DE19948437A1 - Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate - Google Patents

Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Bicyclische Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in Form der Basen oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin der allgemeinen Formel I in Form der Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.
Für einzelnen Verbindungen aus der Klasse der Imidazo- 3-amine sind interessante pharmakologische Eigenschaften bekannt. So werden bestimmte Imidazo[1,2- a]pyridine als den Blutdruck senkende Wirkstoffe (GB-B- 1,135,893), als Anthelminthika und Antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985)und als antisekretorische Wirkstoffe zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (EP-A-0 068 378) beschrieben. Eine Wirkung einzelner Imidazopyridine gegen entzündliche Erkrankungen insbesondere des Magens beschreiben auch EP-A-0 266 890 und J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046. Weitere, für einzelne Vertreter aus der Klasse der Imidazo-3-amine beschriebene pharmakologische Wirkungen sind antibakterielle Eigenschaften (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), antivirale Eigenschaften (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) sowie die Wirkung als Benzodiazepin-Rezeptor Antagonist (J. Heterocyclic Chem. 1998,35, 1205-1217).
Angesichts dieser interessanten Wirkungen wurden in der Vergangenheit verschiedene Vertreter aus der Klasse der substituierten Imidazo-3-amine synthetisiert. Insbesondere wurde versucht, die Zahl der verfügbaren substiuierten Imidazo-3-amine durch kombinatorische Syntheseverfahren zu vergrößern. So beschreiben C. Blackburn et al. in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469- 5472 eine Dreikomponenten-Festphasensynthese zur Herstellung von Imidazo-3-aminen und in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638 eine Dreikomponenten- Kondensation zur Parallelsynthese von Imidazo-3-aminen. Ähnlich der letztgenannten Reaktion ist die in von K. Groebke et al. in Synlett 1998, 661-663 publizierte Synthese. Eine Mehrkomponentenreaktion für die kombinatorische Synthese von Imidazo-3-aminen, mit der auch vereinzelte Imidazo-5-amine hergestellt wurden, beschreiben auch H. Bienayme und K. Bouzid in Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352.
Die gemäß dem Stand der Technik mögliche Variationsbreite der Substituenten am Amino-Stickstoff und in der 2-Position des Imidazolrings war jedoch begrenzt.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, weitere bicyclische Imidazo-3-amine, bei denen mindestens ein Substituent an der Aminogruppe und an den nicht zum Imidazolring gehörenden Atomen des Sechsrings sowie der Substituent in der 2-Position des Imidazolrings von Wasserstoff verschieden sind, und diese enthaltende Arzneimittel bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind daher bicyclische Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel I,
worin
X CR4 oder N und Y CR5 oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8-Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4- Morpholino), 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5-Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5-Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C4- C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt)oder C3-C8-Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substiuiertes 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C2-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet
R3 C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphtyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furan, gegebenenfalls substituiertes Thiophen, gegebenenfalls substituiertes Anthracen, gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, COOR, wobei R für Wasserstoff, C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) steht, OR", wobei R" für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) steht, oder
R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 eine viergliedrige, gegebenenfalls Doppelbindungen enthaltende Kohlenstoffbrücke, in der gegebenenfalls einzelne C- Atome durch Heteroatome wie N, O oder S ersetzt sein können, bedeuten und alle darüber hinaus vorhandenen, nicht die Brücke bildenden Reste R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der im Molekül vorhandenen Reste R4, R5, R6 oder R7 nicht Wasserstoff ist und R3 nicht Methyl bedeutet, wenn R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind dabei solche Verbindungen, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet,
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, Cyclohexyl, CH2CO(OMethyl), 2,6-Dimethylphenyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl oder n-Butyl und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Pyrroyl, Methyl, tert-Butyl, 3- Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3- Dimethoxyphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Brom-2-fluorphenyl, 5- Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 3- Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3- Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-(4- Chlorphenoxy)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6- fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2- Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-(Trifluormethyl)-phenyl.
Die Reste R4, R5, R6 und R7 sind erfindungsgemäß bevorzugt entweder ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, Methyl oder OR" mit R" = Benzyl, wobei mindestens einer der Reste R4, R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden sein muß, oder R6 und R7 bilden gemeinsam eine Brücke -CH=CH- CH=CH- und die Reste R4 und R5, soweit vorhanden, bedeuten Wasserstoff.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate ausgewählt aus der Gruppe
7-Chlor-2-furan-2-yl-N3-(6-isocyanohexyl)-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3,5-diamin,
(5,7-Dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-(6-isocyano-hexyl)-amin,
7-Chlor-N3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiophen-2-yl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyclohexylamino-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl)-phenyl]-acetamid,
3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2- yl)-phenol,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-ylamino]-essigsäuremethylester,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl]-cyclohexylamin,
Cyclohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl]-phenol,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
[6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- amin oder
Cyclohexyl-(2-phenyl-imidazo[1,2-α]chinolin-1-yl)-amin.
Soweit die erfindungsgemäßen am Sechsring substituierten, bicyclischen Imidazo-3-aminderivate optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sind auch die Enantiomeren dieser Verbindungen und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R7, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Form der Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, vorzugsweise der Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure oder insbesondere der Salzsäure.
Überraschenderweise wurde dabei gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur potentielle Wirkstoffe für die im Stand der Technik genannten Indikationen sind, sondern auch analgetische Wirkung zeigen.
Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßenen Arzneimittel als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin ausgewählt aus der Gruppe
7-Chlor-2-furan-2-yl-N3-(6-isocyanohexyl)-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3,5-diamin,
(5,7-Dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-(6-isocyano-hexyl)-amin,
7-Chlor-N3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiophen-2-yl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyclohexylamino-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl)-phenyl]-acetamid,
3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2- yl)-phenol,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-ylamino]-essigsäuremethylester,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl]-cyclohexyl-amin,
Cyclohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl]-phenol,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
[6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl- butyl)-amin oder
Cyclohexyl-(2-phenyl-imidazo[1,2-α]chinolin-1-yl)-amin, oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
Zur Herstellung entsprechender Arzneimittel werden neben mindestens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel eingesetzt. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich appliziert werden soll. Für orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Wirkstoffe in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mittel, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verzögert freisetzen.
Die an den Patienten zu Verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man Amidine mit der allgemeinen Formel II, insbesondere 2-Aminopyridin- und 2- Aminopyrimidinderivate, die von Firmen wie beispielsweise Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma oder TCI-Jp kommerziell angeboten werden, mit verschiedensten Ketonen oder vorzugsweise Aldehyden III und Isonitrilen IV in Gegenwart von 20%-iger Perchlorsäure gemäß einer Dreikomponentenraktion umsetzt. R1 bis R7, X und Y haben dabei die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung.
Für einen problemlosen Ablauf der Reaktion ist es dabei wesentlich, daß die Ausgangsverbindungen nacheinander in der Reihenfolge Amidin II, Keton oder Aldehyd III und Isonitril IV zugegeben werden. Vorzugsweise werden die Reaktionen in Dichlormethan bei einer Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 40°C, insbesondere bei einer Temperatur von 10°C bis 20°C durchgeführt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R2 nicht Wasserstoff bedeutet, werden die in der zuvor beschriebenen Reaktion entstehenden Verbindungen Ia, die vorzugsweise zunächst in THF gelöst wurden, je nach gewünschtem Endprodukt mit einer Verbindung R2Hal, wobei Hal für Brom, Iod oder insbesondere Chlor steht, beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Säurechlorid, oder einem gegebenenfalls substituierten Isocyanat ReNCO in Gegenwart eines Morpholin-Harzes (z. B. Polystyrol- Morpholin der Firma Argonaut) in Dichlormethan innerhalb von 12 bis 24 Stunden bei Temperaturen zwischen 10°C und 40°C gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
Die überschüssigen Reagentien werden anschließend durch Filtration über eine Schicht mit polymergebundenem Tris(2-aminoethyl)amin (Hersteller: Novabiochem) oder 3-(3-Mercaptophenyl)propanamidomethylpolystyrol aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Filtrat vorzugsweise in einer Vakuumzentrifuge aufkonzentriert. Das gesamte Verfahren läßt sich ohne weiteres auch in einer automatisierten Syntheseanlage durchführen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure und insbesondere Salzsäure, in der an sich bekannten Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, insbesondere Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton oder 2-Butanon oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich alternativ auch Trimethylsilan in wässriger Lösung.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.
Die Synthese der erfolgte auf einer automatischen Anlage der Firma Zymark nach folgender allgemeiner Synthesevorschrift:
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von Roboter 1 in den auf 15°C temperierten Reaktorblock gestellt. Roboter 2 pipettierte nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
  • 1. 1) 1 ml einer 0,1 M Amidin-Lösung + 20% HClO4 in Dichlormethan
  • 2. 2) 0,5 ml einer 0,3 M Aldehyd-Lösung in Dichlormethan
  • 3. 3) 0,575 ml einer 0,2 M Isonitril-Lösung in Dichlormethan
Das Reaktionsgemisch wurde bei 15°C in einem der Rührblöcke 660 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ml Dichlormethan und 200 µl Wasser gespült.
Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf einem Vortexer mit 3 ml einer 10%igen NaCl-Lösung und 1,5 ml Dichlormethan versetzt. Im Spin-Reaktor wurde zehn Minuten lang gründlich gemischt und durch die langsame Abnahme der Drehbewegung eine deutliche Phasengrenze ausgebildet. Diese Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde das Reaktionsgemisch erneut mit 1,5 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell erworben. Jede Substanz wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.
Beispiel 1 7-Chlor-2-furan-2-yl-N3-(6-isocyano-hexyl)-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3,5-diamin (1)
Verbindung 1 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2,6-Diamino-4- chlorpyrimidin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,6- Diisocyanhexan-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Furfural- Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 360,85; gefundene Masse M - H = 359,2 (ESI-MS)
Beispiel 2 (5,7-Dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-(6-isocyano-hexyl)-amin (2)
Verbindung 2 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-4,6- dimethylpyrimidin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,6- Diisocyanhexan-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Pyridin-2- carbaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 360,85; gefundene Masse M - H = 359,2 (ESI-MS)
Beispiel 3 (2-Cyclohexyl-5-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (3)
Verbindung 3 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-6-methylpyridin- Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Cyclohexancarbaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt. Berechnete Masse 341,54; gefundene Masse M + H = 342,4 (ESI-MS)
Beispiel 4 7-Chlor-N3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiophen-2-yl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin (4)
Verbindung 4 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2,6-Diamino-4- chlorpyrimidin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Thiophen-2-carbaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 377,94; gefundene Masse M + H = 378,3 (ESI-MS)
Beispiel 5 [6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (5)
Verbindung 5 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-5-brompyridin- Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 2-Methoxy-benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 430,39; gefundene Masse M + H2O = 447,3 (ESI-MS)
Beispiel 6 [6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- amin (6)
Verbindung 6 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3,5-dibrom-6- methylpyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 553,34; gefundene Masse M + H2O = 572,1 (ESI-MS)
Beispiel 7 N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyclohexylamino-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl)-phenyl]-acetamid (7)
Verbindung 7 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3- benzyloxypyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml Cyclohexyl-isocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 4- Acetamidobenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 454,58; gefundene Masse M + H = 455,4 (ESI-MS)
Beispiel 8 3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2- yl)-phenol (8)
Verbindung 8 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3- benzyloxypyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml n- Butylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 3- Hydroxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 387,49; gefundene Masse M + H = 388,4 (ESI-MS)
Beispiel 9 [8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-ylamino]-essigsäuremethylester (9)
Verbindung 9 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3- benzyloxypyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml Isocyanoessigsäuremethylester-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 3,5-Dimethoxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt. Berechnete Masse 447,50; gefundene Masse M + H = 448,3 (ESI-MS)
Beispiel 10 [8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl]-cyclohexyl-amin (10)
Verbindung 10 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3- benzyloxypyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml Cyclohexylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 3,5- Dimethoxy-benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 457,58; gefundene Masse M + H = 458,5 (ESI-MS)
Beispiel 11 Cyclohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-amin (11)
Verbindung 11 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3,5-dibrom-6- methylpyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml Cyclohexylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 2- Methoxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 457,58; gefundene Masse M + H = 458,5 (ESI-MS)
Beispiel 12 3-[3-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl]-phenol (12)
Verbindung 12 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-5-nitropyridin- Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 2,6-Dimethyl­ phenylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 3- Hydroxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 376,42; gefundene Masse M + H = 375,3 (ESI-MS)
Beispiel 13 [6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (13)
Verbindung 13 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-5-brompyridin- Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 2-Methoxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 430,39; gefundene Masse M + H2O = 447,3 (ESI-MS)
Beispiel 14 [6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- amin (14)
Verbindung 14 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Amino-3,5-dibrom-6- methylpyridin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3- Tetramethylbutylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 553,34; gefundene Masse M + H2O = 572,1 (ESI-MS)
Beispiel 15 Cyclohexyl-(2-phenyl-imidazo[1,2-α]chinolin-1-yl)-amin (15)
Verbindung 15 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminochinolin-Lösung (0.1 M, DCM), 0.575 ml Cyclohexylisocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt. Berechnete Masse 341,46; gefundene Masse M + H = 342,3 (ESI-MS)

Claims (6)

1. Bicyclische Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel I,
worin
X CR4 oder N und Y CR5 oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8-Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino), 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5- Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5-Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C4-C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4- Alkyl(verzweigt oder unverzweigt)oder C3-C8- Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl,
gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substiuiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet
R3 C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
gegebenenfalls substituiertes Naphtyl,
gegebenenfalls substituiertes Pyrrol,
gegebenenfalls substituiertes Pyridyl,
gegebenenfalls substituiertes Furan,
gegebenenfalls substituiertes Thiophen,
gegebenenfalls substituiertes Anthracen,
gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder
gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander C1- C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, COOR, wobei R für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt steht, OR", wobei R" für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C1- C4-Alkyl(verzweigt oder unverzweigt) steht, oder
R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 eine viergliedrige, gegebenenfalls Doppelbindungen enthaltende Kohlenstoffbrücke, in der gegebenenfalls einzelne C-Atome durch Heteroatome wie N, O oder S ersetzt sein können, bedeuten und alle darüber hinaus vorhandenen, nicht die Brücke bildenden Reste R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der im Molekül vorhandenen Reste R4, R5, R6 oder R7 nicht Wasserstoff ist und R3 nicht Methyl bedeutet, wenn R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
2. Bicyclische Imidazo-3-amine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff bedeutet,
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, Cyclohexyl, CH2CO(OMethyl), 2, 6- Dimethylphenyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl oder n- Butyl und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Pyrroyl, Methyl, tert-Butyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Brom-2- fluorphenyl, 5-Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4- fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3- Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3- (4-Chlorphenoxy)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2- Chlor-6-fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5- Dimethylphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2- (Trifluormethyl)-phenyl
3. Bicyclische Imidazo-3-amine gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R4, R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, Methyl oder OR" mit R" = Benzyl oder R6 und R7 gemeinsam eine Brücke -CH=CH-CH=CH- bilden und die Reste R4 und R5, soweit vorhanden, Wasserstoff bedeuten.
4. Bicyclische Imidazo-3-amine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
7-Chlor-2-furan-2-yl-N3-(6-isocyanohexyl)- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
(5,7-Dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-(6-isocyanohexyl)-amin,
7-Chlor-N3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiophen-2- yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin- 3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyclohexylamino-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl)-phenyl]-acetamid,
3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin- 2-yl)-phenol,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-ylamino]-essigsäuremethylester,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl]-cyclohexyl-amin,
Cyclohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxyphenyl)-5- methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-nitro-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl]-phenol,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin- 3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
[6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl­ imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-(1,1,3,3- tetramethylbutyl)-amin oder
Cyclohexyl-(2-phenyl-imidazo[1,2-α]chinolin-1-yl)- amin handelt.
5. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 bis R7, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin ausgewählt aus der Gruppe
7-Chlor-2-furan-2-yl-N3-(6-isocyano-hexyl)- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
(5,7-Dimethyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-(6-isocyanohexyl)-amin,
7-Chlor-N3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiophen-2- yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3,5-diamin,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin- 3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
N-[4-(8-Benzyloxy-3-cyclohexylamino-imidazo[1,2- α]pyridin-2-yl)-phenyl]-acetamid,
3-(8-Benzyloxy-3-butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin- 2-yl)-phenol,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-ylamino]-essigsäuremethylester,
[8-Benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl]-cyclohexyl-amin,
Cyclohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-methoxyphenyl)-5- methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl]-amin,
3-[3-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-nitro- imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl]-phenol,
[6-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-α]pyridin- 3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin,
[6,8-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl- imidazo[1,2-α] pyridin-3-yl]-(1,3,3- tetramethylbutyl)-amin oder
Cyclohexyl-(2-phenyl-imidazo[1,2-α]chinolin-1-yl)- amin
oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen enthält.
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