CN114907344B - β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种β‑咔啉‑1‑丙酸与吲哚类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I、Ⅱ或III所示的结构。本发明还涉及含有式I、Ⅱ或III结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸的药物中的应用。

Description

β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域。具体而言，本发明涉及一种β-咔啉-1-丙酸与吲哚类化合物及其制备方法或含有它们的药物组合，以及其在医药上的用途。
背景技术
高尿酸血症(HUA)是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性血尿酸>420μmol/L，女性血尿酸>360μmol/L。痛风是指血尿酸浓度超过6.8mg/dL，由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。痛风与高尿酸血症都与人体内的尿酸水平有关。正常成年人每日约产生尿酸750mg，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏排泄，从而维持体内尿酸水平的稳定。目前治疗痛风的药物主要有两类：一类是抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另一类是促进尿酸排泄的URAT1抑制剂。尿酸转运蛋白1(URAT1)位于人肾近端小管上皮细胞的刷状缘上，主要介导尿酸在肾脏的重吸收，其基因突变所导致的URAT1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad是一种用于治疗高尿酸血症和痛风的URAT1抑制剂，其治疗剂量大且具有严重的毒副作用。因此，对其进行进一步地结构修饰，有望获得具有更优活性及安全性且具有自主知识产权的新型降尿酸药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种β-咔啉-1-丙酸与吲哚类化合物的制备方法，本发明还提供了上述化合物作为降尿酸药物的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物
本发明的β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式I、Ⅱ或III所示的结构：
Figure BDA0003633681320000011
其中，Ar为取代苯环或萘环，所述取代基为环丙基或溴；R为烷烃或取代烷烃，所述取代基为C1-C10的烷烃，R1为甲基或氢。
根据本发明优选的，Ar为1-环丙基-4-萘、1-溴-4-萘、1-环丙基-4-苯或1-溴-4-苯；R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
根据本发明进一步优选的，β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物是下列之一：
表1.化合物1-24的结构式
Figure BDA0003633681320000021
Figure BDA0003633681320000031
Figure BDA0003633681320000041
二、β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物的制备方法
本发明β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物的制备方法为如下方法之一：
(1)β-咔啉-1-丙酸类化合物1～8的合成：
首先以色氨酸为起始原料，在三氟乙酸的催化作用下，与乙二醛二甲基缩醛在二氯甲烷中发生反应，生成1-(二甲氧基甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸(DG-1)。在DMF中，DG-1在三乙胺存在下与氯代丁二酰亚胺反应，生成中间体1-(二甲氧基甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚(DG-2)。DG-2在水中与乙酸反应生成9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲醛(DG-3)。在四氢呋喃中，DG-3在氢化钠作用下与膦酰乙酸三乙酯反应生成3-(9H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)丙烯酸乙酯(DG-4)。在乙腈中，DG-4在乙腈中在碳酸铯的催化作用下分别与1-溴-4-乙基苯或1-溴-4-乙基萘反应生成D-1和D-2，D-1和D-2在三环己基膦、环丙基硼酸、醋酸钯、磷酸钾作用下分别生成D-3和D-4。最后D-1～D-4在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物1～4。
在钯碳作用下DG-4在四氢呋喃中被还原为3-(9H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)丙酸乙酯(DG-5)。在乙腈中，DG-5在碳酸铯的催化作用下与1-溴-4-乙基苯或1-溴-4-乙基萘反应生成F-1和F-2，F-1和F-2在三环己基膦、环丙基硼酸、醋酸钯，磷酸钾作用下生成F-3和F-4。最后F-1～F-4在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物5～8。
Figure BDA0003633681320000051
试剂及条件：(i)乙二醛二甲基缩醛，三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)三乙胺，氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，避光，室温；(iii)乙酸，水，氮气，100℃；(iv)氢化钠，膦酰乙酸三乙酯，四氢呋喃，氮气，0℃；(v)10％钯碳，氢气，四氢呋喃，室温；(vi)1-溴-4-(溴甲基)萘或对溴溴苄，碳酸铯，乙腈，70℃；(vii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃，氮气；(viii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
(2)吲哚类化合物9～16的合成
首先以1-溴-4-甲基萘为起始原料，在过氧化二苯甲酰的催化作用下，在正己烷中与N-溴代琥珀酰亚胺发生反应，生成1-溴-4-(溴甲基)萘(B-1)。在乙腈中，B-1在碳酸铯的催化作用下与1H-吲哚-2-甲酸甲酯反应生成1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(B-2)。B-2在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸(B-3)。在DMF中，B-3在HATU和DIEA作用下与不同的氨基酸酯侧链发生酰胺缩合反应，生成目标产物9～12。9～12在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物13～16。
路线二：
Figure BDA0003633681320000061
试剂及条件:(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(v)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
(3)吲哚类化合物17～24的合成
首先以1-溴-4-甲基萘为起始原料，在过氧化二苯甲酰的催化作用下，在正己烷中与N-溴代琥珀酰亚胺发生反应，生成1-溴-4-(溴甲基)萘(B-1)。在乙腈中，B-1在碳酸铯的催化作用下与1H-吲哚-2-甲酸甲酯反应生成1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(B-2)，B-2与在三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的作用下在甲苯中与环丙基硼酸反应生成1-(4-环丙基-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(BH-1)。BH-1在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到1-(4-环丙基-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸(BH-2)。BH-2在DMF中在HATU和DIEA作用下与不同的氨基酸酯侧链发生酰胺缩合反应，生成目标产物17～20。最后17～20在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物21～24。
路线三：
Figure BDA0003633681320000071
试剂及条件：(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃，氮气；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(vi)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
本发明所述的室温是指20～30℃。
三、β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物的应用
本发明公开了β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物降血尿酸活性筛选结果及其用于制备降尿酸药物的首次应用。通过实验证明本发明中β-咔啉-1-丙酸类与吲哚类衍生物可作为降血尿酸药物应用。具体地说，可作为降血尿酸化合物用于制备降尿酸药物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸药物中的应用。
目标化合物的降尿酸活性：
按照上述方法合成24个化合物(化合物的结构式见表1)，并对其进行了降尿酸活性筛选，它们的降尿酸活性数据列于表2中，以Lesinurad为阳性药物。
由表2可以看出有18个化合物均呈现出较好的降尿酸活性，降尿酸活性均强于阳性对照药物Lesinurad或与Lesinurad相当。其中代表化合物2、6、7、8、14、21、22和23在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过60％，显示出优异的降尿酸活性，可作为制备降尿酸的药物。
因此，本发明中β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物是一类结构新颖的具有降血尿酸活性的化合物，可作为降尿酸的候选药物加以利用，用于制备降尿酸的药物。
一种降尿酸药物组合物，包括本发明的β-咔啉-1-丙酸与吲哚类衍生物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
化合物1～8的合成路线：
Figure BDA0003633681320000081
试剂及条件:(i)乙二醛二甲基缩醛，三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)三乙胺，氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，避光，室温；(iii)乙酸，水，氮气，100℃；(iv)氢化钠，膦酰乙酸三乙酯，四氢呋喃，氮气，0℃；(v)10％钯碳，氢气，四氢呋喃，室温；(vi)1-溴-4-(溴甲基)萘或对溴溴苄，碳酸铯，乙腈，70℃；(vii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，100℃；(viii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温
化合物DG-1的制备
将色氨酸(10.00g,49.02mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入约80mL DCM，将乙二醛二甲基缩醛(6.12g,58.82mmol)溶于20mL DCM中逐滴加入到烧瓶中。搅拌5min后将10mL(10％)三氟乙酸加入到40mL DCM中，缓慢滴加至烧瓶中，室温下搅拌4h后TLC检测反应完全。停止搅拌，将反应体系中的DCM蒸干，将固体转移至250mL烧杯中，加入150mL冰水，搅拌下缓慢滴加饱和NaHCO3水溶液将溶液pH调至中性，过滤，将滤饼置于250mL烧杯中，加入150mL冰水搅拌10min后过滤，滤饼真空干燥后得淡黄色粉末，收率64.0％，熔点：115～117℃。ESI-MS:m/z 289.43[M-H]-,C15H18N2O[290.31].
化合物DG-2的制备
将DG-1(9.00g,31.03mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL DMF，避光后将三乙胺(7.84g,77.59mmol)加入到其中。搅拌10min后将氯代丁二酰亚胺(8.26g,62.07mmol)溶于20mL DMF中，缓慢滴加至烧瓶中，搅拌4h后TLC检测反应完全。向反应液中加入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取水相(3×50mL)，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤(3×100mL)，最后有机相用无水硫酸钠干燥2h后过滤减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率79.8％。ESI-MS:m/z 241.84[M-H]-,C14H14N2O2[242.78].
化合物DG-3的制备
将中间体DG-2(6.00g,24.79mmol)置于100mL烧瓶中，加入10mL冰醋酸和15mL水，将混合物加热至100℃。2h后TLC检测反应完全，停止加热冷却至室温。将体系中的冰乙酸与水蒸出，残留物用50mL乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3×50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥2h后过滤减压蒸除溶剂，得紫色粉末，真空干燥后直接使用，收率61.7％，熔点：105～107℃。ESI-MS:m/z 195.35[M-H]-,C12H8N2O[196.20].
化合物DG-4的制备
将膦酰乙酸三乙酯(6.86g,30.61mmol)置于100mL双颈瓶中，加入30mL四氢呋喃，然后加入氢化钠(0.55g,22.96mmol)，N2保护中冰浴活化10min。然后将DG-3(3.00g,15.31mmol)溶于20mL四氢呋喃中用注射器快速加入至双颈瓶中，转移至室温下反应1h后TLC检测反应完毕。往溶液中加入几滴2mol/L HCl溶液，将pH调至中性，并出现浑浊，过滤后将滤液减压蒸除溶剂，用50mL乙酸乙酯将粗产物溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(3×30mL)。有机相用无水硫酸钠干燥2h后过滤，滤液经减压浓缩后经柱层析(EA：PE＝1:5)得到中间体DG-4，为淡黄色固体，收率49.12％，熔点：117～119℃。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.06(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝15.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.1Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–7.19(m,1H),7.09(d,J＝15.5Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ167.21,140.57,139.69,138.76,136.43,135.25,130.62,129.02,122.15,121.81,121.53,120.63,115.77,111.72,60.81,14.25.ESI-MS:m/z 265.46[M-H]-,C16H14N2O2[266.30].
化合物DG-5的制备
将DG-4(1.00g,3.76mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入约50mL四氢呋喃溶清，加入0.10g钯碳后氢气氛围下搅拌。8h后TLC检测反应完全，过滤，将滤液减压蒸除溶剂得黄色粉末，收率79.01％，熔点：97～99℃。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝5.3Hz,1H),7.46(dd,J＝4.7,1.1Hz,2H),7.21–7.18(m,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(t,J＝6.7Hz,2H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ174.56,143.99,140.57,138.50,134.62,129.14,128.33,121.99,121.69,120.01,113.20,111.84,60.88,33.03,28.80,14.06.ESI-MS:m/z 267.42[M-H]-,C16H16N2O2[268.31].
化合物D-1的制备
将DG-4(0.40g,1.50mmol)置于50mL烧瓶中，加入20mL乙腈溶清，加入碳酸铯(1.47g,4.50mmol)，将1-溴-4-(溴甲基)萘(0.54g,1.80mmol)溶于乙腈中，缓慢滴加至烧瓶中。升温至70℃搅拌8h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，向粗产品加入50mL乙酸乙酯与20mL水，分液后用饱和NaCl水溶液洗涤有机相(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩后柱层析(EA：PE＝1:4)得到D-1。ESI-MS:m/z 486.22[M+H]+,C27H21BrN2O2[485.38].
化合物D-2的制备
制备方法同D-1，只是DG-4(0.40g,1.50mmol)与对溴溴苄(0.45g,1.80mmol)反应。ESI-MS:m/z 436.25[M+H]+,C23H19BrN2O2[435.32].
化合物F-1的制备
制备方法同D-1，只是DG-5(0.40g,1.49mmol)与1-溴-4-(溴甲基)萘(0.54g,1.80mmol)反应。ESI-MS:m/z 488.35[M+H]+,C27H23BrN2O2[487.40].
化合物F-2的制备
制备方法同D-1，只是DG-5(0.40g,1.49mmol)与对溴溴苄(0.45g,1.80mmol)反应。ESI-MS:m/z 438.21[M+H]+,C23H21BrN2O2[437.34].
化合物D-3的制备
将D-1(0.20g,0.41mmol)置于50mL烧瓶，溶于20mL甲苯中，依次加入三环己基膦(0.02g,0.08mmol)、环丙基硼酸(0.05g,0.62mmol)、醋酸钯(0.01g,0.04mmol)、磷酸钾(0.39g,1.45mmol)，氮气氛围下加热至100℃，反应12h后TLC检测反应物完全。减压蒸除溶剂，向粗产品加入30mL乙酸乙酯与10mL水，分液后用饱和NaCl水溶液洗涤有机相(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩后柱层析(EA：PE＝1:6)得到D-3。ESI-MS:m/z447.42[M+H]+,C30H26N2O2[446.55].
化合物D-4的制备
制备方法同D-3，只是反应物为D-2(0.20g,0.46mmol)。ESI-MS:m/z 397.36[M+H]+,C26H24N2O2[396.49].
化合物F-3的制备
制备方法同D-3，只是反应物为F-1(0.20g,0.41mmol)。ESI-MS:m/z 449.50[M+H]+,C30H28N2O2[448.57].
化合物F-4的制备
制备方法同D-3，只是反应物为F-2(0.20g,0.46mmol)。ESI-MS:m/z 399.41[M+H]+,C26H26N2O2[398.51].
实施例1.化合物1的制备
Figure BDA0003633681320000111
将D-1(150mg,0.31mmol)溶于5mL甲醇和2.5mL四氢呋喃的混合溶液中，将适量的LiOH溶于1mL水中，逐滴加入到混合溶液中。室温下搅拌反应慢4h后TLC监测，待反应完全后，加入5mL水，减压旋蒸除去混合液中的甲醇和四氢呋喃，然后缓慢向剩余溶液中滴加1mol/L HCl，滴加过程中有固体析出，将pH调至3左右后固体不再增多，过滤，用5mL水洗涤滤饼，真空干燥后乙酸乙酯重结晶，黄色固体，收率59.1％，熔点：225～227℃。化合物1波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.8Hz,1H),8.64(dd,J＝11.5,6.9Hz,2H),8.43–8.35(m,1H),8.31–8.22(m,1H),7.89–7.82(m,3H),7.81–7.76(m,1H),7.69(d,J＝15.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝15.6Hz,1H),6.43(s,2H),6.36(d,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.93,144.72,134.53,132.87,132.28,131.77,131.50,130.04,128.73,128.17,127.61,124.45,123.84,122.97,122.53,122.25,120.18,117.74,111.54,47.32.ESI-MS:m/z 457.27[M+H]+,C25H17BrN2O2[456.04].
实施例2.化合物2的制备
Figure BDA0003633681320000112
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是D-2(150mg,0.34mmol)，黄色固体，收率46.4％，熔点：140～144℃。化合物2波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.8Hz,1H),8.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.54–7.46(m,3H),7.08–6.98(m,3H),5.95(s,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.33,144.68,136.52,134.22,132.27,128.54,123.80,122.49,121.25,120.04,117.66,111.53,48.51.ESI-MS:m/z 407.26[M+H]+,C21H15BrN2O2[406.03].
实施例3.化合物3的制备
Figure BDA0003633681320000121
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是D-3(120mg,0.27mmol)，黄色固体，收率71.5％，熔点：188～190℃。化合物3波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝5.8Hz,1H),8.62(dd,J＝13.2,6.9Hz,2H),8.56–8.47(m,1H),8.40–8.25(m,1H),7.80–7.68(m,5H),7.50(ddd,J＝7.9,5.6,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝15.5Hz,1H),6.39(s,2H),6.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.37(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.07–0.96(m,2H),0.65–0.57(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.00,144.65,139.38,134.61,133.74,132.11,130.35,130.13,126.84,126.80,125.37,123.99,123.75,123.04,122.36,121.70,120.14,117.66,111.54,47.43,13.21,7.09.ESI-MS:m/z 419.15[M+H]+,C28H22N2O2[418.49].
实施例4.化合物4的制备
Figure BDA0003633681320000122
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是D-4(120mg,0.30mmol)，黄色固体，收率51.0％，熔点：115～117℃。化合物4波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝14.9Hz,1H),7.69–7.60(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(q,J＝7.5,6.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝14.9Hz,1H),5.73(s,2H),1.75(tt,J＝8.5,5.0Hz,1H),0.79(dt,J＝8.5,3.2Hz,2H),0.56–0.39(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.59,143.46,142.75,139.66,139.60,136.61,135.12,134.46,131.10,129.74,126.31,126.21,123.75,122.32,120.94,120.76,116.40,110.92,48.62,15.18,9.71.ESI-MS:m/z 369.25[M+H]+,C24H20N2O2[368.43].
实施例5.化合物5的制备
Figure BDA0003633681320000131
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是F-1(80mg,0.17mmol)，黄色固体，收率56.3％，熔点：134～136℃。化合物5波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝6.1Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),8.45–8.38(m,1H),8.31–8.22(m,1H),7.90–7.75(m,4H),7.64–7.58(m,1H),7.57–7.48(m,1H),6.52(s,2H),6.25(dd,J＝16.6,7.8Hz,1H),3.37–3.31(m,2H),2.77(dt,J＝45.2,8.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.62,134.16,134.10,133.42,133.35,132.40,131.74,131.36,130.10,128.75,128.23,127.63,124.40,123.94,122.96,122.86,122.52,122.16,120.10,116.44,111.64,111.59,51.83,33.86,33.27.ESI-MS:m/z 494.74[M+Cl]-,C25H19BrN2O2[459.34].
实施例6.化合物6的制备
Figure BDA0003633681320000132
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是F-2(80mg,0.18mmol)，为黄色固体，收率49.8％，熔点：165～167℃。化合物6波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.61(d,J＝7.9Hz,1H),8.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝15.5Hz,1H),7.49(dq,J＝7.6,4.4,3.5Hz,3H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.02(s,2H),3.52(s,2H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.87,137.17,133.96,132.27,131.26,129.10,128.31,123.77,122.25,121.07,120.13,111.65,48.00,33.87,26.16.ESI-MS:m/z 409.05[M+H]+,C21H17BrN2O2[408.04].
实施例7.化合物7的制备
Figure BDA0003633681320000141
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是F-3(80mg,0.18mmol)，为黄色固体，收率71.9％，熔点：117～119℃。化合物7波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.65(d,J＝7.9Hz,1H),8.54–8.45(m,2H),8.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.81–7.68(m,4H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(s,2H),6.15–6.09(m,1H),3.38(t,J＝7.9Hz,1H),3.32(t,J＝7.7Hz,1H),2.78(t,J＝7.8Hz,1H),2.65(t,J＝7.9Hz,1H),2.40–2.30(m,1H),1.05–0.93(m,2H),0.61(t,J＝5.1Hz,2H).ESI-MS:m/z 419.46[M-H]-,C28H24N2O2[420.51].
实施例8.化合物8的制备
Figure BDA0003633681320000142
操作同实施例1，不同的是水解的化合物是F-4(80mg,0.21mmol)，为黄色固体，收率62.4％，熔点：160～162℃。化合物8波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝6.1Hz,2H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),5.79(s,2H),3.30(d,J＝7.1Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),1.73(ddd,J＝13.4,8.4,5.0Hz,1H),0.81–0.75(m,2H),0.52–0.45(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ174.55,144.03,143.14,142.13,138.22,135.80,134.87,129.00,128.85,126.29,125.88,121.98,121.17,120.35,113.48,47.98,32.42,29.75,15.15,9.61.ESI-MS:m/z 371.24[M+H]+,C24H22N2O2[370.16].
化合物9～16的合成路线：
Figure BDA0003633681320000151
试剂及条件：(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(v)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温。
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
化合物B-1的制备
将N-溴代琥珀酰亚胺(9.75g,54.79mmol)、过氧化二苯甲酰(0.22g,0.91mmol)混合置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL正己烷，然后将原料1-溴-4-甲基萘(10.00g,45.66mmol)滴加到烧瓶中，加热到70℃反应12h；TLC监测反应完全，停止加热，等反应液冷却至室温后，过滤收集滤饼。将滤饼置于250mL烧杯中，往烧杯中加入150mL饱和NaHCO3水溶液，搅拌10min后过滤，收集滤饼，重复上述操作两次，最后一次用清水洗，再次过滤。收集滤饼，将滤饼置于100mL烧瓶中，加入50mL正己烷加热至回流，加热1h后停止加热，冷却至室温后过滤，真空干燥得淡黄色粉末，收率74.7％，熔点：102～104℃。ESI-MS:m/z 299.02[M-H]-,C11H8Br2[299.99].
化合物B-2的制备
将1-溴-4-(溴甲基)萘(3.00g,10.00mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，再加入约50mL乙腈使其溶解，将碳酸铯(6.54g,20.00mmol)加入到烧瓶中，接着将1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.10g,12.00mmol)溶于50mL乙腈中缓慢滴加至烧瓶中。加热至70℃，搅拌过程中不断有固体析出，12h后TLC监测，待反应结束后过滤，收集滤饼。将滤饼置于250mL烧杯中，往烧杯中加入150mL水，搅拌10min后过滤，收集滤饼，重复上述操作两次。最后将滤饼置于100mL烧瓶中，加入50mL乙醇加热至80℃，搅拌1h后，停止加热，冷却至室温后过滤，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率68.5％，熔点：153～155℃。ESI-MS:m/z393.41[M-H]-,C21H16BrNO2[394.26].
化合物B-3的制备
将B-2(2.00g,5.08mmol)置于100mL烧瓶中，加入20mL四氢呋喃和20mL甲醇使其完全溶解，称取氢氧化锂(1.22g,50.80mmol)溶解于水中，缓慢滴加至烧瓶中，搅拌4h后TLC检测反应完全。向其中加入10mL水，将混合液中的四氢呋喃和甲醇减压旋蒸出去，向剩余水溶液中缓慢滴加1mol/L HCl，滴加过程中有固体析出，当溶液pH为2-3时，固体不再增多。过滤，将滤饼真空干燥得白色固体，收率93.3％，熔点：175～177℃。ESI-MS:m/z 379.35[M-H]-,C20H14BrNO2[380.24].
实施例9.化合物9的制备
Figure BDA0003633681320000161
将B-3(0.30g,0.79mmol)置于25mL烧瓶中，加入10mL DMF溶清，后加入HATU(0.45g,1.19mmol)，冰浴下搅拌30min后加入DIEA(0.21g,1.58mmol)，继续搅拌10min后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.12g,0.95mmol)，移除冰浴，室温下搅拌12h后TLC检测。反应完全后，加入50mL乙酸乙酯与50mL水，萃取分液后用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩后柱层析(EA：PE＝1:3)得到产物后乙酸乙酯重结晶，为白色固体，收率70.3％，熔点：167～169℃。化合物9波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.08(t,J＝5.9Hz,1H),8.30–8.25(m,1H),8.16–8.11(m,1H),7.74–7.64(m,3H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),6.29(s,2H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H),3.86(d,J＝5.9Hz,2H),3.49(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.62,162.42,138.95,135.84,131.78,131.44,131.42,130.04,128.31,127.83,127.50,126.33,124.76,124.37,122.91,122.51,121.18,121.03,111.30,106.63,52.10,45.64,41.19..ESI-MS:m/z 473.19[M+Na]+,C23H19BrN2O3[450.05].
实施例10.化合物10的制备
Figure BDA0003633681320000171
操作同实施例9，不同的是B-3(0.30g,0.79mmol)与DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.13g,0.95mmol)反应，白色固体，收率65.2％，熔点：158～160℃。化合物10波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝6.9Hz,1H),8.38–8.30(m,1H),8.21(d,J＝9.9Hz,1H),7.82–7.71(m,3H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.43–6.25(m,2H),6.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.8,6.6Hz,1H),3.52(s,3H),1.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.38,162.00,138.92,135.83,131.76,131.42,130.03,128.32,127.83,127.50,126.28,124.74,124.38,122.94,122.49,121.16,121.04,111.29,106.85,52.23,48.26,45.61,17.15.ESI-MS:m/z487.19[M+Na]+,C24H21BrN2O3[464.07].
实施例11.化合物11的制备
Figure BDA0003633681320000172
操作同实施例9，不同的是B-3(0.30g,0.79mmol)与3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.13g,0.95mmol)反应，白色固体，收率59.7％，熔点：125～127℃。化合物11波谱数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(dd,J＝6.5,3.3Hz,1H),8.13(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.1Hz,1H),7.65(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.13(m,3H),7.02(s,1H),6.91(t,J＝6.2Hz,1H),6.29(s,2H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),2.54(t,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.23,162.04,138.88,133.94,131.81,131.72,131.53,129.59,128.09,127.21,127.14,126.27,124.64,122.88,122.85,122.09,121.95,121.06,110.58,104.95,51.89,45.59,34.76,33.64.ESI-MS:m/z 464.95[M+H]+,C24H21BrN2O3[464.07].
实施例12.化合物12的制备
Figure BDA0003633681320000181
操作同实施例9，不同的是B-3(0.30g,0.79mmol)与2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(0.15g,0.95mmol)反应，白色固体，收率55.5％，熔点：155～157℃。化合物12波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.46–8.27(m,1H),8.28–8.13(m,1H),7.76(t,J＝7.1Hz,3H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.31(s,2H),6.09(d,J＝7.8Hz,1H),3.36(s,3H),1.37(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.66,161.88,138.77,135.80,131.76,131.37,129.98,128.33,127.84,127.49,126.25,124.62,124.39,123.02,122.39,121.12,121.05,111.25,106.75,55.82,51.89,45.39,25.30.ESI-MS:m/z 479.04[M+H]+,C25H23BrN2O3[478.08].
实施例13.化合物13的制备
Figure BDA0003633681320000182
将化合物9(100mg,0.22mmol)溶于5mL甲醇和2.5mL四氢呋喃的混合溶液中，将适量的LiOH溶于1mL水中，滴加到混合溶液中。室温下搅拌反6h后TLC监测，待反应完全后，加入5mL水，减压旋蒸除去混合液的甲醇和四氢呋喃，然后缓慢向剩余溶液中滴加1mol/LHCl，滴加过程中有固体析出，将pH调至3左右至固体不再增多，过滤，用5mL水洗涤滤饼，真空干燥后乙酸乙酯重结晶，为白色固体，收率77.6％，熔点：186～188℃。化合物13波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.0Hz,1H),8.39–8.33(m,1H),8.25–8.19(m,1H),7.77(td,J＝5.6,2.5Hz,3H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),7.15(t,J＝7.0Hz,1H),6.37(s,2H),6.06(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.53,162.29,138.90,135.83,131.78,131.71,131.44,130.04,128.30,127.83,127.51,126.36,124.67,124.36,122.99,122.48,121.14,121.03,111.29,106.35,45.65,41.30.ESI-MS:m/z 4435.11[M-H]-,C22H17BrN2O3[436.04].
实施例14.化合物14的制备
Figure BDA0003633681320000191
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是10(100mg,0.22mmol)，白色固体，收率70.1％，熔点：210～212℃。化合物14波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.78(d,J＝7.2Hz,1H),8.39–8.33(m,1H),8.25–8.19(m,1H),7.78(p,J＝5.7,5.3Hz,3H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.41–6.29(m,2H),6.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,1H),1.35(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS:m/z 486.72[M+Cl]-,C23H19BrN2O3[451.32].
实施例15.化合物15的制备
Figure BDA0003633681320000192
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是11(100mg,0.22mmol)，白色固体，收率76.3％，熔点：161～163℃。化合物15波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.63(t,J＝5.7Hz,1H),8.39–8.33(m,1H),8.25–8.18(m,1H),7.82–7.71(m,3H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.36(s,2H),6.06(d,J＝7.8Hz,1H),3.37(t,J＝6.6Hz,2H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.20,162.06,138.76,135.91,132.16,131.77,131.42,130.04,128.33,127.83,127.52,126.22,124.51,124.38,122.96,122.35,121.08,121.02,111.25,105.94,45.60,35.57,34.16.ESI-MS:m/z 450.89[M+H]+,C23H19BrN2O3[450.05].
实施例16.化合物16的制备
Figure BDA0003633681320000201
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是12(100mg,0.21mmol)，乙酸乙酯重结晶，为白色固体，收率73.1％，熔点：210～212℃。化合物16波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.59(s,1H),8.39–8.30(m,1H),8.26–8.17(m,1H),7.75(dd,J＝9.9,8.0Hz,3H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dt,J＝22.3,7.2Hz,2H),6.31(s,2H),6.15(d,J＝7.8Hz,1H),1.38(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.79,161.76,138.68,135.66,132.10,131.79,131.42,130.03,128.29,127.84,127.54,126.33,124.50,124.37,123.32,122.36,121.08,111.28,106.53,55.81,45.57,25.41.ESI-MS:m/z 464.87[M+H]+,C24H21BrN2O3[464.07].
化合物17～24的合成路线：
Figure BDA0003633681320000202
试剂及条件：(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，氮气，100℃；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(vi)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温。
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
化合物BH-1的制备
将B-2(3.00g,7.61mmol)、环丙基硼酸(0.982g,11.41mmol)、三环己基膦(0.426g,1.52mmol)、磷酸钾(7.08g,26.63mmol)、醋酸钯(0.17g,0.761mmol)依次加入到250mL烧瓶瓶中，加入100mL甲苯与4mL蒸馏水，N2氛围中，加热至100℃，12h后TLC监测反应毕，将反应液冷却至室温后过滤，减压蒸除溶剂，残余物加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥2h后过滤。滤液经减压浓缩后速柱层析(EA：PE＝1:4)得到白色固体，收率70.2％，熔点：135～137℃。ESI-MS:m/z 356.36[M+H]+,C24H21NO2[355.43].
化合物BH-2的制备
将中间体BH-1(1.70g,4.79mmol)置于100mL烧瓶中，加入20mL四氢呋喃和20mL甲醇使其完全溶解，称取氢氧化锂(1.14g,47.87mmol)溶解于水中，缓慢滴加至烧瓶中，搅拌4h后TLC检测反应完全。往其中加入10mL清水，将混合液中的四氢呋喃和甲醇蒸出，向剩余水溶液中缓慢滴加1mol/L HCl，滴加过程中有固体析出，当溶液pH为2-3时，固体不再增多。过滤，将滤饼真空干燥得白色固体，收率90.7％，熔点：105～107℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.50–8.41(m,1H),8.33–8.24(m,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.66(m,2H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,2H),5.94(d,J＝7.5Hz,1H),2.32(ddd,J＝13.8,8.5,5.4Hz,1H),1.03–0.92(m,2H),0.61(td,J＝5.9,4.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 340.52[M-H]-,C23H19NO2[341.41].
实施例17.化合物17的制备
Figure BDA0003633681320000211
将BH-2(0.30g,0.88mmol)置于25mL烧瓶中，加入10mL DMF溶清，后加入HATU(0.51g,1.32mmol)，冰浴下搅拌30min后加入DIEA(0.23g,1.76mmol)，继续搅拌10min后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.13g,1.06mmol)，移除冰浴，室温下搅拌12h后TLC检测。反应完全后，加入50mL乙酸乙酯与50mL水，萃取分液后用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩后柱层析(EA：PE＝1:3)得到产物，经乙酸乙酯重结晶后白色固体，收率74.4％，熔点：78～79℃。化合物17波谱数据：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.54–8.46(m,1H),8.20–8.11(m,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.26–7.18(m,3H),7.15(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.28(s,2H),4.16(d,J＝5.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.41–2.19(m,1H),1.09–1.00(m,2H),0.69(td,J＝5.9,4.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ170.38,162.16,139.21,138.23,133.66,131.85,131.31,130.51,126.29,125.96,125.59,125.30,124.65,123.66,122.93,122.11,121.92,120.95,110.93,105.39,52.37,45.82,41.26,13.23,6.25.ESI-MS:m/z 411.08[M-H]-,C26H24N2O3[412.48].
实施例18.化合物18的制备
Figure BDA0003633681320000221
操作同实施例17，不同的是BH-2(0.30g,0.88mmol)与DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.15g,1.06mmol)反应，为白色固体，收率66.7％，熔点：150-152℃。化合物18波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.1Hz,1H),8.51–8.40(m,1H),8.33–8.17(m,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dt,J＝21.9,7.6Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.41–6.24(m,2H),6.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.37(p,J＝7.4Hz,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.03–0.92(m,2H),0.61(dt,J＝5.6,2.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.40,162.08,138.99,138.14,133.41,133.11,131.66,130.60,126.50,126.35,126.24,125.29,124.57,123.95,123.22,122.40,121.81,121.00,111.40,106.61,52.22,48.25,45.65,17.16,13.21,6.92.ESI-MS:m/z 426.91[M+H]+,C27H26N2O3[426.19].
实施例19.化合物19的制备
Figure BDA0003633681320000222
操作同实施例17，不同的是BH-2(0.30g,0.88mmol)与3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.15g,1.06mmol)反应，为白色固体，收率77.3％，熔点：80～82℃。化合物19波谱数据：1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.54–8.47(m,1H),8.21–8.15(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.63(tq,J＝7.8,3.8,3.0Hz,2H),7.25–7.15(m,3H),7.03(s,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(t,J＝6.2Hz,1H),6.35(s,2H),6.28(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(q,J＝6.0Hz,2H),2.57(t,J＝5.9Hz,2H),2.30(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.08–0.97(m,2H),0.76–0.66(m,2H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ173.11,162.21,139.09,138.21,133.66,132.13,131.95,130.55,126.31,125.96,125.58,125.29,124.40,123.60,122.94,122.01,121.94,120.84,110.86,104.71,51.77,45.81,34.83,33.74,13.23,6.25.ESI-MS:m/z426.98[M+H]+,C27H26N2O3[426.19].
实施例20.化合物20的制备
Figure BDA0003633681320000231
操作同实施例17，不同的是BH-2(0.30g,0.88mmol)与2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(0.16g,1.06mmol)反应，白色固体，收率56.8％，熔点：154～156℃。化合物20波谱数据：1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.43–8.33(m,1H),8.10–8.00(m,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.52(qd,J＝6.7,3.7Hz,2H),7.13–7.05(m,3H),6.96(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(s,2H),3.43(s,3H),2.20(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),1.46(s,6H),0.97–0.89(m,2H),0.58(td,J＝5.9,4.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ174.91,161.84,139.03,138.28,133.63,132.52,131.92,130.59,126.34,125.98,125.61,125.24,124.37,123.57,123.00,122.25,121.92,120.83,110.87,104.94,56.78,52.42,45.63,24.78,13.22,6.30.ESI-MS:m/z 441.13[M+H]+,C28H28N2O3[440.21].
实施例21.化合物21的制备
Figure BDA0003633681320000232
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是17(100mg,0.24mmol)，白色固体，收率83.9％，熔点：106～108℃。化合物21波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.50–8.41(m,1H),8.32–8.23(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.36(s,2H),6.06(d,J＝7.5Hz,1H),3.86(d,J＝5.9Hz,2H),2.32(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.03–0.95(m,2H),0.62(td,J＝5.9,4.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.57,162.40,138.99,138.14,133.44,133.10,131.87,130.62,126.49,126.32,125.29,124.52,123.93,123.23,122.39,121.85,120.99,111.39,106.17,45.70,41.20,13.20,6.91.ESI-MS:m/z 399.11[M+H]+,C25H22N2O3[398.16].
实施例22.化合物22的制备
Figure BDA0003633681320000241
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是18(100mg,0.23mmol)，白色固体，收率77.6％，熔点：120～122℃。化合物22波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.50–8.40(m,1H),8.31–8.22(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝4.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(dt,J＝20.3,7.2Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.39–6.24(m,2H),6.06(d,J＝7.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.30(t,J＝7.4Hz,1H),2.33(q,J＝7.5,7.0Hz,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,3H),1.02–0.95(m,2H),0.66–0.58(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.47,161.99,138.94,138.12,133.42,133.11,131.86,130.61,126.49,126.27,126.33,125.29,124.48,123.95,123.24,122.36,121.91,120.95,111.39,106.44,48.12,45.69,17.31,13.22,6.93.ESI-MS:m/z 411.22[M-H]-,C26H24N2O3[412.17].
实施例23.化合物23的制备
Figure BDA0003633681320000242
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是19(100mg,0.23mmol)，白色固体，收率89.0％，熔点：152～154℃。化合物23波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.52–8.38(m,1H),8.28(dt,J＝6.2,3.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(dt,J＝6.5,3.7Hz,2H),7.33–7.26(m,2H),7.14(dt,J＝27.9,7.3Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.35(s,2H),6.07(d,J＝7.5Hz,1H),3.41–3.36(m,2H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.33(td,J＝8.6,4.3Hz,1H),1.04–0.94(m,2H),0.62(dt,J＝5.5,2.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.17,162.20,138.85,138.16,133.44,133.17,132.46,130.64,126.48,126.33,125.30,124.32,123.93,123.22,122.25,121.91,120.91,111.33,105.71,45.62,35.58,34.19,13.20,6.92.ESI-MS:m/z 412.92[M+H]+,C26H24N2O3[412.17].
实施例24.化合物24的制备
Figure BDA0003633681320000251
操作同实施例13，不同的是水解的化合物是20(100mg,0.23mmol)，白色固体，收率82.6％，熔点：177～179℃。化合物24波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.56(s,1H),8.46(td,J＝7.3,6.4,4.1Hz,1H),8.34–8.22(m,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(ddt,J＝9.9,6.8,3.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),7.02–6.96(m,1H),6.33(d,J＝36.1Hz,2H),6.19(d,J＝7.5Hz,1H),2.33(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.40(s,6H),1.07–0.90(m,2H),0.63(td,J＝5.9,4.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,DM SO-d6)δ175.78,161.86,138.77,138.18,133.44,132.93,132.37,130.67,126.48,126.32,126.28,125.30,124.30,123.94,123.20,122.37,122.25,120.88,111.39,106.31,55.82,45.65,25.43,13.22,6.93.ESI-MS:m/z 427.00[M+H]+,C27H26N2O3[426.19].
实施例25.目标化合物的体内降尿酸活性试验
测试材料和方法：
(1)实验动物：雄性昆明小鼠，由山东大学实验动物中心提供。
(2)样品处理：待测化合物临用前，用DMSO和CMC-Na配成适当的浓度。
(3)造模药物：次黄嘌呤、氧嗪酸钾。
(4)阳性对照药：Lesinurad。
(5)测试方法：每组灌胃次黄嘌呤0.2mL，皮下注射氧嗪酸钾0.2mL，灌胃药物0.2mL并开始计时，在给药4小时后摘眼球取血，30分钟凝血后离心，取上清液血清。用尿酸仪检测血清中的尿酸浓度。
血尿酸浓度下降率(DR)％＝(造模值-实验值)/(造模值-空白值)×100％，其下降率数值越大说明其活性越好。
表2.化合物1～24的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003633681320000261
/>
Figure BDA0003633681320000271
/>
Figure BDA0003633681320000281
/>
Figure BDA0003633681320000291
/>
Figure BDA0003633681320000301
结论：由表2可以看出，有18个化合物呈现出降尿酸活性，降尿酸活性强于阳性对照药物Lesinurad或与Lesinurad相当，其中代表化合物2、6、7、8、14、21、22和23在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过60％，显示出优异的降尿酸活性，可作为降尿酸候选药物。

Claims (5)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I、Ⅱ或III所示的结构：
Figure FDA0004230986470000011
其中，Ar为1-环丙基-4-萘或1-溴-4-萘或1-环丙基-4-苯或1-溴-4-苯，R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基，R1为甲基或氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：
Figure FDA0004230986470000012
Figure FDA0004230986470000021
Figure FDA0004230986470000031
。
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，为如下方法之一：
(1)化合物1～8的合成：
首先以色氨酸为起始原料，在三氟乙酸的催化作用下，与乙二醛二甲基缩醛在二氯甲烷中发生反应，生成化合物DG-1即1-(二甲氧基甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸；中间体DG-1在DMF和三乙胺存在下与氯代丁二酰亚胺发生反应，生成中间体DG-2即1-(二甲氧基甲基)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚；中间体DG-2在水中与乙酸反应生成化合物DG-3即9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲醛；DG-3在四氢呋喃中在氢化钠作用下与膦酰乙酸三乙酯反应生成关键中间体DG-4即3-(9H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)丙烯酸乙酯；DG-4在乙腈中在碳酸铯的催化作用下与1-溴-4-乙基苯或1-溴-4-乙基萘反应生成D-1和D-2，D-1和D-2在三环己基膦、环丙基硼酸、醋酸钯、磷酸钾作用下生成D-3和D-4；最后D1～D4在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物1～4；在钯碳作用下中间体DG-4在四氢呋喃中被还原为化合物DG-5即3-(9H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)丙酸乙酯；中间体DG-5在乙腈中在碳酸铯的催化作用下与1-溴-4-乙基苯或1-溴-4-乙基萘反应生成F-1和F-2，F-1和F-2在三环己基膦、环丙基硼酸、醋酸钯，磷酸钾作用下生成F-3和F-4；最后F-1～F-4在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物5～8；
路线一：
Figure FDA0004230986470000041
试剂及条件:(i)乙二醛二甲基缩醛，三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)三乙胺，氯代丁二酰亚胺，N,N-二甲基甲酰胺，避光，室温；(iii)乙酸，水，氮气，100℃；(iv)氢化钠，膦酰乙酸三乙酯，四氢呋喃，氮气，0℃；(v)10％钯碳，氢气，四氢呋喃，室温；(vi)1-溴-4-(溴甲基)萘或对溴溴苄碳酸铯，乙腈，70℃；(vii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，氮气，100℃；(viii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
(2)化合物9～16的合成
首先以1-溴-4-甲基萘为起始原料，在过氧化二苯甲酰的催化作用下，在正己烷中与氯代丁二酰亚胺发生反应，生成化合物B-1即1-溴-4-(溴甲基)萘；中间体B-1在乙腈中在碳酸铯的催化作用下与1H-吲哚-2-甲酸甲酯反应生成中间体B-2即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体B-2在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到化合物B-3即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸；B-3在DMF中在HATU和DIEA作用下与不同的氨基酸酯侧链发生酰胺缩合反应，生成目标产物9～12；9～12在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物13～16；
路线二：
Figure FDA0004230986470000051
试剂及条件：(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(iv)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(v)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
(3)化合物17～24的合成
化合物B-2即1-(4-溴萘-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的合成与上述化合物9～16的合成一致，只是B-2与在三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的作用下在甲苯中与环丙基硼酸反应生成中间体BH-1即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；中间体BH-1在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到化合物BH-2即1-(4-环丙基-1-基)甲基-1H-吲哚-2-甲酸；BH-2在DMF中在HATU和DIEA作用下与不同的氨基酸酯侧链发生酰胺缩合反应，生成目标产物17～20；17～20在四氢呋喃和甲醇的混合溶液中用氢氧化锂水解得到目标产物21～24；
路线三：
Figure FDA0004230986470000061
试剂及条件:(i)N-溴代琥珀酰亚胺，过氧化二苯甲酰，正己烷，70℃；(ii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯，碳酸铯，乙腈，70℃；(iii)三环己基膦，环丙基硼酸，醋酸钯，磷酸钾，甲苯，氮气，100℃；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；(v)甘氨酸甲酯盐酸盐或3-氨基丙酸甲酯盐酸盐或DL-丙氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(vi)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为亚甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备降尿酸的药物中的应用。
5.一种降尿酸药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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