KR20020038804A - 6원 환이 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 제공되는 화학식 I의 2환식 이미다조-3-일-아민에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2환식 이미다조-3-일-아민의 제조방법에 관한 것이며, 활성 성분으로서, 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 제공된 하나 이상의 화학식 I의 2환식 이미다조-3-일-아민을 함유하는 약물에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 6원 환에서 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체 및 이 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다.
이미다조-3-일-아민 부류에 속하는 몇몇 화합물에 대해서는 흥미있는 약리학적 성질이 알려져 있다. 그래서 특정 이미다조[1,2-a]피리딘은 혈압 강하 활성물질(영국 특허 제GB-B-1,135,893호)로서, 구충약제 및 항진균제로서(J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985), 및 염증성 질환의 치료를 위한 항분비성 활성물질로서(유럽 공개특허공보 제EP-A-0 068 378호) 기재되어 있다. EP-A-0 266 890 및 J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046도 특히 위의 염증성 질병에 대한 몇 가지 이미다조피리딘의 효과를 기재하고 있다. 이미다조-3-일-아민 부류에 속하는 몇 가지 대표 물질에 대해 기재되어 있는 추가의 약리학적 효과는 항균적 성질(Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), 항 바이러스 성질(J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) 및 벤조디아제핀-수용체 길항제로서의 작용(J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217)이다.
이 흥미있는 효험으로 인해 과거 치환된 이미다조-3-일-아민 부류에 속하는여러 대표적 화합물들이 합성되었다. 특히, 이용 가능한 치환된 이미다조-3-일-아민의 수를 조합적 합성법에 의해 확장해 보려고 시도했다. 그래서 씨. 블랙번(C. Blackburn) 등은 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472]에서는 이미다조-3-일-아민으로부터의 제조를 위해 삼성분 고상 합성을 또한 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638]에서는 이미다조-3-일-아민으로부터의 병행 합성을 위해 삼성분 축합을 기재하고 있다. 케이. 그뢰브크(K. Groebke) 등에 의해 문헌[참조: Synlett 1998, 661-663]에 발표된 합성도 상기한 마지막 반응과 유사하다. 에이취. 비나이메(H. Bienayme) 및 케이. 보우지드(K. Bouzid) 등은 문헌[참조: Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352]에서 역시 이미다조-3-일-아민으로부터의 조합적 합성을 위한 다성분 반응(이 반응에 의해 경우에 따라서는 이미다조-5-아민도 제조됨)을 기재하고 있다.
그러나, 종래 기술에 의한 아미노-질소 및 이미다졸 환의 2번 위치에서의 치환기들의 가능한 변화 폭은 제한되어 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아미노 그룹 및 이미다졸 환에 속하지 않는 6원 환의 원자들에서의 하나 이상의 치환기 및 이미다졸 환의 2번 위치에 있는 치환기가 수소와는 상이한 추가의 2환식 이미다조-3-일-아민들, 및 이것을 함유하는 의약을 제조하는 데에 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 2환식 이미다조-3-일-아민이다.
상기 화학식에서,
X는 CR4또는 N이고,
Y는 CR5또는 N을 의미하는데, 단 X와 Y가 동시에 N을 의미하지는 않고,
R1은 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 경우에 따라서는 치환된 페닐, C4-C8-사이클로알킬, CH2CH2R(여기서, R은 4-모르폴리노이다), 1,1,3,3-테트라메틸부틸 또는 CH2Ra를 의미하는데, 여기서 Ra는 수소, OH, C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), 경우에 따라서는 치환된 페닐, CO(OR')(여기서, R'는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 측쇄 C1-C5-알킬이다), PO(OR')2(여기서, R'는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 측쇄 C1-C5-알킬이다) 또는 Si(RXRYRZ)[여기서, RX, RY및 RZ는 각각 서로 독립적으로 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄), C4-C8-사이클로알킬 또는 페닐이다]를 나타내고,
R2는 수소, CORb[여기서, Rb는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄) 또는 C3-C8-사이클로알킬을 나타낸다], CH2CH2CO(ORc)[여기서, Rc는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄), 아다만틸, 경우에 따라서는 치환된 페닐, 경우에 따라서는 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 각각의 경우에 따라서는 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸로일을 나타낸다], CH2페닐, CH2CH2Rd(여기서, Rd는 경우에 따라 치환된 페닐이다), 또는 CONHRe[여기서, Re는 C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-C8-사이클로알킬 또는 경우에 따라서는 치환된 페닐이다]를 의미하고,
R3은 C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-C8-사이클로알킬, 경우에 따라서는 치환된 페닐, 경우에 따라서는 치환된 나프틸, 경우에 따라서는 치환된 피롤, 경우에 따라서는 치환된 피리딜, 경우에 따라서는 치환된 푸란, 경우에 따라서는 치환된 티오펜, 경우에 따라서는 치환된 안트라센, 경우에 따라서는 치환된 펜안트렌 또는 경우에 따라서는 치환된 퀴놀린을 의미하고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄), NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, COOR[여기서, R은 수소, C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄)을 나타낸다], OR"[여기서, R"는 경우에 따라 치환된 페닐, 경우에 따라 치환된 벤질, 또는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄)을 나타낸다]를 의미하거나,
R4와 R5, R5와 R6, 또는 R6과 R7은 경우에 따라서는 이중결합을 포함하는 4원탄소 브릿지(bridge)(여기서, 수 개의 C 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있다)를 의미하고, 브릿지를 형성하지 않는 나머지 모든 라디칼 R4, R5, R6및 R7은 수소를 의미하며,
단, 분자내에 존재하는 라디칼 R4, R5, R6및 R7중의 적어도 하나는 수소가 아니고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소-부틸, CO(O메틸) 또는 벤질을 의미하는 경우, R3은 메틸을 의미하지 않고, 라디칼 R4, R5, R6및 R7중의 하나가 O벤질을 의미하거나, R4가 OC1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄)을 의미하는 경우, R1은 CH2Ra(여기서, Ra는 수소 또는 C1-C5-알킬(측쇄 또는 직쇄)이다]를 의미하지 않는다.
본 발명에 따라서는,
R2가 수소를 의미하고,
R1이 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 사이클로헥실, CH2CO(O메틸), 2,6-디메틸페닐, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3이 2-피리딜, 3-피리딜, 2-푸라닐, 2-피롤릴, 메틸, 3급-부틸, 3-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시페닐,2,3-디메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐 및 2-(트리플로오로메틸)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물들이 바람직하다.
라디칼 R4, R5, R6또는 R7은, 수소, NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, 메틸 및 OR"(여기서, R" = 벤질임)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데, R4, R5, R6및 R7중의 하나 이상은 수소와는 상이해야 하고, 또는 R6과 R7은 함께 브릿지 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, 라디칼 R4와 R5는 존재하는 한 수소를 의미한다.
본 발명에 따라서는 다음 그룹으로부터 선택된 6원 환에서 치환된, 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체가 특히 바람직하다:
7-클로로-2-푸란-2-일-(6-이소시아노헥실)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,
(5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민,
7-클로로-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,
[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
N-[4-(8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-페닐]-아세트아미드,
3-(8-벤질옥시-3-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀,
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산메틸에스테르,
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실아민,
사이클로헥실-[6,8-디브로모-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
3-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-페놀,
[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
사이클로헥실-(2-페닐-이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-일)-아민,
[6-(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-헥실]-메틸리딘-암모늄,
(2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
사이클로헥실-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
사이클로헥실-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,
(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,
(6-이소시아노헥실)-[2-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,
부틸-(2-사이클로헥실-5-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
N-사이클로헥실-N-(6,8-디클로로-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,
N-사이클로헥실-N-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,
N-(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드,
(5-메틸-2-펜안트렌-9-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(2-안트라센-9-일-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민 및
사이클로헥실-[7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민.
본 발명에 따라 6원 환에 치환된, 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체가 광학 활성 탄소 원자를 포함하는 한, 이들 화합물의 에난티오머 및 그들의 혼합물도 본 발명의 대상이다.
그 외에 본 발명의 대상은, 활성 물질로서, R1내지 R7, X 및 Y이 상기한 의미를 갖는 화학식 Ⅰ의, 하나 이상의 2환식 이미다조-3-일-아민을, 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 베른슈타인산, 타르타르산, 아몬드 산(페닐-글리콜 산), 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파라긴 산 또는 특히 염산 염의 형태로 포함하는 의약들이다.
그런데, 놀랍게도, 본 발명에 의한 화합물들은 통상적 기술에서 언급되는 용도들을 위한 잠재적 활성물질일 뿐 아니라 진통 효과를 또한 나타낸다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따른 의약은 활성 물질로서 다음 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 2환식 이미다조-3-일-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 이들 화합물의 염을 포함하는 것이 특히 바람직하다:
7-클로로-2-푸란-2-일-(6-이소시아노헥실)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,
(5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민,
7-클로로-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,
(6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
N-[4-(8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페닐]-아세트아미드,
3-(8-벤질옥시-3-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀,
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산메틸에스테르,
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실아민,
사이클로헥실-[6,8-디브로모-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
3-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-페놀,
[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
사이클로헥실-(2-페닐-이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-일)-아민,
[6-(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-헥실]-메틸리딘-암모늄,
(2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,
사이클로헥실-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
사이클로헥실-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,
(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,
(6-이소시아노헥실)-[2-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,
부틸-(2-사이클로헥실-5-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,
N-사이클로헥실-N-(6,8-디클로로-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,
N-사이클로헥실-N-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,
N-(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드,
(5-메틸-2-펜안트렌-9-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,
(2-안트라센-9-일-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민 및
사이클로헥실-[7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민.
본 발명에 의한 화합물들은 인간 α-아드레날린 작동성(산출성) 수용체의 통증 관련 α2-아형의 리간드로서 입증되었다. 그래서 통증의 억제를 위한 의약의 제조를 위해 일종 또는 그 이상의 보조 물질과 함께 본 발명에 의한 2환식 이미다조-5-일-아민 유도체를 이용하는 것이 특히 바람직하다.
해당 의약을 제조하기 위해서는 본 발명에 따르는 활성 물질 이외에 하나 이상의 지지 물질(담체), 충진 물질, 용매, 희석제, 색소 및/또는 결합제가 사용된다. 보조 물질의 선정 및 그것들의 사용량은 그 의약이 경구적, 정맥내, 복막내,피부내, 근육내, 비(鼻)내, 볼 쪽으로 또는 국소적으로 투약되느냐에 달려 있다. 경구 투여의 경우에는, 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 드롭제, 주스 및 시럽 형의 제제가 적당하고, 비경구적, 국소적 및 흡입적 적용의 경우에는 용액, 현탁물, 용이하게 재구성할 수 있는 건조 제제 및 분무가 적합하다. 침착형, 용해형 또는 고약형의 본 발명에 따르는 활성 물질은, 경우에 따라 피부 침투 촉진제가 첨가될 때에, 적당한 경피 투여 제제가 된다. 경구 또는 경피적으로 사용 가능한 제형은 본 발명에 따르는 활성 물질을 지연적으로 방출되게 할 수 있다.
환자에게 투여시킬 활성 물질 양은 환자의 체중, 투여 유형, 적용 및 질병의 위중도에 의존하여 변한다.
본 발명에 따르는 화합물의 합성은, 다음 일반식 Ⅱ를 가진 아미딘을, 특히 예컨대 Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma 또는 TCI-Jp와 같은 회사로부터 시판되고 있는 2-아미노피리딘- 및 2-아미노피리미딘 유도체를, 여러가지 케톤, 또는 바람직하게는 다음의 알데하이드 Ⅲ 및 이소니트릴 Ⅳ과, 20% 과염소산의 존재 하에 3성분 반응에 따라 반응시키는 방식으로 행해진다. 여기서, R1내지 R7, X 및 Y는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 표시한 의미를 갖는다.
그런데 반응의 문제 없는 경과를 위해서는, 출발 물질들을, 차례로 아미딘 Ⅱ, 케톤 또는 알데히드 Ⅲ 및 이소니트릴 Ⅳ의 순서로 첨가하는 것이 중요하다. 바람직하게는 반응은 디클로로메탄 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 40℃의 온도, 특히 10℃ 내지 20℃의 온도에서 실시한다.
R2가 수소가 아닌 것을 나타내는 본 발명에 의한 화합물의 제조를 위해서는, 앞서 기재된 반응에서 생성되는 화합물 Ⅰa를, 바람직하게는 우선 THF에 용해시키고, 목적하는 최종 생성물에 따라, Hal은 브롬, 요드 또는 특히 염소를 나타내는 화합물 R2Hal과, 예컨대 경우에 따라서는 치환된 알킬-, 아릴- 또는 염소화 산과, 또는 경우에 따라 치환된 이소시아네이트 R2NCO와, 디클로로메탄 중에서 모르폴린 수지(예컨대, Argonaut사의 폴리스티롤-모르폴린)의 존재 하에 0.25 내지 24시간 내에 10℃ 내지 40℃의 온도에서 다음 반응식 I에 따라 반응시킨다:
이어서, 과량의 반응물을, 중합체에 결합된 트리스(2-아미노에틸)아민(제조자: Novabiochem) 또는 3-(3-메르캅토페닐)프로판아미도메틸폴리스티렌을 가진 층(베드)을 통해 반응 혼합물로부터 제거하고, 여액을 바람직하게는 진공 원심 분리기에서 농축시킨다. 전체 반응은 그대로 자동화 합성 시설에서 수행될 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물들은 생리학적으로 용납될 수 있는 산에 의해, 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 베른슈타인산, 타르타르산, 아몬드 산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 및/또는 아스파라긴 산 또는 특히 염산 염에 의해 그들의 염으로 전환될 수 있다. 바람직하게는 염 형성은 용매 내, 특히 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산 알킬 에스테르, 아세톤 또는 2-부타논 또는 이들 용매의 혼합물 내에서 수행된다. 염화수소(염산 염)의 제조를 위해서는 대안적으로 수용액 중의 트리메틸실란도 적합하다.
이하의 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 설명할 것이다.
합성은 다음의 일반적 합성 규정에 따라 Zymark 사의 자동 시설에서 수행했다:
나삿니를 가진 유리로 된 환저 관(직경 16mm, 길이 125mm)에 수동으로 교반기를 설치하고 그 관을 Capper-Station(장착부) 위에서 마개(septum)에 의해 나사 커버에 의해 폐쇄했다. 그 관을 로보트 1에 의해 15℃에 조정된 반응기 블록 내에 설치되게 했다. 로보트 2가 차례로 다음 시약들을 피펫 첨가했다:
1.) 0.1M 아미딘 용액 1ml + 20% HClO4, 디클로로메탄 중
2.) 디클로로메탄 중 0.3M 알데하이드 용액 0.5ml
3.) 디클로로메탄 중 0.2M 이소니트릴 용액 0.575ml
반응 혼합물을 교반 블록들 중 하나 내에서 15℃에서 660분 동안 교반했다. 그런 뒤 반응 용액을 여과 부에서 여과했다. 그리고 각각 1ml 디클로로메탄 및 200㎕ 물로 2회 관을 세척했다.
이어서 관들이 실려있는 랙을 수동으로 마무리 시설 위에 설치했다. 거기에서 반응 혼합물을 보르텍서(와류 형성기)에서 10% NaCl 용액 3ml 및 디클로로메탄 1.5ml와 혼합 접촉시켰다. 스핀(회전) 반응기에서 10분 동안 철저히 혼합되었고회전 운동을 천천히 감소시킴에 의해 뚜렷한 상 경계가 형성되었다. 이 상 경계는 광학적으로 검출되었고 유기층을 피펫 취출했다. 다음 단계에서 반응 혼합물을 다시 디클로로메탄 1.5ml와 혼합 접촉시켰다. 용액을 진탕시키고 원심 분리시켰고 유기층을 피펫 취출했다. 합쳐진 유기층을 2.4 g의 MgSO4(과립화된 것) 상에서 건조(액체 제거)시켰다. 용매를 진공 원심 분리기에서 제거했다.
사용된 화학 약품 및 용매는 시판되는 것이었다. 각 물질은 ESI-MS 및/또는 NMR에 의해 분석했다.
실시예 1
7-클로로-2-푸란-2-일-(6-이소시아노-헥실)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민 (1)
화합물 1을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 360.85; 측정된 질량 359.2 (ESI-MS)
실시예 2
(5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민 (2)
화합물 2를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 피리딘-2-카르보알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 360.85; 측정된 질량 359.2 (ESI-MS)
실시예 3
(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민 (3)
화합물 3을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 341.54; 측정된 질량 342.4 (ESI-MS)
실시예 4
7-클로로-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민 (4)
화합물 4를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 티오펜-2-카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 377.94; 측정된 질량 378.3 (ESI-MS)
실시예 5
[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (5)
화합물 5를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-브로모피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 2-메톡시-벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 430.39; 측정된 질량 M + H2O = 447.3 (ESI-MS)
실시예 6
[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (6)
화합물 6을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3,5-디브로모-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 2,3-디메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 553.34; 측정된 질량 M + H2O = 572.1 (ESI-MS)
실시예 7
N-[4-(8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페닐]-아세트아미드(7)
화합물 7을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 4-아세트아미도벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 454.58; 측정된 질량 455.4 (ESI-MS)
실시예 8
3-(8-벤질옥시-3-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀(8)
화합물 8을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 n-부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3-히드록시벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 387.49; 측정된 질량 388.4 (ESI-MS)
실시예 9
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산메틸에스테르 (9)
화합물 9를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 이소시아노아세트산메틸에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 447.50; 측정된 질량 448.3 (ESI-MS)
실시예 10
[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실 아민 (10)
화합물 10을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 457.58; 측정된 질량 458.5 (ESI-MS)
실시예 11
사이클로헥실-[6,8-디브로모-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민 (11)
화합물 11을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3,5-디브로모-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 2-메톡시벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 457.58; 측정된 질량 458.5 (ESI-MS)
실시예 12
3-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-페놀 (12)
화합물 12를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-니트로피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 2,6-디메틸페닐이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3-히드록시벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 376.42; 측정된 질량 375.3 (ESI-MS)
실시예 13
[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (13)
화합물 13을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-브로모피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 2-메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 430.39; 측정된 질량 M+H2O=447.3 (ESI-MS)
실시예 14
[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (14)
화합물 14를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3,5-디브로모-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 2,3-디메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 553.34; 측정된 질량 M+H2O=572.1 (ESI-MS)
실시예 15
사이클로헥실-(2-페닐-이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-일]-아민 (15)
화합물 15를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노퀴놀린 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 벤즈알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 341.46; 측정된 질량 342.3 (ESI-MS)
실시예 16
[6-(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-헥실]-메틸리딘-암모늄 (16)
화합물 16을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 339.5; 측정된 질량 339.4 (ESI-MS)
실시예 17
(2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (17)
화합물 17을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 273.4; 측정된 질량 = 274.3 (ESI-MS)
실시예 18
사이클로헥실-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민 (18)
화합물 18을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 243.4; 측정된 질량 244.4 (ESI-MS)
실시예 19
사이클로헥실-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민 (19)
화합물 19를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데하이드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 257.4; 측정된 질량 = 258.4 (ESI-MS)
실시예 20
[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민 (20)
화합물 20을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 394.5; 측정된 질량 = 393.4 (ESI-MS)
실시예 21
(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (21)
화합물 21을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 273.4; 측정된 질량 = 274.3 (ESI-MS)
실시예 22
(2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민 (22)
화합물 22를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 273.4; 측정된 질량 = 274.4 (ESI-MS)
실시예 23
(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(23)
화합물 23을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 287.4; 측정된 질량 = 288.4 (ESI-MS)
실시예 24
[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민(24)
화합물 24를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 394.5; 측정된 질량 = 393.4 (ESI-MS)
실시예 25
(6-이소시아노헥실)-[2-(2-메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민(25)
화합물 25를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-5-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,6-디이소시안헥산 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 363.5; 측정된 질량 = 363.4 (ESI-MS)
실시예 26
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민(26)
화합물 26를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 349.3; 측정된 질량 = 350.3(ESI-MS)
실시예 27
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민(27)
화합물 27을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 403.6; 측정된 질량 = 404.4(ESI-MS)
실시예 28
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민(28)
화합물 28을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 335.4; 측정된 질량 = 336.3(ESI-MS)
실시예 29
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민(29)
화합물 29를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 365.5; 측정된 질량 = 366.5(ESI-MS)
실시예 30
(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르(30)
화합물 30을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 이소시아노아세트산메틸에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 393.5; 측정된 질량 = 394.5(ESI-MS)
실시예 31
(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르(31)
화합물 31을 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 이소시아노아세트산메틸에스테르 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 아세트알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 325.4; 측정된 질량 = 326.3(ESI-MS)
실시예 32
부틸-(2-사이클로헥실-5-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민(32)
화합물 32를 일반 합성 규정에 따라 1.0ml의 2-아미노-6-프로필피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 n-부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 313.5; 측정된 질량 = 314.5(ESI-MS)
실시예 33
N-사이클로헥실-N-(6,8-디클로로-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드(33)
화합물 33을, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-3,5-디클로로피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%) 및 염화아세틸과의 반응으로 합성했으며, 과잉의 염화아세틸은 진공에서 제거했다.
계산된 질량 392.3; 측정된 질량 = 392.3/394.3; M-아세틸 350.4 (ESI-MS)
실시예 34
N-사이클로헥실-N-(푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드(34)
화합물 34를, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 푸르푸랄 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%) 그리고 염화아세틸과의 반응으로 합성했으며, 과잉의 염화아세틸은 진공에서 제거했다.
계산된 질량 391.4; 측정된 질량 = 392.3; M-아세틸 350.4 (ESI-MS)
실시예 35
N-(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드(35)
화합물 35를, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 사이클로헥실카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%) 그리고 염화아세틸과의 반응으로 합성했으며, 과잉의 염화아세틸은 진공에서 제거했다.
계산된 질량 445.6; 측정된 질량 = 446.4; M-아세틸 404.4 (ESI-MS)
실시예 36
(5-메틸-2-펜안트렌-9-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민(36)
화합물 36을, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-6-메틸피리딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 펜안트렌-9-카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 435.6; 측정된 질량 = 436.5 (ESI-MS)
실시예 37
(2-안트라센-9-일-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민(37)
화합물 37을, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-4-메틸피리미딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 1,1,3,3-테트라메틸부틸이소시아니드 용액(0.2M, DCM),0.500ml의 안트라센-9-카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 436.6; 측정된 질량 = 437.3 (ESI-MS)
실시예 38
사이클로헥실-[7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민(38)
화합물 38을, 일반 합성 규정에 따라, 1.0ml의 2-아미노-4-메틸피리미딘 용액(0.1M, DCM), 0.575ml의 사이클로헥실이소시아니드 용액(0.2M, DCM), 0.500ml의 N-메틸피롤로-2-카르보알데히드 용액(0.3M, DCM) 및 10㎕의 과염소산(w=20%)으로 합성했다.
계산된 질량 309.4; 측정된 질량 = 310.4 (ESI-MS)
본 발명에 의한 화합물들은 인간 α-아드레날린 산출성 수용기의 통증 관련 α2-아형의 리간드로서 입증되었다. 인간 α-아드레날린 산출성 수용기의 α2-아형에 대한 친화성의 결정은, 대량 처리 선별법(High Throughput Screening)에서 통상적인, John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, 페이지 307 내지 316에 기재되어 있는 것과 같은 SPA-효력 검정법에 의해 수행되었다. 이에 따라 이 문헌은 참고로 여기에 도입되어 있고 따라서 본 발표의 일부를 이룬다. 10μM의 농축시 예컨대 다음과 같은 친화성이 구해졌다.
| 알파2-친화성, 10μM | |
| 실시예 16 | 67% |
| 실시예 17 | 65% |
| 실시예 18 | 74% |
| 실시예 19 | 81% |
| 실시예 20 | 85% |
| 실시예 21 | 109% |
| 실시예 22 | 69% |
| 실시예 23 | 97% |
| 실시예 24 | 75% |
| 실시예 25 | 51% |
| 실시예 26 | 70% |
| 실시예 27 | 77% |
| 실시예 28 | 80% |
| 실시예 29 | 100% |
| 실시예 30 | 60% |
| 실시예 31 | 61% |
| 실시예 32 | 61% |
| 실시예 33 | 73% |
| 실시예 34 | 72% |
| 실시예 35 | 75% |
Claims (8)
- 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 Ⅰ의 2환식 이미다조-3-일-아민.화학식 I상기 화학식에서,X는 CR4또는 N이고,Y는 CR5또는 N을 의미하는데, 단, X와 Y가 동시에 N을 의미하지는 않고,R1은 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 경우에 따라서는 치환된 페닐, C4-C8-사이클로알킬, CH2CH2R(여기서, R은 4-모르폴리노이다), 1,1,3,3-테트라메틸부틸 또는 CH2Ra를 의미하는데, 여기서 Ra는 수소, OH, C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), 경우에 따라서는 치환된 페닐, CO(OR')(여기서, R'는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 측쇄 C1-C5-알킬이다), PO(OR')2(여기서, R'는 직쇄 C1-C4-알킬 또는 측쇄 C1-C5-알킬이다) 또는 Si(RXRYRZ)[여기서, RX, RY및 RZ는 각각 서로 독립적으로 C1-C4-알킬(측쇄 또는직쇄), C4-C8-사이클로알킬 또는 페닐이다]를 나타내고,R2는 수소, CORb[여기서, Rb는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄) 또는 C3-C8-사이클로알킬을 나타낸다], CH2CH2CO(ORc)[여기서 Rc는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄), 아다만틸, 경우에 따라서는 치환된 페닐, 경우에 따라서는 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 각각의 경우에 따라서는 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸로일을 나타낸다], CH2페닐, CH2CH2Rd(여기서, Rd는 경우에 따라 치환된 페닐이다), 또는 CONHRe[여기서, Re는 C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-C8-사이클로알킬 또는 경우에 따라서는 치환된 페닐이다]를 의미하고,R3은 C1-C8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-C8-사이클로알킬, 경우에 따라서는 치환된 페닐, 경우에 따라서는 치환된 나프틸, 경우에 따라서는 치환된 피롤, 경우에 따라서는 치환된 피리딜, 경우에 따라서는 치환된 푸란, 경우에 따라서는 치환된 티오펜, 경우에 따라서는 치환된 안트라센, 경우에 따라서는 치환된 펜안트렌 또는 경우에 따라서는 치환된 퀴놀린을 의미하고,R4, R5, R6및 R7은 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄), NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, COOR[여기서, R은 수소, C1-C4-알킬(측쇄 또는직쇄)을 나타낸다], OR"[여기서, R"는 경우에 따라 치환된 페닐, 경우에 따라 치환된 벤질, 또는 C1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄)을 나타낸다]를 의미하거나,R4와 R5, R5와 R6, 또는 R6과 R7은 경우에 따라서는 이중결합을 포함하는 4원 탄소 브릿지(bridge)(여기서, 수 개의 C 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있다)를 의미하고, 브릿지를 형성하지 않는 나머지 모든 라디칼 R4, R5, R6및 R7은 수소를 의미하며,단, 분자내에 존재하는 잔기 R4, R5, R6및 R7중의 적어도 하나는 수소가 아니고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소-부틸, CO(O메틸) 또는 벤질을 의미하는 경우, R3은 메틸을 의미하지 않고, 라디칼 R4, R5, R6및 R7중의 하나가 O벤질을 의미하거나, R4가 OC1-C4-알킬(측쇄 또는 직쇄)을 의미하는 경우, R1은 CH2Ra(여기서, Ra는 수소 또는 C1-C5-알킬(측쇄 또는 직쇄)이다]를 의미하지 않는다.
- 제1항에 있어서,R2가 수소를 의미하고,R1이 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 사이클로헥실, CH2CO(O메틸),2,6-디메틸페닐, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R3이 2-피리딜, 3-피리딜, 2-푸라닐, 2-피롤릴, 메틸, 3급-부틸, 3-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐 및 2-(트리플로오로메틸)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2환식 이미다조-3-일-아민.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,라디칼 R4, R5, R6또는 R7이 수소, NO2, NH2, OH, CF3, Cl, F, Br, CN, 메틸 및 OR"(여기서, R"는 벤질이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R6과 R7이 함께 브릿지 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, 라디칼 R4와 R5가, 존재하는 한, 수소를 의미하는 것을 특징으로 하는 2환식 이미다조-3-일-아민.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,7-클로로-2-푸란-2-일-(6-이소시아노헥실)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,(5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민,7-클로로-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,N-[4-(8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-페닐]-아세트아미드,3-(8-벤질옥시-3-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀,[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산메틸에스테르,[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실아민,사이클로헥실-[6,8-디브로모-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,3-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-페놀,[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,사이클로헥실-(2-페닐-이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-일)-아민,[6-(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-헥실]-메틸리딘-암모늄,(2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,사이클로헥실-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,사이클로헥실-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,(6-이소시아노헥실)-[2-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,사이클로헥실-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,부틸-(2-사이클로헥실-5-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,N-사이클로헥실-N-(6,8-디클로로-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,N-사이클로헥실-N-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,N-(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드,(5-메틸-2-펜안트렌-9-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(2-안트라센-9-일-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민 및사이클로헥실-[7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2환식 이미다조-3-일-아민.
- R1내지 R7, X 및 Y가 제1항에 주어진 의미를 갖는, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의, 제1항에 따르는 화학식 I의 하나 이상의 2환식 이미다조-3-일-아민을 활성 물질로서 포함하는 의약.
- 제5항에 있어서, 활성 물질로서,7-클로로-2-푸란-2-일-(6-이소시아노헥실)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,(5,7-디메틸-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민,7-클로로-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3,5-디아민,(6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,N-[4-(8-벤질옥시-3-사이클로헥실아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페닐]-아세트아미드,3-(8-벤질옥시-3-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀,[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산메틸에스테르,[8-벤질옥시-2-(3,5-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실아민,사이클로헥실-[6,8-디브로모-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,3-[3-(2,6-디메틸페닐아미노)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-페놀,[6-브로모-2-(2-메톡시페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,[6,8-디브로모-2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,사이클로헥실-(2-페닐-이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-일)-아민,[6-(2-사이클로헥실-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-헥실]-메틸리딘-암모늄,(2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민,사이클로헥실-(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,사이클로헥실-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-(2,5,7-트리메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-(6-이소시아노헥실)-아민,(6-이소시아노헥실)-[2-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민,사이클로헥실-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-사이클로헥실-아민,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-아세트산메틸에스테르,부틸-(2-사이클로헥실-5-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민,N-사이클로헥실-N-(6,8-디클로로-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,N-사이클로헥실-N-(2-푸란-2-일-6-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드,N-(8-벤질옥시-2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드,(5-메틸-2-펜안트렌-9-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민,(2-안트라센-9-일-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)--(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민 및사이클로헥실-[7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 2환식 이미다조-3-일-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 이들 화합물의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 통증 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 보조 물질과 함께, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 2환식 이미다조-3-일-아민의 용도.
- 아미딘, 알데히드 및 이소니트릴로부터의 3성분 반응에 의한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 2환식 이미다조-3-일-아민의 제조방법으로서, 출발 물질들을 아미딘, 알데히드 및 이소니트릴의 순서로 차례로 첨가하고, 이어서생성된 생성물들을 경우에 따라서는 화합물 R2Hal 또는 이소시아네이트 R4NCO와 반응시키며, 용매로서 디클로로메탄 속에서 과염소산의 존재하에 화합물들의 합성을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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