-{2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}乙酸(化合物35)
以35D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率78.1％。M.p.118.5-120.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.52(s,1H),8.55(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.22–8.15(m,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.7,4.4Hz,2H),7.37–7.26(m,3H),7.25–7.14(m,4H),5.60(s,2H),3.70(s,2H).
2-({2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]苯基}硫基)乙酸(化合物36)
以36D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率77.2％。M.p.174.1-176.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),9.58(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.27–8.21(m,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,2H),7.32(q,J＝7.7,7.2Hz,2H),7.27–7.13(m,4H),5.62(s,2H),3.76(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C23H18N3O3S[M-H]-416.1074,found 416.1096.
5-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-4-甲酸(化合物40)
以40D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率83.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),11.58(s,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.26–8.21(m,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63–7.55(m,1H),7.35–7.24(m,4H),5.70(s,2H).
5-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-4-甲酸(化合物41)
以41D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率67.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),12.20(s,1H),8.63(d,J＝2.5Hz,2H),8.61(s,1H),8.51(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.79(s,2H)；ESI-HRMS calcd.for C20H12N5O3S[M-H]-402.0666,found402.0666.
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-5-甲酸(化合物42)
以42D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率58.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,2H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.36–8.22(m,1H),8.12(s,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.70–7.54(m,1H),7.45–7.15(m,4H),5.62(s,2H)；ESI-MS m/z377.28[M-H]-.
2-[1-(吡啶-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基]噻唑-5-甲酸(化合物43)
以43D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率72.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29–12.66(m,2H),8.89(s,1H),8.63(s,1H),8.57–8.47(m,1H),8.12(s,1H),7.91–7.77(m,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.46–7.30(m,2H),5.71(s,2H).
[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]甘氨酸(化合物44)
以44D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率72.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.59–8.48(m,1H),8.30(t,J＝5.9Hz,1H),8.24–8.14(m,2H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.24–7.11(m,3H),5.56(s,2H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H)；ESI-HRMS calcd.for C17H14N3O3[M-H]-308.1041,found 308.1046.
3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]丙酸(化合物45)
以45D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率74.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.55–8.51(m,1H),8.17–8.13(m,2H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.20–7.10(m,3H),5.54(s,2H),3.47(q,J＝6.8Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H)；ESI-HRMS calcd.forC18H16N3O3[M-H]-322.1197,found 322.1220.
[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-L-丙氨酸(化合物46)
以46D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率83.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.53(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.28(s,1H),8.21–8.11(m,2H),7.76(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.24–7.09(m,3H),5.55(s,2H),4.44(p,J＝7.3Hz,1H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)；ESI-HRMS calcd.for C18H16N3O3[M-H]-322.1197,found 322.1206.
-甲基-2-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]丙酸(化合物47)
以47D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率79.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.53(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.17–8.12(m,1H),7.97(s,1H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.58–7.44(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.23–7.09(m,3H),5.55(s,2H),1.47(s,6H)；ESI-HRMS calcd.for C19H18N3O3[M-H]-336.1354,found 336.1354.
1-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基]环丙烷-1-甲酸(化合物48)
以48D为原料，制备方法同化合物1，产物为白色固体，产率79.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.55–8.46(m,2H),8.24–8.13(m,2H),7.76(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.24–7.10(m,3H),5.54(s,2H),1.41(q,J＝4.3Hz,2H),1.09(q,J＝4.4Hz,2H)；ESI-HRMS calcd.for C19H16N3O3[M-H]-334.1197,found 334.1190.
试验实施例1
抑制有机阴离子转运体1(URAT1)和黄嘌呤氧化酶活性的研究
1.试验材料
1.1试剂：人URAT1转运体过量表达细胞株HEK293-URAT1、14C-Uric acid；黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威科技有限公司)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品：阳性药雷西纳德、曲尼司特、别嘌呤醇、上述制备得到的化合物1～48
2.试验方法
2.1抑制有机阴离子转运体1(URAT1)活性的研究
2.1.1配制方法
受试化合物1～48给药浓度为10μmol/L，阳性对照组雷西纳德和曲尼司特浓度为10μmol/L。
各化合物20mmol/L储备液的配置：用DMSO作为受试化合物1～48和阳性药雷西纳德、曲尼司特的溶媒，将各化合物配制成20mmol/L储备液，混合均匀后-20℃储存备用。
各工作液的配制
1)用DMSO作为溶媒，将储备液稀释成各给药浓度的200倍工作液。
2)用HBSS(无氯离子)缓冲溶液作为溶媒，将1)中200倍工作液稀释100倍得到各给药浓度的2倍工作液。
3)用HBSS(无氯离子)缓冲溶液配制放标底物14C-Uric acid的2倍工作液，之后分别与各化合物的2倍工作液等体积混合，混合均匀后备用。
2.1.2给药方法
表达人药物转运体URAT1的细胞株(HEK293-URAT1)及Mock细胞经过复苏和传代培养后，接种至24孔细胞培养板培养约40h使细胞长满各孔。
给药时移去培养板内培养液，用37℃缓冲液清洗并孵育。孵育结束开始给药；2min后，用冷缓冲液终止反应，每孔添加0.1mol/L NaOH裂解细胞；取细胞裂解液于闪烁瓶中，添加闪烁液，测定样品中的放射性强度。每种化合物及阳性对照、空白对照设置2复孔(n＝2)。
2.1.3数据处理
将仅含放标底物14C-Uric acid的给药组(control)细胞的转运值Uc扣除本底Mock细胞的转运值U0后的值定义为100％，以此为标准计算加入待测化合物后各给药组转运值U与Uc的百分比(In)，并计算抑制作用率IR以此表征化合物对转运体的抑制作用强弱，公式如下：
Figure BDA0002978004500000271
IR＝100-In
每组设置2复孔(n＝2)，Mean±standard error(SD)用Excel统计学公式计算。每个数值代表一个实验组的平均值。
2.2抑制黄嘌呤氧化酶活性的研究
2.2.1配制方法
缓冲液的配制：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3
化合物溶液配制：将化合物37～48先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试
黄嘌呤溶液配制：精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL容量瓶中，先加入2mL的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM
2.2.2酶活力检测方法
向96孔板中依次加入缓冲液67μL，黄嘌呤氧化酶溶液40μL，化合物37～48或阳性药溶液53μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液40μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每30s检测一次295nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T抑制率＝(v空白-v测试)/v空白x 100％
其中A1表示仪器在T1时刻所检测到反应液的吸光度；A2表示仪器在T2时刻所检测到反应液的吸光度；T表示两次读数间的时间间隔，可用公式T＝T2-T1表示；V表示反应的速率：V空白表示反应液在不加黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率；V测试表示反应液在加入黄嘌呤氧化酶抑制剂时的反应速率。
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
2.2.3统计学方法
全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误差表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett's test分析方法进行组间比较
3.实验结果：
实验结果表明，所制备的化合物1～48显示出较强的抑制有机阴离子转运体1(URAT1)活性，另外化合物37～48还显示出较强的抑制黄嘌呤氧化酶活性，具体实验数据见表1和表2。
表1化合物1～36对URAT1活性的影响(M±SD)
Figure BDA0002978004500000281
Figure BDA0002978004500000291
表2化合物37～48对URAT1和黄嘌呤氧化酶活性的影响(M±SD)
Figure BDA0002978004500000292
制剂实施例1
采用制备得到的化合物41，制备抗高尿酸血症或抗痛风药物片剂
处方组成及含量
化合物4150g
乳糖114g
微晶纤维素142g
羧甲基淀粉钠24g
硬脂酸镁5g
制成1000片
包衣液处方：
欧巴代(03B28796)21g
95％乙醇适量
制成约430ml
工艺
将己过100目筛的辅料与化合物41过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代(03B28796)全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60±5℃，进行包衣，即得。

Claims (7)

1.一种吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚衍生物的结构如下式I所示：
Figure FDA0003781427380000011
其中：
R1为2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；
R2为H或氰基；
n为0或1；
X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙基、苯环、吡啶环、吡咯环、N-甲基吡咯环、噻唑环、苯乙基、
Figure FDA0003781427380000012
当X为苯环、吡啶环、吡咯环或N-甲基吡咯环时，-COOH位于邻位，当X为噻唑环时，-COOH位于邻位或间位。
2.一种吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物为下述化合物中的任一个；
Figure FDA0003781427380000013
Figure FDA0003781427380000021
3.一种中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物用于制备权利要求1所述的吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐；所述中间体化合物的结构下式II所示：
Figure FDA0003781427380000022
其中：
R1为2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；
R2为H或氰基；
n为0或1；
X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙基、苯环、吡啶环、吡咯环、N-甲基吡咯环、噻唑环、苯乙基、
Figure FDA0003781427380000023
当X为苯环、吡啶环、吡咯环或N-甲基吡咯环时，-COOH位于邻位，当X为噻唑环时，-COOH位于邻位或间位；
R3为甲基或乙基。
4.一种中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物用于制备权利要求2所述的吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐；其为下述化合物中的任一个；
Figure FDA0003781427380000031
5.权利要求2所述的一种吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括：
路线一：制备化合物4,13～14,17,19～28,30～31,33～36,40～41
以相应的吲哚-3-羧酸为起始原料，与相应的胺缩合，得到相应的中间体A；
得到的中间体A与相应的烃化试剂反应，得到相应的中间体化合物4D,13D～14D,17D,19D～28D,30D～31D,33D～36D,40D～41D，对应结构如权利要求4所示；再经LiOH水解得到相应的化合物4,13～14,17,19～28,30～31,33～36,40～41；
Figure FDA0003781427380000041
路线二：制备化合物18
以化合物1为起始原料，与苯甲酰氯反应得到化合物18；
Figure FDA0003781427380000042
路线三：制备化合物37,42,44～48
以吲哚-3-甲酸甲酯为起始原料，经烃化、水解，再与相应的胺发生酸胺缩合反应得到中间体化合物37D,42D,44D～48D，对应结构如权利要求4所示；得到的中间体37D,42D,44D～48D经LiOH水解得到相应的化合物37,42,44～48；
Figure FDA0003781427380000051
路线四：制备化合物38,43
以5-氰基吲哚为起始原料，经烃化、Vilsmeier反应、Pinnick氧化，再与相应的胺发生酸胺缩合得到中间体化合物38D,43D，对应结构如权利要求4所示；所得中间体化合物在经LiOH水解得到相应的化合物38,43；
Figure FDA0003781427380000052
路线五：制备化合物39
以中间体化合物37D为起始原料，经碘甲烷烃化得中间体化合物39D，在经水解得到化合物39；
Figure FDA0003781427380000061
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～2任一项所述的吲哚衍生物、该衍生物在药学上可接受的盐中的一种或多种；还包括药学上可接受的辅料、载体、稀释剂中的一种或它们的组合；其中，所述药物组合物的给药途径包括：口服、鼻腔、经皮、肺部及肠胃外给药；所述药物组合物的剂型包括：片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、气溶胶及糖衣丸；所述药物组合物中所述吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐的重量百分比为0.5-20％。
7.一种吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐为权利要求1～2任一项所述的吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐，应用于制备治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物。
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