NO159724B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. Download PDF

Info

Publication number
NO159724B
NO159724B NO822128A NO822128A NO159724B NO 159724 B NO159724 B NO 159724B NO 822128 A NO822128 A NO 822128A NO 822128 A NO822128 A NO 822128A NO 159724 B NO159724 B NO 159724B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
imidazo
compounds
general formula
preparation
Prior art date
Application number
NO822128A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159724C (no
NO822128L (no
Inventor
James A Bristol
Chester Puchalski
Raymond George Lovey
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/356,052 external-priority patent/US4507294A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO822128L publication Critical patent/NO822128L/no
Publication of NO159724B publication Critical patent/NO159724B/no
Publication of NO159724C publication Critical patent/NO159724C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme imidazo-[1,2-a]-pyraziner. Forbindelsene er særlig anvendelige for behandling av peptiske sår. Imidazo-[1,2-a]-pyrazinene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er forbindelser med den generelle formel:
hvor R2 er C-^-C^-alkyl, R3 er C-^-C -alkyl, -NO eller NH2 ,
og R. er -O-Rg-Ar, hvor Rg er C^-C2-alkylen og Ar betegner fenyl,
og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsene .
De nye forbindelser fremstilles etter i og for seg kjente metoder, ved at
en forbindelse med den generelle formel hvor Z er halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at en eventuell fri aminogruppe kan være beskyttet med
eh beskyttende gruppe som deretter fjernes, og "Z" betegner en god uttredende gruppe, fortrinnsvis halogen, hvoretter den oppnådde forbindelse med den generelle formel hvor R_ og har de ovenfor angitte betydninger og Z er halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor Z' betegner -Rg-Ar, hvor Rg og Ar har de ovenfor angitte betydninger,
eller, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor er som ovenfor angitt og R^ er -NO, en forbindelse med formel I, hvor R^ er hydrogen, underkastes nitrosering i 3-stillingen,
og at en forbindelse erholdt i henhold til den ene eller den andre av de ovenfor beskrevne fremstillingsveier, om ønskes, overføres til et salt.
Reaksjonen mellom forbindelsene II og III utføres fortrinnsvis ved opvarming av reaktantene sammen (f.eks. ved tilbakeløpstemperatur) i et inert oppløsningsmiddel.
Omsetningen av forbindelsen IV med forbindelsen V foretaes ved at reaktantene oppvarmes sammen under standard reaksjonsbetingelser som er kjent i forbindelse med fremstillingen av lignende forbindelser, f.eks. i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av en base. Fortrinnsvis anvendes en kobberkatalysator.
Forbindelser i hvilke R^ betegner -NO, fremstilles som nevnt ved nitrosylering av en forbindelse med formel I i hvilken R^ er hydrogen. Reaksjonen utføres under standard-betingelser, f.eks. ved omsetning med et nitrit (natriumnit-rit) i nærvær av HC1.
Foretrukne forbindelser blant de nye imidazo-[1,2-a]-pyrazin-forbindelser er 8-benzyloxy-2,3-dimethyl-imidazo-[1,2-a]-pyrazin og 3-amino-8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[1,2-a]-pyrazin.
Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbare salter" inkluderer salter i hvilke det sure hydrogen danner et syreaddisjonssalt med et amin.
Egnede salter for dannelse av de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter inkluderer salt-syre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, ascorbinsyre, sitronsyre og lignende.
Syreaddisjonssaltene fremstilles etter fremgangsmåter som er velkjente i faget.
De nye forbindelser er anvendelige ved behandling
av peptiske sår, idet de har egenskaper som gjør det mulig for forbindelsene å lindre symptomene av peptiske sårsykdommer (deri innbefattet stress-ulce.rasjon) og å fremme helbredelse av gastriske sår og/eller sår i tollfingertarmen. Den sår-motvirkende aktivitet av forbindelsene med formel I er identifisert ved forsøk som måler deres gastriske, antisekretoriske aktivitet i rotter og hunder, og ved forsøk som måler deres cellebeskyttende virkning (i faget av og til også referert til som den slimbeskyttende virkning) i rotter. Forbindelsene er nyttige som terapeutiske midler for anvendelse sammen med slike antiinflammatoriske/analgetiske midler som aspirin, indomethacin, fenylbutazoner, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler som har den uønskede bivirkning å bidra til beskadigelse av mave- og tarmkanalen.
De nye forbindelser ble, for bestemmelse av deres bruksegenskaper, underkastet forsøk i henhold til standard biologiske prosedyrer i henhold til hvilke forbindelsene ble vurdert både på absolutt basis og på sammenligningsbasis mot forbindelser som vites å ha egenskaper som er nyttige for behandling og/eller forebygging av tilstander med peptiske
sår, tilstander med sår på tollfingertarmen og legemiddel-
forårsaket gastrisk ulcerasjon. Slike forsøk innbefattet forsøk med hunder som under aseptiske kirurgiske betingelser var blitt klargjort med enten Keidenhain mageposer eller enkle magefistler anordnet for å lette oppsamlingen av mageutsondringer. Forsøksforbindelsene ble administrert i hensiktsmessige og veldefinerte, velkjente bærere for enten intravenøs eller oral administrering. Agonistene som ble benyttet for å stimulere mageutsondringen, innbefattet forbindelser såsom histamin og pentagastrin og foring av hunder utstyrt med Heidenhain-poser foruten insulin-hypoglycaemia (i tillegg til histamin og pentagastrin)for hunder med magefistler. Sprague-Dawley hanrotter av Caesarea-avstamning ble anvendt for mageutsondring under anvendelse av pylorus-avsnøringsteknikker og antisårdannelsesundersøkelser under anvendelse av aspirin-frembragt ulcerasjon.
Ut fra disse og andre forsøk og ved sammenligning med kjente sårbekjempelsesmidler har de nye forbindelser vist seg å være effektive for oral behandling av de her omtalte sårsykdomstilstander i doser av fra 0,5 til 50 mg per' kilo kroppsvekt per dag, idet de fortrinnsvis administreres i 3-4 deldoser per dag. I de tilfeller hvor det ønskes å administrere de nye forbindelser ad parenteral vei (f.eks. intravenøst), gis forbindelsene i et doseområde fra 0,01-10 mg/kg i en enkelt dose per dag eller i flere doser per dag. Selvfølgelig vil dosen bli avpasset av legen som foretar diagnosen, i avhengighet av faktorer såsom graden av sykdoms-tilstanden og pasientens alder og alminnelige helsetilstand. Det anbefalte doseområde for de foretrukne nye forbindelser er en oral dose på fra 75 til 1600 mg/dag fordelt på fra 3-4 deldoser, med henblikk på å lindre symptomene ved peptiske sårsykdomstilstander og å fremme helbredelsen av gastriske sår og/eller sår på tollfingertarmen.
For anvendelse ved behandling av peptiske sårsykdomstilstander, magesår og sår på tollfingertarmen, og for forebygging og behandling av legemiddelforårsaket gastrisk ulcerasjon administreres forbindelsene i enhetsdoseformer, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, sterile parenterale.oppløsninger eller i suspensjoner, stikkpiller o.l. Slike preparater fremstilles i henhold til i faget velkjente standardmetoder.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
A. Blanding av 8-brom- og 8-klor-2,3-dimethyl-imidazo-[l , 2-a] -pyrazin
En omrørt blanding av 6,38 g 2-amino-3-klorpyrazin, 7,44 g 3-brom-2-butanon og 2,5 ml vannfri methanol i et bad som ble holdt ved 100°C, ble oppvarmet i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vandig natriumbicarbonat og methylenklorid. Skiktene ble skilt
fra hverandre, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble slått sammen
og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og residuet ble kromatogra-fert på silicagel. Ved krystallisering av residuet fra ethylacetat ble det isolert en blanding av 8-klor- og 8-brom-2,3-dimethyl-imidazo- [i ,2-a]-pyrazin. Smeltepunkt 169,5° 172°C.
B. En oppløsning av 3,13 g benzylalkohol i 10 ml tørt dimethylformamid (DMF) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,39 g 50%-ig natriumhydrid-mineralolje i 20 ml tørt DMF
og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En avkjølt oppløsning (av ca. 15°C) av 4,79 g av produktet fra trinn A i 50 ml tørt DMF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i en roterende inndamper under redusert trykk (55°C/0,2 torr.), og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid .
Det organiske skikt og det vandige skikt ble skilt fra hverandre, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og oppløsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet . ble triturert med kald isopropylether. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra methanol-isopropylether, hvorved man fikk 8-benzyloxy-2,3-dimethyl-imidazo- [i , 2-a] pyrazin, som ble identifisert spektroskopisk og ved forbrenningsanalyse. Smeltepunkt 104,5-109,5°C.
Eksempel 2
A. 8-benzyloxy-2 -methyl-imidazo-£ 1 ^2 --pyira^iri A.l- 8-klor-2-methyl-imidazo- [l,2-aj -pyrazin
En blanding av 0,53 g 2-amino-3-klorpyrazin og 0,84 g 90%-ig kloraceton ble holdt ved 100°C i tre timer. Det ble så tilsatt 0,41 g triethylamin, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 17 timer. Methylenklorid og vandig natriumbicarbonat ble tilsatt reaksjonsblandingen, som ble kraftig omrørt. Det organiske skikt og det vandige skikt ble skilt fra hverandre, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under forminsket trykk, og den tilbakeblivende tjære ble omrørt med hexan-ether (1:1). De uoppløselige stoffer ble fjernet, og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk 8-klor-2-methyl-imidazo- £l ,2-a]-pyrazin med sme ltepunkt 127,5 -130 C.
A.2. En oppløsning av 1,84 g benzylalkohol i 10 mg tørt DMF ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 0,86 g 50%-ig natriumhydrid-i-mineralolje i 5 ml tørt DMF, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
En avkjølt oppløsning (ca. 10°-15°C) av 2,60 g 8-klor-2-methyl-imidazo- [i , 2-aJ-pyrazin i 1 5 ml tørt DMF ble satt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under forminsket trykk, og residuet ble triturert med ether og filtrert, hvorved man fikk 8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[i,2-a]-pyrazin, som ble identifisert spektroskopisk og ved forbrenningsanalyse. Smeltepunkt 99,5° - 101,5°C.
B* §I^f D zYi°5Yl2~ m5thyl-3-nitroso-imidazo-£l i2-a]-pyrazin
En oppløsning av 14,2 g 2-methyl-8-benzyloxy-imidazo-[1,2-a]-pyrazin, 129,3 g n-butylnitritt og 142 ml p-dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 0,5 time og dekantert fra en liten mengde gummi. Den overstående oppløsning ble omrørt i vakuum (40°C/0,1 mm) og residuet ble underkastet azeotropdestillasjon med cyclohexan, hvorved man fikk 8-benzyloxy-2-methyl-3-nitrosoimidazo- jl ,2-a] -pyrazin i form av et mykt, grønt, fast stoff som ble identifisert ved hjelp av pmr og ms.
Eksempel 3
2l§!Bi22l§l2§2<z>¥l22¥l2-methYl-imida^
18,3 g 8-benzyloxy-2-methyl-3-nitroso-imidazo-[l ,2-a]-pyrazin ble oppløst i 280 ml eddiksyre og fortynnet under anvendelse av 140 ml vann. Oppløsningen ble avkjølt til 18°C, hvoretter det ble tilsatt ytterligere 100 ml eddiksyre. Det ble så tilsatt 19,2 zinkpulver porsjonsvis i løpet av 10 minutter ved 18° - 3 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved 45°C, og residuet ble oppløst i 700 ml av en blanding av diklormethan og vann (5:2 på volumbasis) og gjort basisk
med 100 ml 2,5M natriumhydroxyd. Den erholdte suspensjon ble filtrert gjennom en celittdott. Filterkaken ble vasket med diklormethan, og sammenslått filtrat og vaskevæsker ble separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormethan, og ekstraktene ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, hvorved det ble tilbake et brunt, fast
stoff. Ved flashkromatografering på silicagel under anvendelse av ethylacetat fikk man 3-amino-8-benzyloxy-2-methyl-imidazo-[i , 2-aJ-pyrazin med smeltepunkt 126,5° - 133°C. Omkrystallisering fra ethylacetat ga en analyseprøve med smeltepunkt 134,5-136°C. Ved behandling av den frie base med hydrogenklorid i ether fikk man 3-amino-8-benzyloxy-2- methyl-imidazo- |j,2-a]-pyrazin-hydroklorid med smeltepunkt 119,5° - 120,5°C (spaltes).
Eksempel 4
3- h<y>drox<y>meth<y>l-2~mfthyl-8-fenyl-ro^thoxyimidazo-^^-aJrpyridin
Til en suspensjon av 0,75 g (0,019 mol) lithiumalumi-niumhydrid i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt 2,45 g (0,008 mol) 3-carboethoxy-2-methyl-8-fenylmethoxyimidazo-[1,2-a]-pyridin, slik at tempera-turen holdt seg under 10°C. Etter omrøring ved 0-5°C i ytterligere 1 time ble 0,75 ml vann tilsatt dråpevis ved 0-10°C, etterfulgt av 0,72 ml 15%-ig natriumhydroxyd og deretter 2,25 ml vann. Blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur under omrøring, og de faste stoffer ble frafiltrert. De faste stoffer ble vasket grundig med 200 ml varmt tetrahydrofuran og med 4 x 150 ml varm kloroform. Filtratet og vaske-væskene ble slått sammen og tørret { K^ CO^). Etter filtrering ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt et fast stoff. Ved omkrystallisering fra acetonitril ble det oppnådd 1,34 g (0,005 mol) 3-hydroxy-methyl-2-methyl-8-fenylmethoxyimidazo-[1,2-a]- pyridin. Ut-bytte = 65%. Smeltepunkt 132-134°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    virksomme imidazo-[1,2-a]-pyraziner med den generelle formel:
    hvor R2 er C^-Cg-alkyl, R3 er C^-C -alkyl, -NO eller NH2,
    og R4 er -O-Rg-Ar, hvor Rg er C^-C^-alkylen og Ar betegner
    fenyl,
    og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbin
    delsene,
    karakterisert ved at
    en forbindelse med den generelle formel
    hvor Z er halogen, omsettes med en forbindelse med den gene
    relle formel
    hvor R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, bortsett
    fra at en eventuell fri aminogruppe kan være beskyttet med
    en beskyttende gruppe som deretter fjernes, og "Z" betegner en god uttredende gruppe, fortrinnsvis halogen, hvoretter den oppnådde forbindelse med den generelle formel
    hvor R 2 og har de ovenfor angitte betydninger og Z er halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    hvor Z' betegner -Rg-Ar, hvor Rg og Ar har de ovenfor angitte betydninger,
    eller, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor # 2 er som ovenfor angitt og R^ er -NO, en forbindelse med formel I, hvor R^ er hydrogen, underkastes nitrosering i 3-stillingen,
    og at en forbindelse erholdt i henhold til den ene eller den andre av de ovenfor beskrevne fremstillingsveier, om ønskes, overføres til et salt.
NO822128A 1981-06-26 1982-06-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. NO159724C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27757681A 1981-06-26 1981-06-26
US06/356,052 US4507294A (en) 1982-03-08 1982-03-08 Imidazo[1,2-a]pyrazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822128L NO822128L (no) 1982-12-27
NO159724B true NO159724B (no) 1988-10-24
NO159724C NO159724C (no) 1989-02-01

Family

ID=26958574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822128A NO159724C (no) 1981-06-26 1982-06-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4450164A (no)
EP (1) EP0068378B1 (no)
KR (1) KR880001718B1 (no)
AU (1) AU556062B2 (no)
DE (1) DE3269604D1 (no)
DK (1) DK284482A (no)
ES (1) ES513431A0 (no)
FI (1) FI73433C (no)
GR (1) GR74924B (no)
HU (1) HU189595B (no)
IE (1) IE53324B1 (no)
IL (1) IL66141A0 (no)
MA (1) MA19513A1 (no)
MY (1) MY8700624A (no)
NO (1) NO159724C (no)
NZ (1) NZ201066A (no)
OA (1) OA07130A (no)
PT (1) PT75115B (no)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
US4507481A (en) * 1983-07-29 1985-03-26 Pennwalt Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
GB8415540D0 (en) * 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
DE3516458A1 (de) * 1985-05-08 1986-11-13 W. Schlafhorst & Co, 4050 Mönchengladbach Angetriebener fadenspeicher
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4596872A (en) * 1985-06-05 1986-06-24 Schering A.G. Imidazo[1,2-a]pyridines, and process for their preparation
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AT390438B (de) * 1987-10-08 1990-05-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5614522A (en) * 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100296461B1 (ko) * 1992-08-25 2001-11-14 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5756498A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
WO1996003405A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridin-azolidinone
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) * 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0822194A4 (en) * 1995-04-21 1998-04-29 Shinnippon Pharmaceutical Inc ANNELLLIED IMIDAZO [1,2-a] PYRIDINE
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
KR100490790B1 (ko) * 1997-08-11 2005-09-12 주식회사 휴비스 모세관냉각장치를이용한단성분중공자발권축섬유의제조방법
SE9704404D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SK286788B6 (sk) 1999-10-08 2009-05-07 Grnenthal Gmbh Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-amínu, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky
DE19948434A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
NZ518637A (en) 1999-10-08 2004-12-24 Gruenenthal Chemie Bicyclic imidazo-3-yl amine derivatives substituted on the 6-membered ring
DE19948437A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
CA2311483A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
JP2004520422A (ja) * 2001-03-08 2004-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新しい用途
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
BRPI0514925A (pt) 2004-09-03 2008-07-01 Yuhan Corp derivados de pirrol[2,3-c]piridina e processos para a preparação destes
EP1805177B9 (en) * 2004-09-03 2010-09-15 Yuhan Corporation Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and process for the preparation thereof
AU2005290360B2 (en) 2004-09-03 2011-06-30 Yuhan Corporation Pyrrolo(3,2-b)pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
WO2006025714A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
US8455477B2 (en) * 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2010032195A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US8722026B2 (en) 2010-01-06 2014-05-13 Elc Management, Llc Skin lightening compositions
EP2776428A4 (en) 2011-11-11 2015-04-22 Intellikine Llc KINASEHEMMERPOLYMORPHE
EP2881394B1 (en) 2012-07-31 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Condensed ring heterocyclic compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
US4044015A (en) * 1975-09-03 1977-08-23 Pfizer Inc. Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents
US4177274A (en) * 1975-12-09 1979-12-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4092321A (en) * 1977-06-16 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazo [1,2-a] pyridines
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GR74924B (no) 1984-07-12
NO159724C (no) 1989-02-01
FI822266L (fi) 1982-12-27
IE821515L (en) 1982-12-26
IE53324B1 (en) 1988-10-12
MA19513A1 (fr) 1982-12-31
ES8307806A1 (es) 1983-08-01
MY8700624A (en) 1987-12-31
DE3269604D1 (en) 1986-04-10
EP0068378B1 (en) 1986-03-05
FI73433C (fi) 1987-10-09
IL66141A0 (en) 1982-09-30
AU8517882A (en) 1983-01-06
NO822128L (no) 1982-12-27
DK284482A (da) 1982-12-27
HU189595B (en) 1986-07-28
FI73433B (fi) 1987-06-30
ES513431A0 (es) 1983-08-01
AU556062B2 (en) 1986-10-23
PT75115A (en) 1982-07-01
US4450164A (en) 1984-05-22
EP0068378A1 (en) 1983-01-05
KR880001718B1 (ko) 1988-09-08
NZ201066A (en) 1985-08-16
KR840000546A (ko) 1984-02-25
PT75115B (en) 1985-06-28
OA07130A (fr) 1984-03-31
FI822266A0 (fi) 1982-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US6436953B1 (en) Tetrahydropyridoethers
EP0033094A1 (en) Imidazo(1,2-a)pyridines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
JP2001503759A (ja) ５Ｈ―ピロロ［２，１―ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの３―カルボキサミド誘導体
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA1202630A (en) Imidazo¬1,2-a|pyrazines
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
EP0292051A2 (en) Thienopyridine derivatives
SU1301315A3 (ru) Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты)
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
CA2196076A1 (en) Acyl imidazopyridines
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
EP1191027A1 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.